CN110833558B - 吡唑并嘧啶衍生物在治疗糖尿病肾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗糖尿病肾病的用途。本发明吡唑并嘧啶衍生物对糖尿病肾病有较好的治疗作用，能显著降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白排泄量，明显降低血清中尿素氮、肌酐、IL‑6的含量，还能显著抑制肾组织中MCP‑1、TGF‑β1的表达水平。

Description

吡唑并嘧啶衍生物在治疗糖尿病肾病的用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗糖尿病肾病的用途。
背景技术
糖尿病肾病(diabetic nephropathy)是糖尿病最常见且最严重的慢性并发症之一。目前研究发现糖尿病肾病的发病机制复杂，其中炎性反应是糖尿病肾病发生发展的关键因素，主要涉及白细胞介素6(IL-6)、转化生长因子β1(TGF-β1)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等，它们发挥着不同的作用机制。
吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)是一种靶向作用于FLT3激酶的小分子抑制剂，是申请人自主研发的新型化合物，目前化合物专利已经在中国、美国、日本等地区获得了授权。
目前仅有关于吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性髓性白血病及银屑病方面的报道，而未见有在治疗糖尿病肾病方面的用途。
Figure BDA0001765897090000011
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供吡唑并嘧啶衍生物在治疗糖尿病肾病的用途。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗糖尿病肾病药物方面的用途
Figure BDA0001765897090000021
优选地，所述糖尿病肾病表现为肾组织中MCP-1、TGF-β1表达增强。
优选地，所述糖尿病肾病表现为尿蛋白排泄量升高。
优选地，所述糖尿病肾病表现为血清尿素氮、肌酐升高。
优选地，所述糖尿病肾病表现为炎症细胞浸润肾组织。
优选地，所述糖尿病肾病表现为肾小球滤过功能受损或肾小球滤过率下降。
优选地，所述糖尿病肾病表现为IL-6血清水平升高。
优选地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。
本发明还提供一种药物组合物在制备治疗糖尿病肾病药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。
优选地，所述所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
优选地，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。
IL-6是糖尿病肾病病理过程中重要的炎性介质，在2型糖尿病肾病的发生及发展过程中可能起重要作用。IL-6作为一种多功能的细胞因子，可以与肾小球系膜细胞上的IL-6受体结合，刺激肾小球系膜的增殖和细胞外基质的产生；还可以诱导血管内皮细胞表达黏附因子黏附炎症细胞和促凝血因子，促进血管内血栓的形成，增加毛细血管的通透性，从而促进糖尿病肾病的发生、发展。由此可见，若能够抑制IL-6的激活，减少炎性反应，也能够保护糖尿病肾病大鼠肾功能。
MCP-1是参与肾脏损害最为重要的炎性因子之一，在加重糖尿病肾病进展中起着关键作用。糖尿病肾病炎性反应的启动因素是外周血单核巨噬细胞在肾组织中的浸润及活化，而MCP-1作为CC家族中的趋化因子，在病理状态下，一方面通过趋化和激活单核巨噬细胞系统至肾小球及肾小管区域参与内皮细胞损伤及ECM的沉积，直接导致糖尿病炎性反应；另一方面通过自分泌或旁分泌形式，直接刺激肾组织表达白细胞介素1(IL-1)、TGF-β1等炎性因子，加重内皮损伤及基质纤维化。
TGF-β1是参与糖尿病肾病的发病过程最主要的一种细胞因子。糖尿病环境增强氧化应激诱导的TGF-β1表达，而同时TGF-β1促进细胞肥大和肾小球系膜细胞外基质积聚，从而降低肾小球滤过率，导致慢性肾功能衰竭。
