CN108409714A - 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：5‑甲氧基‑2‑{[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]亚砜}‑1H‑苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中，并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化合物V。本发明通过制备埃索美拉唑盐、埃索美拉唑镁和埃索美拉唑的制备方法简单，操作容易，得到埃索美拉唑盐、埃索美拉唑镁和埃索美拉唑均能够适用于大型工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成的技术领域，具体的说，是指一种埃索美拉唑、 埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通 过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌，奥美拉唑的R-异构体和S-异构体 具有相似的药效学特性。埃索美拉唑为弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸 环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵)，对 基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均产生抑制。
现有制备埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法有很多种， 通常制备方法都存在较多的问题，比较经济成本较高，人力成本较大，不适用 与商业大规模生产等。
为了解决上述中的问题，因此有必要设置一种既经济又实用且能够适用于 商业大规模生产的制备方法。
发明内容
本发明提供一种埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法， 用于解决现有技术中存在技术问题之一是：在制备埃索美拉唑、埃索美拉唑盐 及埃索美拉唑镁的过程中，往往经济成本较高、人力成本较大、制备方法不适 用商业大规模生产等；
本发明包括：
一种埃索美拉唑盐的制备方法，5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡 啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中， 并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化 合物V。
进一步，所述碱金属为锂、钠或钾；所述碱金属化合物为氢氧化物水溶液。
进一步，所述第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈或四氢呋喃； 优选二氯甲烷。
进一步，加入碱金属发生成盐反应的反应时间为2～48h，优选为10～30h； 控制反应体系温度为0～40℃，优选为10～30℃。
以上为制备埃索美拉唑盐的制备方法，具体的反应式如下：
通过将化合物IV：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基] 亚砜}-1H-苯并咪唑与碱金属发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，本方法制备 过程简单，能节约企业的生产成本，提高企业的生产效率。
其中碱金属化合物为M-R，其中碱金属M为锂、钠或钾；R为羟基或C ＜5烷烃，并且优选甲基、以及、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；碱 金属化合物优选为氢氧化物水溶液，最优选为50％氢氧化钠水溶液。
将化合物IV溶于第一溶剂中，优选第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲 苯、乙腈或四氢呋喃；最优选二氯甲烷，因为化合物IV能够在二氯甲烷溶剂 溶解性能最好，将化合物IV完全溶解至二氯甲烷后得到化合物IV的二氯甲烷 溶液，将化合物IV的二氯甲烷溶液干燥至水分≤0.2％后加入碱金属化合物，这 样才能使得化合物IV的二氯甲烷溶与碱金属化合物反应更充分。
为了得到更高产率的化合物V，因此还对反应过程中的反应时间和温度做 了更多的优化，通常化合物IV的二氯甲烷溶与碱金属化合物的反应时间在 2～48h、体系温度控制在0～40℃时，反应较为充分，化合物V产量达标；当把 反应时间控制在10～30h、体系温度控制在10～30时，能够使反应物更充分， 化合物V产量有大部分提高，通过长期的试验得出结果，当反应时间控制在 14～24h以及体系温度控制在20～25℃时，反应物完全充分反应，产量达到最大 值。
在现有的埃索美拉唑盐的制备方法中，通常使用通过手性的埃索美拉唑成 分手性制备而成，这种方式经济成本较高，操作较为复杂并不适用于商业化大 生产。
并且现有不少制备埃索美拉唑盐制备方法，是针对某种盐而设计的制备方 法，例如钾盐，都很少有相对比较通用制备各种盐的制备方法，如钠盐、锂盐 等，本发明采用成盐反应，相对现有技术而言，更加节约成本，本方法可以制 备多种不同的埃索美拉唑盐，使用范围广泛。
一种埃索美拉唑镁的制备方法，将化合物V与金属镁化合物在第二溶剂中 反应得到埃索美拉唑镁，即为化合物VI。
进一步，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或水；优选水。
进一步，所述金属镁化合物为硫酸镁或氯化镁；优选氯化镁。
进一步，在加入金属镁化合物之前，在化合物V的水溶液中加入络合物， 所述络合物为依地酸二钠。
进一步，所述化合物V与金属镁化合物的摩尔比为1：0.2～0.5。
上述为制备埃索美拉唑镁的制备方法，埃索美拉唑镁的化学式如下：
通过将埃索美拉唑镁与金属镁化合物反应得到埃索美拉唑镁，在此优选第 二溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或水，金属镁化合物为硫酸镁或氯化镁，更 优选为氯化镁。
制备的埃索美拉唑镁，放置一段时间后，通常会出现色彩加深的情况，为 了解决这一问题，本实验员通过大力实验研究，终于发现，由于埃索美拉唑镁 自身特性，含有微量的重金属离子，从而使埃索美拉唑镁的色泽在放置过程中 逐渐氧化而加深，色泽加深不止影响产品的形状、外观之类，更严重的影响产 品的质量，从而严重影响企业的后期销售效果。
实验员通过长期的试验得出，在将埃索美拉唑盐与金属镁化合物反应之 前，先将埃索美拉唑镁盐与络合物反应，通过络合物自身的特性，从而使埃索 美拉唑盐中微量重金属与络合物反应，该络合物优选为依地酸二钠，在埃索美 拉唑盐中微量重金属与依地酸二钠反应能够更充分，进而减少了甚至是清除埃 索美拉唑盐内的微量重金属，从而改变埃索美拉唑镁色泽加深的问题。
本发明通过此步骤能够彻底解决色泽加深的技术问题，并且该技术手段简 单，易操作，试剂通用可得。
一种埃索美拉唑的制备方法，4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为 化合物I；2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为化合物II，将化合物I和化合物II反应， 得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代}-1H-苯并咪唑， 即为化合物III；
将化合物III加热升温并加入酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯，并滴加过氧化 氢异丙苯搅拌反应，待反应完成后洗涤、萃取和过滤得到5-甲氧基-2-{[(4-甲 氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑，即化合物IV。
上述为制备埃索美拉唑的制备方法，化合物I、化合物II、化合物III的化 学式如下：
制备埃索美拉唑的具体步骤如下：
S1：4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为化合物I，向化合物 I中加入二氯甲烷，形成反应液；将依地酸二钠溶于水，并将依地酸二钠 加入反应液中；
S2：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为化合物II，将化合物II和四丁基溴化 铵加入S1的反应液中，然后通过氢氧化钠调节PH至10-12，搅拌至反应 结束，分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5- 二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代}-1H-苯并咪唑，即为化合物III；
氢氧化钠调节pH至10-12，具体的调节方式是：分段式调节PH值， 在反应的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％ 的氢氧化钠进行调整，使其PH达到8～15，每隔10分钟添加15％的氢氧 化钠，这样的好处时调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到9～13； 在反应的后期通过采用20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到10～12， 该调整的方式间断时添加，每隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式 调整PH值，从而使得调整的PH值更加精准，更加节约氢氧化钠的用量， 节约企业的生产成本。
