CN103570723A - 吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的用途。本发明提供了一种新型的吡唑并嘧啶的衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
本发明提供了一种新型的吡唑并嘧啶的衍生物，并提供了本发明吡唑并嘧啶衍生物的简便、高效、成本低廉的制备方法。本发明吡唑并嘧啶衍生物对多种激酶具有良好的抑制活性，对多种实体瘤以及自身免疫性疾病均具有抑制作用，为本领域中的激酶抑制剂的制备、治疗自身免疫性疾病药物的制备、新生血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途。
背景技术
激酶广泛存在于生物体内，它在调控细胞增殖、生长、分化、凋亡、衰老等过程中起着至关重要的作用。激酶活性异常会导致包括癌症、各种自身免疫性疾病（例如红斑狼疮、风湿性关节炎、银屑病等）、糖尿病、炎症等在内的许多重大疾病的发生。鉴于此，激酶作为一类最重要的疾病治疗靶点，已成为当前研究的热点。
根据人类基因谱图，目前已确定了人类有518种激酶。多种激酶与肿瘤及各种自身免疫性疾病的关系已被阐明。例如：VEGFR2（Vascular endothelial growth factor receptor2，血管内皮生长因子受体2）、PDGFR（platelet derived growth factor receptor)等受体酪氨酸激酶参与了新生血管的调控，这种血管新生不仅在机体发育、创伤愈合和组织再生等生理过程中发挥着重要作用，同时也是包括肿瘤在内的许多病理过程的重要参与者。抑制肿瘤组织的血管新生可以阻断肿瘤的营养供应，达到治疗肿瘤的目的。FLT3（Fms-like tyrosine kinase3，人FMS样酪氨酸激酶3）是另一种受体酪氨酸激酶，它在造血干细胞的增殖和分化方面起着重要作用。近年来的分子生物学研究发现，大约三分之一的AML（急性髓细胞白血病）患者中，其造血干细胞出现FLT3突变或高表达。许多研究表明，具有FLT3突变的AML患者，易复发且预后差。目前，FLT3已作为治疗AML的重要治疗靶点，其抑制剂被认为是当前最有前景的治疗AML的分子靶向药物。目前已有SU-5416、PKC-412和CEP-701等少数几个FLT3抑制剂进入临床试验。但最新的研究发现，这些化合物的临床试验效果并不理想，其中一个主要原因是这些化合物的毒副作用较大，限制了药物剂量的增加从而影响了疗效。因此，研发高效低毒的FLT3抑制剂用于AML治疗具有特别重要的意义。另外，其它一些激酶，例如FLT1（人FMS样酪氨酸激酶1）、FLT4（人FMS样酪氨酸激酶4）、BRAF（BRAF丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）、cRAF（cRAF丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）、FGFR1(成纤维细胞生长因子受体1)、RET（RET受体酪氨酸激酶）、SRC(SRC酪氨酸激酶)、EphA2(EphA2酪氨酸激酶)、EphB2(EphB2酪氨酸激酶)、c-KIT（酪氨酸蛋白激酶KIT）等也与肿瘤的发生发展具有重要的相关性。
FLT3不仅与急性髓性白血病相关，近年来的研究发现，FLT3也与多种自身免疫性疾病，包括红斑狼疮、风湿性关节炎、银屑病以及免疫性炎症疾病的有关。FLT3在树突状细胞（DC）的始祖细胞中高表达，FLT3配体可诱导DC细胞的分化和成熟。另外，FLT3在成熟的DC细胞中也呈现高表达，表明FLT3信号通路对于维持正常的DC细胞功能具有重要作用。DC细胞是人体免疫系统的关键参与者，DC细胞的异常调控是导致各种自身免疫性疾病的重要原因。近年来的研究表明，可通过抑制FLT3的活化，进而调控DC细胞的分化和成熟，从而达到自身免疫性疾病治疗的目的。因此，研发高活性的FLT3抑制剂不仅可用于AML的治疗，也对多种自身免疫性疾病的治疗具有特别重要的意义。
传统的针对激酶的药物研发,主要关注针对单个激酶的高选择性的激酶抑制剂。但对于肿瘤、自身免疫性疾病等这类复杂疾病，靶向多个激酶的多靶点药物可能在疗效、避免复发等方面具有更大的优势。
发明内容
本发明提供了一种新型的吡唑并嘧啶的衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
其中，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C6烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
m=0～2；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～2个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的其中N原子一端与母体的苯环相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉基；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
最优的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
进一步的，当L为
时，吡唑并嘧啶衍生物的结构如式Ⅱ所示：
其中，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉基；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
进一步优选的，Y为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氧或硫；
R1为-H或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，Y为氧或硫；
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
最优的，Y为氧或硫；
R1为-H；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
进一步的，当L为
时，吡唑并嘧啶衍生物的结构如式Ⅲ所示：
其中，R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，R3为取代的5～10元芳杂环基或
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉。
优选的，R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基或取代的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉。
优选的，R3为
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉。
优选的，R3为
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-CF3。
优选的，R3为
R4为-H、C1～C4烷基或-CF3。
最优的，R3为
R4为-H或-CF3。
进一步的，当L为
且N原子一端与母体相连时，吡唑并嘧啶衍生物的结构如式Ⅳ所示：
其中，R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-CF3；m=0～2。
优选的，R4为卤素或-CF3；m=0或1。
最优的，R4为-F、-Cl、-Br或-CF3；m=0或1。
进一步的，吡唑并嘧啶衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物的制备方法：
当Y为氧或硫时，化合物4a和4c类的合成路线为：
当Y为氮时，化合物4b类的合成路线为：
当Y为氮、氧或硫时，化合物5类的合成路线为：
具体反应条件为：
a）别嘌醇（1）与三氯氧磷（POCl3）反应得到化合物（2）；
其中，溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈、POCl3中的至少一种，催化剂为DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、吡啶、N,N-甲基苯胺、N,N-乙基苯胺中的至少一种；反应温度为100℃～125℃，优选120℃；反应时间为3h～6h。
b）将化合物(2)与
在无机碱催化下，反应得到化合物（3）；
其中，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液中的至少一种；溶剂可为THF（四氢呋喃）、丙酮、DMF、二氧六环中的至少一种；反应温度为45℃～60℃，优选60℃；反应时间为1h～2h。
c）化合物（3）与
反应得到化合物（4a）或（4c）；
其中，溶剂为苯、二甲苯、THF、乙腈或甲苯中的一种；回流反应；反应时间为5h～12h。
d）化合物（3）与
反应得到化合物（4a）；
其中，溶剂可为二氯甲烷、THF、丙酮、DMF、二氧六环中的一种；催化剂为1-羟基苯并三氮唑、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；反应温度25℃～60℃，优选60℃；反应时间为10h～20h。
e）化合物
与R3取代的胺反应得到化合物（6）；
其中，溶剂可为THF、丙酮、DMF、乙腈或二氧六环中的一种；回流反应；反应时间为0.5～3h。
f）化合物（6）与还原剂反应得到化合物（7）；
其中，溶剂可为碳数6以下的有机醇溶剂，如甲醇、乙醇和水；还原剂为铁粉、氯化亚锡、保险粉、氢气中的至少一种；反应时间为1h～8h；反应温度为25℃～100℃，优选90℃。
g）化合物（7）与化合物（2）在酸催化下，反应得到化合物（4b）；
其中，酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸等有机和无机酸；溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；反应温度为为80℃～110℃，优选100℃；反应时间为3h～8h。
h）化合物（3）或化合物（4a，4b，4c）在碱催化下与卤素取代的R1反应，得到化合物（5）；
其中，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的至少一种，有机碱为三乙胺、吡啶、二乙胺、DMAP（4-二甲氨基吡啶）中的至少的一种；溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、THF、丙酮、DMF、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种；反应时间为2h～20h；反应温度25℃～120℃。
其中，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、甲基、异丙基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为
取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基或
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3。
进一步优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或C3～C8的环烷基；
n=0～4。
优选的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉基；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
最优的，X为-Cl或-Br；Y为氮、氧或硫；Z为氧或硫；
R1为-H、甲基、异丙基、
或对溴苄基；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基或
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
本发明还提供了上述吡唑并嘧啶衍生物药学上可接受的盐。
本发明还提供了本发明化合物的前药，依据本发明，前药是上述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。
本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物药学上可接受的水合物。
本发明还提供一种药物组合物，是由本发明提供的上述吡唑并嘧啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。本发明提供的的吡唑并嘧啶衍生物结构如式Ⅰ～Ⅳ所示。
本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物在制备激酶抑制剂中的用途。
进一步的，上述激酶抑制剂为抑制FLT3（人FMS样酪氨酸激酶3）、VEGFR2（血管内皮生长因子受体2）、FLT1（人FMS样酪氨酸激酶1）、FLT4（人FMS样酪氨酸激酶4）、RET（RET受体酪氨酸激酶）、c-RAF（c-RAF丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）、B-RAF（B-RAF丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）、c-KIT（酪氨酸蛋白激酶KIT）、PDGFα(血小板衍生生长因子受体α)、PDGFβ(血小板衍生生长因子受体β)、FGFR2(成纤维细胞生长因子受体2)、FGFR1(成纤维细胞生长因子受体1)、EphA2(EphA2酪氨酸激酶)、EphB2(EphB2酪氨酸激酶)、SRC(SRC酪氨酸激酶)、ABL(ABL酪氨酸激酶)、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、Met(Met酪氨酸激酶)中至少一种激酶的药物。
本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，上述肿瘤为肺癌、乳腺癌、甲状腺瘤、胃癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、宫颈癌、白血病、神经胶质瘤或结直肠癌中的至少一种。
本发明实验表明上述的吡唑并嘧啶衍生物对人白血病（代表细胞株MV4-11，Jurkat，K562）、人甲状腺瘤（代表细胞株细胞株TT）,人胃癌代表（细胞株MKN-45）、人恶性黑色素瘤（代表细胞株A375和A875）、人胰腺癌（代表细胞株panc-1）、人宫颈癌（代表细胞株HELA）、人结直肠癌（代表细胞株HCT116）表现出了较好的增殖抑制活性。
本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的用途。
进一步的，上述自身免疫性疾病为急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎中的至少一种。
本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物在制备新生血管生成抑制剂中的用途。
本发明提供了一类新型的吡唑并嘧啶的衍生物，并提供了本发明吡唑并嘧啶衍生物的简便、高效、成本低廉的制备方法。本发明吡唑并嘧啶衍生物对多种激酶具有良好的抑制活性，对多种实体瘤以及自身免疫性疾病均具有抑制作用，为本领域中的激酶抑制剂的制备、抗自身免疫性疾病药物的制备、新生血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
附图说明
图1化合物4a-2抗人急性髓性白血病MV4-11肿瘤生长曲线。
图2化合物4a-31抗人急性髓性白血病MV4-11肿瘤生长曲线。
图3化合物4a-2抗人恶性黑色素瘤WM2664体内模型肿瘤生长曲线。
图4化合物4a-6抗人结直肠癌HT29肿瘤生长曲线。