本发明吡唑并嘧啶衍生物原为FLT3抑制剂，通过研究发现，本发明吡唑并嘧啶衍生物能显著降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白排泄量，明显降低血清中尿素氮、肌酐、IL-6的含量，还能显著抑制肾组织中MCP-1、TGF-β1的表达水平，对糖尿病肾病有较好的治疗作用。
与现有技术比较，本发明的方法具有以下优点：
本发明提供的吡唑并嘧啶衍生物，是一种新的治疗糖尿病肾病的药物，不但扩展了现有治疗糖尿病肾病的药物选择性，为该病的有效治疗提供了更多的药物选择，也进一步扩展了本发明吡唑并嘧啶衍生物作为FLT3抑制剂的应用范围。
附图说明
图1、图2分别为空白对照组大鼠肾脏中MCP-1、TGF-β1免疫组化染色图(400×)。
图3、图4分别为模型组大鼠肾脏中MCP-1、TGF-β1免疫组化染色图(400×)。
图5、图6分别为阳性药组大鼠肾脏中MCP-1、TGF-β1免疫组化染色图(400×)。
图7、图8分别为吡唑并嘧啶衍生物高剂量组大鼠肾脏中MCP-1、TGF-β1免疫组化染色图(400×)。
图9、图10分别为吡唑并嘧啶衍生物中剂量组大鼠肾脏中MCP-1、TGF-β1免疫组化染色图(400×)。
图11、图12分别为吡唑并嘧啶衍生物低剂量组大鼠肾脏中MCP-1、TGF-β1免疫组化染色图(400×)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1对糖尿病肾病大鼠的作用影响
1.实验动物：选用清洁级SD大鼠，雄性，体质量200～220g，购于上海斯莱克实验动物有限公司。
2.实验材料：吡唑并嘧啶衍生物由发明人合成。将蓖麻油与乙醇1：1混合后经过0.22μm的无菌滤膜，得到ELE溶液，称取一定质量的本发明吡唑并嘧啶衍生物粉末，用ELE溶液溶解粉末，待粉末完全溶解后，加入一定体积的灭菌水，混匀待用。ELE溶液与无菌水的体积比为1：3。高糖高脂饲料(配方：基础饲料∶蛋黄∶猪油∶胆酸钠∶蔗糖＝63.5∶10∶8∶0.5∶18)。
3.动物模型建立：大鼠适应性饲养1周后，实验前用代谢笼收集大鼠尿液测定尿糖，尿蛋白定性为阴性后开始手术。术前禁食12h后，用10％水合氯醛(30mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定，剪去腹部手术部位的毛，皮肤消毒后于剑突下1.5cm沿腹中线切开皮肤及肌肉层，右手指深入腹腔摸着肾脏，左手指从腹部外侧配合将肾脏轻轻挤出，用浸有生理盐水的纱布包住，将其固定。于左肾近肾门处小心分离左肾动脉后，穿线打结，缝合腹部切口，碘酒消毒。术后1周后造模组给予高糖高脂饮食，空白组术前禁食12h后，用10％水合氯醛腹腔注射麻醉，仰卧位固定，皮肤消毒后于剑突下1.5cm沿腹中线切开皮肤及肌肉层，不做处理，缝合腹部切口，正常饮食。2周后造模组按40mg/kg体重腹腔注射2％STZ(链脲佐菌素)。空白对照组(假手术组)腹腔注射等量柠檬酸钠缓冲液。实验期间动物自由进食、饮水。
4.动物分组及给药：造模72h后大鼠尾尖部采血测定血糖，以血糖值13.1mmol/L以上者为合格动物。按血糖分组：模型组、阳性药组(厄贝沙坦，40mg/kg)、吡唑并嘧啶衍生物高剂量组(以下简称高剂量组，12mg/kg/d，1.2mg/mL药液)、吡唑并嘧啶衍生物中剂量组(以下简称中剂量组，6mg/kg/d，0.6mg/mL药液)、吡唑并嘧啶衍生物低剂量组(以下简称低剂量组，3mg/kg/d，0.3mg/mL药液)、空白对照组，每组10只。药物组分别灌胃给予相同体积、不同浓度的相应药物，空白对照组和模型组给予ELE溶液和蒸馏水1:3体积比的混合液10mL/kg，每日1次，连续8周。
5.检测指标
(1)尿蛋白及尿肌酐测定：分别于实验末收集各组大鼠24h尿液，测定尿蛋白含量。
(2)血清检测：各组大鼠取血，离心所得血清标本采用全自动生化分析仪检测血尿素氮、血肌酐水平。
(3)用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定血清中IL-6的含量；免疫组化法测定各组大鼠肾组织中MCP-1、TGF-β1含量，根据免疫组化结果评分，具体评分标准，0分：肾小球内无染色；1分：肾小球内呈淡棕色；2分：肾小球内呈棕色；3分：肾小球内呈深棕色。
6.统计学方法：采用SPSS17.0处理数据，计量数据采用(均数±标准差)表示，多组间比较用单因素方差分析，组间比较用LSD、SNK检验，P<0.05为差异有统计学意义。
7.实验结果
(1)对糖尿病肾病大鼠尿蛋白、血尿素氮、血肌酐的影响
表1对尿蛋白、血尿素氮、血肌酐的影响
组别 尿蛋白(mg/dL) 血肌酐(μmol/L) 血尿素氮(mmol/L)
空白对照组 49.28±22.35 48.39±8.63 8.60±1.02