S3:将化合物III溶于甲苯并加热升温至50-55℃，并加入水、D-酒石 酸二乙酯、钛酸异丙酯，在温度为50-55℃情况下搅拌50分钟；
反应后将温度控制在25-30℃，加入三乙胺，并滴加过氧化氢异丙苯， 控制温度在25-30℃，搅拌反应1-2h；
用氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用依地酸二钠水 溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑的二氯甲烷溶液，即是化合物 IV的二氯甲烷溶液。
本发明实施例的有益效果是：本发明通过制备埃索美拉唑盐、埃索美拉唑 镁和埃索美拉唑的制备方法简单，操作容易，得到埃索美拉唑盐、埃索美拉唑 镁和埃索美拉唑均能够适用于大型工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中 的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实 施例，而不是全部的实施例。示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配 置来布置和设计。
因此，以下提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本 发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本 领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
术语“第一”和“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相 对重要性。
此外，“大致”、“基本”等用语旨在说明相关内容并不是要求绝对的精确， 而是可以有一定的偏差。例如：“大致等于”并不仅仅表示绝对的等于，由于 实际生产、操作过程中，难以做到绝对的“相等”，一般都存在一定的偏差。 因此，除了绝对相等之外，“大致等于”还包括上述的存在一定偏差的情况。 以此为例，其他情况下，除非有特别说明，“大致”、“基本”等用语均为与上 述类似的含义。
制备工艺：
整体反应式如下：
实施例1：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至10， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至10，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到8，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处时 调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到9；在反应的后期通过采用 20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到10，该调整的方式间断时添加，每 隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH值 更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 50℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，50℃搅拌50 分钟。降温至25℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25℃。 滴加完毕后搅拌1小时。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至8，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液100g；测水分含量0.20％；收率90％，纯度≥98.9％，手性纯度≥98.9％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钠盐
将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 50％氢氧化钠水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应15小时，过滤。
固体用400mL乙腈打浆7小时，过滤，干燥得到28.0g埃索美拉唑钠盐， 收率46％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
通过埃索美拉唑钠盐制备埃索美拉唑镁的工艺
28.0g(0.082mol)埃索美拉唑钠盐溶于240mL纯化水中，加入0.1g依地 酸二钠，搅拌溶解后滴加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液， 滴加完毕后35℃保温反应3小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物26.7g。收率85.5％，纯度 ≥98.8％，手性纯度≥98.8％。
实施例2：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至12， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至12，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到15，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处 时调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到13；在反应的后期通过采 用20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到12，该调整的方式间断时添加， 每隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH 值更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 55℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，55℃搅拌50 分钟。降温至30℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25-30℃。 滴加完毕后搅拌2小时。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至9，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液111g；测水分含量0.17％；收率83％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钠盐
将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 50％氢氧化钠水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应24小时，过滤。
固体用400mL乙腈打浆7小时，过滤，干燥得到29.0g埃索美拉唑钠盐， 收率48％，纯度≥98.9％，手性纯度≥98.9％。
通过埃索美拉唑钠盐制备埃索美拉唑镁的工艺
30.0g(0.082mol)埃索美拉唑钠盐溶于240mL纯化水中，加入0.1g依地 酸二钠，搅拌溶解后滴加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液， 滴加完毕后40℃保温反应4小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物25.7g。收率84.5％，纯度 ≥98.5％，手性纯度≥98.5％。
实施例3：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至11， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至11，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到9，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处时 调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到10；在反应的后期通过采用 20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到11，该调整的方式间断时添加，每 隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH值 更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 53℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，52℃搅拌50 分钟。降温至28℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25-30℃。 滴加完毕后搅拌1.5小时。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至8，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液117g；测水分含量0.15％；收率85％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钠盐