图5化合物4a-6抗人神经胶质瘤U251肿瘤生长曲线。
图6化合物4a-6和4a-31在1μg/mL浓度下对FLK1转基因斑马鱼的血管抑制情况。
具体实施方式
本发明吡唑并嘧啶衍生物可通过下述方法制备得到：
当Y为氧或硫时，化合物4a和4c类的合成路线为：
当Y为氮时，化合物4b类的合成路线为：
当Y为氮、氧或硫时，化合物5类的合成路线为：
具体为：
a）别嘌醇（1）与三氯氧磷（POCl3）反应得到化合物（2）；
其中，溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈、POCl3中的至少一种，催化剂为DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、吡啶、N,N-甲基苯胺、N,N-乙基苯胺中的至少一种；反应温度为100℃～125℃；反应时间为3h～6h。
b）将化合物(2)与在无机碱催化下，反应得到化合物（3）；
其中，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液中的至少一种；溶剂可为THF（四氢呋喃）、丙酮、DMF、二氧六环中的至少一种；反应温度为45℃～60℃；反应时间为1h～2h。
c）化合物（3）与
反应得到化合物（4a）或（4c）；
其中，溶剂为苯、二甲苯、THF、乙腈或甲苯中的一种；回流反应；反应时间为5h～12h。
d）化合物（3）与
反应得到化合物（4a）；
其中，溶剂可为二氯甲烷、THF、丙酮、DMF、二氧六环中的一种；催化剂为1-羟基苯并三氮唑、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；反应温度25℃～60℃；反应时间为10h～20h。
e）化合物
与R3取代的胺反应得到化合物（6）；
其中，溶剂可为THF、丙酮、DMF、乙腈或二氧六环中的一种；回流反应；反应时间为0.5～3h。
f）化合物（6）与还原剂反应得到化合物（7）；
其中，溶剂可为碳数6以下的有机醇溶剂，如甲醇、乙醇和水；还原剂为铁粉、氯化亚锡、保险粉、氢气中的至少一种；反应时间为1h～8h；反应温度为25℃～100℃。
g）化合物（7）与化合物（2）在酸催化下，反应得到化合物（4b）；
其中，酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸等有机和无机酸；溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；反应温度为为80℃～110℃；反应时间为3h～8h。
h）化合物（3）或化合物（4a，4b，4c）在碱催化下与卤素取代的R1反应，得到化合物（5）；
其中，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的至少一种，有机碱为三乙胺、吡啶、二乙胺、DMAP（4-二甲氨基吡啶）中的至少的一种；溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、THF、丙酮、DMF、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种；反应时间为2h～20h；反应温度25℃～120℃。
以下结合实施例对本发明进行更进一步阐述，但不是对本发明的限制；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1、4-氯-1H-吡唑并嘧啶（2）的制备
将10mL POCl3（三氯氧磷）加入到5g别嘌醇（化合物1）中，在0℃时缓慢滴加DMF（N,N-二甲基甲酰胺，5mL）后再缓慢滴加DMA（N,N-二甲基苯胺，1mL）常温搅拌数分钟后将反应体系升温到120℃反应5h。待反应完全冷却后加入大量冰水淬灭过量的三氯氧磷，然后用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层旋干，得固体3.2g，产率56.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ14.12(s,1H),9.32(s,1H),7.55(s,1H)ppm。
实施例2、4-(1H-吡唑并-4-酚氧)苯胺（3a-1）的制备
将对氨基酚（0.55g，5.5mmol）与氢氧化钠（0.20g，5.5mmol）加入到10mL的水中，常温搅拌30分钟后加入碳酸钾（0.76g，5.5mmol），同时升温至60℃，并将4-氯-1H-吡唑并嘧啶（中间体2）（0.94g，6.6mmol）的四氢呋喃溶液缓慢加入到上述反应液中，1小时后停止反应，将反应体系的四氢呋喃蒸干后，剩余体系用乙酸乙酯和水萃取两次，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后旋干，过柱纯化得4-(1H-吡唑并-4-酚氧)苯胺(3a-1)，0.77g，产率62.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ14.07(s,1H),8.50(s,1H),7.67(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),5.20(s,2H)ppm.LCMS m/z:228.1[M+H]。
实施例3、4-(1H-吡唑并-4-酚氧)-2-甲基苯胺（3a-2）的制备
用中间体（2）与4-氨基-3-甲基苯酚按中间体(3a-1)的合成方法得中间体（3a-2），产率64.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ14.04(s,1H),8.49(s,1H),7.65(s,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,2H),2.08(s,3H)ppm。
实施例4、4-(1H-吡唑并-4-巯基)-苯胺（3c-3）的制备
用中间体（2）与对氨基苯硫酚按中间体（3a-1）的合成方法得中间体（3c-3）,产率94.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.98(s,1H),8.61(s,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(s,1H),5.86(s,2H)ppm。
实施例5、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-（三氟甲基）苯基）脲（4a-1）的制备
将4-（三氟甲基）苯胺（1.6g，10mmol）溶于50mL的四氢呋喃中，缓慢滴入到三光气（2.98g，10mmol）的四氢呋喃液中，当苯胺滴完数分钟后于反应液中加入3mL的三乙胺搅拌数分钟。将反应液的四氢呋喃蒸干后，再加入4-(1H-吡唑并-4-酚氧)苯胺（3a-1，1.8g，8mmol）并用乙腈作溶剂，在90℃下反应8小时后停止反应。旋干乙腈，用水和丙酮洗涤，得产品（4a-1）2.3g，产率71.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),9.13(s,1H),8.97(s,1H),8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.60-7.51(m,5H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H)ppm。
实施例6、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）脲（4a-2）的制备
用中间体（3a-1）与4-氯-3-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-2）,产率70.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),9.26(s,1H),9.02(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
实施例7、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-溴苯基）脲（4a-3）的制备
用中间体（3a-1）与4-溴-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-3），产率70.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),8.87(d,J＝10.8Hz,2H),8.89(s,1H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝17.6Hz,4H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H)ppm。
实施例8、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（2，3-二甲基苯基）脲（4a-4）的制备
用中间体（3a-1）与2,3-二甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-4），产率72.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),9.06(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.55(t,J＝13.63H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(t,J＝15.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.12(s,3H)ppm。
实施例9、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-甲氧基苯基）脲（4a-5）的制备
用中间体（3a-1）与3-甲氧基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-5），产率71.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.51(s,1H),8.03(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz2H),7.26-7.21(m,4H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(dd,J＝2.0Hz,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,3H)ppm。
实施例10、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-（三氟甲基）苯基）脲（4a-6）的制备
用中间体（3a-1）与3-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-6），产率71.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),9.12(s,1H),8.95(s,1H),8.51(s,1H),8.04(d,J＝4.0Hz,2H),7.61-7.51(m,4H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
实施例11、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（3-异丙基苯基）脲（4a-7）的制备
用中间体（3a-1）与3-异丙基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-7），产率70.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.01(s,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.28-7.20(m,4H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),2.87-2.83(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例12、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（3-（三氟甲氧基）苯基）脲（4a-8）的制备
用中间体（3a-1）与3-三氟甲氧基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-8），产率72.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,2H),6.82(d,J＝6.4Hz,1H)ppm.LCMS m/z:431.1[M+H]。
实施例13、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（4-（三氟甲基）苯基）脲（4a-9）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氟苯胺与4-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-9），产率70.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ14.24(s,1H),9.25(s,1H),9.14(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.70-7.64(m,5H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H)ppm。
实施例14、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）脲（4a-10）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氟苯胺与4-氯-3-三氟甲基-异氰酸苯酯按（4a-1）的合成方法得化合物（4a-10），产率72.6%。
MS m/z467.1[M+H]。
实施例15、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-2-甲基苯基)-3-（3-（三氟甲基）苯基）脲（4a-11）的制备
用中间体（3a-2）与3-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-11），产率70.6%。
MS m/z429.1[M+Na]。
实施例16、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3，5-二（三氟甲基）苯基）脲（4a-12）的制备
用中间体（3a-1）与3，5-二（三氟甲基）-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-12），产率73.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),9.46(s,1H),9.13(s,1H),8.51(s,1H),8.16(s,2H),8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H)ppm.LCMS m/z:483.2[M+H]。
实施例17、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲（4a-13）的制备
