KR20210065965A - 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 - Google Patents
항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210065965A KR20210065965A KR1020217011268A KR20217011268A KR20210065965A KR 20210065965 A KR20210065965 A KR 20210065965A KR 1020217011268 A KR1020217011268 A KR 1020217011268A KR 20217011268 A KR20217011268 A KR 20217011268A KR 20210065965 A KR20210065965 A KR 20210065965A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- alkyl
- butyl
- tert
- Prior art date
Links
- 0 C1*CCOC1 Chemical compound C1*CCOC1 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N c1ccncc1 Chemical compound c1ccncc1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1 Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N C1CCOCC1 Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N c1ccccc1 Chemical compound c1ccccc1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N c1cnncc1 Chemical compound c1cnncc1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGVGEJGKZAOKSH-UHFFFAOYSA-N C(Cc1ccccc1)C1PC1 Chemical compound C(Cc1ccccc1)C1PC1 LGVGEJGKZAOKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N C1OCCOC1 Chemical compound C1OCCOC1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBTXLBPVJNNLO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(Cc(c1ccc2)c3[o]c1c2C1=[N]=CC=C1)N(C=C(C(O)=O)C1=O)C3=C1F Chemical compound CC(C)(C)C(Cc(c1ccc2)c3[o]c1c2C1=[N]=CC=C1)N(C=C(C(O)=O)C1=O)C3=C1F QWBTXLBPVJNNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPKOSVDDZPQDK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(Cc1c2[o]c3c1ccc(-c1ccc[nH]1)c3)N(C=C1C(O)=O)C2=CC1=O Chemical compound CC(C)(C)C(Cc1c2[o]c3c1ccc(-c1ccc[nH]1)c3)N(C=C1C(O)=O)C2=CC1=O SBPKOSVDDZPQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFNFSVKFKCPMN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(Cc1c2[o]c3c(C)cccc13)N(C=C1C(O)=O)C2=C2C1OC2 Chemical compound CC(C)C(Cc1c2[o]c3c(C)cccc13)N(C=C1C(O)=O)C2=C2C1OC2 IFFNFSVKFKCPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHSRLZRKDVWHM-UHFFFAOYSA-N CC(C)[I](Cc(c1ccc2)c3[o]c1c2C#N)N(C=C1C(O)=O)C3=CC1=O Chemical compound CC(C)[I](Cc(c1ccc2)c3[o]c1c2C#N)N(C=C1C(O)=O)C3=CC1=O TXHSRLZRKDVWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNHLANFRVCGOP-UHFFFAOYSA-N CCC1OC(c2cscc2)=NC1 Chemical compound CCC1OC(c2cscc2)=NC1 WHNHLANFRVCGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1)OC1=O Chemical compound O=C(CC1)OC1=O RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMOEKIUMIVMOU-UHFFFAOYSA-N OC(C1=CN(CCc2c3[o]c4c2ccc(-c2c[s]cc2)c4)C3=CC1=O)=O Chemical compound OC(C1=CN(CCc2c3[o]c4c2ccc(-c2c[s]cc2)c4)C3=CC1=O)=O FWMOEKIUMIVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Abstract
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 인코딩된 단백질(들)을 억제하거나 HBV의 생애 주기를 방해하고, 또한 항바이러스제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다. 본 발명은 추가로 HBV 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 상기 언급된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련된 출원
본 출원은 2018년 9월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/734,424호의 이득을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 참조로서 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 간염 바이러스 복제 억제제로서 유용한 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)와 같은 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 테트라사이클릭 피리돈 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본원에 개시된 신규한 테트라사이클릭 피리돈 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 HBV 감염의 치료 및 예방에서 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
전 세계에서 240,000,000명이 넘는 사람들이 B형 간염 바이러스(HBV)에 만성적으로 감염된다. 이러한 환자 인구 중에서, 적어도 2,000,000명이 미국에 거주한다. 만성적으로 감염된 사람들에 있어서, 많은 사람들이 간경변 또는 간세포 암종(HCC)으로부터 간 질환의 합병증을 발달시킬 것이다.
HBV는 헤파드나바이러스(Hepadnavirus) 패밀리의 일원이고, 이는 RNA 중간체의 역전사를 통해 복제될 수 있다. 3.2-kb HBV 게놈은 4개의 겹쳐진 개방형 판독 프레임(ORF)을 갖는 원형의 부분적 이중가닥 DNA 형태(rcDNA)로 존재한다. 이들은 코어, 폴리머라제, 엔벨로프, 및 바이러스의 X 단백질을 인코딩한다. rcDNA는 바이러스 RNA의 전사 전에 세포에서 공유결합적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA)로 전환되어야 한다. rcDNA가 전사적으로 불활성이기 때문에, cccDNA가 HBV 전사를 위한 유일한 주형이고, 감염을 위하여 이의 존재가 필요하다.
HBV 바이러스 엔벨로프는 표면 항원 단백질(HBsAg)의 혼합물을 함유한다. HBsAg 코트는 세 단백질 중 최소형(SHBsAg)을 포함하는 공통 영역을 공유하는 세 단백질을 함유한다. 다른 두 단백질인 중형 HBsAg(MHBsAg) 및 대형 HBsAg(LHBsAg)는 둘 다 추가의 폴리펩타이드 단편과 함께 SHBsAg의 단편을 함유한다. SHBsAg, MHBsAg, 및 LHBsAg는 또한 감염성 바이러스 입자 주변에서 발견되는 동일한 단백질을 함유하는 22 nm 입자로도 알려진 비감염성 서브바이러스 입자 내로 조립될 수 있다. 22 nm 입자는 감염성 HBV 비리온 주변에 존재하는 동일한 항원 표면 단백질을 함유하기 때문에, 이들은 중화 항체를 생성하는 백신으로서 사용될 수 있다.
만성적으로 감염된 환자에서, 비감염성 22 nm 입자는 감염성 비리온보다 훨씬 많이 풍부하게 발견된다. 그 결과, 22 nm 입자는 감염된 호스트의 면역 반응으로부터 감염성 비리온을 보호할 수 있는 것으로 생각된다. 이들은 감염성 디코이로서 역할을 할 수 있을 뿐만 아니라, 이들은 또한 면역 세포의 정상 기능을 억제하여 HBV에 대한 호스트의 면역 반응을 손상시킨다. 따라서, 서브바이러스 입자의 수준의 감소는 HBV 감염을 치료하기 위한 실현 가능한 치료적 접근이다(제WO2015/13990호 참조).
임상 현장에서, 만성 HBV 감염의 진단 표지는 HBsAg의 높은 혈청 수준이다. 최근 몇 년간, 데이터는 지속된 바이러스 반응(SVR)이 초기 치료 동안 HBsAg 감소에 상응하고, HBsAg 및 다른 바이러스 항원에 대한 지속된 노출이 부적절한 면역원성을 야기할 수 있다는 것을 제시하였다. 혈청 HBsAg의 더 높은 감소를 나타내는 환자일수록 상당히 더 높은 SVR 후속 치료에 도달하였다.
만성적으로 감염된 HBV 환자를 위한 현재 치료 선택권은 수와 범위가 제한된다. 이들은 인터페론 요법 및 HBV DNA 폴리머라제의 뉴클레오사이드 기반 억제제, 주로 엔테카비르 및 페노포비르를 포함한다. 현재 관리 표준은 바이러스혈증의 수준 및 간 기능장애의 허용량을 감소시키는데 전념하고 있지만, 이는 부정적인 부작용과 연관이 있고, 약물 내성 HBV 돌연변이의 지속성을 증가시킨다. 현재 요법의 유의미한 단점은 이들이 cccDNA의 간 저장소를 제거하거나, cccDNA로부터 HBsAg의 전사를 방지하거나, 결국 면역 반응을 억제할 것인 HBsAg의 혈청으로의 분비를 제한할 수 없다는 것이다. 화합물이 혈청 HBsAg 수준을 감소시키는 것으로 보고되었음에도 불구하고, 이들은 HBV 요법으로 승인받지 못했다(제WO2015/113990호, 제WO2015/173164호, 제WO2016/023877호, 제WO2016/071215호, 제WO2016/128335호, 제WO 2017/140821호, 제WO2019097479호, 제WO2019166951호, 제WO2019123285호, 제WO2018198079호, 제WO2018073753호, 제WO2018047109호, 제WO2019110352호, 제WO2019129681호, 제WO2018087345호, 제WO2018083136호, 제WO2018083106호, 제WO2018083081호, 제WO2017216391호, 제WO2018001952호, 제WO2018001944호, 제WO2016107832호, 제WO2016177655호, 제WO2017017042호, 제WO2017017043. WO2017013046호, 제WO2016128335호, 제WO2016071215호, 제WO2015173164호, 제WO2015113990호, 제WO2018219356호, 제WO2018130152호, 제WO2018154466호, 제WO2019069293호, 제WO2017061466호, 제WO2018181883호, 제WO2018161960호, 제WO2017205115호, 제WO2018144605호, 제WO2018085619호, 제WO2018019297호, 및 제WO2018022282호 참조).
이러한 충족되지 않은 임상적 필요로 인하여 만성 HBV 감염을 위한 더 효과적인 요법이 필요하다. 본 발명은 HBsAg를 함유한 서브바이러스 입자의 분비를 억제하는 것으로 생각되는 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 기재한다. 이러한 유형의 화합물은 HBV 감염을 치료하고 간경변 또는 HCC와 같은 간 질환 합병증의 발생을 감소시키는데 사용될 수 있다.
HBV 감염을 치료, 완화 또는 예방하는 신규한 치료제에 대한 당해 분야의 요구가 존재한다. 단일요법 또는 다른 HBV 치료 또는 보조 치료와 조합으로의 HBV 감염된 환자에게 이들 치료제의 투여는 유의미하게 개선된 예후, 질환의 감소된 진행, 및 향상된 혈청전환 비율을 야기할 것이다.
본 발명은 신규한 항바이러스성 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라 상기 화합물로 이러한 요법이 필요한 환자에서 바이러스(특히 HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 인코딩된 단백질(들)을 억제하거나 HBV의 생애 주기를 방해하고, 이는 또한 항바이러스제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르 및 프로드러그를 제공한다:
상기 식에서,
Z1은 O, NR1, 또는 S이고;
Z2는 N 또는 CR2이고;
Z3은 N 또는 CR3이고;
Z4는 N 또는 CR4이고;
Z5는 N 또는 CR5이고;
바람직하게는, Z2 내지 Z5 중 적어도 1개는 질소가 아니고; 더 바람직하게는, Z2 내지 Z5 중 적어도 2개는 질소가 아니고;
R1은 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -NO2;
4) 시아노;
5) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
6) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
7) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
8) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
9) 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬;
10) 임의로 치환된 아릴;
11) 임의로 치환된 아릴알킬;
12) 임의로 치환된 헤테로아릴;
13) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬;
14) -SR11;
15) -S(O)2R11;
16) -S(O)2N(R11)(R12);
17) -C(O)R11;
18) -C(O)OR11;
19) -C(O)N(R11)(R12);
20) -C(O)N(R11)S(O)2(R12);
21) -N(R11)(R12);
22) -N(R13)C(O)N(R11)(R12);
23) -N(R11)C(O)(R12);
24) -N(R11)C(O)2(R12);
25) -N(R13)S(O)2N(R11)(R12);
26) -N(R11)S(O)2(R12);
27) -OR11;
28) -OC(O)R11;
29) -OC(O)OR11; 및
30) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
여기서 R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 대안적으로, R11 및 R12는 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭을 형성한다.
대안적으로, Z2는 CR2이고, Z3은 CR3이고, R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Z3은 CR3이고, Z4는 CR4이고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Z4는 CR4이고, Z5는 CR5이고, R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 할로, NR11, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
대안적으로, Q1은 Q2 또는 Q3 및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Q2는 Q4 및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Q3 및 Q4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
Y1은 수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Y2는 O, NR11, N(OR11), 또는 N(NR11)이고;
Y3은 -C(O)OR11, -C(O)NHSO2R11, -C(O)NHSO2NR11R12, 5-테트라졸릴, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일-5(4H)-온이고;
Y4는 수소 또는 임의로 치환된 메틸이고;
대안적으로, Y2 및 Y3은 함께, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
상기 기재된 각각의 바람직한 군은 하나, 임의의 또는 모든 다른 바람직한 군과 조합을 취할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y1이 수소, F, Cl, -CH3 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y2가 O인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y3이 -COOH 또는 -C(O)NHSO2NR11R12이고, R11 및 R12가 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y4가 수소 또는 CH3인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Z1이 O, S, NH, 또는 NCH3인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2, R3, R4, 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)CH3, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, -OR11, -NH2, 및 -NHR12로부터 선택되고, R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되고:
각각의 이들 기가 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되고:
각각의 이들 기가 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가 하기 중 하나로부터 선택되고:
각각의 R21이 독립적으로 -CH3, -CHF2, -CF3, -이소프로필, -t-부틸, 또는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되고:
각각의 이들 기가 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Q1이 수소, Cl 또는 F이고; Q2가 수소, Cl 또는 F이고; Q3이 수소, Cl 또는 F인, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Q4가 -t-부틸 또는 -이소프로필인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Q1이 수소이고; Q2가 수소이고; Q3이 수소이고; Q4가 -t-부틸 또는 -이소프로필인, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Q4가 Q1 또는 Q2와 함께, 이들이 결합된 피페리디닐 고리 상의 탄소 원자와 함께, 하기로부터 선택된 임의로 치환된 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, Q3 및 Q4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 스피로 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, Q1 및 Q3은 둘 다 수소이고, Q2 및 Q4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시스 융합된 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2), 또는 화학식 (III-3), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, R1, Z2, Z3, Z4, Z5, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV-1), 화학식 (IV-2), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV-1a), 화학식 (IV-2a), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V-1) 또는 화학식 (V-2), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, R1, Z2, Z3, Z4, Z5, Q1, Q2, Q3, R2, R3, 및 Q4는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고, 하나의 V는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -NR22- 또는 -C(R22)2-이고, 다른 V들은 독립적으로 -O-, -NR22- 또는 -C(R22)2-이고; 각각의 R22는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 임의로 치환된 -C3-C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정한 실시양태에서, 2개의 인접한 V는 -C(R22)2-이다. 대안적으로, 2개의 인접한 V는 함께 -C(R22)=C(R22)-를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI-1) 또는 화학식 (VI-2), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 V는 상기 정의된 바와 같아. 대안적으로, 2개의 인접한 V는 함께 -C(R22)=C(R22)-를 형성한다. R22는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-1) 내지 (VII-6) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, R1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 V는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-6) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, R1, R2, Z3, Z4, Z5, 및 V는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 화학식 (IX-1) 내지 (IX-6) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, R1, Z2, R3, Z4, Z5, 및 V는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X-1) 내지 (X-6) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, R1, R2, Z3, Z4, Z5, 및 V는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI-1) 내지 (XI-6) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, R1, Z2, R3, Z4, Z5, 및 V는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XII-1) 내지 (XII-6) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, Y1, R2, R3, Q4, 및 V는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIII-1) 및 (XIII-2) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, R2, R3, 및 Q4는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIV-1) 내지 (XIV-4) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 각각 수소, 할로겐, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)CH3, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, -OR11, -NH2, 및 -NHR12로부터 선택되고, R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되는, 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-6), (IX-1) 내지 (IX-6), (X-1) 내지 (X-6), (XI-1) 내지 (XI-6), (XII-1) 내지 (XII-6), (XIII-1) 내지 (XIII-2), (XIV-1) 내지 (XIV-4)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서, 각각의 이들 기는 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 각각 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되는 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-6), (IX-1) 내지 (IX-6), (X-1) 내지 (X-6), (XI-1) 내지 (XI-6), (XII-1) 내지 (XII-6), (XIII-1) 내지 (XIII-2), (XIV-1) 내지 (XIV-4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서, 각각의 이들 기는 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 각각 하기 중 하나로부터 선택되는 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-6), (IX-1) 내지 (IX-6), (X-1) 내지 (X-6), (XI-1) 내지 (XI-6), (XII-1) 내지 (XII-6), (XIII-1) 내지 (XIII-2), (XIV-1) 내지 (XIV-4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서, 각각의 R21은 독립적으로 -CH3 , -CHF2, -CF3, -이소프로필, -t-부틸, 또는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택된다:
상기 식에서, 각각의 이들 기는 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서 각각의 화합물에 대한 변수의 정체는 하기 각각의 화학식에 대하여 기재된다.