将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 50％氢氧化钠水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应20小时，过滤。
固体用400mL乙腈打浆7小时，过滤，干燥得到33.0g埃索美拉唑钠盐， 收率50％，纯度≥99.8％，手性纯度≥99.8％。
通过埃索美拉唑钠盐制备埃索美拉唑镁的工艺
30.0g(0.082mol)埃索美拉唑钠盐溶于240mL纯化水中，加入0.1g依地 酸二钠，搅拌溶解后滴加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液， 滴加完毕后37℃保温反应3.5小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物27.7g。收率88.5％，纯度 ≥99.8％，手性纯度≥99.8％。
实施例4：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至10， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至10，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到8，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处时 调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到9；在反应的后期通过采用 20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到10，该调整的方式间断时添加，每 隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH值 更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 50℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，50℃搅拌50 分钟。降温至25℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25℃。 滴加完毕后搅拌1小时。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至8，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液100g；测水分含量0.20％；收率90％，纯度≥98.9％，手性纯度≥98.9％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钾盐
将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 50％氢氧化钾水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应15小时，过滤。
固体用400mL乙醇重结晶，过滤，干燥得到28.0g埃索美拉唑钾盐，收率 46％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
通过埃索美拉唑钾盐制备埃索美拉唑镁的工艺
31.4g(0.062mol)埃索美拉唑钾盐溶于240mL纯化水中，加入0.1g依地 酸二钠，搅拌溶解后滴加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液， 滴加完毕后35℃保温反应3小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物24.5g。收率82.3％，纯度 ≥99.4％，手性纯度≥99.4％。
实验例5：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至12， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至12，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到15，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处 时调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到13；在反应的后期通过采 用20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到12，该调整的方式间断时添加， 每隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH 值更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 55℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol，60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，55℃搅拌50 分钟。降温至30℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25-30℃。 滴加完毕后搅拌2小时。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至9，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液111g；测水分含量0.17％；收率83％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钾盐
将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 50％氢氧化钾水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应24小时，过滤。
固体用400mL乙醇重结晶，过滤，干燥得到32.0g埃索美拉唑钾盐，收率 51％，纯度≥98.9％，手性纯度≥98.9％。
通过埃索美拉唑钾盐制备埃索美拉唑镁的工艺
31.4g(0.062mol)埃索美拉唑钾盐溶于240mL纯化水中，加入0.1g依地 酸二钠，搅拌溶解后滴加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液， 滴加完毕后40℃保温反应4小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物24.5g。收率83.9％，纯度 ≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
实验例6：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至11， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至11，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到9，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处时 调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到10；在反应的后期通过采用 20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到11，该调整的方式间断时添加，每 隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH值 更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 53℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，50-55℃搅拌 50分钟。降温至28℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加 62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在 25-30℃。滴加完毕后搅拌1.5小时。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至8，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液117g；测水分含量0.15％；收率85％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钾盐
将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 50％氢氧化钾水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应20小时，过滤。
固体用400mL乙醇重结晶，过滤，干燥得到40.0g埃索美拉唑钾盐，收率 59％，纯度≥99.8％，手性纯度≥99.8％。
通过埃索美拉唑钾盐制备埃索美拉唑镁的工艺