用中间体（3a-1）与2-氯-4-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-13），产率71.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：14.14(s,1H),9.11(s,1H),8.96(s,1H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝7.2Hz1H),7.45-7.48(m,4H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
实施例18、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-氟苯基）脲（4a-14）的制备
用中间体（3a-1）与3-氟-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-14），产率71.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝12.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(t,J＝8.4Hz,1H)ppm。
实施例19、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-苯基脲（4a-15）的制备
用中间体（3a-1）与异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-15），产率69.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,1H),8.51(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,4H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H)ppm.LCMS m/z:347.1[M+H]。
实施20、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-吗啉苯基）脲（4a-16）的制备
用中间体（3a-1）与4-吗啉-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-16），产率71.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.16(s,1H),9.12(s,1H),8.99(s,1H),8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.61-7.52(m,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),3.76(br s,4H),3.12(br s,4H)ppm.LCMS m/z:432.2[M+H]。
实施例21、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-氟苯基）脲（4a-17）的制备
用中间体（3a-1）与4-氟-异氰酸苯酯按化合物(4a-1)的合成方法得化合物（4a-17），产率72.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.12(s,1H),8.80(s,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),8.02(s,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7,13(t,J＝8.0Hz,2H)ppm.LCMS m/z:365.1[M+H]。
实施例22、（S）-1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（1-苯乙基）脲（4a-18）的制备
用中间体(3a-1)与（S）-2-甲基异氰酸苄酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-18），产率74.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.12(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz1H),7.96(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,4H),7.26(s,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,2H),4.86-4.83(m,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例23、（R）-1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（1-苯乙基）脲（4a-19）的制备
用中间体（3a-1）与（R）-2-甲基异氰酸苄酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-19），产率74.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(d,J＝4.0Hz,4H),7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),4.84(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.LCMS m/z:375.4[M+H]。
实施例24、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（环己甲基）脲（4a-20）的制备
用中间体（3a-1）与异氰酸环己甲酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-20），产率52.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.11(s,1H),8.50(s,1H),8.44(s,2H),7.94(s,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.68-65(m,2H),1.56-1.53(m,1H),1.36-1.28(m,2H),1.22-1.16(m,3H)ppm.LCMS m/z:353.2[M+H]。
实施例25、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-环己基脲（4a-21）的制备
用中间体（3a-1）与异氰酸环己酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-21），产率48.7%。
LCMS m/z353.2[M+H]。
实施例26、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（6-喹啉基）脲（4a-22）的制备
用中间体（3a-1）与异氰酸-6-喹啉酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-22），产率69.2%。
MS m/z398.1[M+H]。
实施例27、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-吡啶基脲（4a-23）的制备
用中间体（3a-1）与异氰酸-3-吡啶酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-23），产率66.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.16(s,1H),9.44(s,1H),9.40(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H)ppm.LCMS m/z:348.3[M+H]。
实施例28、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-叔-丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）脲（4a-24）的制备
用中间体（3a-1）与1-苯基-3-叔丁基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-24），产率68.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),9.16(s,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),8.03(s,1H),7.55-7.50(m,6H),7.43(d,J＝4.8Hz1H),7.23(d,J＝9.2Hz,2H),6.40(s,1H),1.29(s,9H)ppm。
实施例29、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-叔-丁基异恶唑-5-基）脲（4a-25）的制备
用中间体（3a-1）与3-叔丁基-异氰酸-5-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-25），产率74.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),9.56(s,1H),8.94(s,1H),8.51(s,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),1.30(s,9H)ppm。
实施例30、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-26）的制备
用中间体（3a-1）与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-26），产率76.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),9.57(s,1H),8.95(s,1H),8.51(s,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),1.30(s,9H)ppm。
实施例31、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-异丙基-1-甲基-吡唑-5-基）脲（4a-27）的制备
用中间体（3a-1）与1-甲基-3-异丙基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-27），产率68.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.12(s,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.02(s,1H),3.61(s,3H),2.71-2.82(m,1H),1.17(d,J＝8.0Hz,6H)ppm。LCMS m/z380.4[M+H]。
实施例32、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（5-(三氟甲基)异恶唑-3-基）脲（4a-28）的制备
用中间体（3a-1）与5-三氟甲基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-28），产率66.2%。
LCMS m/z406.3[M+H]。
实施例33、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-2-甲基苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-29）的制备
用中间体（3a-2）与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-29），产率68.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.14(s,1H),9.95(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝2.8Hz,J＝6.0Hz,1H),6.47(s,1H),2.28(s,1H),1.30(s,9H)ppm。
实施例34、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-2-氟苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-30）的制备
用中间体（3a-3）与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-30），产率71.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(s,1H),9.87(s,1H),8.86(s,1H),8.53(s,1H),8.18(d,J＝11.6Hz,2H),7.44(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(s,1H)1.30(s,9H)ppm。
实施例35、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-31）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氟苯胺与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-31），产率75.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.27(s,1H),9.63(s,1H),9.13(s,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.67(d,J＝10.4Hz,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,1H)1.30(s,9H)ppm。
实施例36、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氯苯基)-3-（3-叔-丁基-1-甲基吡唑-5-基）脲（4a-32）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氯苯胺与3-叔丁基-1-甲基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-32），产率71.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.23(s,1H),9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),6.07(s,1H),3.62(s,3H),1.22(s,9H)ppm。LCMS m/z408.2[M+H]。
实施例37、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3,5-二氟苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-33）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3，5-二氟苯胺与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-33），产率68.9%。
LCMS m/z429.4[M+H]。
实施例38、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-叔-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）脲（4a-34）的制备