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = O; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = S; Z2 = C-H; Z4 = N
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = N; Z4 = C-H
Z1 = N-H; Z2 = C-H; Z4 = N
본원에서 본 발명의 기재는 화학 결합의 법칙과 원리와 일치하게 해석되어야 한다는 것이 인식될 것이다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에서 치환기를 수용하기 위하여 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체, 부분입체이성질체, 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다. 본 발명의 특정한 화합물은 상이한 호변이성질체(tautomer) 형태로 존재할 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일요법에 적합하고, 자연 또는 천연 HBV 균주 및 현재 공지된 약물에 내성이 있는 HBV 균주에 대하여 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에 사용하는데 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 활성을 조절(예를 들면, 억제, 방해 또는 가속)하는 방법에서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 감소시키거나 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 GLS4, GLS4JHS, JNJ-379, ABI-H0731, ABI-H2158, AB-423, AB-506, WX-066, 및 QL-0A6A를 포함하는 코어 억제제; T 세포 반응 활성제 AIC649, 및 인터페론 부류에 속하는 생물학적 제제, 예를 들면, 인터페론 알파 2a 또는 2b 또는 개질된 인터페론, 예를 들면, 페길화된 인터페론, 알파 2a, 알파 2b, 람다를 포함하는 면역 조절제 또는 면역 자극 요법; 또는 STING(인터페론 유전자의 자극제) 조절제; 또는 TLR 조절제, 예를 들면, TLR-7 작용제, TLR-8 작용제 또는 TLR-9 작용제; 또는 HBV 특이적 면역 반응을 자극하는 치료 백신, 예를 들면, HBcAg 및 HBsAg로 구성된 바이러스 유사 입자, HBsAg와 HBsAb의 면역 복합제, 또는 효모 벡터의 맥락에서 HBx, HBsAg 및 HBcAg를 포함하는 재조합 단백질; 또는 특정한 세포성 바이러스 RNA 센서의 면역 활성제, 예를 들면, SB-9200, 예를 들면, RIG-I, NOD2, 및 MDA5 단백질, 또는 RNA 간섭(RNAi) 또는 소 간섭 RNA(siRNA), 예를 들면, ARC-520, ARC-521, ARB-1467, 및 ALN-HBV RNAi, 또는 바이러스 침입 또는 성숙을 차단하거나 HBV 폴리머라제를 표적으로 하는 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 또는 비뉴클레오사이드(비뉴클레오타이드) 폴리머라제 억제제, 및 다른 필수 바이러스 단백질(들) 또는 HBV 복제 또는 지속에 필요한 숙주 단백질, 예를 들면, REP 2139, RG7834, 및 AB-452의 기능을 방해하는 제제를 포함하는 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 제제로부터 선택된다. 조합 요법의 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Aba-cavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린(ribavirin), 아시클로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 발라시클로비르(valacyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 발간시클로비르(valganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르(cidofovir), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine), 또는 에트라비린(Etravirine) 중 적어도 하나이다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, TLR-7 작용제는 SM360320(9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌), AZD 8848(메틸[3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-푸린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트), GS-9620(4-아미노-2-부톡시-8-[3-(1-피롤리디닐메틸)벤질]-7,8-디하이드로-6(5H)-프테리디논), AL-034(TQ-A3334), 및 RO6864018로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, TLR-8 작용제는 GS-9688이다.
이러한 조합 요법의 실시양태에서, 화합물 및 추가의 치료제는 공동제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 추가의 치료제는 공동 투여된다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 치료가 필요한 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 것에서 유사한 결과를 달성하는데 필요한 적어도 하나의 추가의 치료제 단독의 투여와 비교하여 더 낮은 용량 또는 빈도로 추가의 치료제를 투여를 허용한다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하기 전에, 개체는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 무반응성으로 알려져 있다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여와 비교하여 더 큰 정도로 개체에서 바이러스 부하(viral load)를 감소시킨다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여보다 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 내성의 더 낮은 발생을 유발한다.
본 발명에 포함되는 화합물은 약학 제제로서 사용에 적합하게 안정한 것들이라는 것이 이해되어야 한다.
정의
본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이러한 정의는, 달리 특정한 경우로 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 군의 부분으로서 이들이 본 명세서 및 청구항 전반에서 사용되는 바와 같이 용어에 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 다환식 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리 시스템이다. 다환식 아릴은 융합된 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖고, 남은 고리 원자는 탄소이고, 여기서 고리에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는, 단환식 또는 다환식 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다환식 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 방향족기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬", "C1-C12 알킬", "C2-C4 알킬", 또는 "C3-C6 알킬"은 각각 1 내지 4개, 1 내지 6개, 1 내지 8개, 1 내지 12개, 2 내지 4개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C8 알케닐", "C2-C12 알케닐", "C2-C4 알케닐", "C3-C4 알케닐", 또는 "C3-C6 알케닐"은 각각 2 내지 8개, 2 내지 12개, 2 내지 4개, 3 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐기는, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C8 알키닐", "C2-C12 알키닐", "C2-C4 알키닐", "C3-C4 알키닐", 또는 "C3-C6 알키닐"은 각각 2 내지 8개, 2 내지 12개, 2 내지 4개, 3 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 지칭한다. 대표적인 알키닐기는, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 헵티닐 옥티닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 단환식 또는 다환식 포화 카보사이클릭 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합, 브릿지 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나, 엑소사이클릭 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬기는 C3-C12 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C4-C7 사이클로알킬을 포함한다. C3-C12 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 4-메틸렌-사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합, 브릿지 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나, 엑소사이클릭 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐기는 C3-C12 사이클로알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 또는 C5-C7 사이클로알케닐 기를 포함한다. C3-C12 사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비사이클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 비사이클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 아릴기에 부착된 작용기, 예를 들면, -CH2CH2-페닐을 의미한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 헤테로아릴기에 부착된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 기재되지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성질체를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3) 알콕시이다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 사이클로알케닐 잔기는 또한 지방족기 또는 지환족기일 수 있다는 것이 이해된다.
"지방족"기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 포함하는 비방향족 잔기이고, 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들면, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 등과 같은 작용기, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, 비방향족 탄화수소(임의로 치환된), 및 비방향족 탄화수소(임의로 치환된)의 하나 이상의 탄소가 작용기에 의해 교체된 기이다. 지방족기의 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있다. 지방족기는 직쇄, 분지형, 환형, 또는 이의 조합일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더 전형적으로 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기 이외에, 본원에서 사용되는 바와 같이, 지방족기는, 예를 들면, 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 명확하게 포함한다. 지방족가는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, (i) 각각의 고리 시스템이 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리 시스템이 포화 또는 불포화일 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리가 방향족 고리에 융합될 수 있고, (vi) 잔여 고리 원자가 엑소 치환되거나 엑소사이클릭 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자인, 비방향족 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합, 브릿지 또는 스피로 시스템을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일, 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 헤테로사이클릭기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기는 C-부착 또는 N-부착(가능한 경우)일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 지방족 잔기 등은 또한 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 연결기로서 사용되는 경우, 이가 또는 다가 기일 수 있고, 이는 동일하거나 상이한 원자(들)일 수 있다는 것이 이해된다. 당해 분야의 숙련가는 이것이 발생한 맥락으로부터 임의의 이러한 기의 원자가를 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, -C3-C12-사이클로알킬, 보호된 하이드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-사이클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로cylo알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH- 헤테로사이클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2- C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, -S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH- C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, -NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는 치환기에 의한 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 교체에 의한 치환을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬 등은 추가로 치환될 수 있다는 것이 이해된다. 특정한 실시양태에서, 치환기는 독립적으로 할로, 바람직하게는 Cl 및 F; C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; C2-C4-알케닐; 할로-C1-C4-알킬, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸; 할로-C2-C4-알케닐; C3-C6-사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필; -CN; -OH; NH2; C1-C4-알킬아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; 및 NO2로부터 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있다는 것이 이해된다. 일부 경우에, 치환된 잔기에서 각각의 치환기는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 각각의 기는 독립적으로 C1-C4-알킬; CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 및 -NH2로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 또는 할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환되고, 즉, 언급된 기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기재된 기로부터 개별적이고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 추가로, 원자의 설명은 수득되는 화합물이 약학적으로 허용되는 한, 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 활성화기"는 하이드록실기를 활성화시키는 당해 분야에 공지된 불안정한 화학 잔기를 지칭하고, 따라서 이는 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 과정 동안 이탈할 것이다. 하이드록실 활성화기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "활성화된 하이드록실"은, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 하이드록실 활성화기에 의해 활성화된 하이드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 보호기"는 합성 과정 동안 원하지 않는 반응으로부터 하이드록실기를 보호하는 당해 분야에 공지된 불안정한 화학 잔기를 지칭한다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같은 하이드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 하이드록실 보호기의 예는 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, tert-부톡시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄설포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "보호된 하이드록시"는, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 포함하는 하이드록시 보호기로 보호된 하이드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 프로드러그기"는 하이드록시기를 덮거나 차폐함으로써 일시적인 방식으로 모약물의 물리화학적 성질, 및 따라서 생물학적 성질을 변화시키는 분야에 공지된 프로모이어티(promoiety)기를 지칭한다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 프로드러그기는 생체 내에서 하이드록시기로 다시 되돌아갈 수 있어야 한다. 당해 분야에 공지된 바와 같은 하이드록시 프로드러그기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노 보호기"는 합성 과정 동안 원하지 않는 반응으로부터 아미노기를 보호하는 당해 분야에 공지된 불안정한 화학 잔기를 지칭한다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 9-플루오레닐-메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응, 예를 들면, 친핵성 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 교체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 설폰 에스테르기, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시기, 예를 들면, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 상대적으로 불활성인 용매, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 예는 탄화수소, 예를 들면, 헥산 및 톨루엔, 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름 등, 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논, 및 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있고, 개별적인 용매 또는 이의 혼합물은, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라, 특정한 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교재 또는 전문적인 논문, 예를 들면, 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 이러한 용매는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 개별적인 용매 또는 이의 혼합물은, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라, 특정한 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교재 또는 전문적인 논문, 예를 들면, 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 의해 구상되는 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물의 형성을 야기하는 것들만이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 본원에 설명된 목적(예를 들면, 대상체에의 치료적 또는 예방적 투여)에 유용한 것이기 위하여 제조를 허용하는데 충분한 안정성을 갖고 충분한 기간 동안 화합물의 온전함을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법으로 추가로 정제될 수 있다. 숙련가에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 제공하기 위하여 대안적인 순서 또는 차례로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이의 후속 판에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 대상체는 또한, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아피그, 어류, 조류 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 향상시키기 위하여 적절한 작용성을 첨부하여 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지되어 있고, 주어진 생물계(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 허용하고, 대사작용을 변경하고, 배설률을 변경하는 것들을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산에 있어서 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 과정에 의해, 또는 라세미 혼합물의 분할에 의해 이들의 각각 대표적인 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분할에 관한 추가의 설명은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화, 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 이는 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태는 환식 또는 비환식일 수 있다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 오직 편의를 위하여 선택되고, 내용에서 달리 기재되지 않는 한, 특정한 배열을 지정하는 것을 의도하지 않고; 따라서 트랜스로 본원에서 임의로 기재된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 둘의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 또한 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한, 예를 들면, 입체 장애 또는 고리 스트레인으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체(conformer)의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체(conformational isomer) 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이러한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성되거나, 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염인 비독성 산 부가 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하고, 인체에서 용이하게 붕괴되어 모화합물 또는 이의 염을 이탈하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유래된 것들을 포함하고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액이고, 뿐만 아니라, 기타 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제는 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의하여, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 경유하여 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상의 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 지주막하, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 무균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 가능한 액제, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 액제로서 존재할 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 게다가, 무균, 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예를 들면, 올레산은 주사 가능한 제제에 사용된다.
주사 가능한 제제는, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 또는 사용 전 무균수 또는 기타 무균 주사 가능한 매체 중에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입하여 살균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정형 형태에 의존할 수 있는 이의 용해률에 따라 좌우된다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시켜 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중에 형성하여 생성된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 혼화성을 갖는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에서 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체가 되어 직장 또는 질 강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 제형에서, 활성 화합물을 적어도 1종의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 제형은 코팅 및 외피, 예를 들면, 장용피 및 기타 약학 조제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅을 사용하여 생성될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에 요구될 수 있는 바와 같이 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제제, 점이제, 안연고, 분말 및 액제도 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 또한 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 및 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매체 중에 용해시키거나 분배시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
폐 전달에 있어서, 본 발명의 치료용 조성물은 제제화되고, 환자에게 고체 또는 액체 입자상 형태로 직접 투여, 예를 들면, 흡입에 의하여 호흡계로 투여된다. 본 발명을 실시하기 위하여 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 입자상 형태는 호흡 가능한 크기의 입자, 즉, 흡입시 입 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,767,068호(Van Devanter et al.), 미국 특허 제5,508,269호(Smith et al.) 및 WO 98/43650(Montgomery)를 참조하고, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다).