31.4g(0.062mol)埃索美拉唑钾盐溶于240mL纯化水中，加入0.1g依地 酸二钠，搅拌溶解后滴加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液， 滴加完毕后37℃保温反应3.5小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物26.5g。收率84.7％，纯度 ≥99.8％，手性纯度≥99.8％。
对比例1：
制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至7， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 23℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，23℃搅拌50 分钟。加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g 85％过氧化 氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25-30℃。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至8，500mL二氯甲烷萃取， 水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲 烷溶液80g；测水分含量0.30％；收率65％，纯度≥77.8％，手性纯度≥77.8％。
通过IV化合物的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钠盐
将40g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 10％氢氧化钠水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应10小时，过滤。
过滤，干燥得到18.0g埃索美拉唑钠盐，收率22％，纯度≥77.8％，手性 纯度≥77.8％。
通过埃索美拉唑钠盐制备埃索美拉唑镁的工艺
18.0g(0.082mol)埃索美拉唑钠盐溶于240mL纯化水中，搅拌溶解后滴 加10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液，滴加完毕后25℃保温 反应1小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物5g。收率45.5％，纯度≥ 65.8％，手性纯度≥65.8％。
对比例2：
具体制备埃索美拉唑工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化 合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式 II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至15， 搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％ 收率计算。
氢氧化钠调节pH至15，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应 的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠 进行调整，使其PH达到15，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处 时调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到14；在反应的后期通过采 用20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到15，该调整的方式间断时添加， 每隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH 值更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至 80℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol， 60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)80℃搅拌50分 钟。滴加62.3g 85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)。
600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用 600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至12，500mL二氯甲烷萃 取，水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水 溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的 二氯甲烷溶液80g；测水分含量0.25％；收率65％，纯度≥75.3％，手性纯度≥ 75.3％。
通过化合物IV的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钾盐
将40g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g 10％氢氧化钾水溶液 (70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应30小时，过滤。
过滤，干燥得到10.0g埃索美拉唑钾盐，收率20％，纯度≥62.8％，手性 纯度≥62.8％。
通过埃索美拉唑钾盐制备埃索美拉唑镁的工艺
10g(0.062mol)埃索美拉唑钾盐溶于240mL纯化水中，搅拌溶解后滴加 10.0g(0.049mol)六水氯化镁配制的75mL水溶液，滴加完毕后50℃保温反应 10小时。
过滤，洗涤，干燥得到埃索美拉唑镁三水合物3g。收率30％，纯度≥61.4％， 手性纯度≥61.4％。
实验结果
在制备埃索美拉唑过程中，整体工艺参数都有着决定性因素，尤其是分段 式添加PH值，通过产用的分段式添加，从而使得收率、纯度和手性纯度均有 较大的提高。
通过与对比例对比可知，当在制备埃索美拉唑镁的工艺，当缺乏了络合物 依地酸二钠，得到埃索美拉唑与现有市场买的产品一样，极度容易变色，通过 本工艺在制备工艺中添加了络合物，有效改善了埃索美拉唑镁变色的问题，从 而增加了企业的市场竞争力。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解 为：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、 替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中，并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化合物V。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：所述碱金属为锂、钠或钾；所述碱金属化合物为氢氧化物水溶液。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；优选二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：加入碱金属发生成盐反应的反应时间为2～48h，优选为10～30h；控制反应体系温度为0～40℃，优选为10～30℃。
5.一种埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：将化合物V与金属镁化合物在第二溶剂中反应得到埃索美拉唑镁，即为化合物VI。
6.根据权利要求5所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或水；优选水。
7.根据权利要求5所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：所述金属镁化合物为硫酸镁或氯化镁；优选氯化镁。
8.根据权利要求5所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：在加入金属镁化合物之前，在化合物V的水溶液中加入络合物，所述络合物为依地酸二钠。
9.根据权利要求5所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：所述化合物V与金属镁化合物的摩尔比为1：0.2～0.5。
10.一种埃索美拉唑的制备方法，其特征在于：4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为化合物I；2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为化合物II，将化合物I和化合物II反应，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代}-1H-苯并咪唑，即为化合物III；
将化合物III加热升温并加入酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯，并滴加过氧化氢异丙苯搅拌反应，待反应完成后洗涤、萃取和过滤得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑，即化合物IV。
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