用中间体（3a-1）与3-叔丁基-1-甲基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-34），产率72.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),9.19(s,1H),9.03(br s,1H),8.54(s,1H),8.51(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.06(s,1H),3.62(s,3H),1.22(s,9H)ppm。
实施例39、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（1-甲基-3（三氟甲基）1H-吡唑-5-基）脲（4a-35）的制备
用中间体（3a-1）与3-三氟甲基-1-甲基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-35），产率70.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),9.19(s,1H),9.13(br s,1H),8.51(s,1H),8.06(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(s,1H),3.79(s,3H)ppm。
实施例40、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）3-氟苯基)-3-（1-甲基-3（三氟甲基）1H-吡唑-5-基）脲（4a-36）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氟苯胺与3-三氟甲基-1-甲基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-36），产率72.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.23(s,1H),9.41(s,1H),9.13(br s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,1H),3.79(s,3H)ppm。
实施例41、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-2-硝基苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-37）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-2-氟-苯胺与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-37），产率24.4%。
LCMS m/z439.4[M+H]。
实施例42、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（3-叔-丁基异恶唑-5-基）脲（4a-38）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氟-苯胺与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-36），产率69.1%。
LCMS m/z412.2[M+H]。
实施例43、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-2-甲氧基苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-39）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-2-甲氧基-苯胺与3-叔丁基-异氰酸-5-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-39），产率69.1%。
LCMS m/z424.2[M+H]。
实施例44、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-叔-丁基-1-（喹啉-7-基）-1H-吡唑-5-基）脲（4a-40）的制备
用中间体（3a-1）与3-叔丁基-1-（喹啉-7-基）-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-40），产率69.1%。
MS m/z520.2[M+H]。
实施例45、1-(3-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-（三氟甲基）苯基）脲（4a-41）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与3-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-41），产率79.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(s,1H),9.20(s,1H),9.05(s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.6-7.59(m,5H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H)ppm。
实施例46、1-(3-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）脲（4a-42）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与4-氯-3-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-42），产率80.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.19(s,1H),9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.51(s,1H),8.08(s,1H),7.60-7.56(m,3H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H)ppm。
实施例47、1-(3-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（4-（三氟甲基）苯基）脲（4a-43）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与4-三氟甲基-异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-43），产率78.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.16(s,1H),9.17(s,1H),9.03(s,1H),8.53(s,1H),8.10(s,1H),7.66-7.57(m,5H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H)ppm。
实施例48、1-(3-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-44）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-44），产率81.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.17(s,1H),9.58(s,1H),8.01(s,1H),8.52(s,1H),8.10(s,1H),7.58(s,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),1.28(s,9H)ppm。
实施例49、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氟苯基)-3-（3-叔-丁基-1-甲基吡唑-5-基）脲（4a-45）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氟苯胺与3-叔丁基-1-甲基-异氰酸-5-吡唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-45），产率70.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.24(s,1H),9.21(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.07(s,1H),3.62(s,3H),1.22(s,9H)ppm。
实施例50、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）-3-氯苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4a-46）的制备
用中间体4-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-3-氯苯胺与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按（4a-1）的合成方法得化合物（4a-46），产率78.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.25(s,1H),9.68(s,1H),9.10(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),6.53(s,1H)1.30(s,9H)ppm。
实施例51、N-(4-(1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-4-溴苯甲酰胺（4a-47）的制备
将对溴苯甲酸(265mg,1.32mmol),1-羟基苯并三氮唑(HOBT,178.8mg,1.32mmol),1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,254.6mg,1.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA,0.33mL,2.0mmol)，加入25mL的四氢呋喃中于常温搅拌下反应30分钟后加入化合物（3a-1）(300mg,1.32mmol)升温至60反应过夜。停止反应冷却后加入5mL的冰水有大量固体析出，抽滤固体水洗得化合物（4a-47）390mg，72.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(s,1H),10.49(s,1H),8.53(s,1H),8.11(br s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝9.2Hz,2H)ppm。
实施例52、N-(3-(1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-4-溴苯甲酰胺（4a-48）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与对溴苯甲酸按化合物（4a-47）的合成方法得化合物（4a-48），76.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.19(s,1H),10.51(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝1.6Hz,6.4Hz,1H)ppm.LCMS m/z:410.0[M+H]。
实施例53、N-(3-(1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-4-氟苯甲酰胺（4a-49）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与间氟苯甲酸按化合物（4a-47）的合成方法得化合物（4a-49），产率76.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(s,1H),10.50(s,1H),8.53(s,1H),8.15(s,1H),7.84-7.70(m,4H),7.62(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(t,J＝4.0Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H)ppm.LCMS m/z:350.1[M+H]。
实施例54、N-(3-(1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-4-（三氟甲基）苯甲酰胺（4a-50）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与对三氟甲基苯甲酸按化合物（4a-47）的合成方法得化合物（4a-50），产率71.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(s,1H),10.66(s,1H),8.53(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,3H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0Hz,J＝6.4Hz,1H)ppm.LCMS m/z:400.3[M+H]。
实施例55、N-(3-(1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-2-（4-氯苯基）乙酰胺（4a-51）的制备
用中间体3-（吡唑并嘧啶-4-酚氧基）-苯胺与对氯苯乙酸按化合物（4a-47）的合成方法得化合物（4a-51），产率67.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.17(s,1H),10.47(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.68-7.34(m,8H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),3.67(s,1H)ppm.LCMS m/z:380.1[M+H]。
实施例56、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-苯基硫脲（4a-52）的制备
用中间体（3a-1）与异硫氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4a-52），产率82.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.51(s,1H),8.03(s,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.24(m,4H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H)ppm.LCMS m/z:365.1[M+H]。
实施例57、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)-3-（3-三氟甲基苯基）硫脲（4a-53）的制备
用中间体（3a-1）与3-三氟甲基-异硫氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物(4a-53)，产率79.8%.