조합 및 대체 요법
HIV, HBV 및 HCV의 약물 내성 변이체는 항바이러스제에 의한 연장된 치료 후 발생할 수 있는 것으로 인식되었다. 약물 내성은 가장 전형적으로 단백질, 예를 들면, 바이러스 복제에 사용되는 효소 및 가장 전형적으로, HIV의 경우, 역전사효소, 프로테아제 또는 DNA 폴리머라제 및, HBV의 경우, DNA 폴리머라제 또는, HCV의 경우, RNA 폴리머라제, 프로테아제 또는 헬리카제에 대하여 코딩된 유전자의 돌연변이에 의하여 발생된다. 최근, 기본 약물에 의하여 야기되는 각종 돌연변이를 유발하는 제2 및 아마도 제3 항바이러스 화합물과의 조합 또는 교대로 화합물을 투여하여 HIV 감염에 대한 약물의 효능을 연장시키거나 증강시키거나 회복시킬 수 있는 것으로 입증되었다. 화합물은 조합에 사용될 수 있으며, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, TLR 조정제, 예를 들면, TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제, 치료 백신, 특정한 세포 바이러스 RNA 센서의 면역 활성화제, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 약물의 약물동태학, 생물분류 또는 기타 파라미터는 상기 조합 또는 대체 요법에 의하여 변경될 수 있다. 일반적으로 조합 요법은 바이러스에 대한 복수의 동시 스트레스를 유발시키므로 대체 요법에 비하여 전형적으로 바람직하다.
HBV의 치료에 대한 조합 또는 대체 요법에 바람직한 화합물은 3TC, FTC, L-FMAU, 인터페론, 아데포비르, 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘(L-dT), 발토르시타빈(3'-발리닐 L-dC), β-D-디옥솔라닐-구아닌(DXG), β-D-디옥솔라닐-2,6-디아미노푸린(DAPD) 및 β-D-디옥솔라닐-6-클로로푸린(ACP), 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로부카비르, 간시클로비르 및 리바비린을 포함한다.
본 발명이 다양한 바람직한 실시양태에 관하여 기재되었음에도 불구하고, 이에 제한되지 않지만, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 변화 및 변형이 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 억제량 또는 용량은 약 0.01 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 억제량 또는 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 기타 제제와의 공동 사용 가능성에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 바이러스 감염, 병태는 환자, 예를 들면, 사람 또는 또 다른 동물에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 원하는 결과를 달성하는데 필요한 바와 같은 양으로 그러한 시간 동안 투여하여 환자에서 치료 또는 예방된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 치료되는 대상체에 임의의 의학적 처치에 적용 가능한 타당한 유익/유해 비에서 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과는 객관적인(즉, 몇몇 테스트 또는 마커에 의하여 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 피험체가 효과의 징후를 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기재된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 유효 용량은 또한 투여 경로뿐 아니라, 기타 제제와 공동 투여 가능성에 따라 다양할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 주치의에 의하여 건전한 의학적 판단의 범주내에서 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료 유효 용량은 치료되는 질병 및 그러한 질병의 경중도; 사용되는 특정한 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정한 화합물의 배설률; 치료의 기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 또는 같은 시기에 사용되는 약물; 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함한 각종 요인에 따라 좌우될 것이다.
사람 또는 기타 동물에게 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 용량은, 예를 들면, 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 그 이상, 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 다른 치료 섭생법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 1일당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 또는 복수 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 주사, 정맥내, 동맥내, 피하(subdermally), 복강내, 근육내 또는 피하(subcutaneously); 또는 경구, 협측, 코, 경점막, 국소, 안과 제제로 또는 흡입에 의하여 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중 범위의 투여량으로, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 4 내지 120 시간마다 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 명시된 효과를 달성하기 위하여 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6 회 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 제형을 생성하기 위하여 약학 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 방식에 따라 다양할 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 기재된 것보다 더 적거나 더 많은 투여량이 필요할 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환, 병태 또는 징후의 경중도 및 과정, 질환, 병태 또는 징후에 대한 환자의 소인 및 치료하는 주치의의 판단을 포함한 각종 요인에 따라 좌우될 것이다.
환자의 병태의 호전시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이, 필요할 경우, 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여의 투여량 또는 빈도 또는 둘 다는 징후에 따라서 증상이 원하는 수준으로 완화될 때 호전된 병태를 유지하는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발시 장기적인 관점에서 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가적인 제제 둘 다는 단일요법 섭생으로 일반적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가적인 제제는 개별적으로, 복수의 투여 섭생의 일부로서, 본 발명의 화합물로부터 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 제형의 일부일 수 있다.
"추가의 치료제 또는 예방제"는 면역 요법(예를 들면, 인터페론), 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제, 예를 들면, 베타-2 아드레날린성 작용제 및 크산틴(예를 들면, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔, 세포 부착의 억제제(예를 들면, ICAM 길항제), 항산화제(예를 들면, N-아세틸시스테인), 시토킨 작용제, 시토킨 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항균제 및 항바이러스제(예를 들면, 리바비린 및 아만티딘)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
약어
반응식 및 실시예의 설명에서 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다: Ac는 아세틸이고; AcOH는 아세트산이고; Boc2O는 디-tert-부틸-디카보네이트이고; Boc는 t-부톡시카보닐이고; Bz는 벤조일이고; Bn은 벤질이고; t-BuOK는 칼륨 tert-부톡사이드이고; 염수는 물 중의 염화나트륨 용액이고; CDI는 카보닐디이미다졸이고; DCM 또는 CH2Cl2는 디클로로메탄이고; CH3은 메틸이고; CH3CN은 아세토니트릴이고; Cs2CO3은 탄산세슘이고; CuCl은 염화구리(I)이고; CuI는 요오드화구리(I)이고; dba는 디벤질리덴 아세톤이고; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔이고; DEAD는 디에틸아조디카복실레이트이고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트이고; DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN은 N,N,-디이소프로필에틸 아민이고; DMP 또는 데스 마틴(Dess-Martin) 페리오디난은 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온이고; DMAP는 4-디메틸아미노-피리딘; DME는 1,2-디메톡시에탄이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트이고; HCl은 염화수소이고; K2CO3은 탄산칼륨이고; n-BuLi은 n-부틸 리튬이고; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고; LiTMP는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디네이트이고; MeOH는 메탄올이고; Mg는 마그네슘이고; MOM은 메톡시메틸이고; Ms는 메실 또는 -SO2-CH3이고; NaHMDS는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이고; NaCl는 염화나트륨이고; NaH는 수소화나트륨이고; NaHCO3은 중탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨이고; Na2CO3은 탄산나트륨이고; NaOH는 수산화나트륨이고; Na2SO4는 황산나트륨이고; NaHSO3은 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨이고; Na2S2O3은 티오황산나트륨이고; NH2NH2는 하이드라진이고; NH4Cl은 염화암모늄이고; Ni는 니켈이고; OH는 하이드록실이고; OsO4는 사산화오스뮴이고; OTf는 트리플레이트이고; PPA는 폴리인산이고; PTSA는 p-톨루엔설폰산이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이고; TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고; TEA 또는 Et3N은 트리에틸아민이고; TES는 트리에틸실릴이고; TESCl은 염화트리에틸실릴이고; TESOTf는 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-디아민이고; TPP 또는 PPh3은 트리페닐-포스핀이고; Tos 또는 Ts는 토실 또는 -SO2-C6H4CH3이고; Ts2O는 톨릴설포닉 무수물 또는 토실-무수물이고; TsOH는 p-톨릴설폰산이고; Pd는 팔라듐이고; Ph는 페닐이고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0); Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2는 트랜스-디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이고; Pt는 플래티늄이고; Rh는 로듐이고; rt는 실온이고; Ru는 루테늄이고; TBS는 tert-부틸 디메틸실릴이고; TMS는 트리메틸실릴이고; TMSCl은 염화트리메틸실릴이다.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 함께 더 잘 이해될 것이다. 이들 반응식은 예시의 목적이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다. 동등한, 유사한, 또는 적합한 용매, 시약 또는 반응 조건은 합성 방법의 일반적인 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 이러한 특정한 용매, 시약, 또는 반응 조건을 대체할 수 있다.
반응식 1:
반응식 1에 예시된 바와 같이, 화합물 9(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 강염기에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소 결합 형성 반응으로 시약 2와 반응할 수 있다. 아미드 2는 탄소-탄소 결합 형성 반응에서 Q3-M 또는 Q4-M과 같은 시약과 반응하여 중간체 4를 생성할 수 있고, 여기서 M은 마그네슘 또는 리튬 함유 종으로서 정의된다. 카보닐 중간체 4는 아민화 단계([아민화]로 기재됨)에서 반응하여 아민 5를 생성할 수 있다. 이러한 중간체 5는 포름산 및 에틸 포르메이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 시약을 사용하여 포밀화([포밀화]로 기재됨)되어 포름아미드 6를 생성할 수 있다. 이러한 중간체는 POCl3, POBr3, SOCl2, 또는 FeCl3을 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자체에 의해 매개되는 고리 닫기 반응([고리 닫기]로 기재됨)의 대상이 되어 이민 7을 생성할 수 있다. 중간체 7은 화합물 8(R은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)과의 고리 형성 반응 및 후속적인 산화에서 반응할 수 있고, 미정제 생성물은 SFC를 통해 정제되어 높은 거울상이성질체 순도(enantiopurity)를 갖는 최종 화합물 9를 생성할 수 있다.
반응식 2:
반응식 2에 예시된 바와 같이, 화합물 6(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 강염기에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소 결합 형성 반응으로 시약 2, 3, 4, 또는 5와 반응하여 카보닐 중간체 6을 생성할 수 있다.
반응식 3:
반응식 3에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 HATU, 또는 고세즈(Ghosez) 시약을 포함하지만 이에 한정되지 않는 커플링 시약에 의해 전형적으로 매개되는, 아미드 결합 형성 반응([아미드]로 기재됨)으로 N,O-디메틸하이드록실아민(또는 이의 등가물)과 반응하여 아미드 2를 생성할 수 있다.
반응식 4:
반응식 4에 예시된 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고, X는 Cl, Br, I, -B(OH)2, -BF3K, -B(pin), -OTf, -OMs, -ONs, 또는 -OTs이다. 화합물 2는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 K2CO3, Cs2CO3, KOAc, NaOtBu, NaOH, KOH, Et3N, DBU, LiHMDS, 또는 NaH를 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기, 및 Pd, Cu, Zn, Fe, Ir, Ru, Rh, 또는 Ni를 함유하지만 이에 한정되지 않는 금속성 시약(또는 시약들)에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소, 탄소-산소, 탄소-질소, 또는 탄소-황 결합 형성 반응([커플링]으로 기재됨)으로 시약, 예를 들면, R2-H, R2-B(OR)2, R2-BF3K, R2-O-R, R2-NHR, R2-S-R, R2-COOH, R2-SiR3, R2-SO2-NHR(R은 상기 기재된 바와 같음)과 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 5:
반응식 5에 예시된 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고, X는 Cl, Br, I, -B(OH)2, -BF3K, -B(pin), -OTf, -OMs, -ONs, 또는 -OTs이다. 화합물 2는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 K2CO3, Cs2CO3, KOAc, NaOtBu, NaOH, KOH, Et3N, DBU, LiHMDS, 또는 NaH를 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기, 및 Pd, Cu, Zn, Fe, Ir, Ru, Rh, 또는 Ni를 함유하지만 이에 한정되지 않는 금속성 시약(또는 시약들)에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소, 탄소-산소, 탄소-질소, 또는 탄소-황 결합 형성 반응([커플링]으로 기재됨)으로 R2-H, R2-B(OR)2, R2-BF3K, R2-O-R, R2-NHR, R2-S-R, R2-COOH, R2-SiR3, R2-SO2-NHR(R은 상기 정의된 바와 같음)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 시약과 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 6:
반응식 6에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 기재된 바와 같고; W1은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 NaOH와 비누화 반응으로 반응할 수 있고, 미정제 생성물은 SFC를 통해 정제되어 높은 거울상이성질체 순도를 갖는 카복실산 9를 생성할 수 있다.
반응식 7:
반응식 7에 예시된 바와 같이, 화합물 8(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 같고; V1 및 V2는 임의로 치환된 알킬로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1(W1은 수소 또는 할로겐으로 정의됨)은 CuI, CuBr, 또는 Cu2O를 포함하지만 이에 한정되지 않는 구리 공급원([구리]로 정의됨), 및 트리에틸아민 또는 N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 리간드([리간드]로 기재됨)에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소 결합 형성 반응으로 니트로알칸 2과 반응하여 디올 3을 생성할 수 있다. 화합물 3의 니트로 작용기는 Zn/HOAc 또는 Fe/NH4Cl을 포함하지만 이에 한정되지 않는 환원 혼합물을 사용하여 산화환원 반응([환원]으로 기재됨)으로 환원되어 아민 4를 생성할 수 있다. 아민은 피란 5(Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 상기 정의된 바와 같음)와 축합하여 디올 6을 생성할 수 있다. 디올 6은 MsCl, PhNTf2, 또는 Ac2O를 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자성 시약에 의해 매개되는 고리 닫기 반응([고리 닫기]로 기재됨)으로 반응할 수 있다. 화합물 8은 K2CO3, Cs2CO3, KOAc, NaOtBu, NaOH, KOH, Et3N, DBU, LiHMDS, 또는 NaH를 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기, 및 Pd, Cu, Zn, Fe, Ir, Ru, Rh, 또는 Ni를 함유하지만 이에 한정되지 않는 금속성 시약(또는 시약들)에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소 결합 형성 반응([커플링]으로 기재됨)으로 중간체 7로부터 생성될 수 있다.
반응식 8:
반응식 8에 예시된 바와 같이, 화합물 6(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; V1 및 V2는 임의로 치환된 알킬로 정의되고, W1은 수소 또는 임의로 치환된 카보닐로 정의되고, W2는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 CuI, CuBr, 또는 Cu2O를 포함하지만 이에 한정되지 않는 구리 공급원([구리]로 기재됨), 및 트리에틸아민 또는 N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 리간드([리간드]로 기재됨)에 의해 전형적으로 매개되는, 탄소-탄소 결합 형성 반응으로 니트로알칸 2와 반응하여 디올 3을 생성할 수 있다. 화합물 3의 니트로 작용기는 Zn/HOAc 또는 Fe/NH4Cl을 포함하지만 이에 한정되지 않는 환원 혼합물을 사용하여 산화환원 반응([환원]으로 기재됨)으로 환원되어 아민 4를 생성할 수 있다. 아민은 Boc2O, 포름산, 또는 에틸 포르메이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자성 시약에 의해 작용화([보호]로 기재됨)되어 중간체 5를 생성할 수 있다. 이는 MsCl, PhNTf2, 또는 Ac2O를 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자성 시약에 의해 매개되는 고리 닫기 반응([고리 닫기]로 기재됨)으로 헤테로사이클 6을 생성할 수 있다.