模型组 85.16±36.58* 72.65±9.26* 15.69±2.15*
阳性药组 38.27±19.22△ 45.84±10.16△ 8.75±1.43△
高剂量组 33.58±18.74△ 52.16±8.37△ 8.26±1.62△
中剂量组 52.35±26.37△ 61.32±7.63△ 9.37±1.58△
低剂量组 64.78±30.28 68.45±10.38 10.64±1.73△
与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，△P＜0.05。
由表1可知，与模型组比较，高、中、低剂量组能显著降低大鼠的血尿素氮水平(P<0.05)；高、中剂量组能显著降低大鼠尿蛋白、血肌酐水平(P<0.05)，低剂量组仅表现出降低趋势，并无统计学意义。以上结果表明，本发明吡唑并嘧啶衍生物对尿蛋白、血尿素氮、血肌酐的作用呈量效关系。
(2)对糖尿病肾病大鼠血清中IL-6，肾组织中MCP-1、TGF-β1的影响
表2对血清中IL-6，肾组织中MCP-1、TGF-β1的影响
组别 IL-6(ng/L) MCP-1评分 TGF-β1评分
空白对照组 15.83±2.92 0.70±0.22 0.66±0.28
模型组 35.95±7.38* 2.48±0.56* 2.64±0.59*
阳性药组 16.25±3.70△ 0.76±0.32△ 0.86±0.28△
高剂量组 17.29±2.68△ 0.94±0.24△ 0.88±0.33△
中剂量组 20.34±4.43△ 1.02±0.37△ 1.14±0.38△
低剂量组 22.76±4.25△ 1.28±0.28△ 1.46±0.42△
与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，△P＜0.05。
如表2所示，与模型组比较，高、中、低剂量组均能显著降低大鼠血清中IL-6的含量(P<0.05)，同时明显抑制肾组织中MCP-1、TGF-β1的表达水平(P<0.05)。
结论
本发明吡唑并嘧啶衍生物对糖尿病肾病有较好的治疗作用，能显著降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白排泄量，明显降低血清中尿素氮、肌酐、IL-6的含量，还能显著抑制肾组织中MCP-1、TGF-β1的表达水平。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (12)

1.一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病肾病药物方面的用途
Figure FDA0003060430560000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病表现为肾组织中MCP-1、TGF-β1表达增强。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病表现为尿蛋白排泄量升高。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病表现为血清尿素氮、肌酐升高。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病表现为炎症细胞浸润肾组织。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病表现为肾小球滤过功能受损或肾小球滤过率下降。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病表现为IL-6血清水平升高。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。
9.一种药物组合物在制备治疗糖尿病肾病药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的用途，所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂。
11.根据权利要求10所述的用途，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
12.根据权利要求9所述的用途，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。
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