LCMS m/z431.02[M+H]。
实施例58、1-(3-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（3-氯-4-氟苯基）脲（4b-1）的制备
在1-（3-氨基苯基）-3-（3-氯-4-氟苯基）脲（1.4g）中加入正丁醇60mL后，加催化量的盐酸，常温条件下搅拌20分钟，加入4-氯-1H-吡唑并嘧啶（中间体2）780mg，升温至100℃反应2.5小时后停止反应，旋干溶剂，加碳酸钾适当调PH后，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层旋干拌样后，用二氯甲烷：甲醇=24：1过柱纯化，得固体1.71g，产率86.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.65(s,1H),10.02(s,1H),8.88(d,J＝11.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(s,2H),8.03(m,6H),7.83(t,J＝6.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.27(m,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H)ppm。
实施例59、(R)-1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（1-苯乙基）脲（4b-2）的制备
用中间体（2）与（R）-1-(4-氨基-苯基)-3-（1-苯乙基）脲按化合物（4b-1）的合成方法得得化合物（4b-2），产率为87.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.56(s,1H),9.86(s,1H),8.41(s,1H),8.32(s,1H),8.01(s,1H),7.61(s,2H),7.40-7.34(m,6H),7.26-7.23(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.84-4.81(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例60、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（3-甲氧基苯基）脲（4b-3）的制备
用中间体（2）与1-(4-氨基-苯基)-3-（3-甲氧基苯基）脲按化合物（4b-1）的合成方法得得化合物（4b-3），产率为87.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.59(s,1H),9.93(s,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,2H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.21-7.16(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.56-6.53(m,1H),3.74(s,3H)ppm。
实施例61、（S）-1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（1-苯乙基）脲（4b-4）的制备
用中间体（2）与（S）-1-(4-氨基-苯基)-3-（1-苯乙基）脲按化合物（4b-1）的合成方法得得化合物（4b-4），产率为85.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.55(s,1H),9.85(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.01(s,1H),7.61(s,2H),7.40-7.34(m,6H),7.26-7.22(m,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.84-4.81(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例62、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）脲（4b-5）的制备
用中间体（2）与1-(4-氨基-苯基)-3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）脲按化合物（4b-1）的合成方法得得化合物（4b-5），产率为88.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.60(s,1H),9.95(s,1H),9.17(s,1H)H),8.86(s,1H),8.36(s,1H),8.15(b,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.61(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H)ppm。
实施例63、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（4-甲氧基苯基）脲（4b-6）的制备
用中间体（2）与1-(4-氨基-苯基)-3-（4-甲氧基苯基）脲按化合物（4b-1）的合成方法得得化合物（4b-6），产率为88.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57(s,1H),9.90(s,1H),8.58(s,1H)，8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.15(b,1H),7.68(s,2H),7.45(d,J＝8.0Hz，2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),3.71(s,3H)ppm。
实施例64、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)脲（4b-7）的制备
用中间体（2）与1-(4-氨基-苯基)-3-（2,4,6-三甲基苯基）脲按化合物（4b-1）的合成方法得得化合物（4b-7），产率为87.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.62(s,1H),10.14(s,1H),8.86(s,1H)，8.37(s,2H),8.34(s,1H),8.11(b,1H),7.67-7.62(m,3H),7.46(d,J＝8.0Hz，2H),6.89(s,2H),2.23(s,3H)，2.18(s,6H)ppm。
实施例65、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-氨基）苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4b-8）的制备
用中间体N1-（吡唑并嘧啶-4-基）苯基-1,4-二胺与3-叔丁基-异氰酸-5-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4b-8），产率为52.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57(s,1H),10.04(s,1H),9.74(s,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.32(d,J＝6.8Hz,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.45(s,1H),1.26(s,9H)ppm。
实施例66、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-巯基）苯基)-3-（4-（三氟甲基）苯基）脲（4c-1）的制备
用中间体(3c-1)与对三氟甲基异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物(4c-1)，产率46.6%。
LCMS m/z431.0[M+H]。
实施例67、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-巯基）苯基)-3-（3-（三氟甲基）苯基）脲（4c-2）的制备
用中间体(3c-1)与间三氟甲基异氰酸苯酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4c-2），产率42.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.09(s,1H),9.22(s,2H),8.64(s,1H),8.04(s,2H),7.62-7.54(m,4H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
LCMS m/z431.0[M+H]。
实施例68、1-(4-（1H-吡唑并嘧啶-4-巯基）苯基)-3-（5-叔-丁基异恶唑-3-基）脲（4c-3）的制备
用中间体(3c-1)与5-叔丁基-异氰酸-3-异恶唑酯按化合物（4a-1）的合成方法得化合物（4c-3），产率42.6%。
LCMS m/z410.2[M+H]。
实施例69、1-(4-（1甲基-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧基）苯基)-3-（4-（三氟甲基）苯基）脲（5a-1）的制备
将氢氧化钾70mg（1.21mmol）加入到500mg（1.21mmol)化合物（4a-1）的DMF（20mL）溶液中，于常温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷（0.07mL，1.21mmol），常温搅拌过夜。反应完毕用水和乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层旋干过柱纯化，得产物320mg，产率71.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),8.96(s,1H),8.55(s,1H)，8.07(s,2H),7.70-7.64(m,4H),7.57(d,1H),7.67-7.62(m,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H)4.05(s,3H)ppm。
实施例70、1-(4-（1-甲基-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧基）苯基)-3-（3-甲氧基苯基）脲（5a-2）的制备
用化合物（4a-5）与碘甲烷按化合物（5a-1）的合成方法得化合物（5a-2），产率78.6%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.17(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H)ppm.。
LCMS m/z:391.4[M+H]。
实施例71、1-(5-叔-丁基异恶唑-3-基)-3-（4-(1-甲基-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)脲（5a-3）的制备