반응식 9:
반응식 9에 예시된 바와 같이, 화합물 6(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; V1 및 V2는 임의로 치환된 알킬로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1(W1은 수소 또는 임의로 치환된 카보닐로 정의되고, W2는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시로 정의됨)은 할로겐화 반응([할로겐화]로 정의됨)으로 Br2, NBS, I2, 또는 NIS를 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자성 시약과 반응하여 중간체 2(W3은 할로겐으로 정의됨)를 생성할 수 있다. 아민은 산성 또는 염기성 조건하에 탈보호 반응([탈보호]로 기재됨)으로 1차 아민 3을 생성할 수 있다. 아민은 피란 4(Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 상기 정의된 바와 같음)와 축합하여 화합물 5를 생성할 수 있다. 화합물 6은 K2CO3, Cs2CO3, KOAc, NaOtBu, NaOH, KOH, Et3N, DBU, LiHMDS, 또는 NaH를 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기, 및 Pd, Cu, Zn, Fe, Ir, Ru, Rh, 또는 Ni를 함유하지만 이에 한정되지 않는 금속성 시약(또는 시약들)에 의해 전형적으로 매개되는 탄소-탄소 결합 형성 반응([커플링]으로 기재됨)으로 중간체 5로부터 생성될 수 있다.
반응식 10:
반응식 10에 예시된 바와 같이, 화합물 4(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; V1 및 V2는 임의로 치환된 알킬로 정의됨)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 POCl3, POBr3, SOCl2, 또는 FeCl3을 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자체에 의해 매개되는 고리 닫기 반응([고리 닫기]로 기재됨)의 대상이 되어 이민 2를 생성할 수 있다. 이는 고리 형성 반응으로 화합물 3(R은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)과 반응한 다음, 클로르아닐 또는 DDQ를 포함하지만 이에 한정되지 않는 시약에 의한 산화로 화합물 4를 수득할 수 있다.
반응식 11:
반응식 11에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 이민 1은 고리 형성 반응으로 화합물 2(R 및 V1은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)와 반응한 다음, 클로르아닐 또는 DDQ을 포함하지만 이에 한정되지 않는 시약에 의한 산화로 화합물 3을 수득할 수 있다.
반응식 12:
반응식 12에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 피리돈 1은 NFSI 또는 셀렉트플루오르(SelectFluor)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 플루오르화 반응([플루오르화]로 기재됨)으로 친전자성 시약과 반응하여 플루오르화된 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 13:
반응식 13에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; X는 할로겐으로 정의됨)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 산 1은 할로겐화 반응([할로겐화]로 기재됨)으로 SOCl2, 염화옥살릴, 고세즈 시약, 또는 POBr3을 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자성 시약과 반응하여 아실 할라이드 2를 생성할 수 있다.
반응식 14:
반응식 14에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 고리화 반응으로 하이드라진카보티오아미드 및 NaOH와 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 15:
반응식 15에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 고리화 반응으로 하이드라진 및 트리메틸오르토포르메이트와 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 16:
반응식 16에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 고리화 반응으로 화합물 2과 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 17:
반응식 17에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 작용화 반응으로 수산화암모늄 및 염화팔라듐(II)과 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 18:
반응식 18에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 고리화 반응으로 화합물 2와 반응한 다음, 라웨슨(Lawesson) 시약에 의한 처리로 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 19:
반응식 19에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 고리화 반응으로 수산화암모늄 및 염화팔라듐(II)과 반응한 다음, 나트륨 아지드와 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 20:
반응식 20에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 고리화 반응으로 수산화암모늄 및 DMF-DMA와 반응한 다음, 하이드라진과의 반응으로 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 21:
반응식 21에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아실 할라이드 1(X는 할로겐으로 정의됨)은 설폰 2와의 반응으로 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 22:
반응식 22에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 산 1은 재배열 반응으로 DPPA, Et3N 또는 휘니그(Hunig) 염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 적합한 염기([염기]로 기재됨)와 반응한 다음, HCl와의 반응으로 화합물 2를 제조할 수 있다.
반응식 23:
반응식 23에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 아실 할라이드 2(X는 할로겐으로 정의됨)와의 반응으로 반응하여 3을 생성할 수 있다.
반응식 24:
반응식 24에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 아실 할라이드 2(X는 할로겐으로 정의됨)와의 반응으로 반응하여 3을 생성할 수 있다.
반응식 25:
반응식 25에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 고리화 반응으로 디하이드로푸란-2,5-디온과 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 26:
반응식 26에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 이소시아네이트 2와의 반응으로 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 27:
반응식 27에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 염화설포닐 2과의 반응으로 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 28:
반응식 28에 예시된 바와 같이, 화합물 4(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; X3은 할로겐으로 정의됨)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 아민 1은 샌드마이어(Sandmeyer)형 반응으로 양성자성 화합물 2(X1은 할로겐으로 정의됨), 아질산나트륨, 및 칼륨 염(X2는 할로겐으로 정의됨)과 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 29:
반응식 29에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 할라이드 1은 Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), 또는 Pd(PPh3)4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Pd 함유 시약([Pd 공급원]으로 기재됨) 및 KOAc, K2CO3, 또는 Et3N을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기([염기]로 기재됨)에 의해 전형적으로 매개되는 보릴화 반응으로 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 30:
반응식 30에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 보론산 1은 Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), 또는 Pd(PPh3)4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Pd 함유 시약([Pd 공급원]으로 기재됨), 및 KOAc, K2CO3, 또는 Et3N을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기([염기]로 기재됨)에 의해 전형적으로 매개되는, 커플링 반응으로 할라이드 2와 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 31:
반응식 31에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 할라이드 1은 Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), 또는 Pd(PPh3)4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Pd 함유 시약([Pd 공급원]으로 기재됨) 및 KOAc, K2CO3, 또는 Et3N을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기([염기]로 기재됨)에 의해 전형적으로 매개되는, 커플링 반응으로 화합물 2(M은 B, Sn, Al, Si, Zn, 또는 Mg를 포함하지만 이에 한정되지 않는 원자를 함유하는 작용기로 정의됨)와 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 32:
반응식 32에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 할라이드 1은 커플링 반응으로 CuBr 또는 CuI를 포함하지만 이에 한정되지 않는 Cu 함유 시약, 및 알코올 및 이의 컨쥬게이트 염기, 즉, NaOR/ROH와 반응하여 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 33:
반응식 33에 예시된 바와 같이, 화합물 3 및/또는 4(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같고; R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 정의됨)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 에스테르 1(W1은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)은 CuI 또는 CuBr을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Cu 함유 시약으로 전형적으로 매개되는, 치환 반응으로 화합물 2(M은 B, Sn, Al, Si, Zn, 또는 Mg를 포함하지만 이에 한정되지 않는 원자를 함유하는 작용기로 정의됨)와 반응하여 화합물 3 및/또는 4를 생성할 수 있다.
반응식 34:
반응식 34에 예시된 바와 같이, 화합물 5(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 에스테르 1(W1은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)은 염화티오닐에 의해 활성화된 다음, 아민 2(R은 수소 또는 임의로 치환된 알킬로 정의됨)와 반응하여 옥심 3을 생성할 수 있다. 이는 NaOH와의 비누화로 산 4를 생성할 수 있다. 이러한 중간체는 고리화 반응([고리 형성]으로 기재됨)으로 반응하여 화합물 5를 생성할 수 있다.
반응식 35:
반응식 35에 예시된 바와 같이, 화합물 2(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 에스테르 1(W1은 임의로 치환된 알킬로 정의됨)은 고리화 반응으로 하이드라진과 반응하여 화합물 2를 생성할 수 있다.
반응식 36:
반응식 36에 예시된 바와 같이, 화합물 3(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 산 1은 활성화 반응([활성화]로 기재됨)으로 염화옥살릴, 고세즈 시약, 또는 염화티오닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염소화 시약과 반응하여 아실 할라이드 2를 생성할 수 있다. 이러한 중간체는 Cu-X(X는 할로겐으로 정의됨)에 의해 매개되는, 시약, 예를 들면, Q3-M 또는 Q4-M(M은 Mg, Li, Zn, Al 또는 Ni를 함유하지만 이에 한정되지 않는 작용기로 정의됨)과의 치환 반응으로 화합물 3을 생성할 수 있다.
반응식 37:
반응식 37에 예시된 바와 같이, 화합물 9(R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 정의된 바와 같음)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 생성될 수 있다. 중간체 1은 브롬 또는 NBS를 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자체에 의해 전형적으로 매개되는, 브롬화 반응([브롬화]로 기재됨)으로 반응하여 에스테르 2를 생성할 수 있다. 이는 중간체 3과의 알킬화 반응을 격어 중간체 4를 생성할 수 있다. 이는 Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2를 포함하지만 이에 한정되지 않는 금속 촉매에 의해 매개되는 헤크(Heck)형 고리 형성([고리 형성]으로 기재됨)이 수행될 수 있다. 에스테르 5는 수성 기본 매질 중에서 비누화되어 산 6을 생성할 수 있다. 이는 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 친전자체에 의해 활성화([활성화]로 기재됨)된 다음, 알킬화 반응([알킬화]로 기재됨)으로 t-BuMgCl 또는 iPrMgCl을 포함하지만 이에 한정되지 않는 친핵체 공급원과 반응하여 케톤 7을 생성할 수 있다. 이는 키랄 또는 아키랄 아민([아민화]로 기재됨)과 축합한 다음, 환원에 의해 아민 8을 생성할 수 있다. 이는 탈보호 반응([탈보호]로 기재됨)으로 중간체 9를 생성할 수 있다.
초록, 기사, 학술지, 발행물, 교재, 논문, 인터넷 웹 사이트, 데이터베이스, 특허 및 특허 공보를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인쇄물, 전자, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체 또는 다른 형태인지 여부와 관계없이 본원에 기재된 모든 문헌은 그 전문이 명백하게 본원에 참조로서 포함된다.
개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 분야의 숙련가에게 명배갈 것이고, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제화 및/또는 방법과 관련된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다.
본 발명이 다양한 바람직한 실시양태에 관하여 기재되었음에도 불구하고, 이에 제한되지 않지만, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 변화 및 변형이 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 함께 더 잘 이해될 것이고, 이는 오직 예시일 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 출발 물질은 상업적인 판매사로부터 이용 가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법으로 제조하였다.
일반적인 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 사용하는 LC-MS 시스템에서 수행하였다. 이들은 애질런트 6120 콰드루폴(Quadrupole) 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1290 인피니티(Infinity) II 시스템이었다. 스펙트럼은 ZORBAX 이클립스(Eclipse) XDB-C18 컬럼(4.6 x 30 mm, 1.8 미크론)을 사용하여 수득하였다. 스펙트럼은 물(A) 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴(B) 중의 0.1% 포름산의 이동상을 사용하여 298K에서 수득하였다. 스펙트럼은 하기 용매 구배로 수득하였다: 0-1.5분으로부터 5%(B), 1.5-4.5분으로부터 5-95%(B), 및 4.5-6분으로부터 95%(B). 용매 유속은 1.2 mL/분이었다. 화합물은 210 nm 및 254 nm 파장에서 검출되었다. [M+H]+는 단일 동위원소 분자량을 나타낸다.
NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계에서 수행하였다. 스펙트럼은 298K에서 측정하였고, 용매 피크를 사용하여 참조하였다. 1H NMR에 대한 화학적 시프트는 백만분율(ppm)로 기록된다.
화합물은 길슨(Gilson) GX-281 자동화 액체 핸들링 시스템을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RPHPLC)를 통해 정제하였다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) EVO C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 5 미크론)에서 정제하였다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 0% 내지 100%(B)의 구배 용리를 사용하여 물(A) 및 아세토니트릴(B)의 이동상을 사용하여 298K에서 정제하였다. 용매 유속은 20 mL/분이었고, 화합물은 254 nm 파장에서 검출되었다.
대안적으로, 화합물은 텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래쉬(Combiflash) 정제 시스템을 사용하여 정상 액체 크로마토그래피(NPLC)를 통해 정제하였다. 화합물은 REDISEP 실리카 겔 카트리지에서 정제하였다. 화합물은 298K에서 정제되고, 254 nm 파장에서 검출되었다.
실시예 1: 6-에틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: 오븐 건조된 바이알을 디에틸(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트(1.535 mL, 7.46 mmol) 및 THF(18 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 이에 수소화나트륨(179 mg, 7.46 mmol)을 가하였다. 이 온도에서 45분 동안 교반한 후, 벤조푸란-3(2H)-온(1 g, 7.46 mmol)을 THF(9 mL) 중의 용액으로서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출한 다음, 농축하고 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산으로 정제하여 2-(벤조푸란-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(818 mg, 50% 수율)를 제공하였다. ESI MS m/z = 219.1 [M+H]+.
단계 2: 오븐 건조된 바이알을 2-(벤조푸란-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(818 mg, 3.73 mmol) 및 THF(9 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 이에 THF 중의 2 M EtMgCl(2.0 mL, 4.0 mmol)를 가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응을 물(15 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출한 다음, 농축하고 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 겔 상에서 정제하여 1-(벤조푸란-3-일)부탄-2-온(280 mg, 40% 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z = 189.1 [M+H]+.
단계 3: 오븐 건조된 바이알을 1-(벤조푸란-3-일)부탄-2-온(280 mg, 1.49 mmol) 및 MeOH(6 mL)로 채웠다. 아세트산암모늄(344 mg, 4.46 mmol)을 가한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(280 mg, 4.46 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 2 M 수성 NaOH(3 mL)를 가하였다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하고, 농축한 다음, 다음 단계로 이동시켰다.
단계 4: 이전 단계로부터의 미정제 생성물을 에틸 포르메이트(4 mL, 49.2 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 80℃로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 생성물을 0-10% MeOH:DCM으로 실리카 겔 상에서 정제하여 N-(1-(벤조푸란-3-일)부탄-2-일)포름아미드(227 mg, 2 단계에 걸쳐 70% 수율)를 제공하였다.
단계 5: 오븐 건조된 바이알을 N-(1-(벤조푸란-3-일)부탄-2-일)포름아미드(227 mg, 1.05 mmol) 및 MeCN(3 mL)로 채웠다. POCl3(0.1 mL, 1.05 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 한 다음, 농축된 수성 NH4OH(5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 다음 단계로 이동시켰다.
단계 6: 이전 단계로부터의 미정제 생성물을 에탄올(2 mL) 및 물(0.6 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음, 에틸(Z)-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트(583 mg, 3.13 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축하고, 다음 단계로 이동시켰다.