用化合物（4a-26）与碘甲烷按化合物（5a-1）的合成方法得化合物（5a-3），产率76.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.08(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.05(s,3H),1.30(s,9H)ppm。
实施例72、1-(5-叔-丁基异恶唑-3-基)-3-（4-(1-异丙基-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)脲（5a-4）的制备
用化合物（4a-26）与2-溴丙烷按化合物（5a-1）的合成方法得化合物（5a-4），产率69.0%。
LCMS m/z:436.2[M+H]。
实施例73、1-(5-叔-丁基异恶唑-3-基)-3-（4-(1-（2-吗啉乙基）-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)脲（5a-5）的制备
将氢氧化钾（70mg，1.21mmol）加入到275mg（1.21mmol)化合物（3a-1）的DMF（20mL）溶液中，于常温下搅拌30分钟后加入4-（2-氯乙基）吗啉盐酸盐（224mg，1.21mmol），80℃反应6小时后停止反应，反应液用大量的水和乙酸乙酯萃取。反应完毕用水和乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层旋干过柱纯化，得4-（1-（2-吗啉乙基）-吡唑并嘧啶-4-酚氧基）苯胺280mg，产率68.1%。
用以上中间体4-（1-（2-吗啉乙基）-吡唑并嘧啶-4-酚氧基）苯胺与3-叔丁基-异氰酸-5-异恶唑酯按（4a-1）的合成方法得化合物（5a-5），产率72.1%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),9.06(s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(s,1H),4.56(br s,1H),3.46(s,4H),2.80(s,2H),2.43(s,4H),1.30(s,9H)ppm。
实施例74、1-(5-叔-丁基异恶唑-3-基)-3-（4-(1-（3-二甲胺基丙基）-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)脲（5a-6）的制备
用中间体（3a-1）与3-氯-N,N-二甲基丙基-1-胺按化合物（5a-5）的合成方法得化合物（5a-6），两步产率49.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.77(s,1H),9.59(s,1H),8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,6H),2.24(t,J＝7.6Hz,2H),1.30(s,9H)ppm。
实施例75、1-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基)-3-（4-(1-异丙基-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)脲（5a-7）的制备
用中间体（3a-1）与3-溴丙烷和5-叔丁基-3-氨基吡唑按化合物（5a-5）的合成方法得化合物（5a-7），两步产率54.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(s,1H),9.31(br s,1H),8.95(s,1H),8.53(s,1H),8.03(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.00(s,1H),5.17-5.11(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz6H),1.26(s,9H)ppm。
LCMS m/z:435.2[M+H]。
实施例76、1-(5-叔-丁基吡唑-3-基)-3-（4-(1-（2-吗啉乙基）-1H-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基)脲（5a-8）的制备
用中间体（3a-1）与4-（2-氯乙基）吗啉盐酸盐和5-叔丁基-3-氨基吡唑按化合物（5a-5）的合成方法得化合物（5a-8），两步产率51.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),9.30(br s,1H),8.94(s,1H),8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.00(s,1H),4.56(t,J＝6.4Hz2H),3.46(s,4H),2.80(t,J＝6.0Hz2H),2.42(s,4H),1.26(s,9H)ppm。
实施例77、1-（4-（1-（4-溴苯基）-吡唑并嘧啶-4-酚氧）苯基）-3-(5-叔-丁基异恶唑-3-基)脲（5a-9）的制备
用化合物（4a-26）与对溴苄溴按化合物（5a-1）的合成方法得化合物（5a-9），产率86.7%。
LCMS m/z:562.2[M+H]。
实施例78本发明吡唑并嘧啶衍生物的激酶抑制活性测试
本实验的目的是检测本发明化合物对体外激酶的抑制活性，采用的方法为同位素标记法（标记ATP上的γ磷酸基团）。本实验分别对FLT3、VEGFR2、FLT1、FLT4、RET、c-RAF、B-RAF、c-KIT、PDGFα、PDGFβ、FGFR2、FGFR1、EphA2、EphB2、SRC、ABL、ALK、Met等激酶进行体外活性抑制测试。Staurosporine为参考分子（或称为阳性对照）。受试化合物的激酶抑制活性用IC50（半数抑制浓度）或受试化合物在10μM浓度下对激酶活性的抑制率来表示。IC50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对激酶活性的抑制率计算而获得。
1）实验材料：
20mM3-(N-吗啉基）丙磺酸(MOPS)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01%布里杰35(Brij-35)；5%甘油(Glycerol)；0.1%巯基乙醇(mercaptoethanol)；1mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)；10mM的二氯化锰溶液（MnCl2）；0.1mg/mL的谷氨酸/酪氨酸（4：1）聚合多肽(poly(Glu,Tyr)4:1)；50μM EAIYAAPFAKKK(FLT3的底物)；0.33mg/mL myelin basic protein(VEGFR2的底物)；250μM KKKSPGEYVNIEFG（FLT1(h)底物）；500μMGGEEEEYFELVKKKK（FLT4(h)底物）；250μM KKKSPGEYVNIEFG（RET底物）；0.66mg/mL myelin basic protein(C-RAF底物)；250μM GGMEDIYFEFMGGKKK（c-Kit底物）；250μM GGMEDIYFEFMGGKKK（PDGFα底物）；250μM KKKSPGEYVNIEFG（FGFR1底物）；500mM GGEEEEYFELVKKKK(SRC的底物)；50μM EAIYAAPFAKKK(ABL的底物)；250μM KKKSPGEYVNIEFG（ALK底物）；250μM KKKSPGEYVNIEFG（Met(h)底物）；10mM的醋酸镁和γ-33P-ATP溶液；终止缓冲液(3%磷酸盐缓冲液)；洗涤缓冲液(75mM的磷酸盐溶液)；甲醇(methanol)；Filtermat A膜；FLT3、VEGFR2、FLT3、VEGFR2、FLT1、FLT4、RET、c-RAF、B-RAF、c-KIT、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR2、FGFR1、EphA2、EphB2、SRC、ABL、ALK、Met等激酶，受试化合物。
2）实验方法：
在一个反应管中，依次加入缓冲液（8mM MOPS,pH7.0,0.2mM EDTA,10mM MnCl2），待测激酶(5-10mU)（FLT3、VEGFR2、FLT1、FLT4、RET、c-RAF、B-RAF、c-KIT、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR2、FGFR1、EphA2、EphB2、SRC、ABL、ALK、Met）待测激酶的底物（参考实验材料），以及10mM的醋酸镁和γ33P-ATP溶液，不同浓度的受试化合物。反应以加入MgATP为起始(ATP的终浓度为对应激酶的Km值，即：FLT3为200μM、VEGFR2为90μM、FLT1为200μM、FLT4为200μM、RET为70μM、c-RAF为45μM、B-RAF为200μM、c-KIT为200μM、PDGFRα为120μM、PDGFRβ为200μM、FGFR2为90μM、FGFR1为200μM、EphA2为155μM、EphB2为10μM、SRC为45μM、ABL为45μM、ALK为200μM、Met为45μM，并在室温下孵育40分钟。最终用5μL的3%磷酸盐缓冲液终止反应，并把10μL的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次。最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性被抑制情况。
3）实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物分别针对FLT3、VEGFR2、FLT1、FLT4、RET、c-RAF、B-RAF、c-KIT、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR2、FGFR1、EphA2、EphB2、SRC、ABL、ALK、Met激酶的抑制活性。
表1给出了受试化合物4a-2、4a-6、4a-25和4a-31对部分激酶的抑制活性的IC50值。
表2给出了部分受试化合物对FLT3和VEGFR2的激酶抑制活性的IC50值。
表3给出了部分受试化合物在10μM的浓度下分别对FLT3、VEGFR2、c-KIT、PDGFRα、FGFR2、FGFR1、EphA2、EphB2、ABL、ALK、Met等激酶活性的抑制率（%）。（以下各表中的“--”均表示未进行测试。）
表1.受试化合物对部分激酶的抑制活性
表2.受试化合物对FLT3和VEGFR2的激酶抑制活性
| 受试化合物 | VEGFR2(IC50/μM) | FLT3(IC50/μM)） |
| 4a-1 | 0.030 | 0.027 |
| 4a-2 | 0.012 | 0.039 |
| 4a-6 | 0.011 | 0.009 |
| 4a-7 | 0.032 | 0.036 |
| 4a-8 | 0.029 | 0.038 |
| 4a-9 | 0.019 | 0.018 |
| 4a-10 | 0.021 | 0.025 |
| 4a-12 | 0.024 | 0.061 |
| 4a-13 | 0.037 | 0.024 |
| 4a-15 | 0.028 | 0.089 |
| 4a-24 | 0.014 | 0.017 |
| 4a-25 | 0.012 | 0.016 |
| 4a-26 | 0.012 | 0.008 |
| 4a-31 | 0.011 | 0.005 |
表3.受试化合物在10μM的浓度下对多种激酶活性的抑制率
实验结果表明，受试化合物不仅对FLT3、VEGFR2具有很强的抑制活性，部分受试化合物也对FLT1、FLT4、RET、c-RAF、B-RAF、c-KIT、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR2、FGFR1、EphA2、EphB2、SRC、ABL、ALK、Met激酶具有良好的抑制活性。