단계 7: 이전 단계로부터의 미정제 생성물을 1,2-디메톡시에탄(5 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음, p-클로르아닐(257 mg, 1.044 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고, 농축하고, 0-10% MeOH:DCM의 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸 6-에틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(25 mg, 3 단계에 걸쳐 7% 수율)를 제공하였다.
단계 8: 오븐 건조된 바이알을 에틸 6-에틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(25 mg, 0.07 mmol) 및 MeOH(1 mL)로 채웠다. 그 다음, 6 M 수성 NaOH(0.5 mL)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 다음, pH를 3으로 조절하고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하고, 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 6-에틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(9 mg, 39% 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z = 310.1 [M+H]+.
실시예 2: 2-옥소-6-페닐-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: 오븐 건조된 플라스크를 1-페닐-2-(트리페닐포스포라닐리덴)에탄온(8.51 g, 22.37 mmol), 벤조푸란-3(2H)-온(2 g, 14.91 mmol) 및 톨루엔(50 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온에 도달하도록 두었다. 반응 혼합물을 물로 분할하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출한 다음, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산으로 정제하여 2-(벤조푸란-3-일)-1-페닐에탄-1-온(892 mg, 25% 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z = 237.1 [M+H]+.
실시예 1에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 2-(벤조푸란-3-일)-1-페닐에탄-1-온을 사용하여 실시예 2를 합성하였다. ESI MS m/z = 358.1 [M+H]+.
실시예 3: (S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: 오븐 건조된 바이알을 2-(벤조푸란-3-일)아세트산(916 mg, 5.2 mmol) 및 무수 DCM(5 mL)로 채웠다. 무수 DMF 3 방울을 가한 다음, 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 그 다음, 염화옥살릴(726 mg, 5.72 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 물질을 THF(10 mL) 중에 용해시키고, 질소 대기하에 넣었다. 이에 CuBr(746 mg, 5.2 mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 그 다음, THF중의 t-부틸 마그네슘 클로라이드의 1.7 M 용액(3.3 mL, 5.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 두고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산으로 정제하여 1-(벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온(650 mg, 2 단계에 걸쳐 58% 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z = 217.1 [M+H]+.
실시예 1에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 1-(벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온을 사용하여 실시예 3을 합성하였다. ESI MS m/z = 338.1 [M+H]+.
라세미 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(50 mg)을 SFC(페노메넥스 i-아밀로스-1 컬럼, 20% MeOH:CO2 등용매 구배)로 정제하여 (S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(10 mg, >99% ee)을 제공하였다. ESI MS m/z = 338.1 [M+H]+.
실시예 4: (S)-6-(tert-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: 오븐 건조된 플라스크를 7-하이드록시벤조푸란-3(2H)-온(6 g, 40 mmol), DCM(25 mL), (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란(16.2 g, 80 mmol), NaOH(8 g, 200 mmol), 및 물(32 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 18시간 동안 힘차게 교반한 다음, 유기층을 제거하였다. 생성물을 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산으로 정제하여 7-(디플루오로메톡시)벤조푸란-3(2H)-온(1.2 g, 15% 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z = 201.1 [M+H]+.
단계 2: 오븐 건조된 바이알을 디에틸(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트(60 mg, 0.25 mmol) 및 THF(5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 이에 수소화나트륨(7 mg, 7.46 mmol)을 가하였다. 이 온도에서 45분 동안 교반한 후, 7-(디플루오로메톡시)벤조푸란-3(2H)-온(50 mg, 0.25 mmol)을 THF(3 mL) 중의 용액으로서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출한 다음, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산으로 정제하여 2-(7-(디플루오로메톡시)벤조푸란-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(36 mg, 50% 수율)를 제공하였다. ESI MS m/z = 286.1 [M+H]+.
단계 3: 오븐 건조된 바이알을 2-(7-(디플루오로메톡시)벤조푸란-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(36 mg, 0.13 mmol) 및 THF(5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 이에 THF 중의 t-부틸 마그네슘 클로라이드의 1.7 M 용액(0.1 mL, 0.17 mmol)을 가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응을 물(15 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출한 다음, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산으로 정제하여 1-(7-(디플루오로메톡시)벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온(30 mg, 83% 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z = 283.1 [M+H]+.
실시예 1에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 1-(7-(디플루오로메톡시)벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온을 사용하여 실시예 4를 합성하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
라세미 6-(tert-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(50 mg)을 SFC(페노메넥스 i-아밀로스-1 컬럼, 20% MeOH:CO2 등용매 구배)로 정제하여 (S)-6-(tert-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(9 mg, >99% ee)을 제공하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 15.4(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.47(dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.29-7.37(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.78(t, J = 72.8 Hz, 1H), 4.21(d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.40-3.51(m, 2H), 0.93(s, 9H). ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 5: (
S)-6-(tert-부틸)-10-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: 5-L 4구 환저 플라스크에 (6-하이드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산(200.00 g, 1 당량), MeOH(2000.00 mL), H2SO4(12.00 mL)를 넣었다. 수득된 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 수득된 용액을 H2O 2 L로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(포화)로 9로 조절하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 2x2 L로 추출하였다. 용매를 진공하에 농축시켰다. 이로써 메틸 2-(6-하이드록시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트 200 g(93.20%)을 미색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-L 4구 환저 플라스크에 메틸 2-(6-하이드록시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트(200.00 g, 969.946 mmol, 1.00 당량), DMF(2000.00 mL), K2CO3(201.08 g, 1454.919 mmol, 1.5 당량), 및 요오드화메틸(206.51 g, 1454.919 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 수득된 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 용액을 H2O 2 L로 희석하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 2x2 L로 추출하였다. 용매를 진공하에 농축시켰다. 이로써 메틸 2-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트 180 g(84.27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-L 4구 환저 플라스크에 메틸 2-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트(180.00 g, 817.350 mmol, 1.00 당량), THF(900.00 mL)를 넣었다. 그 후, H2O(900 mL) 중의 NaOH(65.38 g, 1634.699 mmol, 2.00 당량)의 용액을 0℃에서 나누어 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 용액을 H2O 2 L로 희석하였다. HCl(2 mol/L)을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이로써 (6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 160 g(94.94%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 5-L 4구 환저 플라스크에 (6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세트산(175.00 g, 848.703 mmol, 1.00 당량), DCM(3500.00 mL), 및 DMF(2.00 mL, 25.844 mmol, 0.03 당량)를 넣었다. 그 다음, (COCl)2(118.49 g, 933.573 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 수득된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이로써 (6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세틸 클로라이드(미정제) 170 g(89.17%)을 녹색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 5-L 4구 환저 플라스크에 (6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세틸 클로라이드(170.00 g, 756.766 mmol, 1.00 당량), CuBr(108.56 g, 756.766 mmol, 1.00 당량)을 넣고, THF 중의 tert-부틸(클로로)마그네슘의 용액(1M, 832 mL)을 적가하였다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응을 NH4Cl(수성) 3 L의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 3x3 L로 추출하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(5%)와 함께 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이는 담황색 고체로서 1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온 80 g(42.92%)을 수득하였다.
단계 6: 질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 2-L 3구 환저 플라스크에 (S)-페닐에틸아민(118.08 g, 974.398 mmol, 3 당량), DCE(800.00 mL), TEA(164.33 g, 1623.996 mmol, 5 당량)을 넣고, TiCl4(46.21 g, 243.599 mmol, 0.75 당량)를 적가한 다음, 1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온(80.00 g, 324.799 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 용액을 MeOH 1 L로 희석하였다. NaBH4(12.29 g, 324.799 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 천천히 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 10℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응을 NH4Cl(포화) 1 L의 첨가로 켄칭하였다. 수성층을 EA(2 x 1 L)로 추출하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(2%)와 함께 적용하였다. 이로써 [(2S)-1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일][(1S)-1-페닐에틸]아민 91 g(79.71%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 2-L 환저 플라스크에 [(2S)-1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일][(1S)-1-페닐에틸]아민(91.00 g, 1 당량), EtOH(900.00 mL), Pd(OH)2/C(18.00 g)을 넣었다. 수득된 용액을 3시간 동안 30℃에서 H2 대기(2 atm)하에 교반하였다. 고체를 여과하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 디클로로메탄/메탄올(5%)과 함께 적용하였다. 이로써 (2S)-1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-아민 58 g(90.58%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 1-L 환저 플라스크에 (2S)-1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-아민(58.00 g, 234.497 mmol, 1.00 당량), 에틸 포르메이트(500.00 mL)를 넣었다. 수득된 용액을 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이로써 N-[(2S)-1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일]포름아미드 58 g(89.83%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 9: 질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 1-L 환저 플라스크에 N-[(2S)-1-(6-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일]포름아미드(58.00 g, 1 당량), 아세토니트릴(600.00 mL), 메탄설폰산(120.00 mL)을 넣었다. 수득된 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 용액을 H2O 1 L로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 Na2CO3(포화)으로 10으로 조절하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄 2x1 L로 추출하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(20%)와 함께 적용하였다. 이로써 (S)-3-(tert-부틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘 40 g(73.79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 10: 1-L 환저 플라스크에 (S)-3-(tert-부틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘(41.00 g, 159.327 mmol, 1.00 당량), EtOH(400.00 mL), TFA(19.98 g, 175.259 mmol, 1.10 당량), 에틸(2Z)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트(89.00 g, 477.980 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 수득된 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 용액을 H2O 500 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 Na2CO3(포화)으로 10으로 조절하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 3x500 mL로 추출하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 PE/EA/EtOH(2:1:1)와 함께 적용하였다. 이로써 에틸(6S)-6-(tert-부틸)-10-메톡시-2-옥소-1,6,7,12b-테트라하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트 35 g(55.27%)를 오렌지색 시럽으로서 수득하였다.
단계 11: 1-L 환저 플라스크에 에틸(6S)-6-(tert-부틸)-10-메톡시-2-옥소-1,6,7,12b-테트라하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(35.00 g, 88.057 mmol, 1.00 당량), DME(350.00 mL), 클로르아닐(25.98 g, 105.668 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 수득된 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응을 Na2S2O3(10%) 1500 mL의 첨가로 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 Na2CO3(포화)으로 12로 조절하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄 3x1 L으로 추출하고, 유기층을 조합하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 디클로로메탄/EtOH(5%)와 함께 적용하였다. 이로써 에틸(S)-6-(tert-부틸)-10-메톡시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트 22 g(63.18%)을 오렌지색 시럽으로서 수득하였다.
단계 12: 1-L 환저 플라스크에 에틸(S)-6-(tert-부틸)-10-메톡시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(22.00 g), HBr(40%, 수성, 600.00 mL)를 넣었다. 수득된 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이로써 (S)-6-(tert-부틸)-10-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산 25 g을 황색 고체(미정제)로서 수득하였다.
단계 13: 1-L 환저 플라스크에 (S)-6-(tert-부틸)-10-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(25.00 g, 미정제), EtOH(300.00 mL), SOCl2(30.00 mL)를 넣었다. 수득된 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 용액을 NaHCO3(10%) 2 L로 희석하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄 4x1 L로 추출하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 DCM/EtOH(6%)와 함께 적용하였다. 이로써 에틸(S)-6-(tert-부틸)-10-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트 10.2186 g(48.1%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.03(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 4.51(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.37(m, 1H), 3.28(d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81(s, 9H). ESI MS m/z = 382.1 [M+H]+.
단계 14: 바이알을 질소 대기하에 에틸(S)-6-(tert-부틸)-10-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(100 mg) 및 무수 DCM(20 mL)로 채웠다. 그 다음, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(500 mg)를 가하고, 반응을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(65 mg)를 제공하였다. ESI MS m/z = 514.1 [M+H]+.
단계 15: 오븐 건조된 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(50 mg), 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(124 mg), PdtBuXPhos G3(10 mg), 및 Cs2CO3(194 mg)를 채웠다. 바이알을 질소 기체로 5분 동안 정화한 다음, DMF(3 mL) 및 물(0.8 mL)을 주사기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80분 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 RPHPLC로 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-10-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트를 백색 고체(15 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 432.1 [M+H]+.
단계 16: 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-10-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(15 mg), MeOH(1 mL), THF(1 mL), 1 M 수성 NaOH(0.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 1 M 수성 HCl의 첨가로 혼합물의 pH를 3으로 조절하였다. 생성물을 DCM으로 추출한 다음, 질소 스트림하에 DCM을 제거하였다. 잔여물을 RPHPLC로 정제아혀 (S)-6-(tert-부틸)-10-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산을 백색 고체(2 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 6: (S)-6-(tert-부틸)-10-(디플루오로메톡시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산.
실시예 4에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 7: (S)-6-(tert-부틸)-10-(디플루오로메톡시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온.
단계 1: 바이알을 (S)-6-(tert-부틸)-10-(디플루오로메톡시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산(100 mg) 및 DCM(5 mL)으로 채웠다. 그 다음, PCl5(62 mg)를 가하기 전에 이를 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 30분 후, 수산화암모늄(0.12 mL)을 주사기를 통해 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 분할하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔여물을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(1.6 mL) 중에 용해시키고, 95℃로 45분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 HOAc(2.7 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음, 하이드라진 하이드레이트(0.06 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 45분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 생성물을 RPHPLC로 정제하여 (S)-6-(tert-부틸)-10-(디플루오로메톡시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온을 백색 고체(15 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 427.1 [M+H]+.
실시예 8: (S)-6-(tert-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온.
실시예 7에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 427.1 [M+H]+.
실시예 9: (S)-6-(tert-부틸)-10-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 10: (S)-6-(tert-부틸)-10-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 11: (
S)-6-(tert-부틸)-10-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 12: (S)
-6-(tert-부틸)-10-시아노-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 363.1 [M+H]+.
실시예 13: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 14: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(1H-피라졸-5-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 15: (S)
-6-(tert-부틸)-10-(푸란-2-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 16: (S)
-6-(tert-부틸)-10-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 17: (S)
-6-(tert-부틸)-10-(옥사졸-5-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 405.1 [M+H]+.
실시예 18: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(티오펜-2-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 420.1 [M+H]+.
실시예 19: (S)
-6-(tert-부틸)-10-(이소티아졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 20: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(티오펜-3-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 420.1 [M+H]+.
실시예 21: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(티아졸-2-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 22: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-10-(티아졸-4-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 23: (S)
-6-(tert-부틸)-10-사이클로프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 378.1 [M+H]+.
실시예 24: (S)
-6-(tert-부틸)-10-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 352.1 [M+H]+.
실시예 25: (S)
-6-(tert-부틸)-10-에틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 5에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 366.1 [M+H]+.