实施例79本发明吡唑并嘧啶衍生物的体外人肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测本发明化合物对体外人肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT（四甲基偶氮唑盐）比色法。
1）实验材料：
主要试剂：RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation，USA），IMDM培养基购自ATCC（American Type Culture Collection）。四甲基偶氮唑盐（MTT）、二甲基亚砜（DMSO）为Sigma公司（USA）产品。吡唑并嘧啶系列衍生物由发明人合成，体外实验时用100%DMSO配制成10mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的人白血病细胞株MV4-11，Jurkat，K562，人甲状腺瘤细胞株TT,人胃癌细胞株MKN-45，人恶性黑色素瘤细胞株A375和A875，人胰腺癌细胞株panc-1，人宫颈癌细胞株HELA，人结直肠癌细胞株HCT116等均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有白血病细胞株（除MV4-11）、胃癌细胞株、甲状腺瘤细胞株TT用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基在5%CO2、37℃条件下培养。其余细胞株使用含10%胎牛血清（MV4-11细胞为20%）、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基在5%CO2、37℃条件下培养。
2）实验方法：
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1~2×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清（悬浮细胞离心后吸取上清），然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1%，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5%CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪（λ＝570nm）测定吸光度（A）值（A值与活细胞数成正比），取其平均值。相对细胞增殖抑制率=（对照组A570-实验组A570）/对照组A570×100%。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3）实验结果：
采用以上方法，对人急性髓性白血病细胞株MV4-11、Jurkat和K562，人甲状腺瘤细胞株TT，人胃癌细胞株MKN-45，人恶性黑色素瘤细胞株A375和A875，人胰腺癌细胞株panc-1，人宫颈癌细胞株HELA，人结直肠癌细胞株HCT116，等进行了增殖抑制活性测试。
表4给出了受试化合物对各种细胞株的增殖抑制活性（IC50）。
表4.受试化合物对各种细胞株的增殖抑制活性(IC50:μM)
结果表明，受试化合物对FLT3-ITD突变细胞株MV4-11细胞具有很强的抑制活性，部分受试化合物对RET突变细胞株TT也具有较好的抑制活性，部分受试化合物对其它肿瘤细胞株包括MKN45，A375等也具有抑制活性。
实施例80体内抗白血病肿瘤实验
本实验的目的是检测本发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用NOD-SCID小鼠皮下人白血病实体瘤模型，测试发明化合物4a-2的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人急性髓性白血病细胞株MV4-11。
1）实验材料：
IMDM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation，USA），IMDM培养基购自ATCC（American Type Culture Collection），人白血病细胞株MV4-11购于美国ATCC公司，NOD-SCID小鼠购于中国北京协和实验动物中心。
2）实验方法：
使用6~8周龄NOD-SCID小鼠，按照约1×107个/0.1mL/只MV4-11细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到400～500mm3后（约20天），小鼠分组（n=6）并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组（12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水）；
化合物4a-2：1mg/kg q.d.；
化合物4a-2：3mg/kg q.d.；
化合物4a-2：10mg/kg q.d.；
阳性对照sorafenib：3mg/kg q.d.；
各组药物溶解于12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水。
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.52)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3）实验结果：
实验测得的各种不同组别的肿瘤生长曲线见图1。
实验结果表明，受试化合物4a-2对FLT3-ITD突变的人急性髓性白血病细胞株MV4-11具有明显的体内生长抑制作用，在每天3mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤，并表现出优于阳性对照（sorafenib）的抑制效果。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物4a-2在给药剂量范围内毒性很低。
实施例81体内抗白血病肿瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用NOD-SCID小鼠皮下人白血病实体瘤模型，测试发明化合物4a-31的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人急性髓性白血病细胞株MV4-11。
1）实验材料：
IMDM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation，USA），IMDM培养基购自ATCC（American Type Culture Collection），人白血病细胞株MV4-11购于美国ATCC公司，NOD-SCID小鼠购于中国北京协和实验动物中心。
2）实验方法：
使用6~8周龄NOD-SCID小鼠，按照约1×107个/0.1mL/只MV4-11细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到400～500mm3后（约20天），小鼠分组（n=6）并开始灌胃口服给药。
实验分组：药物溶剂对照组（12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水）；
化合物4a-31：1mg/kg q.d.；
化合物4a-31：10mg/kg q.d.；
阳性对照sorafenib：3mg/kg q.d.；
各组药物溶解于12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水。
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.5)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3）实验结果：
实验测得的各种不同组别的肿瘤生长曲线见图2。
实验结果表明，受试化合物4a-31对FLT3-ITD突变的人急性髓性白血病细胞株MV4-11具有明显的体内生长抑制作用，在每天1mg/kg剂量下，可以明显抑制肿瘤生长(抑瘤率大于90%)，在每天10mg/kg剂量下，可以使肿瘤完全消退。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物4a-31在给药剂量范围内毒性很低。
实施例82体内抗黑色素瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用裸鼠皮下恶性黑色素瘤模型，测试本发明化合物4a-2的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人恶性黑色素瘤细胞株WM2664。
1）实验材料：
DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation，USA），人恶性黑色素瘤细胞株WM2664购于美国ATCC（American Type Culture Collection）公司，BALB/C裸鼠购自中国北京协和实验动物中心，蓖麻油（C5135-500G）为sigma公司产品。
2）实验方法：
使用6~8周龄BALB/C裸鼠，按照约5×106个/0.1mL/只WM2664细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到200-300mm3后（约15天），小鼠分组（n=6）并开始灌胃口服给药。实验分组：药物溶剂对照组（12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水）；
阳性对照Sorafenib组：50mg/kg q.d.；
化合物4a-2：12.5mg/kg q.d.；
化合物4a-2：25mg/kg q.d.；
各组药物溶解于12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水。
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.5)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3）实验结果：
实验测得的不同组别的肿瘤生长曲线见图3。
实验结果显示，受试化合物4a-2对BRAFV600D突变的人恶性黑色素瘤细胞株WM2664具有明显的体内生长抑制作用，在25mg/kg/d剂量下，可以明显抑制肿瘤生长，并比Sorafenib在每天给药剂量为50mg/kg时更加有效。给药过程中未发现裸鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物4a-2在给药剂量范围内毒性低。
实施例83化合物4a-6的体内抗肿瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验采用裸鼠皮下接种人结直肠癌和人神经胶质瘤模型，测试发明化合物4a-6的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人结直肠癌细胞株HT29，人神经胶质瘤细胞株U251。
1）实验材料：
DMEM、胎牛血清、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation，USA），DMEM培养基购自ATCC（American Type Culture Collection），人结直肠癌细胞株HT29和人神经胶质瘤细胞株U251购于美国ATCC公司，BALB/C裸鼠购自中国科学院动物所,cremopher（C5135-500G）购自sigma公司。