실시예 26: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: THF(2.25 L) 중의 에틸 2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트(450.00 g, 1921.016 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 H2O(2.25 L) 중에 용해된 NaOH(230.51 g, 5763.049 mmol, 3.00 당량)의 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 6N HCl로 pH 2-3로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물(500 mL)로 세척하여 (7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세트산(400 g, 미정제)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: DCM(4.00 L) 중의 (7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세트산(400.00 g, 1939.892 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 (CO)2Cl2(738.67 g, 5819.677 mmol, 3.00 당량)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 THF(4.00 L) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 CuBr(278.28 g, 1939.892 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸마그네슘 클로라이드(226.72 g, 1939.892 mmol, 1.00 당량)를 30분 동안 실온에서 적가하였다. 반응을 NH4Cl(포화)로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(2 x 2 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온(230 g, 48.14%)을 어두운 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: DCE(2.50 L) 중의 D-메틸벤질아민(282.90 g, 2334.494 mmol, 2.50 당량) 및 TEA(472.45 g, 4668.989 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에 TiCl4(177.12 g, 933.798 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 10분 후, 상기 혼합물에 DCE(500 mL) 중에 용해된 1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-온(230.00 g, 933.798 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각되도록 두었다. 상기 혼합물에 NaBH4(70.66 g, 1867.596 mmol, 2.00 당량) 및 MeOH(500.00 mL)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(500 mL)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 2N HCl로 pH 1-4로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2CO3(수성)(1 x 2 L) 및 염수(1 x 2 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(2R)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일][(1R)-1-페닐에틸]아민(230 g, 70.07%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: MeOH(2.30 L) 중의 [(2R)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일][(1R)-1-페닐에틸]아민(230.00 g, 1 당량)의 용액에 Pd/C(20.00 g)를 10 L 압력 탱크 반응기에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 수소 대기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(40:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-아민(150 g, 92.68%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-L 4구 환저 플라스크에 (2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-아민(150.00 g, 606.458 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 포르메이트(1500.00 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켜 N-[(2R)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일]포름아미드(160 g, 95.82%)를 어두운 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-L 4구 환저 플라스크에 N-[(2R)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3,3-디메틸부탄-2-일]포름아미드(160.00 g, 1 당량), 메탄설폰산(250.00 mL) 및 ACN(1250.00 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켜 (4S)-4-tert-부틸-10-메톡시-8-옥사-5-아자트리사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7),5,10,12-펜타엔(130 g, 86.94%)을 어두운 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 2-L 4구 환저 플라스크에 (4S)-4-tert-부틸-10-메톡시-8-옥사-5-아자트리사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(9),2(7),5,10,12-펜타엔(130.00 g, 505.182 mmol, 1.00 당량), TFA(57.60 g, 505.182 mmol, 1.00 당량), 에틸(2Z)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트(282.21 g, 1515.571 mmol, 3.00 당량) 및 EtOH(1.30 L)를 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸(8R)-8-tert-부틸-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),5,11(16),12,14-펜타엔-5-카복실레이트(80 g, 39.84%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 8: DCM(800.00 mL) 중의 에틸(8R)-8-tert-부틸-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),5,11(16),12,14-펜타엔-5-카복실레이트(80.00 g, 201.273 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DDQ(54.83 g, 241.538 mmol, 1.20 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. Na2SO3(100 mL, 포화)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(1 x 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 Na2CO3(수성)(2 x 500 mL) 및 염수(1 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 에틸(8R)-8-tert-부틸-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(75 g, 94.23%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 9: DCM(500.00 mL) 중의 에틸(8R)-8-tert-부틸-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(50.00 g, 126.437 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 BBr3(95.03 g, 379.326 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(500 mL)에 부었다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸(8R)-8-tert-부틸-15-하이드록시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(25.1385 g, 52.13%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.52(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.21(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.14(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 4.55(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35(dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 2H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81(s, 9H). ESI MS m/z = 382.1 [M+H]+.
단계 10: 바이알을 에틸(8R)-8-tert-부틸-15-하이드록시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(100 mg) 및 무수 DCM(20 mL)으로 질소 대기하에 채웠다. 그 다음, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(500 mg)를 가하고, 반응을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(35 mg)를 제공하였다. ESI MS m/z = 514.1 [M+H]+.
단계 11: 오븐 건조된 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(47 mg), 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(120 mg), PdtBuXPhos G3(10 mg), 및 Cs2CO3(194 mg)로 채웠다. 바이알을 질소 기체로 5분 동안 정화한 다음, DMF(3 mL) 및 물(0.8 mL)을 주사기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80분 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 RPHPLC로 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. ESI MS m/z = 432.1 [M+H]+.
단계 12: 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(8 mg), MeOH(1 mL), THF(1 mL), 1 M 수성 NaOH(0.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 1 M 수성 HCl의 첨가로 혼합물의 pH를 3으로 조절하였다. 생성물을 DCM으로 추출한 다음, DCM을 질소 스트림하에 제거하였다. 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 (S)-6-(tert-부틸)-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산을 백색 고체(1 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 27: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(옥사졸-5-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 405.1 [M+H]+.
실시예 28: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 29: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 30: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 31: (S)
-6-(tert-부틸)-11-시아노-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 363.1 [M+H]+.
실시예 32: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 33: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(1H-피라졸-5-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 34: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(푸란-2-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 35: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(티오펜-3-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 420.1 [M+H]+.
실시예 36: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 443.1 [M+H]+.
실시예 37: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(티오펜-2-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 420.1 [M+H]+.
실시예 38: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(이소티아졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 39: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(티아졸-4-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 40: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(피롤리딘-1-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 407.1 [M+H]+.
실시예 41: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(티아졸-2-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 42: (S)
-6-(tert-부틸)-2-옥소-11-(1H-피라졸-1-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 404.1 [M+H]+.
실시예 43: (S)
-6-(tert-부틸)-11-사이클로프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 378.1 [M+H]+.
실시예 44: (S)
-6-(tert-부틸)-11-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 26에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 352.1 [M+H]+.
실시예 45: (S)
-6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
단계 1: 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-11-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(50 mg), Cs2CO3(200 mg) 및 무수 DMF(20 mL)로 질소 대기하에 채웠다. 그 다음, 요오드화메틸(0.1 mL)을 가하고, 반응을 8시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 RPHPLC로 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(12 mg)를 제공하였다. ESI MS m/z = 396.1 [M+H]+.
단계 2: 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(10 mg), MeOH(1 mL), THF(1 mL), 1 M 수성 NaOH(0.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 1 M 수성 HCl의 첨가로 혼합물의 pH를 3으로 조절하였다. 생성물을 DCM으로 추출한 다음, DCM을 질소 스트림하에 제거하였다. 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 (S)-6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. ESI MS m/z = 368.1 [M+H]+.
실시예 46: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(옥세탄-3-일옥시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 45에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 410.1 [M+H]+.
실시예 47: (S)
-6-(tert-부틸)-11-사이클로프로폭시-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 45에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 410.1 [M+H]+.
실시예 48: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(푸란-3-일)-2-
옥소
-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
단계 1: 질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 500-mL 3구 환저 플라스크에 (4S)-4-tert-부틸-10-메톡시-8-옥사-5-아자트리사이클로[7.4.0.0^[2,7]]트리데카-1(13),2(7),5,9,11-펜타엔(20.00 g, 77.720 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(200.00 mL), 요오드화아연(24.81 g, 77.720 mmol, 1.00 당량), 에틸(2Z)-2-(에톡시메틸리덴)-4,4-디플루오로-3-[(트리메틸실릴)옥시]부트-3-엔오에이트(76.26 g, 155.441 mmol, 2.00 당량, 60%)을 넣었다. 수득된 용액을 6시간 동안 50℃에서 오일 배쓰에서 교반하였다. 그 다음, 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 수득된 용액을 EA 3x500 mL로 추출하고, 유기층을 조합하였다. 수득된 혼합물을 염수 2x500 ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에 디클로로메탄/메탄올(50/1)과 함께 적용하였다. 이로써 에틸(8S)-8-tert-부틸-3-플루오로-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11,13,15-헥사엔-5-카복실레이트 15 g(46.68%)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 250-mL 3구 환저 플라스크에 에틸(8S)-8-tert-부틸-3-플루오로-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(15.00 g, 36.281 mmol, 1.00 당량), DCM(150.00 mL)를 넣고, 보론 트리브로마이드(27.27 g, 108.854 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 3시간 동안 0℃에서 얼음/염 배쓰에서 교반하였다. 그 다음, 물/얼음의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(포화)으로 8로 조절하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄 2x100 mL로 추출하였다. 잔여물을 플래쉬 겔 컬럼 상에 ACN/물(2/1)과 함께 적용하였다. 이로써 에틸(8S)-8-tert-부틸-3-플루오로-15-하이드록시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트 6.4 g(43.81%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.35(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.28(dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 4.66(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.39(m, 2H), 1.29(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.79(s, 9H). ESI MS m/z = 400.1 [M+H]+.
단계 3: 바이알을 에틸(8S)-8-tert-부틸-3-플루오로-15-하이드록시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(100 mg) 및 무수 DCM(20 mL)으로 질소 대기하에 채웠다. 그 다음, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(500 mg)를 가하고, 반응을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을을 실리카 겔 상에 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(54 mg)를 제공하였다. ESI MS m/z = 532.1 [M+H]+.
단계 4: 오븐 건조된 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(54 mg), 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(122 mg), PdtBuXPhos G3(10 mg), 및 Cs2CO3(194 mg)로 채웠다. 바이알을 질소 기체로 5분 동안 정화한 다음, DMF(3 mL) 및 물(0.8 mL)을 주사기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80분 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 RPHPLC로 정제하여 에틸(S)-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트를 백색 고체(18 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 450.1 [M+H]+.
단계 5: 바이알을 에틸(S)-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(18 mg), MeOH(1 mL), THF(1 mL), 1 M 수성 NaOH(0.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 1 M 수성 HCl의 첨가로 혼합물의 pH를 3으로 조절하였다. 생성물을 DCM으로 추출한 다음, DCM을 질소 스트림하에 제거하였다. 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 (S)-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(푸란-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산을 백색 고체(6 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 422.1 [M+H]+.
실시예 49: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(푸란-2-일)-2-
옥소
-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 422.1 [M+H]+.
실시예 50: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(1H-
피라졸
-4-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 422.1 [M+H]+.
실시예 51: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(1H-
피라졸
-5-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 422.1 [M+H]+.
실시예 52: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(이소티아졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 439.1 [M+H]+.
실시예 53: (S)
-6-(tert-부틸)-11-시아노-1-플루오로-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 381.1 [M+H]+.
실시예 54: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(티오펜-2-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 438.1 [M+H]+.
실시예 55: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(1-메틸-1H-
피라졸
-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-
카복실산의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 436.1 [M+H]+.
실시예 56: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(1-메틸-1H-
피라졸
-3-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-
카복실산의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 436.1 [M+H]+.
실시예 57: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(티오펜-3-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 438.1 [M+H]+.
실시예 58: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(옥사졸-5-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 423.1 [M+H]+.
실시예 59: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-(1-메틸-1H-
피라졸
-5-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-
카복실산의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 436.1 [M+H]+.
실시예 60: (S)
-6-(tert-부틸)-11-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-플루오로-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-
카복실산의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 461.1 [M+H]+.
실시예 61: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(티아졸-2-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 439.1 [M+H]+.
실시예 62: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(티아졸-4-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 439.1 [M+H]+.
실시예 63: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-2-옥소-11-(1H-
피라졸
-1-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 422.1 [M+H]+.
실시예 64: (S)
-6-(tert-부틸)-1-플루오로-11-메틸-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 370.1 [M+H]+.
실시예 65: (S)
-6-(tert-부틸)-11-사이클로프로필-1-플루오로-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 48에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 396.1 [M+H]+.
실시예 66: (S)
-11-(푸란-3-일)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
단계 1: 10-L 4구 환저 플라스크에 에틸 크로토네이트(400.00 g, 3504.345 mmol, 1.00 당량), NBS(654.90 g, 3679.563 mmol, 1.05 당량), BPO(89.80 g, 350.435 mmol, 0.10 당량) 및 CCl4(5.00 L)를 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물(1 x 3L) 및 염수(1 x 3L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸(2E)-4-브로모부트-2-엔오에이트(400 g, 59.13%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 10-L 4구 환저 플라스크에 에틸(2E)-4-브로모부트-2-엔오에이트(400.00 g, 2072.109 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-6-메톡시페놀(420.71 g, 2072.109 mmol, 1.00 당량), K2CO3(859.13 g, 6216.328 mmol, 3.00 당량) 및 DMF(4.00 L)를 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 물(1 L)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 물(3 L)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 3 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 5 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸(2E)-4-(2-브로모-6-메톡시페녹시)부트-2-엔오에이트(480 g, 73.50%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 10-L 4구 환저 플라스크에 에틸(2E)-4-(2-브로모-6-메톡시페녹시)부트-2-엔오에이트(480.00 g, 1523.021 mmol, 1.00 당량), K2CO3(631.47 g, 4569.064 mmol, 3.00 당량), 톨루엔(5.00 L) 및 Pd(PPh3)4(52.80 g, 45.691 mmol, 0.03 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 물(2 L)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 3 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 4 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트(230 g, 64.47%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 5-L 4구 환저 플라스크에 에틸 2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트(230.00 g, 981.853 mmol, 1.00 당량), NaOH(117.81 g, 2945.464 mmol, 3.00 당량), THF(1.00 L) 및 H2O(1.00 L)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl(6 N)로 pH 1-2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물(1x1 L)로 세척하여 (7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세트산(150 g, 74.09%)을 미색 고체로서 수득하였다.
단계 5: DCM(500 mL) 중의 (7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)아세트산(150.00 g, 727.460 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 (COCl)2(277.00 g, 2182.379 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 THF(2.00 L) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 THF 중의 i-PrMgCl(89.71 mL, 727.477 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)(500 mL)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1x1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(20:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-온(76 g, 44.98%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: DCE(1000.00 mL) 중의 (S)-페닐에틸아민(99.13 g, 817.982 mmol, 2.50 당량) 및 TEA(165.54 g, 1635.964 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에 TiCl4(62.06 g, 327.193 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 10분 후, 상기 혼합물에 DCE(100 mL) 중에 용해된 1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-온(76.00 g, 327.193 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각되도록 두었다. 상기 혼합물에 NaBH4(24.76 g, 654.385 mmol, 2.00 당량) 및 MeOH(500.00 mL)를 몇 부분으로 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(500 mL)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH 1-4로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 500mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2CO3(수성)(1 x 2 L) 및 염수(1 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc(30:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-일][(1S)-1-페닐에틸]아민(90g, 81.51%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 7: MeOH(2.00 L) 중의 [(2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-일][(1S)-1-페닐에틸]아민(70.00 g, 207.430 mmol, 1.00 당량), D-타르타르산(31.13 g, 207.409 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C(49.783 mmol, 0.24 당량)를 질소 대기하에 5-L 4구 환저 플라스크에서 가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 수소 대기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물(1 L) 중에 용해시켰다. 혼합물을 포화 Na2CO3(수성)으로 pH 8-9로 염기성화시켰다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 (2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-아민(40 g, 82.65%)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 1 L 3구 환저 플라스크에 (2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-아민(40.00 g, 171.445 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 포르메이트(400.00 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켜 N-[(2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-일]포름아미드(40 g, 89.28%)를 갈색 황색 오일로서 수득하였다.