2）实验方法：
使用6～8周龄BALB/C裸鼠，人结直肠癌细胞模型按照1×107个/0.1mL/只HT29细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长至150-200mm3后（约10天），小鼠分组（n=6）并开始灌胃口服给药；人神经胶质瘤模型按照5×106个/0.1mL/只U251细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长至150-200mm3后（约14天），小鼠分组（n=6）并开始灌胃口服给药。实验分组：药物溶剂对照组（12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水）
化合物4a-6：15mg/kg q.d.；
化合物4a-6：30mg/kg q.d.；
化合物4a-6：60mg/kg q.d.；
阳性对照Sorafenib组：30mg/kg q.d；
各组药物溶解于12.5%蓖麻油+12.5%乙醇+75%水。
观察指标：每隔3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径，并计算肿瘤体积（length×width2×0.5），观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3）实验结果：
实验测得人结直肠癌模型HT29的不同组别的肿瘤生长曲线见图4；人神经胶质瘤模型U251的不同组别的肿瘤生长曲线见图5。
实验结果显示，受试化合物4a-6对上述两个肿瘤模型具有明显的体内生长抑制作用，在每天30mg/kg及以上剂量，可以明显的抑制肿瘤生长。给药过程中未发现裸鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物4a-6在给药剂量范围内毒性低。
实施例84本发明吡唑并嘧啶衍生物的转基因斑马鱼血管生成的抑制活性测试
本实验的目的是检测发明化合物对体内新生血管的抑制活性，采用的方法是考察多个浓度下本发明化合物对转基因荧光斑马鱼FLK1-GFP体节间血管的抑制情况。受试化合物的新生血管抑制活性用受试化合物在10ug/mL、3ug/mL、1ug/mL浓度下对斑马鱼体节间血管的抑制程度来表示。
1）实验材料：
转基因斑马鱼(FLK1-GFP)：本实验室养殖
实验试剂：二甲基亚砜（DMSO）;受试化合物
主要实验仪器：荧光显微镜；体视显微镜；CCD相机等。
2）实验方法：
斑马鱼胚胎的获得：实验室所用的斑马鱼为血管荧光转基因斑马鱼（FLK1：GFP）。斑马鱼的养殖和培育参照Westerfield的方法。在取卵的前一天，将雌雄斑马鱼按1:1比例配对。第二天在28℃左右的温度和充足的光照下使其自然交配产卵。采集足够的斑马鱼胚胎，清洗后放于胚胎培养液中，并放入28℃培养箱培养。利用形态和发育学标准来随时鉴定存活情况，已死的胚胎呈白色，应及时取出以防止水质变坏。
药物处理：在斑马鱼胚胎受精后10h（显微镜下观察斑马鱼胚胎发育至bud期）后，随机选取健康的胚胎分组，加入24孔板，每孔10个斑马鱼胚胎，吸净培养液，再加入不同浓度化合物溶液。每个化合物浓度设置分别为10ug/mL，3ug/mL,1ug/mL。同时设空白对照，不加入任何化合物。然后将其放入28℃培养箱培养。
结果观察：在斑马鱼胚胎受精31h后，取出斑马鱼并剥卵。然后将其放于载玻片上，加入1‰三卡因溶液麻醉鱼体并用1.5%甲基纤维素固定鱼体，接着在荧光显微镜下对体节间血管(Inter segmental vessel，ISV)进行观察计数拍照。
3）实验结果：
图6反映的是化合物4a-6和4a-31在1μg/mL浓度下对FLK1转基因斑马鱼的血管抑制情况。结果表明，和对照组相比，4a-6和4a-31能很好地抑制斑马鱼的血管生成。本实验结果表明，本发明实施例中制得的大多数化合物对FLK1转基因斑马鱼的新生血管都有很好的抑制活性，这一结果反映了这些化合物对VEGFR2具有很好的抑制活性。
Claims (13)
1.吡唑并嘧啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环的3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C6烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
m=0～2；
n=0～4。
2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于：Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～2个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
L为取代在母体苯环3位或4位的
其中N原子一端与母体相连；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉基；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H、C1～C4烷基、或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
最优的，Y为氧或硫；
L为取代在母体苯环4位的
R1为-H；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
3.权利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，当L为时，其结构如式Ⅱ所示：
其中，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H或-Br；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的5～10元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C4烷基、芳基、-CF3、或喹啉；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～3个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氮、氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、
或取代苯基取代的甲基；所述的取代苯基的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉基；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3；
进一步优选的，Y为氧或硫；
R1为-H、C1～C4烷基、或取代的6～10元芳环取代的甲基；所述的取代芳环的取代基为-H、卤素或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氧或硫；
R1为-H或C1～C4烷基；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，Y为氧或硫；
R1为-H；
R2为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或-NO2；
R3为取代的4～12元芳杂环基、
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、吗啉或C1～C4苯烷基；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
最优的，Y为氧或硫；
R1为-H；
R2为-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO2；
R3为取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、
所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、异丙基、甲氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、苯基或环己基；
n=0～3。
4.权利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，当L为
时，其结构如式Ⅲ所示：
其中，R3为取代的4～12元芳杂环基、所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N、O或S；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
R5为-H、芳基或C3～C8的环烷基；
n=0～4；
优选的，R3为取代的5～10元芳杂环基或
所述取代芳杂环上的取代基为-H、C1～C6烷基、芳基、-CF3或5～10元芳杂环基；所述芳杂环基上的杂原子个数为1～4个，杂原子为N或O；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
优选的，R3为
取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的喹啉基或取代的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、苯基、-CF3、或喹啉；
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
优选的，R3为
R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或吗啉；
优选的，R3为
R4为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-CF3；
优选的，R3为
R4为-H、C1～C4烷基或-CF3；
最优的，R3为
R4为-H或-CF3。
5.权利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，当L为
且N原子一端与母体相连时，其结构如式Ⅳ所示：
其中，R4为-H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或-CF3；m=0～2；
优选的，R4为卤素或-CF3；m=0或1；
最优的，R4为-F、-Cl、-Br或-CF3；m=0或1。
6.吡唑并嘧啶衍生物，其结构式为：
7.权利要求1～6所述的吡唑并嘧啶衍生物药学上可接受的盐。
8.权利要求1～6所述的吡唑并嘧啶衍生物药学上可接受的水合物。
9.一种药物组合物，是由权利要求1～6所述的吡唑并嘧啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
10.权利要求1～9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制备激酶抑制剂中的用途。
11.权利要求1～9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
12.权利要求1～9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的用途。
13.权利要求1～9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制备血管新生抑制剂中的用途。
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