단계 9: 1 L 3구 환저 플라스크에 N-[(2S)-1-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)-3-메틸부탄-2-일]포름아미드(40.00 g), 메탄설폰산(100.00 mL) 및 ACN(300.00 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 혼합물을 물(500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3(수성)으로 pH 9-10로 염기성화시켰다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 (4S)-4-이소프로필-10-메톡시-8-옥사-5-아자트리사이클로[7.4.0.0[2,7]]트리데카-1(9),2(7),5,10,12-펜타엔(32 g, 85.93%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 10: 1 L 3구 환저 플라스크에 (4S)-4-이소프로필-10-메톡시-8-옥사-5-아자트리사이클로[7.4.0.0[2,7]]트리데카-1(9),2(7),5,10,12-펜타엔(32.00 g, 131.522 mmol, 1.00 당량), 에틸(2E)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트(73.47 g, 394.565 mmol, 3.00 당량), TFA(74.98 g, 657.608 mmol, 5.00 당량) 및 EtOH(300.00 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켜 에틸(8S)-8-이소프로필-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),5,11(16),12,14-펜타엔-5-카복실레이트(40 g, 79.32%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 11: DCM(200 mL) 중의 에틸(8S)-8-이소프로필-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),5,11(16),12,14-펜타엔-5-카복실레이트(40.00 g, 104.318 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DDQ(28.40 g, 125.108 mmol, 1.20 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 Na2S2O3(수성)(200 mL)의 첨가로 반응을 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 Na2CO3(수성)(1 x 300 mL) 및 염수(1 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 하기 조건하에 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, 물 중의 ACN, 25분 동안 40%으로부터 90%으로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 에틸(8S)-8-이소프로필-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(35 g, 87.96%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 12: 1 L 3구 환저 플라스크에 에틸(8S)-8-이소프로필-15-메톡시-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(35.00 g, 91.760 mmol, 1.00 당량) 및 물(350.00 mL) 중의 HBr를 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켜 (8S)-15-하이드록시-8-이소프로필-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실산(22 g, 70.65%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 13: EtOH(250.00 mL) 중의 (8S)-15-하이드록시-8-이소프로필-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실산(22.00 g, 64.830 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 SOCl2(23.14 g, 194.491 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 혼합물을 DCM(1000 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 포화 NaHCO3(수성) 1 x 300 mL로 세척하였다. 조합된 유기층을 염수(1x300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 하기 조건하에 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, 물 중의 ACN, 30분 동안 10%로부터 90%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 에틸(8S)-15-하이드록시-8-이소프로필-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(10.26 g, 43.08%)를 어두운 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.33(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.21(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 4.48(dt, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.22(qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 3.32(d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.96(q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76(d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI MS m/z = 368.1 [M+H]+.
단계 14: 바이알을 에틸(8S)-15-하이드록시-8-이소프로필-4-옥소-17-옥사-7-아자테트라사이클로[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]헵타데카-1(10),2,5,11(16),12,14-헥사엔-5-카복실레이트(100 mg) 및 무수 DCM(20 mL)로 질소 대기하에 채웠다. 그 다음, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(500 mg)를 가하고, 반응을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸(S)-6-이소프로필-2-옥소-11-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(34 mg)를 제공하였다. ESI MS m/z = 500.1 [M+H]+.
단계 15: 오븐 건조된 바이알을 에틸(S)-6-이소프로필-2-옥소-11-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(34 mg), 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(127 mg), PdtBuXPhos G3(10 mg), 및 Cs2CO3(194 mg)으로 채웠다. 바이알을 질소 기체로 5분 동안 정화한 다음, DMF(3 mL) 및 물(0.8 mL)을 주사기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80분 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 RPHPLC로 정제하여 에틸(S)-11-(푸란-3-일)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트를 백색 고체(25 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+.
단계 5: 바이알을 에틸(S)-11-(푸란-3-일)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실레이트(25 mg), MeOH(1 mL), THF(1 mL), 1 M 수성 NaOH(0.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 혼합물의 pH를 1 M 수성 HCl의 첨가로 3으로 조절하였다. 생성물을 DCM으로 추출한 다음, DCM을 질소 스트림하에 제거하였다. 잔여물을 RPHPLC로 정제하여 (S)-11-(푸란-3-일)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산을 백색 고체(8 mg)로서 제공하였다. ESI MS m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 67: (S)
-11-(푸란-2-일)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 68: (S)
-10-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산의 합성.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 69: (S)
-10-시아노-6-이소프로필-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 70: (S)
-6-이소프로필-11-(이소티아졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 407.1 [M+H]+.
실시예 71: (S)
-6-이소프로필-11-(이소티아졸-4-일)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 429.1 [M+H]+.
실시예 72: (S)
-6-이소프로필-2-옥소-10-(1H-피라졸-1-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 73: (S)
-6-이소프로필-10-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 338.1 [M+H]+.
실시예 74: (S)
-10-사이클로프로필-6-이소프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 364.1 [M+H]+.
실시예 75: (S)
-6-이소프로필-2-옥소-10-(티오펜-2-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 406.1 [M+H]+.
실시예 76: (S)
-6-이소프로필-2-옥소-10-(티오펜-3-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 406.1 [M+H]+.
실시예 77: (S)
-11-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 4에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 78: (S)
-11-시아노-6-이소프로필-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 79: (S)
-6-이소프로필-2-옥소-11-(티오펜-2-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 406.1 [M+H]+.
실시예 80: (S)
-6-이소프로필-2-옥소-11-(티오펜-3-일)-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 406.1 [M+H]+.
실시예 81: (S)
-6-이소프로필-2-옥소-11-(1H-피라졸-1-일)-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 82: (S)
-6-이소프로필-11-메틸-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 338.1 [M+H]+.
실시예 83: (S)
-11-사이클로프로필-6-이소프로필-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 364.1 [M+H]+.
실시예 84: (S)
-6-이소프로필-11-(옥사졸-5-일)-2-옥소-6,7-
디하이드로
-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-3-카복실산
의 합성
.
실시예 65에서 사용된 방법과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI MS m/z = 391.1 [M+H]+.
생물학적 활성
방법:
10% FBS, Penn/Strep, 및 250 ug/mL G418의 존재하에 DMEM/F12 배지에서 합류(confluency)를 획득시 2.2.15 세포를 계대배양한다. 신규한 화합물을 DMSO 중에 5배 연속 희석시키고, DMSO의 최종 농도가 0.5%가 되도록 1:200 희석으로 35,000개 세포/웰을 함유하는 96에 가한다. 제5일에, 처리 후 세포 용해물 및 상청액을 분석을 위하여 수확한다.
세포를 애질런트 사이드스텝 라이시스(Sidestep Lysis) 완충제를 사용하여 용해하고, 1:100로 희석하고, 정량적 실시간 PCR로 정량한다. 상업적으로 이용 가능한 ELISA 키트는 이들 각각의 검정의 선형 범위에 맞게 샘플을 희석시킨 후, 제조사의 권고된 프로토콜에 따라 바이러스 단백질 HBsAg(Alpco) 또는 HBeAg(US Biological)를 정량하는데 사용한다. 판독과 관계없이, 무약물 대조군에 비하여 세포 용해물 또는 상청액에서 바이러스 생성물 축적을 50% 감소시키는 화합물 농도(EC50)를 기록하고; EC50 범위는 하기와 같다: A < 0.1 μM; B 0.1-1 μM; C > 1 μM.
추가로, 5,000개 세포/웰로 접종된 HepG2 세포를 3일 동안 0.5%의 최종 DMSO 농도로 연속 희석된 화합물에 노출시켜 화합물 유도된 세포 독성을 평가한다. 제3일에, 접종 후 세포를 제조사의 설명에 따라 ATPlite 1Step으로 처리한다. 무약물 대조군에 비하여 웰에서 총 ATP 수준을 50% 감소시키는 화합물 농도(CC50)를 기록하고; CC50 범위는 하기와 같다: A > 25 μM; B 10-25 μM; C < 10 μM.
본 발명은 이의 바람직한 실시양태를 참조하여 특정하게 도시되고 기재되었지만, 첨부된 청구항에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항에서의 다양한 변화가 만들어질 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다.
Claims (19)
- 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Z1은 O, NR1, 또는 S이고;
Z2는 N 또는 CR2이고;
Z3은 N 또는 CR3이고;
Z4는 N 또는 CR4이고;
Z5는 N 또는 CR5이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -NO2;
4) 시아노;
5) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
6) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
7) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
8) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
9) 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬;
10) 임의로 치환된 아릴;
11) 임의로 치환된 아릴알킬;
12) 임의로 치환된 헤테로아릴;
13) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬;
14) -SR11;
15) -S(O)2R11;
16) -S(O)2N(R11)(R12);
17) -C(O)R11;
18) -C(O)OR11;
19) -C(O)N(R11)(R12);
20) -C(O)N(R11)S(O)2(R12);
21) -N(R11)(R12);
22) -N(R13)C(O)N(R11)(R12);
23) -N(R11)C(O)(R12);
24) -N(R11)C(O)2(R12);
25) -N(R13)S(O)2N(R11)(R12);
26) -N(R11)S(O)2(R12);
27) -OR11;
28) -OC(O)R11;
29) -OC(O)OR11; 및
30) -OC(O)N(R11)(R12)로부터 선택되고;
여기서, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 대안적으로, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭을 형성하고;
대안적으로, Z2는 CR2이고, Z3은 CR3이고, R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Z3은 CR3이고, Z4는 CR4이고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Z4는 CR4이고, Z5는 CR5이고, R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 할로, NR11, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
대안적으로, Q1은 Q2 또는 Q3 및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Q2는 Q4 및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
대안적으로, Q3 및 Q4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;
Y1은 수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Y2는 O, NR11, N(OR11), 또는 N(NR11)이고;
Y3은 -COOR11, -C(O)NHSO2R11, -C(O)NHSO2NR11R12, 5-테트라졸릴, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일-5(4H)-온이고;
Y4는 수소 또는 임의로 치환된 메틸이고;
대안적으로, Y2 및 Y3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. - 제1항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되는 것인 화합물:
상기 식에서, 각각의 상기 기는 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R11 및 R12는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가 수소, 할로겐, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)CH3, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, -OR11, -NH2, 및 -NHR12로부터 선택되고, R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택되는 것인 화합물:
상기 식에서, 각각의 상기 기는 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
상기 식에서, 각각의 R21은 독립적으로 -CH3, -CHF2, -CF3, -이소프로필, -t-부틸로부터 선택되거나; 또는 R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 수소 원자의 제거에 의해 하기 기 중 하나로부터 선택되고:
상기 식에서, 각각의 상기 기는 할로, CN, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 8원의 헤테로사이클릭으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R11 및 R12는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (IV-1) 또는 화학식 (IV-2)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, 하나의 V는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -NR22- 또는 -C(R22)2-이고, 다른 V들은 독립적으로 -O-, -NR22- 또는 -C(R22)2-이고; 각각의 R22는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 임의로 치환된 -C3-C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; Y1, Y3, Y4, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (VIII-1) 내지 (VIII-6) 및 화학식 (IX-1) 내지 (IX-6) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, 하나의 V는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)2-, -NR22- 또는 -C(R22)2-이고, 다른 V들은 독립적으로 -O-, -NR22- 또는 -C(R22)2-이고; 각각의 R22는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 임의로 치환된 -C3-C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Y1, Y3, Y4, R1, R2, R3, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 화학식 (XIII-1) 또는 (XIII-2) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, R2, R3, 및 Q4는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 하기 기재된 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- HBV 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 HBV 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 화합물들의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, TLR 작용제, 세포성 바이러스 RNA 센서의 유도제, 치료 백신, 및 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 제제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물 및 추가의 치료제가 공동제제화되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물 및 추가의 치료제가 공동투여되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 추가의 치료제는, 단독으로 투여시 HBV 감염을 치료하는데 필요한 추가의 치료제의 용량 또는 빈도와 비교하여 더 낮은 용량 또는 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 세포성 바이러스 RNA 센서의 유도제, 치료 백신, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 대하여 대상체가 무반응성인 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물의 투여가, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 세포성 바이러스 RNA 센서의 유도제, 치료 백신, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여와 비교하여 더 큰 정도로 개체에서 바이러스 부하(viral load)를 감소시키는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물의 투여가, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조절제, 세포성 바이러스 RNA 센서의 유도제, 치료 백신, 뚜렷한 또는 미지의 메커니즘의 항바이러스성 화합물, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여보다 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 내성의 더 낮은 발생을 유발하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862734424P | 2018-09-21 | 2018-09-21 | |
| US62/734,424 | 2018-09-21 | ||
| PCT/US2019/052119 WO2020061435A1 (en) | 2018-09-21 | 2019-09-20 | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210065965A true KR20210065965A (ko) | 2021-06-04 |
Family
ID=69885310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217011268A KR20210065965A (ko) | 2018-09-21 | 2019-09-20 | 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10865211B2 (ko) |
| EP (1) | EP3852751A4 (ko) |
| JP (1) | JP2022500466A (ko) |
| KR (1) | KR20210065965A (ko) |
| CN (1) | CN112955142A (ko) |
| AR (1) | AR116474A1 (ko) |
| AU (1) | AU2019342750A1 (ko) |
| BR (1) | BR112021005091A2 (ko) |
| CA (1) | CA3113235A1 (ko) |
| IL (1) | IL281564A (ko) |
| MX (1) | MX2021003253A (ko) |
| TW (1) | TW202024093A (ko) |
| UY (1) | UY38383A (ko) |
| WO (1) | WO2020061435A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6904970B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-07-21 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｂ型肝炎抗ウイルス剤 |
| MX2020002191A (es) | 2017-08-28 | 2020-10-05 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
| US10865211B2 (en) | 2018-09-21 | 2020-12-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| AU2019348135A1 (en) | 2018-09-30 | 2021-04-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fused tetracyclic compounds and uses thereof in medicine |
| JP2022507724A (ja) | 2018-11-21 | 2022-01-18 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ウイルス剤としての官能化複素環 |
| US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
Family Cites Families (143)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3385756A (en) | 1965-06-07 | 1968-05-28 | Monsanto Co | Methods of destroying insects with nitro-substituted salicylanilides |
| US3975532A (en) | 1973-06-14 | 1976-08-17 | Ici United States Inc. | Hexahydro-1H-furo(3,4-c) pyrrole compounds for treating pain |
| DE2853220A1 (de) | 1978-12-09 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| US4507481A (en) | 1983-07-29 | 1985-03-26 | Pennwalt Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines |
| US4917826A (en) | 1985-10-18 | 1990-04-17 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US5656644A (en) | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| US5510387A (en) | 1992-11-16 | 1996-04-23 | Nikolai Borisovich Leonidov | Antimicrobial interferon-inducing medicament |
| GB9315595D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
| US5508269A (en) | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| US6083922A (en) | 1996-04-02 | 2000-07-04 | Pathogenesis, Corp. | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis |
| US5767068A (en) | 1997-02-13 | 1998-06-16 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
| FR2765577A1 (fr) | 1997-07-02 | 1999-01-08 | Hoechst Schering Agrevo Sa | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides |
| GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19817262A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
| US6498165B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-12-24 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
| DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013126A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| ATE438624T1 (de) | 2000-12-28 | 2009-08-15 | Shionogi & Co | 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor |
| EP1505966A4 (en) | 2002-05-10 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER |
| US20060100233A1 (en) | 2002-07-25 | 2006-05-11 | Manuela Villa | Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US20050113450A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-05-26 | Atli Thorarensen | Antibacterial agents |
| US20040209930A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-10-21 | Carboni Joan M. | Synergistic methods and compositions for treating cancer |
| DE10257358A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrole |
| US7232825B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-06-19 | Guoqing P Chen | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use |
| EP1663227A2 (en) | 2003-09-10 | 2006-06-07 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| JP5107579B2 (ja) | 2003-12-02 | 2012-12-26 | ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション | 新規の種類のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのＺｎ２＋キレートモチーフ係留短鎖脂肪酸 |
| WO2006019831A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| WO2006033995A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Valeant Research And Development | Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity |
| WO2007011626A2 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2007021941A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Icagen, Inc. | Inhibitors of voltage-gated sodium channels |
| US20070219239A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-09-20 | Mjalli Adnan M | Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents |
| CA2663366C (en) | 2006-10-02 | 2012-02-07 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2008120759A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Japan Tobacco Inc. | ウレア化合物およびその用途 |
| TWI394575B (zh) | 2007-07-09 | 2013-05-01 | Golden Biotechnology Corp | Application of Cynanchum auranthone Cyclohexenone Compounds in the Preparation of Drugs for the Suppression of Hepatitis B Virus |
| US8124610B2 (en) | 2007-07-13 | 2012-02-28 | Icagen Inc. | Sodium channel inhibitors |
| BRPI0815038A2 (pt) | 2007-08-02 | 2015-03-17 | Hoffmann La Roche | Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns |
| JP5249344B2 (ja) | 2007-11-16 | 2013-07-31 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体およびその使用 |
| EP2280001B1 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-15 | Msd K.K. | Long-chain fatty acid elongation enzyme inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient |
| EP2297133B1 (en) | 2008-06-25 | 2017-09-13 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
| US8101643B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2011008597A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Schering Corporation | Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors |
| WO2011143314A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Arno Therapeutics, Inc | Compositions and methods for reducing proliferation and viability of lymphoblastoid cells |
| CN106166157B (zh) | 2011-07-01 | 2019-08-02 | 巴鲁·S·布隆伯格研究所 | 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物 |
| TWI519515B (zh) | 2011-12-21 | 2016-02-01 | 諾維拉治療公司 | Ｂ型肝炎抗病毒劑 |
| US9233933B2 (en) | 2012-01-06 | 2016-01-12 | Janssen Sciences Ireland Uc | 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| SG10201605325TA (en) | 2012-01-13 | 2016-08-30 | Nippon Chemiphar Co | P2x4 receptor antagonist |
| US9657013B2 (en) | 2012-02-29 | 2017-05-23 | Baruch S. Blumberg Institute | Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use |
| US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2013144129A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| KR101945578B1 (ko) | 2012-06-01 | 2019-02-07 | 드렉셀유니버시티 | B형 간염 바이러스 cccdna 전사의 조절 |
| HUE034919T2 (en) | 2012-08-24 | 2018-03-28 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | 2,4,5,6-substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives such as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors, for example, for the treatment of chronic hepatitis |
| EA027280B1 (ru) | 2012-08-28 | 2017-07-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b |
| KR20150054795A (ko) | 2012-09-10 | 2015-05-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 |
| DK2912019T3 (da) | 2012-10-25 | 2021-05-25 | Tetra Discovery Partners Llc | Heteroarylhæmmere af pde4 |
| SG11201504740UA (en) | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Univ Drexel | Novel antiviral agents against hbv infection |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| CN105209470B (zh) | 2013-05-17 | 2018-02-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6‑桥连的杂芳基二氢嘧啶 |
| BR112015028538A2 (pt) | 2013-05-17 | 2017-07-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b |
| WO2015005295A1 (ja) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | 株式会社アイ・イー・ジェー | 抗菌剤、袋入り抗菌剤およびシート型抗菌剤 |
| CN103398548B (zh) | 2013-07-29 | 2016-01-20 | 蔡京鹏 | 一种汽化热可大部回收利用的烘干、干馏或热解方法及装置 |
| AR098414A1 (es) | 2013-11-14 | 2016-05-26 | Bristol Myers Squibb Co | PIPERAZINAS DE PIRAZOLO SUSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE CASEÍNA QUINASA 1 d/e |
| AU2014352404B2 (en) | 2013-11-19 | 2018-07-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| ES2688600T3 (es) | 2013-11-27 | 2018-11-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Procesos para preparar derivados de dihidropirimidina e intermedios de los mismos |
| US9435197B2 (en) | 2014-01-14 | 2016-09-06 | Baker Hughes Incorporated | Distributed marinized borehole system |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| EA201691261A1 (ru) | 2014-01-30 | 2016-11-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита b |
| PT3114128T (pt) | 2014-03-07 | 2019-02-27 | Hoffmann La Roche | Novas heteroarildihidropirimidinas fundidas em 6 para o tratamento e profilaxia da infeção pelo vírus da hepatite b. |
| MX2016012573A (es) | 2014-03-28 | 2018-02-19 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Compuestos de dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos. |
| WO2015173164A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CA2950807C (en) | 2014-05-30 | 2022-05-31 | Medshine Discovery Inc. | Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor |
| US10065937B2 (en) | 2014-07-31 | 2018-09-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | FLT3 receptor antagonists |
| CA2952541C (en) | 2014-08-14 | 2019-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2016025933A2 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted polycyclic antibacterial compounds |
| US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| WO2016107832A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US9550779B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-01-24 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| CN107207505B (zh) | 2015-02-11 | 2018-12-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物 |
| WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
| WO2016177655A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections |
| WO2016183266A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Ehpatitis b antiviral agents |
| WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| JP6598974B2 (ja) | 2015-07-21 | 2019-10-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体 |
| US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| JP6506880B2 (ja) | 2015-07-27 | 2019-04-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体 |
| WO2017017043A1 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US10308642B2 (en) | 2015-10-05 | 2019-06-04 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Anti-hepatitis B virus agent |
| US10253030B2 (en) | 2015-11-04 | 2019-04-09 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form, preparation method and intermediate of dihydropyrido ring compound |
| US10280175B2 (en) | 2016-02-02 | 2019-05-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US20200270265A1 (en) | 2016-02-19 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
| JP6904970B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-07-21 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｂ型肝炎抗ウイルス剤 |
| EP3426656B1 (en) | 2016-03-08 | 2021-05-12 | Novartis AG | Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections |
| BR112018071093A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-01-29 | Epizyme Inc | composto de fórmula, composição farmacêutica, e método para prevenir ou tratar um distúrbio sanguíneo |
| BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
| CN109843296A (zh) | 2016-06-10 | 2019-06-04 | 英安塔制药有限公司 | 乙型肝炎抗病毒药剂 |
| AR108586A1 (es) | 2016-06-10 | 2018-09-05 | Lilly Co Eli | Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol |
| JP6985299B2 (ja) | 2016-06-10 | 2021-12-22 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規（ヘテロ）アリール置換ピペリジニル誘導体、それを調製するためのプロセス、及びそれを含有する医薬組成物 |
| MX2018015340A (es) | 2016-06-10 | 2019-03-28 | Bayer Pharma AG | Complejos radio-farmaceuticos. |
| FR3052452B1 (fr) | 2016-06-10 | 2018-06-22 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2017216686A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals |
| WO2017216685A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Pentacyclic pyridone compounds as antivirals |
| MA45496A (fr) | 2016-06-17 | 2019-04-24 | Hoffmann La Roche | Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b |
| JP6742452B2 (ja) | 2016-06-29 | 2020-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｈｂｖ感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン |
| EP3478686B1 (en) | 2016-06-29 | 2020-04-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Novel dihydropyrrolopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2018019297A1 (zh) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用 |
| JP6991213B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-01-14 | グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | Ｈｂｖ感染の治療のための新規治療薬 |
| TW201811788A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物 |
| WO2018073753A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Novartis Ag | Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
| WO2018083106A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2018083081A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US11124495B2 (en) | 2016-11-03 | 2021-09-21 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Tetrahydroisoquinolines and terahydronaphthyridines for the treatment of hepatitis B virus infection |
| CN110114071B (zh) | 2016-11-07 | 2023-07-04 | 爱彼特生物制药公司 | 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法 |
| WO2018087345A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON |
| CN117024351A (zh) | 2017-01-06 | 2023-11-10 | 里维斯制药股份有限公司 | 新型苯基衍生物 |
| CN109369640B (zh) | 2017-01-13 | 2020-03-27 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 一种二氢异喹啉类化合物的制备方法 |
| JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
| WO2018154466A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dihydroquinolizinones as antivirals |
| CN106928215B (zh) | 2017-03-06 | 2019-03-22 | 河南春风医药科技有限公司 | 一种喹嗪酮类化合物的制备方法 |
| CN106928245B (zh) | 2017-03-06 | 2019-06-11 | 河南春风医药科技有限公司 | 一种喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| DK3590942T3 (da) | 2017-03-09 | 2021-09-06 | Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd | Hepatitis B-virusoverfladeantigeninhibitor |
| WO2018181883A1 (ja) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | 富士フイルム株式会社 | ４－ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 |
| CN108727378A (zh) | 2017-04-19 | 2018-11-02 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 新型异喹啉类化合物及其医药用途 |
| AR111419A1 (es) | 2017-04-27 | 2019-07-10 | Novartis Ag | Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales |
| WO2018196805A1 (zh) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | 齐鲁制药有限公司 | 化合物的多晶型、其制备方法和用途 |
| CN108530449B (zh) | 2017-05-22 | 2021-05-07 | 河南春风医药科技有限公司 | 用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与应用 |
| CN110066278B (zh) | 2017-06-01 | 2021-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 |
| MX2020002191A (es) | 2017-08-28 | 2020-10-05 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
| BR112020006456A2 (pt) | 2017-10-05 | 2020-10-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | compostos químicos |
| JP2021503458A (ja) | 2017-11-17 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用 |
| EP3694856B1 (en) | 2017-11-22 | 2023-10-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fused tricyclic compounds and uses thereof in medicine |
| GB201720163D0 (en) | 2017-12-04 | 2018-01-17 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of hepatitis B |
| US10723733B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10428070B2 (en) | 2017-12-06 | 2019-10-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2019123285A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals |
| CN111511739B (zh) | 2017-12-28 | 2023-09-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的二氢嘧啶基噻唑 |
| US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| US20200407365A1 (en) | 2018-02-28 | 2020-12-31 | Novartis Ag | Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b |
| WO2019191166A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| US10865211B2 (en) | 2018-09-21 | 2020-12-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| JP2022507724A (ja) | 2018-11-21 | 2022-01-18 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ウイルス剤としての官能化複素環 |
| TW202033523A (zh) | 2019-01-17 | 2020-09-16 | 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 | 經取代的多環羧酸、其類似物及使用其之方法 |
-
2019
- 2019-09-20 US US16/577,283 patent/US10865211B2/en active Active
- 2019-09-20 BR BR112021005091-4A patent/BR112021005091A2/pt unknown
- 2019-09-20 UY UY0001038383A patent/UY38383A/es unknown
- 2019-09-20 WO PCT/US2019/052119 patent/WO2020061435A1/en unknown
- 2019-09-20 EP EP19863489.1A patent/EP3852751A4/en active Pending
- 2019-09-20 MX MX2021003253A patent/MX2021003253A/es unknown
- 2019-09-20 AR ARP190102685A patent/AR116474A1/es unknown
- 2019-09-20 CA CA3113235A patent/CA3113235A1/en active Pending
- 2019-09-20 CN CN201980071181.8A patent/CN112955142A/zh active Pending
- 2019-09-20 KR KR1020217011268A patent/KR20210065965A/ko active Search and Examination
- 2019-09-20 AU AU2019342750A patent/AU2019342750A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-20 JP JP2021514979A patent/JP2022500466A/ja active Pending
- 2019-09-20 TW TW108134092A patent/TW202024093A/zh unknown
-
2020
- 2020-10-29 US US17/083,975 patent/US11377450B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-16 IL IL281564A patent/IL281564A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112021005091A2 (pt) | 2021-06-08 |
| AR116474A1 (es) | 2021-05-12 |
| UY38383A (es) | 2020-04-30 |
| JP2022500466A (ja) | 2022-01-04 |
| US10865211B2 (en) | 2020-12-15 |
| US20210115060A1 (en) | 2021-04-22 |
| MX2021003253A (es) | 2021-08-11 |
| AU2019342750A1 (en) | 2021-04-08 |
| CN112955142A (zh) | 2021-06-11 |
| TW202024093A (zh) | 2020-07-01 |
| IL281564A (en) | 2021-05-31 |
| EP3852751A1 (en) | 2021-07-28 |
| US20200095258A1 (en) | 2020-03-26 |
| US11377450B2 (en) | 2022-07-05 |
| EP3852751A4 (en) | 2022-06-15 |
| WO2020061435A1 (en) | 2020-03-26 |
| CA3113235A1 (en) | 2020-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10640511B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| KR20210065965A (ko) | 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 | |
| US11058678B2 (en) | Substituted heterocycles as antiviral agents | |
| CN113271946A (zh) | 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 | |
| US10301255B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| TW201927789A (zh) | B型肝炎抗病毒試劑 | |
| US20170014408A1 (en) | Hepatitis b antiviral agents | |
| US11236108B2 (en) | Functionalized heterocycles as antiviral agents | |
| US11802125B2 (en) | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents | |
| US11738019B2 (en) | Substituted heterocycles as antiviral agents | |
| US11472808B2 (en) | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents | |
| US11236111B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| US11760755B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |