KR101763273B1 - 4 위치 치환 피라졸로피리미딘 유도체 및 약학 제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

발명은 유기 합성 의약품, 구체적으로 피라졸로피리미딘 유도체에 관한 것이다. 그리고 발명은, 유기 합성 의약품의 제조방법 및 약학 용도, 구체적으로 피라졸로피리미딘 유도체의 의 제조방법 및 약학 용도에 관한 것이다. 발명은 주로 4 위치, 예를 들어, 하기 구조식 I의 Y에 치환 위치가 치환된 신규한 피라졸로피리미딘 유도체를 제공한다. 발명의 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 하기 구조식 I을 가진다.
Figure 112015019664534-pct00648

I
발명은 신규한 피라졸로피리미딘 유도체와 단순하고(simple), 효율적이며(efficient) 그리고 저 비용의 이의 제조방법을 제공한다. 발명의 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 다중 키나아제(mutiple kinase)에 대해 우수한 억제 활성(inhibitory acitivity)을 가지고, 다중 고형암(multiple solid tumor), 백혈병 그리고 자가면역질환들에 대해 억제 활성을 가지며, 키나아제 저해제 제조, 자가면역질환들에 대한 의약품 제조, 혈관형성 저해제 제조 그리고 항암 의약품에 대한 신규하고 효과적인 선택을 제공하고, 우수한 응용 가능성(application prospect)을 가진다.

Description

4 위치 치환 피라졸로피리미딘 유도체 및 약학 제제로서의 이의 용도{Position 4 Substituted Pyrazolopyrimidine Derivative and Uses thereof in Pharmaceutical Preparation}
발명은 유기 합성 의약품, 구체적으로 피라졸로피리미딘 유도체에 관한 것이다. 그리고 발명은, 유기 합성 의약품의 제조방법 및 약학 제제로서의 이의 용도, 구체적으로 피라졸로피리미딘 유도체의 제조방법 및 약학 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 주로 치환된 4 위치를 가진다.
키나아제는 유기체 내에 광범위하게 분포되어 있고 세포증식(cell proliferation), 세포성장(cell growth), 세포분화(cell differentiation), 세포자살(cell apoptosis), 세포노화(cell aging)를 조절하는 데 있어서 매우 중요한 역할을 한다. 키나아제의 비정상적인 활성은 암, 자가면역질환(예를 들어, 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 류머티스성 관절염(rheumatic arthritis) 그리고 건식( psoriasis)), 당뇨병 and 염증(inflammation)을 포함하는 많은 주요 질병들을 야기할 수 있다.
그러므로, 일종의 가장 중요한 질병 치료 표적으로서, 키나아제는 집중적으로 연구되고 있다. 인간 게놈 지도에 따르면, 518 키나아제는 인간에서 확인되었다. 키나아제, 암 그리고 자가면역질환 사이의 관계는 명확해졌다. 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)의 수용체 티로신 키나아제와 혈소판 유래 성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)의 수용체 티로신 키나아제는 신생 혈관의 조절에 포함된다.
이러한 혈관신생(angiogenesis)은 신체 발달, 상처 치료, 조직 재생 및 다른 생리적 과정들(physiological processes)에 있어서 중요한 역할을 한다. 그리고, 이러한 혈관신생은 또한 암을 포함하는 병리 과정들(pathological processes)에 있어서 중요한 참여자이다. 종양치료(oncotherapy)의 목적은 암 조직들의 혈관신생을 저해하는 것과 또한 암으로의 영양소 공급을 차단하는 것에 의해 달성될 수 있다.
fms 유사 티로신 키나아제 3(FLT3)은 다른 수용체 티로신 키나아제이고 조혈 모 세포들(hemopoietic stem cells)의 증식과 분화에 있어서 중요한 역할을 한다. 최근의 분자생물학 연구에 따르면, FLT3 돌연변이 또는 고 발현은 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML) 환자들의 약 3분의 1의 중 조혈 모 세포들에서 발생한다.
많은 연구들은 FLT3 돌연변이를 가진 급성 골수성 백혈병 환자들은 급성 골수성 백혈병이 재발되기 쉽고 예후가 좋지 않은 경향이 있다는 것을 보였다. 현재, FLT3는 급성 골수성 백혈병에 대한 중요한 치료 표적이고, 그것의 저해제는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 가장 가망성이 있는(most perspective) 분자 표적 의약품으로 알려져 있다. SU-5416, PKC-412 및 CEP-701과 같은 몇몇의 FLT3 저해제들은 임상 실험들에 사용된 바 있다. 그러나, 가장 최근의 연구들은 이 화합물들의 임상 실험들이 이상적이지 않음을 밝힌 바 있고, 주된 이유들 중 하나는 이들의 높은 독성과 부작용들이 약물 용량을 증가시키는 것을 제한하고 또한 효험에 영향을 미친다는 것이다. 그러므로, 급성 골수성 백혈병 치료에 대한 높은 효험과 낮은 독성을 가진 FLT3 저해제를 연구하고 개발하는 것은 특히 중요하다.
또한, 암들은 인간 fms-유사 티로신 키나아제 1(FLT1), 인간 fms-유사 티로신 키나아제 4(FLT4), BRAF 세린/쓰레오닌 단백질 키나아제(BRAF serine/threonine protein kinase(BRAF)), cRAF 세린/쓰레오닌 단백질 키나아제(cRAF serine/threonine protein kinase (cRAF)), 섬유아세포 성장 인자 수용체(fibroblast growth factor receptor(FGFR1)), RET 수용체 티로신 키나아제(RET), SRC 티로신 키나아제(SRC), EphA2 티로신 키나아제(EphA2), EphB2 티로신 키나아제(EphB2), c-KIT, CDK1 및 티로신 단백질 키나아제(KIT)과 같은 다른 키나아제들과 밀접하게 연관된다.
최근 연구들은 FLT3가 급성 골수성 백혈병 뿐만 아니라 루푸스(systemic lupus erythematosus), 류마티스성 관절염(rheumatic arthritis), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 면역 질환(inflammatory-immune disease) 등을 포함하는 자가면역질환들에도 연관되어 있음을 확인한 바 있다.
FLT3는 수지상 세포(dendritic cells, DC)의 전구세포들(progenitor cells) 내에서 고 발현되고, FLT3 리간드(ligand)는 수지상 세포 분화 및 성숙(maturation)을 유도할 수 있다.
뿐만 아니라, FLT3은 또한 성숙 수지상 세포들에서 고 발현된다. 이는 FLT3 신호 경로가 정상적인(normal) 수지상 세포 기능을 유지하는 데 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 수지상 세포들은 인간 면역 체계의 일종의 핵심적인 참여자(participant)이이고, 수지상 세포들의 비정상적인 조절(regulation)은 자가면역 질환들에 이르게 하는 중요한 이유이다. 최근에, 연구들은 FLT3 활성이 수지상 세포 분화와 성숙을 조절하기 위해서 저해될 수 있고, 이에 따라 자가면역 질환들의 치료 목적을 달성할 수 있음을 보였다.
그러므로, 고 활성 FLT3 저해제는 급성 골수성 백혈병 치료에 사용될 수 있고, 특히 자가면역 질환들을 치료하는데 특히 중요하다.
전통적으로, 싱글 키나아제(single kinase)의 고 선택적 키나아제 저해제는 주로 키나제 의약품들의 연구 및 개발의 측면에서 주로 집중적이었다. 그러나, 암 및 자가면역 질환들과 같은 복잡한 질병들에 있어서, 다중 키나아제를 표적화하는 다중-표적 의약품들(multi-target drugs)이 효험과 재발방지의 측면에서 보다 유리할 수 있다.
발명은 주로 4 위치가 치환된 신규한 피라졸로피리미딘 유도체를 제공한다.
발명의 피라졸로피리미딘 유도체는 하기 구조식 I을 가진다.
Figure 112015019664534-pct00001
I
상기 구조식 I에서, Y는 질소, 산소 또는 황이다. L은 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00002
,
Figure 112015019664534-pct00003
또는
Figure 112015019664534-pct00004
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결된다.
R1은 -H, C1-C6 알킬,
Figure 112015019664534-pct00005
,
Figure 112015019664534-pct00006
또는 치환된 6-10 원 방향족 환 치환 메틸이며, 상기 치환된 방향족 환의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다.
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐(sulphenyl), 또는 -NO2 이다.
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00007
또는
Figure 112015019664534-pct00008
이고, 상기 치환된 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 치환된 아릴(aryl), -CF3, 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼(heterocyclic radical), 카르복실(carboxyl) 또는 C3-C6 시클로알킬(cycloalkyl)이며, 상기 치환된 아릴의 치환기는 -H 또는 할로겐이다.
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이다.
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
m은 0-2이고 n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00009
,
Figure 112015019664534-pct00010
또는
Figure 112015019664534-pct00011
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C6 알킬,
Figure 112015019664534-pct00012
,
Figure 112015019664534-pct00013
또는 치환된 6-10 원 방향족 환 치환 메틸이며, 상기 치환된 방향족 환의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐(sulphenyl), 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00014
또는
Figure 112015019664534-pct00015
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, m은 0-2 이고 n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00016
,
Figure 112015019664534-pct00017
,
Figure 112015019664534-pct00018
또는
Figure 112015019664534-pct00019
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00020
,
Figure 112015019664534-pct00021
또는 치환된 6-10 원 방향족 환 치환 메틸이며, 상기 치환된 방향족 환의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐(sulphenyl), 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00022
또는
Figure 112015019664534-pct00023
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00024
,
Figure 112015019664534-pct00025
,
Figure 112015019664534-pct00026
또는
Figure 112015019664534-pct00027
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00028
,
Figure 112015019664534-pct00029
또는 치환된 6-10 원 방향족 환 치환 메틸이며, 상기 치환된 방향족 환의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00030
또는
Figure 112015019664534-pct00031
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00032
,
Figure 112015019664534-pct00033
,
Figure 112015019664534-pct00034
또는
Figure 112015019664534-pct00035
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00036
,
Figure 112015019664534-pct00037
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00038
또는
Figure 112015019664534-pct00039
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00040
,
Figure 112015019664534-pct00041
,
Figure 112015019664534-pct00042
또는
Figure 112015019664534-pct00043
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00044
,
Figure 112015019664534-pct00045
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, -F, -Cl 또는 -Br 이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00046
또는
Figure 112015019664534-pct00047
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00048
,
Figure 112015019664534-pct00049
,
Figure 112015019664534-pct00050
또는
Figure 112015019664534-pct00051
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00052
,
Figure 112015019664534-pct00053
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H 또는 -Br 이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00054
또는
Figure 112015019664534-pct00055
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00056
,
Figure 112015019664534-pct00057
,
Figure 112015019664534-pct00058
또는
Figure 112015019664534-pct00059
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00060
또는
Figure 112015019664534-pct00061
이며,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00062
또는
Figure 112015019664534-pct00063
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00064
,
Figure 112015019664534-pct00065
,
Figure 112015019664534-pct00066
또는
Figure 112015019664534-pct00067
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H,
Figure 112015019664534-pct00068
또는
Figure 112015019664534-pct00069
이며,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00070
또는
Figure 112015019664534-pct00071
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00072
,
Figure 112015019664534-pct00073
,
Figure 112015019664534-pct00074
또는
Figure 112015019664534-pct00075
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H 이며,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00076
또는
Figure 112015019664534-pct00077
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00078
,
Figure 112015019664534-pct00079
,
Figure 112015019664534-pct00080
또는
Figure 112015019664534-pct00081
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00082
,
Figure 112015019664534-pct00083
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00084
또는
Figure 112015019664534-pct00085
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴(aryl), -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00086
,
Figure 112015019664534-pct00087
,
Figure 112015019664534-pct00088
또는
Figure 112015019664534-pct00089
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00090
,
Figure 112015019664534-pct00091
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, -F, -Cl, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00092
또는
Figure 112015019664534-pct00093
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00094
,
Figure 112015019664534-pct00095
,
Figure 112015019664534-pct00096
또는
Figure 112015019664534-pct00097
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00098
,
Figure 112015019664534-pct00099
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸(methyl), 메톡시(methoxy) 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00100
또는
Figure 112015019664534-pct00101
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00102
,
Figure 112015019664534-pct00103
,
Figure 112015019664534-pct00104
또는
Figure 112015019664534-pct00105
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00106
,
Figure 112015019664534-pct00107
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00108
또는
Figure 112015019664534-pct00109
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 3이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00110
,
Figure 112015019664534-pct00111
,
Figure 112015019664534-pct00112
또는
Figure 112015019664534-pct00113
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00114
,
Figure 112015019664534-pct00115
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00116
또는
Figure 112015019664534-pct00117
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 아릴, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 3이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00118
,
Figure 112015019664534-pct00119
,
Figure 112015019664534-pct00120
또는
Figure 112015019664534-pct00121
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00122
,
Figure 112015019664534-pct00123
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00124
또는
Figure 112015019664534-pct00125
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 3이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00126
,
Figure 112015019664534-pct00127
,
Figure 112015019664534-pct00128
또는
Figure 112015019664534-pct00129
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00130
,
Figure 112015019664534-pct00131
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00132
또는
Figure 112015019664534-pct00133
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 2이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00134
,
Figure 112015019664534-pct00135
,
Figure 112015019664534-pct00136
또는
Figure 112015019664534-pct00137
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00138
,
Figure 112015019664534-pct00139
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 치환된 퀴놀릴(quinolyl), 치환된 피리딜(pyridyl),
Figure 112015019664534-pct00140
또는
Figure 112015019664534-pct00141
이고, 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00142
,
Figure 112015019664534-pct00143
,
Figure 112015019664534-pct00144
또는
Figure 112015019664534-pct00145
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00146
,
Figure 112015019664534-pct00147
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00148
또는
Figure 112015019664534-pct00149
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00150
,
Figure 112015019664534-pct00151
,
Figure 112015019664534-pct00152
또는
Figure 112015019664534-pct00153
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00154
,
Figure 112015019664534-pct00155
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00156
또는
Figure 112015019664534-pct00157
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00158
,
Figure 112015019664534-pct00159
,
Figure 112015019664534-pct00160
또는
Figure 112015019664534-pct00161
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00162
,
Figure 112015019664534-pct00163
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00164
또는
Figure 112015019664534-pct00165
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00166
,
Figure 112015019664534-pct00167
,
Figure 112015019664534-pct00168
또는
Figure 112015019664534-pct00169
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00170
,
Figure 112015019664534-pct00171
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00172
또는
Figure 112015019664534-pct00173
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸, 이소프로필(isopropyl), 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00174
,
Figure 112015019664534-pct00175
,
Figure 112015019664534-pct00176
또는
Figure 112015019664534-pct00177
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00178
,
Figure 112015019664534-pct00179
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00180
또는
Figure 112015019664534-pct00181
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 페닐 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00182
,
Figure 112015019664534-pct00183
,
Figure 112015019664534-pct00184
또는
Figure 112015019664534-pct00185
이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00186
,
Figure 112015019664534-pct00187
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00188
또는
Figure 112015019664534-pct00189
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 페닐 또는 시클로헥실(cyclohexyl)이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00190
또는
Figure 112015019664534-pct00191
이며,
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00192
,
Figure 112015019664534-pct00193
또는 치환된 6-10 원 방향족 환 치환 메틸이며, 상기 치환된 방향족 환의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬설페닐 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00194
또는
Figure 112015019664534-pct00195
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00196
또는
Figure 112015019664534-pct00197
이며,
R1은 -H 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00198
또는
Figure 112015019664534-pct00199
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00200
또는
Figure 112015019664534-pct00201
이며,
R1은 -H 이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00202
또는
Figure 112015019664534-pct00203
이고, 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
가장 바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00204
또는
Figure 112015019664534-pct00205
이며,
R1은 -H 이고,
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸, 메톡시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 치환된 퀴놀릴(quinolyl), 치환된 피리딜(pyridyl),
Figure 112015019664534-pct00206
또는
Figure 112015019664534-pct00207
이고, 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸, 이소프로필, 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 페닐 또는 시클로헥실이며, n은 0-3 이다.
또한, L이
Figure 112015019664534-pct00208
인 때, 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 하기 구조식 II를 가진다:
Figure 112015019664534-pct00209
II
상기 구조식 II 에서,
Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00210
,
Figure 112015019664534-pct00211
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00212
또는
Figure 112015019664534-pct00213
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00214
,
Figure 112015019664534-pct00215
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, -F, -Cl 또는 -Br 이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00216
또는
Figure 112015019664534-pct00217
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00218
,
Figure 112015019664534-pct00219
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H 또는 -Br 이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00220
또는
Figure 112015019664534-pct00221
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00222
또는
Figure 112015019664534-pct00223
이며,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00224
또는
Figure 112015019664534-pct00225
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐 알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H,
Figure 112015019664534-pct00226
또는
Figure 112015019664534-pct00227
이며,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00228
또는
Figure 112015019664534-pct00229
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐 알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H 이며,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00230
또는
Figure 112015019664534-pct00231
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐 알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00232
,
Figure 112015019664534-pct00233
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00234
또는
Figure 112015019664534-pct00235
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00236
,
Figure 112015019664534-pct00237
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸, 메톡시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00238
또는
Figure 112015019664534-pct00239
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00240
,
Figure 112015019664534-pct00241
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00242
또는
Figure 112015019664534-pct00243
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 아릴, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 3이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00244
,
Figure 112015019664534-pct00245
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 치환된 퀴놀릴(quinolyl), 치환된 피리딜(pyridyl),
Figure 112015019664534-pct00246
또는
Figure 112015019664534-pct00247
이고, 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00248
,
Figure 112015019664534-pct00249
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00250
또는
Figure 112015019664534-pct00251
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00252
,
Figure 112015019664534-pct00253
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00254
또는
Figure 112015019664534-pct00255
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸, 이소프로필, 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00256
,
Figure 112015019664534-pct00257
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00258
또는
Figure 112015019664534-pct00259
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 페닐 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 질소, 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00260
,
Figure 112015019664534-pct00261
또는 치환된 페닐 치환 메틸이며, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00262
또는
Figure 112015019664534-pct00263
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 페닐 또는 시클로헥실이며, n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00264
,
Figure 112015019664534-pct00265
또는 치환된 6-10 원 방향족 환 치환 메틸이며, 상기 치환된 방향족 환의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00266
또는
Figure 112015019664534-pct00267
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, R1은 -H 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00268
또는
Figure 112015019664534-pct00269
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, R1은 -H 이고,
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 설페닐 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00270
또는
Figure 112015019664534-pct00271
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3, 모르폴린일(morpholinyl) 또는 C1-C4 페닐알킬이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
가장 바람직하게는, Y는 산소 또는 황이고, R1은 -H 이고,
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸, 메톡시 또는 -NO2 이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 치환된 퀴놀릴(quinolyl), 치환된 피리딜(pyridyl),
Figure 112015019664534-pct00272
또는
Figure 112015019664534-pct00273
이고, 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸, 이소프로필, 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 페닐 또는 시클로헥실이며, n은 0-3 이다.
또한, L이
Figure 112015019664534-pct00274
인 때, 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 하기 구조식 III을 가진다:
Figure 112015019664534-pct00275
III
상기 구조식 III 에서,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼 또는
Figure 112015019664534-pct00276
또는
Figure 112015019664534-pct00277
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고,
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이며, n은 0-4 이다.
바람직하게는, R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼 또는
Figure 112015019664534-pct00278
이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다.
바람직하게는, R3는
Figure 112015019664534-pct00279
, 치환된 피라졸일(pyrazolyl), 치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 치환된 퀴놀릴(quinolyl) 또는 치환된 피리딜(pyridyl)이고, 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다.
바람직하게는, R3는
Figure 112015019664534-pct00280
이고,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다.
바람직하게는, R3는
Figure 112015019664534-pct00281
이고,
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -CF3 이다.
바람직하게는, R3는
Figure 112015019664534-pct00282
이고,
R4는 -H, C1-C4 알킬 또는 -CF3 이다.
가장 바람직하게는, R3는
Figure 112015019664534-pct00283
이고,
R4는 -H 또는 -CF3 이다.
또한, L 이
Figure 112015019664534-pct00284
이고, N 원자의 일단이 상기 매트릭스에 연결된 때, 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 하기 구조식 IV를 가진다:
Figure 112015019664534-pct00285
IV
상기 구조식 IV에서,
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -CF3이고,
m은 0-2 이다.
바람직하게는, R4는 할로겐 또는 -CF3이고, m은 0 또는 1 이다.
가장 바람직하게는, R4는 -F, -Cl, -Br 또는 -CF3이고, m은 0 또는 1 이다.
또한, 상기 피라졸로피리미딘 유도체의 구체적인 이름(name)은 하기와 같다:
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-브로모페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-bromophenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(2,3-디메틸페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-isopropylphenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea,
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-fluorophenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-페닐우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-phenylurea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-모르폴린페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-morpholinphenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)urea),
(S)-1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(1-페네틸)우레아((S)-1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea),
(R)-1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(1-페네틸)우레아((R)-1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(메틸시클로헥실)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(methylcyclohexyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-시클로헥실우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-cyclohexylurea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(6-퀴놀일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(6-quinolyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-피리딜우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-pyridylurea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸이소옥사졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)urea,
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-이소옥사졸-1-메틸-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-isopropyl-1-methyl-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-(trifluoromethyl)isoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-2-메틸페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-플루오로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-fluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-클로로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-메틸피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methylpyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3,5-difluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(1-메틸-3(트리플루오로메틸)1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-methyl-3(trifluoromethyl)1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)3-플루오로페닐)-3-(1-메틸-3(트리플루오로메틸)1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)3-fluorophenyl)-3-(1-methyl-3(trifluoromethyl)1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-니트로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-nitrophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸이소옥사졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-메톡시페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methoxyphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-(퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-(quinolin-7-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea,
1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea,
1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea,
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-페닐티오우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-phenylthiourea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)티오우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-trifluoromethylphenyl)thiourea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피딜)페닐)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)phenyl)-3-(4-trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피딜)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피딜)페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-메틸피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methylpyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-클로로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-클로로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-chlorphenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea,
삭제
5-(3-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)카르바미도)-3-터트-부틸-1H-피라졸-1-카르복실 산(5-(3-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)carbamido)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-carboxylic acid),
5-(3-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로-페닐)카르바미도)-3-터트-부틸-1H-피라졸-1-카르복실 산(5-(3-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy) -3-fluoro-phenyl)carbamido)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-carboxylic acid),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-(4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-티아졸-2-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-thiazol-2-yl)urea),
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-페닐티아졸-2-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)urea) 또는
1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(벤조티아졸-2-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(benzothiazol-2-yl)urea)
보다 바람직하게는, 상기 구조식 I의 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 하기와 같다:
Y는 산소이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00286
이며, R1은 -H이고, R2는 -H 또는 할로겐이며,
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 치환된 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 4이며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 치환된 페닐, -CF3, 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼(heterocyclic radical), 카르복실 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 치환된 아릴의 치환기는 -H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, Y는 산소이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00287
이며, R1은 -H이고, R2는 -H 또는 할로겐이며,
R3는 치환된 4-6 원 방향족 헤테로고리 라디칼이고, 상기 치환된 방향족 헤테로고리 라디칼의 헤테로 원자들의 수는 1 내지 2이며, 상기 헤테로 원자는 N 또는 S이고, 상기 치환된 헤테로 방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 치환된 페닐, -CF3, 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼(heterocyclic radical), 카르복실 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 치환된 아릴의 치환기는 -H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, Y는 산소이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00288
이며, R1은 -H이고, R2는 -H 또는 할로겐이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl) 또는 치환된 티아졸일(thiazolyl)이고, 상기 치환된 피라졸일(pyrazolyl)의 치환기 또는 상기 치환된 티아졸일(thiazolyl)의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 치환된 페닐, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로고리 라디칼, 카르복실 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 치환된 아릴의 치환기는 -H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, Y는 산소이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00289
이며, R1은 -H이고, R2는 -H 또는 할로겐이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl) 또는 치환된 티아졸일(thiazolyl)이고, 상기 치환된 피라졸일(pyrazolyl)의 치환기 또는 상기 치환된 티아졸일(thiazolyl)의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 치환된 페닐, 카르복실 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H 또는 할로겐이다.
가장 바람직하게는, Y는 산소이고, L은 상기 매트릭스의 벤젠 환의 4-위치에 치환된
Figure 112015019664534-pct00290
이며, R1은 -H이고, R2는 -H 또는 할로겐이며,
R3는 치환된 피라졸일(pyrazolyl) 또는 치환된 티아졸일(thiazolyl)이고, 상기 치환된 피라졸일(pyrazolyl)의 치환기 또는 상기 치환된 티아졸일(thiazolyl)의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 파라-플루오로페닐, 카르복실 또는 시클로펜틸이다.
발명은 또한 상기 필라졸로피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다:
Y가 산소 또는 황인 때, 구조식 II, III 및 IV의 화합물의 합성법은 하기와 같다:
Figure 112015019664534-pct00291

Y가 질소인 때, 구조식 II의 화합물의 합성법은 하기와 같다:
Figure 112015019664534-pct00292
Y가 질소, 산소 또는 황인 때, 타입(type) 5 화합물들의 합성법은 하기와 같다:
Figure 112015019664534-pct00293
구체적인 반응 조건들은 하기와 같다:
a) 알로푸리놀(allopurinol)(1)과 POCl3 를 반응시켜 화합물 (2)를 얻는 단계;
여기서, 용매는 자일렌(xylene), 톨루엔(toluene), 아세토니트릴(acetonitrile) 및 POCl3 중 적어도 하나이다. 촉매는 N,N-디메틸포름알데히드(DMF, N,N-dimethylformamide), 피리딘(pyridine), N,M-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline) 및 N,N-디에틸아닐린(N,N-diethylaniline) 중 적어도 하나이다; 반응 온도는 100 ℃ - 125 ℃, 바람직하게는, 120 ℃이다; 그리고, 반응 시간은 3 시간(3h) - 6 시간(6h)이다.
b) 무기 염기의 존재 하에서 상기 화합물(2)와
Figure 112015019664534-pct00294
를 반응시켜 화합물(3)을 얻는 단계;
여기서, 무기 염기는 탄산칼륨(potassium carbonate) 수용액 , 탄산나트륨(sodium carbonate) 수용액, 수산화나트륨(sodium hydroxide) 수용액 및 수산화칼륨(potassium hydroxide) 수용액 중 적어도 하나이다; 용매는 테트라하이드라퓨란(THF, tetrahydrofuran), 아세톤(acetone), DMF 및 디옥산(dioxane) 중 적어도 하나일 수 있다; 반응 온도는 45 ℃ - 60 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 이다; 그리고 반응 시간은 1 시간(1h) - 2 시간(2h)이다.
c) 상기 화합물(3)과
Figure 112015019664534-pct00295
을 반응시켜 화합물(4a) 또는 (4c)를 얻는 단계;
여기서, 용매는 벤젠, 자일렌, THF, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중 적어도 하나이다; 그리고 환류 반응(reflux reaction) 시간은 5 시간(5h) - 12 시간(12h)이다.
d) 상기 화합물(3)과
Figure 112015019664534-pct00296
을 반응시켜 화합물(4a)를 얻는 단계;
여기서, 용매는 디클로메탄, THF, 아세톤, DMF 및 디옥산(dioxane) 중 적어도 하나일 수 있다; 촉매는 1-히드로벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine) 중 적어도 하나이다; 반응 온도는 25 ℃ - 60 ℃, 바람직하게는 60 ℃이다; 그리고 반응 시간은 10 시간(10h) - 20 시간(20h)이다.
e) 화합물
Figure 112015019664534-pct00297
과 R3 치환 아민을 반응시켜 화합물(6)을 얻는 단계;
여기서, 용매는 THF, 아세톤, DMF, 아세토니트릴 또는 디옥산 중 적어도 하나일 수 있다; 그리고 환류 반응 시간은 0.5 시간(0.5h) - 3 시간(3h)이다.
f) 화합물(6)과 환원제를 반응시켜 화합물(7)을 얻는 단계;
여기서, 용매는 탄소 수가 6 미만인 메탄올, 에탄올과 같은 유기 알코올 용매 및 물일 수 있다; 상기 환원제는 철분(iron powder), 염화 제일 주석(stannous chloride), 차아황산나트륨(sodium hydrosulfite) 및 수소(hydrogen) 중 적어도 하나이다; 반응 시간은 1 시간(1h) - 8 시간(8h)이다; 그리고, 반응 온도는 25 ℃ - 100 ℃, 바람직하게는 90 ℃이다.
g) 산 존재 하에서, 화합물(7)을 화합물(2)와 반응시켜 화합물(4b)를 얻는 단계;
여기서, 산은 염산, 황산, 파라-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 및 아세트산과 같은 유기 산 및 무기 산이다; 용매는 에탄올, 이소프로판올 및 n-부틸 알코올이다; 반응 온도는 80 ℃ - 110 ℃, 바람직하게는 100 ℃이다; 그리고 반응 시간은 3 시간(3h) - 8 시간(8h) 이다.
h) 염기성 촉매 존재 하에서, 화합물(3) 또는 화합물들(4a, 4b 및 4c)를 할로겐 치환 R1과 반응시켜 화합물(5)를 얻는 단계;
무기 염기는 탄산 칼륨(potassium carbonate), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 수산화 나트륨(sodium hydroxide), 수산화 칼륨(potassium hydroxide) 및 수소화 나트륨(sodium hydride) 중 적어도 하나이고, 유기 염기는 트리에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), 디에틸아민(diethylamine) 및 DMAP(4-dimethylaminopyridine) 중 적어도 하나이며, 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, 아세톤, DMF, 디옥산, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 중 적어도 하나이다; 반응 시간은 2 시간(2h) - 20 시간(20h)이다; 그리고, 반응 온도는 25 ℃-120 ℃ 이다.
여기서, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다;
R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00298
,
Figure 112015019664534-pct00299
또는 치환 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00300
또는
Figure 112015019664534-pct00301
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-4 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; 그리고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00302
,
Figure 112015019664534-pct00303
또는 치환 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환 페닐의 치환기는 -H, -F, -Cl 또는 -Br 이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클로 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00304
또는
Figure 112015019664534-pct00305
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; 그리고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00306
,
Figure 112015019664534-pct00307
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 또는 -Br 이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00308
또는
Figure 112015019664534-pct00309
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; 그리고, R1은 -H, 메틸, 이소프로필,
Figure 112015019664534-pct00310
,
Figure 112015019664534-pct00311
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 또는 -Br 이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00312
또는
Figure 112015019664534-pct00313
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; 그리고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00314
,
Figure 112015019664534-pct00315
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00316
또는
Figure 112015019664534-pct00317
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-4 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; 그리고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00318
,
Figure 112015019664534-pct00319
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸, 메톡시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00320
또는
Figure 112015019664534-pct00321
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; 그리고, R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00322
,
Figure 112015019664534-pct00323
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00324
또는
Figure 112015019664534-pct00325
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 아릴, -CF3 또는 퀴놀릴(quinolyl)이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 3이고, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-4 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00326
,
Figure 112015019664534-pct00327
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 피라졸일, 치환된 이소옥사졸릴, 치환된 퀴놀릴, 치환된 피리딜,
Figure 112015019664534-pct00328
또는
Figure 112015019664534-pct00329
이다; 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00330
,
Figure 112015019664534-pct00331
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00332
또는
Figure 112015019664534-pct00333
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이다;
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-4 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00334
,
Figure 112015019664534-pct00335
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00336
또는
Figure 112015019664534-pct00337
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이다;
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸, 이소프로필, 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
보다 바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00338
,
Figure 112015019664534-pct00339
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00340
또는
Figure 112015019664534-pct00341
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 페닐 또는 C3-C8 시클로알킬이다; 그리고,
n은 0-4 이다.
바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; R1은 -H, C1-C4 알킬,
Figure 112015019664534-pct00342
,
Figure 112015019664534-pct00343
또는 치환된 페닐 치환 메틸이고; 그리고 상기 치환된 페닐의 치환기는 -H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다;
R2는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 4-12 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼,
Figure 112015019664534-pct00344
또는
Figure 112015019664534-pct00345
이다; 상기 치환된 헤테로방향족 환의 치환기는 -H, C1-C6 알킬, 아릴, -CF3 또는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다; 그리고 상기 방향족 헤테로시클릭 라디칼의 헤테로 원자의 수는 1 내지 4이고, 상기 헤테로 원자는 N 또는 O 이다;
R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 페닐 또는 시클로헥실이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
가장 바람직하게는, X는 -Cl 또는 -Br 이고, Y는 질소, 산소 또는 황이며, Z는 산소 또는 황이다; R1은 -H, 메틸, 이소프로필,
Figure 112015019664534-pct00346
,
Figure 112015019664534-pct00347
또는 파라-브로모벤질(p-bromobenzyl)이다;
R2는 -H, -F, -Cl, 메틸, 메톡시 또는 NO2 이다;
R3는 치환된 피라졸일, 치환된 이소옥사졸릴, 치환된 퀴놀릴, 치환된 피리딜,
Figure 112015019664534-pct00348
또는
Figure 112015019664534-pct00349
이다; 상기 치환기는 -H, C1-C4 알킬, 페닐, -CF3 또는 퀴놀릴이다;
R4는 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸, 이소프로필, 메톡시, -CF3, -OCF3 또는 모르폴린일(morpholinyl)이다;
R5는 -H, 페닐 또는 시클로헥실이다; 그리고,
n은 0-3 이다.
발명은 또한 상기 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
발명은 또한 상기 화합물의 프로드러그들(prodrugs)을 제공한다.
발명에 따르면, 상기 프로드러그들은 상기 화합물의 유도체들이고, 약한 활성을 가지거나 활성이 없다. 그러나, 투약 시 (예를 들어 대사(metabolism), 가용매 분해(solvolysis) 또는 다른 방법에 의한) 생리적 조건(physiological conditions) 하에서 생물학적으로 활성인 형태(form)로 변형된다.
발명은 또한 상기 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 수화물을 제공한다.
발명은 또한 상기 피라졸로피리미딘 유도체와 약학적으로 허용가능한 보조 성분들로부터 제조된 약학 조성물을 제공한다. 상기 피라졸로피리미딘 유도체의 구조는 구조식 I 내지 IV 로서 표현된다.
발명은 또한 키나아제 저해제들의 제조에 있어서 상기 피리졸로피리미딘 및 이의 염 또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.
또한, 상기 키나아제 저해제는 인간 Fms-유사 티로신 키나아제3(FLT3), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2), 인간 Fms-유사 티로신 키나아제 1(FLT1), 인간 Fms-유사 티로신 키나아제 (FLT4), RET 수용체 티로신 키나아제 (RET), cRAF 세린/트레오닌(threonine) 단백질 키나아제(cRAF), B-RAF 세린/트레오닌 단백질 키나아제 (B-RAF), 티로신 단백질 키나아제 KIT (c-KIT), 혈소판 유래 성장인자 수용체 α(platelet derived growth factor receptor α, PDGFα), 혈소판 유래 성장인자 수용체 β(platelet derived growth factor receptor β, PDGFβ), 섬유아세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 1 (FGFR1), EphA2 티로신 키나아제 (EphA2), EphB2 티로신 키나아제 (EphB2), SRC 티로신 키나아제 (SRC), ABL 티로신 키나아제 (ABL), 역형성 림프종 키나아제(anaplastic lymphoma kinase, ALK), MET 티로신 키나아제(Met tyrosine kinase)(Met) 중 적어도 하나를 저해하는 약물이다.
발명은 또한 항암 의약품 제조에 있어서, 상기 피라졸로피리미딘 유도체 및 이의 염 또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.
또한, 상기 암은 백혈병 또는 고형 암과 관련이 있다.
또한, 상기 고형 암은 폐암(pulmonary carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 갑상선 종양(thyroid tumor), 위암(gastric carcinoma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 췌장암(pancreatic carcinoma), 자궁 경부암(cervical carcinoma), 신경교종(glioma) 및 결장직장암(colorectal carcinoma) 중 적어도 하나이다. 여기서 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 또는 혼합형 백혈병(mixed leukemia)이다.
발명의 실험들은 상기 피라졸로피리미딘 유도체가 인간 백혈병, 인간 갑상선 종양, 인간 위암, 인간 악성 흑색종, 인간 췌장암, 인간 자궁 경부암, 인간 결장직장암 등에 더 우수한 저해 효과를 보인다는 것을 보여준다.
발명은 또한 자가면역 질환에 대한 의약품 제조에 있어서, 상기 피라졸로피리미딘 유도체 및 이의 염 또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.
또한, 상기 자가면역 질환은 루푸스(systemic lupus erythematosus), 류마티스성 관절염(rheumatic arthritis), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 염증성 면역 질환(inflammatory-immune disease) 중 적어도 하나이다.
발명은 또한 종양 혈관신생성 저해제들의 제조에 있어서, 상기 피라졸로피리미딘 유도체 및 이의 염 또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.
발명은 또한 주로 4 위치가 치환된 신규한 피라졸로피리미딘 유도체와 단순하고(simple), 효율적이며(efficient) 그리고 저 비용의 이의 제조방법을 제공한다. 발명의 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 다중 키나아제(mutiple kinase)에 대해 우수한 억제 활성(inhibitory acitivity)을 가지고, 다중 고형암(multiple solid tumor), 백혈병 그리고 자가면역질환들에 대해 억제 활성을 가지며, 키나아제 저해제 제조, 자가면역질환들에 대한 의약품 제조, 혈관형성 저해제 제조 그리고 항암 의약품에 대한 신규하고 효과적인 선택을 제공하고, 우수한 응용 가능성(application prospect)을 가진다.
발명은 또한 주로 4 위치가 치환된 신규한 피라졸로피리미딘 유도체와 단순하고(simple), 효율적이며(efficient) 그리고 저 비용의 이의 제조방법을 제공한다. 발명의 상기 피라졸로피리미딘 유도체는 다중 키나아제(mutiple kinase)에 대해 우수한 억제 활성(inhibitory acitivity)을 가지고, 다중 고형암(multiple solid tumor), 백혈병 그리고 자가면역질환들에 대해 억제 활성을 가지며, 키나아제 저해제 제조, 자가면역질환들에 대한 의약품 제조, 혈관형성 저해제 제조 그리고 항암 의약품에 대한 신규하고 효과적인 선택을 제공하고, 우수한 응용 가능성(application prospect)을 가진다.
도 1은 누드 마우스 피하의 인간 백혈병 MV4-11 모델에서의 화합물 4a-2의 종양 저해(inhibition) 곡선을 보여준다.
도 2는 누드 마우스 피하의 인간 백혈병 MV4-11 모델에서의 화합물 4a-31의 종양 저해 곡선을 보여준다.
도 3은 누드 마우스 피하의 인간 악성 흑색종 WM2664 모델에서의 화합물 4a-2의 종양 저해 곡선을 보여준다.
도 4는 누드 마우스 피하의 인간 결장직장암 HT29 모델에서의 화합물 4a-6의 종양 저해 곡선을 보여준다.
도 5는 누드 마우스 피하의 인간 신경교종 U251 모델에서의 화합물 4a-6의 종양 저해 곡선을 보여준다.
도 6은 1 ㎍/mL 농도에서 FLK1 형질전환 제브라피쉬(trasgenic zebrafish)에 대한 화합물들 4a-6 및 4a-31의 혈관신생 저해 곡선을 보여준다.
도 7은 누드 마우스 피하의 인간 백혈병 MV4-11 모델에서의 화합물 4a-58의 종양 저해(inhibition) 곡선을 보여준다.
도 8은 형질전환 제브라피쉬에 대한 화합물 4a-54의 혈관신생 저해 활성에 대한 실험을 보여준다.
예 1 : 4- 클로로 -1H- 피라졸로피리미딘 (2)의 제조( Preparation of 4- chloro -1H-pyrazolopyrimidine (2))
10 mL 옥시 염화인(phophorous oxychloride, POPl3)이 5g 알로푸리놀(allopurinol)(화합물 1)에 첨가되었다. DMF (5 mL N,N-디메틸포름아미드(dimethylformamide))가 0 ℃ 에서 한방울씩(dropwise) 천천히 첨가되었고, 이후 DMA(5 mL N,N-디메틸아닐린(dimethylaniline))이 한방울씩(dropwise) 천천히 첨가되었으며, 결과 혼합물이 수분 동안 표준 온도(normal temperature)에서 교반된 후 반응 시스템의 온도는 5 시간의 반응 동안 120 ℃ 로 상승되었다. 반응 생산물의 냉각 내내, 많은 양의 얼음물이 첨가되어 과도한 옥시 염화인을 제거(quench)하였고, 이후, 반응 생산물은 에틸 아세테이트로 두번 추출되었으며, 상기 에틸 아세테이트 층은 스핀 건조되었고 3.2 g의 고형분을 56.4% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.12(s, 1H), 9.32(s, 1H), 7.55(s, 1H) ppm.
예 2 : 4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)아닐린 (3a-1)의 제조(Preparation of 4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)aniline (3a-1))
파라-아미노페놀(0.55g, 5.5mmol)과 수산화 나트륨(0.20g, 5.5 mmol)이 10 mL 물에 첨가되었다. 결과 혼합물이 30 분동안 표준 온도에서 교반된 후 탄산 칼륨(0.76g, 5.5 mmol)이 첨가되었다. 온도는 60 ℃ 로 상승되었고, 4-클로로-1H-피라졸로피리미딘(중간체 2)(0.94g, 6.6 mmol)의 테트라해드로퓨란(tetrahydrofuran) 용액이 상기 반응 용액에 천천히 첨가되었다.
1 시간 후, 반응이 종료되었다. 반응 시스템의 상기 테트라히드로퓨란이 증류되어 건조된 후, 남은 시스템은 에틸 아세테이트와 물로 두번 추출되었다. 상기 에틸 아세테이트 층은 무수 황산 마그네슘으로 건조되었고, 이후 스핀 건조되었다. 이후, 정제를 위해 칼럼(column) 내로 도입되었고 0.77 g 4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)아닐린 (3a-1)을 62.1%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.07(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.20(s, 2H) ppm. LCMS m/z: 228.1 [M + H].
예 3: 4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-메틸아닐린 (3a-2)의 제조(Preparation of 4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylaniline (3a-2))
중간체 (3a-2)는 중간체(3a-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 4-아미노-3-메틸페놀로부터 64.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.04(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.89(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 2.08(s, 3H) ppm.
예 4: 4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피드릴)-아닐린 (3c-3)의 제조(Preparation of 4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)-aniline (3c-3))
중간체 (3c-3)은 중간체(3a-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 파라-아미노티오페놀로부터 94.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.37(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.72(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.62(s, 1H), 5.86(s, 2H) ppm.
예 5: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 트리플루오로메틸 )페닐)우레아 (4a- 1)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(4-trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-1))
4-(트리플루오로메틸)아닐린(1.6g, 10 mmol)이 50 mL 테트라히드로퓨란에 용해되었다. 4-(트리플루오로메틸)아닐린(1.6g, 10 mmol)은 트리포스겐(triphosgene)(2.98g, 10 mmol)의 테트라히드로퓨란 용액에 천천히 한방울씩(dropwise) 첨가되었다. 아닐린이 한방울씩 첨가된 수 분 후, 3 mL 트리에틸아민이 반응 용액에 첨가되었고, 수분 동안 교반되었다. 상기 반응 용액 내에서 테트라히드로퓨란이 증류 건조된 후, 4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)아닐린(3a-1, 1.8g, 8 mmol)이 첨가되었고 용매로 아세토니트릴을 사용하여 8 시간 동안 90 ℃에서 반응시켰다. 상기 아세토니트릴은 스핀 건조되었고, 물과 아세톤으로 세척되었으며, 2.3 g 생산물(4a-1)이 71.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.15(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.60-7.51(m, 5H), 7.32(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H) ppm.
예 6: 1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 ) 페닐 )-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아 (4a-2)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-2))
화합물 (4a-2)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트 (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 70.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 9.26(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.05(s, 1H),7.64(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H) ppm.
예 7: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 브로모페닐 ) 우레아 (4a- 3)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-bromophenyl)urea (4a-3))
화합물 (4a-3)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-브로모-페닐 이소시아네이트(4-bromo-phenyl isocyanate)로부터 70.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 8.87(d, J=10.8 Hz, 2H), 8.89(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.54(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42(d, J=17.6 Hz, 4H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H) ppm.
예 8: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(2,3- 디메틸페닐 ) 우레아 (4a-4)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)urea (4a-4))
화합물 (4a-4)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 2,3-디메틸-페닐 이소시아네이트(2.3-dimethyl-phenyl isocyanate)로부터 72.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.13(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.55(t, J=13.6 3H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04(t, J=15.2 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.2 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.12(s, 3H) ppm.
예 9: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 메톡시페닐 ) 우레아 (4a-5)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)urea (4a-5))
화합물 (4a-5)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-메톡시-페닐 이소시아네이트(3-methoxy-phenyl isocyanate)로부터 71.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.60(d, J=8.8 Hz 2H), 7.26-7.21(m, 4H), 6.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.57(dd, J=2.0 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H) ppm.
예 10: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 트리플루오로메틸 )페닐)우레아 (4a- 6)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-6))
화합물 (4a-6)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(3-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 71.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.04(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.61-7.51(m, 4H), 7.32(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H) ppm.
예 11: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(3- 이소프 로필페닐)우레아 (4a- 7)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-isopropylphenyl)urea (4a-7))
화합물 (4a-7)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-이소프로필-페닐 이소시아네이트(3-isopropyl-phenyl isocyanate)로부터 70.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.13(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.01(s, 2H), 7.55(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.28-7.20(m, 4H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 2.87-2.83(m, 1H), 1.20(d, J=6.8 Hz, 6H) ppm.
예 12: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(3- 트리플 루오로메톡시)페닐)우레아 (4a- 8)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-trifluoromethoxy)phenyl)urea (4a-8))
화합물 (4a-8)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-트리플루오로메톡시-페닐 이소시아네이트(3-trifluoromethoxy-phenyl isocyanate)로부터 72.6%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.13(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 2H),7.32(m, 1H), 7.18(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92(d, J=6.4 Hz, 2H), 6.82(d, J=6.4 Hz, 1H) ppm. LCMS m/z: 431.1 [M + H].
예 13: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(4-( 트리플 루오로메틸)페닐)우레아 (4a- 9)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-9))
화합물 (4a-9)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluoroaniline)과 4-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(4-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 70.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.24 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 5H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H) ppm.
예 14: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (4a- 10)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-10))
화합물 (4a-10)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluoroaniline)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 72.6%의 수율로 얻어졌다.
MS m/z 467.1[M + H].
예 15: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-2- 메틸페닐 )-3-(3-( 트리플루오 로메틸)페닐)우레아 (4a- 11)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-11))
화합물 (4a-11)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-2)와 3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(3-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 70.6%의 수율로 얻어졌다.
MS m/z 429.1[M + Na].
예 16: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3,5- 비스(트리플루오 로메틸)페닐)우레아 (4a- 12)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-12))
화합물 (4a-12)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐 이소시아네이트(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl isocyanate)로부터 73.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.16(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z: 483.2 [M + H].
예 17: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(2- 클로로 -4-( 트리플루 오로메틸)페닐)우레아 (4a- 13)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-13))
화합물 (4a-13)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 71.7%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 14.14 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2 Hz 1H), 7.45-7.48 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H) ppm.
예 18: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 플루오로페닐 ) 우레 아 (4a- 14)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-fluorophenyl)urea (4a-14))
화합물 (4a-14)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-플루오로-페닐 이소시아네이트(3-fluoro-phenyl isocyanate)로부터 71.6%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.15(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.80(t, J=8.4 Hz, 1H) ppm.
예 19: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3- 페닐우레아 (4a- 15)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-3- phenylurea (4a-15))
화합물 (4a-15)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 페닐 이소시아네이트(phenyl isocyanate)로부터 69.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 4H), 6.98(t, J=7.2 Hz, 1H) ppm. LCMS m/z: 347.1 [M + H].
예 20: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 모르폴린일페닐 ) 우 레아 (4a- 16)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(4-morpholinylphenyl)urea (4a-16))
화합물 (4a-16)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-모르폴린일-페닐 이소시아네이트(4-morpholiny-phenyl isocyanate)로부터 71.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.16(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.61-7.52(m, 4H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.76(br s, 4H), 3.12(br s, 4H) ppm. LCMS m/z: 432.2[M + H].
예 21: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 플루오로페닐 ) 우레 아 (4a- 17)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)urea (4a-17))
화합물 (4a-17)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-플루오로-페닐 이소시아네이트(4-fluoro-phenyl isocyanate)로부터 72.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.12(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.02(s, 2H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 2H), 7,13(t, J=8.0 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z: 365.1 [M + H].
예 22: (S)-1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(1- 페네틸 ) 우레아 (4a-18)의 제조 (Preparation of (S)-1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea (4a-18))
화합물 (4a-18)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 (S)-2-메틸벤질 이소시아네이트((S)-2-methylbenzyl isocyanate)로부터 74.6%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.12(s, 1H), 8.51(d, J=8.8 Hz 1H), 7.96(s, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(s, 4H), 7.26(s, 2H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98(d, J=7.2Hz, 2H), 4.86-4.83(m, 1H), 1.41(d, J=6.4 Hz, 3H) ppm.
예 23: (R)-1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(1- 페네틸 ) 우레아 (4a-19)의 제조 (Preparation of (R)-1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea (4a-19))
화합물 (4a-19)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 (R)-2-메틸벤질 이소시아네이트((R)-2-methylbenzyl isocyanate)로부터 74.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.15(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.47(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36(d, J=4.0 Hz, 4H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 1.41(d, J=6.8 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z: 375.4 [M + H].
예 24: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-( 메틸시클로헥실 ) 우레 아 (4a- 20)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(methylcyclohexyl)urea (4a-20))
화합물 (4a-20)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 시클로헥산메틸 이소시아네이트(cyclohexanemethyl isocyanate)로부터 52.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.11(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.94(s, 1H), 7.46(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.11(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.50-3.45(m, 1H), 1.83-1.80(m, 2H), 1.68-65(m, 2H), 1.56-1.53(m, 1H), 1.36-1.28(m, 2H), 1.22-1.16(m, 3H) ppm. LCMS m/z: 353.2 [M + H].
예 25: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3- 시클로헥실우레아 (4a-21)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-3-cyclohexylurea (4a-21))
화합물 (4a-21)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 시클로헥실 이소시아네이트(cyclohexyl isocyanate)로부터 48.7%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 353.2[M + H].
예 26: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(6- 퀴놀릴 ) 우레아 (4a-22)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-3-(6-quinolyl)urea (4a-22))
화합물 (4a-22)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 카르비미드-6-퀴놀릴 에스터(carbimide-6-quinolyl ester)로부터 69.2%의 수율로 얻어졌다.
MS m/z 398.1[M + H].
예 27: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3- 피리딜우레아 (4a- 23) 의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-3-pyridylurea (4a-23))
화합물 (4a-23)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 카르비미드-3-피리딜 에스터(carbimide-3-pyridyl ester)로부터 66.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.16(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.03-7.96(m, 2H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.25(d, J=8.8 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z: 348.3 [M + H].
예 28: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 터트 -부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 24)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-24))
화합물 (4a-24)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 1-페닐-3-터트-부틸-카르비미드-5-피라졸 에스터(1-phenyl-3-tert-butyl- carbimide-5-pyrazol ester)로부터 68.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.13(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.55-7.50(m, 6H), 7.43(d, J=4.8 Hz 1H), 7.23(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 1.29(s, 9H) ppm.
예 29: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 터트 - 부틸이소옥사 졸-5-일)우레아 (4a- 25)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)urea (4a-25))
화합물 (4a-25)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-터트-부틸-이소시아네이트-5-이소옥사졸 에스터(3-tert-butyl-isocyanate-5-isoxazole ester)로부터 74.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 1.30(s, 9H) ppm.
예 30: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(5- 터트 - 부틸이소옥사 졸-3-일)우레아 (4a- 26)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-26))
화합물 (4a-26)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 76.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.15(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 1.30(s, 9H) ppm.
예 31: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3-이소프로필-1- 메틸 -피라졸-5-일)우레아 (4a- 27)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-isopropyl-1-methyl-pyrazol-5-yl)urea (4a-27))
화합물 (4a-27)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 1-메틸-3-이소프로필-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-methyl-3-isopropyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 68.0%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.12(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.02(s, 1H), 3.61(s, 3H) , 2.71-2.82(m, 1H), 1.17(d, J=8.0 Hz, 6H) ppm.LCMS m/z 380.4[M + H].
예 32: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(5- 트리플루오로메틸 )이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 28)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-trifluoromethyl)isoxazol-3-yl)urea (4a-28))
화합물 (4a-28)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 5-트리플루오로메틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-trifluoromethyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 66.2%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 406.3[M + H].
예 33: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-2- 메틸페닐 )-3-(5- 터트 - 부틸이 소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 29)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-29))
화합물 (4a-29)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-2)와 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 68.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14 (s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.05(s,1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.8 Hz, J=6.0 Hz,1H), 6.47(s, 1H), 2.28(s, 1H), 1.30(s, 9H) ppm.
예 34: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )-3-(5- 터트 - 부 틸이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 30)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-fluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-30))
화합물 (4a-30)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-3)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 71.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.18 (s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.18(d, J=11.6 Hz, 2H), 7.44(d, J=10.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51(s, 1H) 1.30(s, 9H) ppm.
예 35: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(5- 터트 - 부 틸이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 31)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-31))
화합물 (4a-31)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoroaniline)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 75.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.27 (s, 1H), 9.63(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.67(d, J=10.4 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50(s, 1H) 1.30(s, 9H) ppm.
예 36: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 클로로페닐 )-3-(3- 터트 -부틸-1-메틸피라졸-5-일)우레아 (4a- 32)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methylpyrazol-5-yl)urea (4a-32))
화합물 (4a-32)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-클로로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-chloroaniline)과 3-터트-부틸-1-메틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(3-tert-butyl-1-methyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 71.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.23 (s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.89(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44-7.38(m, 2H), 6.07(s, 1H), 3.62(s, 3H), 1.22(s, 9H) ppm.
LCMS m/z 408.2[M + H].
예 37: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-3-(5- 터 트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 33)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3,5-difluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-33))
화합물 (4a-33)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3,5-디플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3,5-difluoroaniline)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 68.9%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 429.4[M + H].
예 38: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 터트 -부틸-1- 메틸 -1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 34)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-34))
화합물 (4a-34)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-터트-부틸-1-메틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(3-tert-butyl-1-methyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 72.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.13 (s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.03(br s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.06(s, 1H), 3.62(s, 3H), 1.22(s, 9H) ppm.
예 39: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(1- 메틸 -3-( 트리플루오 로메틸)1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 35)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-35))
화합물 (4a-35)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-트리플루오로메틸-1-메틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(3-trifluoromethyl-1-methyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 70.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.15 (s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.13(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 3.79(s, 3H) ppm.
예 40: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )3- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -3-(트리플루오로메틸)1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 36)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)3-fluorophenyl)-3-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-36))
화합물 (4a-36)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-클로로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-chloroaniline)과 3-트리플루오로메틸-1-메틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(3-trifluoromethyl-1-methyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 72.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.23 (s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.13(br s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.69(d, J=12.8 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.79(s, 3H) ppm.
예 41: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-2- 니트로페닐 )-3-(5- 터트 - 부틸 이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 37)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-nitrophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-37))
화합물 (4a-37)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-2-플루오로-아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-2-fluoro-aniline)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 24.4%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 439.4[M + H].
예 42: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(3- 터트 - 부 틸이소옥사졸-5-일)우레아 (4a- 38)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)urea (4a-38))
화합물 (4a-38)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-플루오로-아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoro-aniline)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 69.1%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 412.2[M + H].
예 43: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-2- 메톡시페닐 )-3-(5- 터트 - 부틸 이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 39)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methoxyphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-39))
화합물 (4a-39)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-2-메톡시-아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-2-methoxy-aniline)과 3-터트-부틸-이소시아네이트-5-이소옥사졸 에스터(3-tert-butyl-isocyanate-5-isoxazole ester)로부터 69.1%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 424.2[M + H].
예 44: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 터트 -부틸-1-(퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 40)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-(quinolin-7-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-40))
화합물 (4a-40)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-터트-부틸-1-(퀴놀린-7-일)-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(3-tert-butyl-1-(quinolin-7-yl)-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 69.1%의 수율로 얻어졌다.
MS m/z 520.2[M + H].
예 45: 1 -(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 트리플루오로메틸 )-페닐)우레아 (4a- 41)의 제조 (Preparation of 1-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(3-trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-41))
화합물 (4a-41)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(3-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 79.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.18(s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.6-7.59(m, 5H), 7.43(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97(d, J=7.2 Hz, 2H) ppm.
예 46: 1 -(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루 오로메틸)페닐)우레아 (4a- 42)의 제조 (Preparation of 1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-42))
화합물 (4a-42)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 4-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(4-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 80.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.19(s, 1H), 9.22(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.6 Hz, 1H) ppm.
예 47: 1 -(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 트리플루오로메틸 )페닐)우레아 (4a- 43)의 제조 (Preparation of 1-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(4-trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-43))
화합물 (4a-43)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 4-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(4-trifluoromethyl-phenyl isocyanate)로부터 78.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.16(s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.66-7.57(m, 5H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.2 Hz, 1H) ppm.
예 48: 1 -(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(5- 터트 - 부틸이소옥사 졸-3-일)우레아 (4a- 44)의 제조 (Preparation of 1-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-44))
화합물 (4a-44)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 81.6%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.17(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.42(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 1.28(s, 9H) ppm.
예 49: 1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(3- 터트 -부틸-1- 메틸피라졸 -5-일) 우레아 (4a-45)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )-3- fluorophenyl )-3-(3- tert -butyl-1- methylpyrazol -5-yl)urea (4a-45))
화합물 (4a-45)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3 플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoroaniline)과 3-터트-부틸-1-메틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(3-tert-butyl-1-methyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 70.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.24 (s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.69(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 6.07(s, 1H), 3.62(s, 3H), 1.22(s, 9H) ppm.
예 50: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 클로로페닐 )-3-(5- 터트 - 부틸 이소옥사졸-3-일)우레아 (4a- 46)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4a-46))
화합물 (4a-46)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3 클로로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-chloroaniline)과 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥사졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 78.4%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.25 (s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.89(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 6.53(s, 1H) 1.30(s, 9H) ppm.
예 51: N-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-4- 브로모벤즈아미드 (4a-47)의 제조 (Preparation of N-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-4-brombenzamide (4a-47))
4-브로모벤조 산(265 mg, 1.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, HOBT, 178.8 mg, 1.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산 염(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl carbodiimide hydrochloride, EDCI, 254.6mg, 1.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, DIEA, 0.33mL, 2.0 mmol)이 25 mL 테트라히드로퓨란에 첨가되었고, 표준 온도에서 30 분 반응 동안 교반되었다. 상기 화합물 (3a-1) (300 mg, 1.32 mmol)이 첨가되었고, 온도가 60 ℃ 까지 상승되었으며, 밤새 반응시켰다. 반응 및 냉각 후, 5 mL 얼음물이 첨가되었고 많은 양의 고형분들(solids)이 분리되었다. 고형분들은 추출 및 세척되었고, 390 mg의 화합물 (4a-47)이 72.1 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.18(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.11(br s, 1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34(d, J=9.2 Hz, 2H) ppm.
예 52: N-(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-4- 브로모벤즈아미드 (4a-48)의 제조 (Preparation of N-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-4-brombenzamide (4a-48))
화합물 (4a-48)은 화합물 (4a-47)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 4-브로모벤조 산으로부터 76.6 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.19(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(t, J=8.0 Hz, 1H ), 7.09(dd, J=1.6 Hz, 6.4 Hz, 1H ) ppm. LCMS m/z: 410.0 [M + H].
예 53: N-(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-4- 플루오로벤즈아미드 (4a-49)의 제조 (Preparation of N-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-4-fluorobenzamide (4a-49))
화합물 (4a-49)는 화합물 (4a-47)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 3-플루오로벤조 산으로부터 76.0 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.18(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.84-7.70(m, 4H), 7.62(d, J=6.0Hz, 1H), 7.59(t, J=4.0Hz, 1H), 7.57-7.46(m, 1H), 7.09(d, J=2.0Hz, 1H) ppm. LCMS m/z: 350.1 [M + H].
예 54: N-(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-4-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드 (4a- 50)의 제조 (Preparation of N-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide (4a-50))
화합물 (4a-50)은 화합물 (4a-47)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린(3-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-aniline)과 4-(트리플루오로메틸)벤조 산(4-(trifluoromethyl)benzoic acid)으로부터 71.2 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.18(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.15(d, J=8.4 Hz, 3H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 7.72(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.0 Hz, J=6.4 Hz, 1H ) ppm. LCMS m/z: 400.3 [M + H].
예 55: N-(3-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-2-(4- 클로로페닐 )아세트아미드 (4a- 51)의 제조 (Preparation of N-(3-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetamide (4a-51))
화합물 (4a-51)은 화합물 (4a-47)의 합성법에 의해 중간체 3-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-아닐린과 4-클로로페닐아세트산(4-chlorophenylacetic acid)으로부터 67.8 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.17(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.68-7.34(m, 8H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 3.67(s, 1H) ppm.LCMS m/z: 380.1 [M + H].
예 56: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3- 페닐티오우레아 (4a-52)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )phenyl)-3-phenylthiourea (4a-52))
화합물 (4a-52)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 페닐 이소티오시아네이트(phenyl isothiocyanate)으로부터 82.0 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.13(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.03(s, 2H), 7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31-7.24(m, 4H), 6.98(t, J=8.0 Hz, 1H) ppm..LCMS m/z: 365.1 [M + H].
예 57: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 트리플루오로메틸페 닐)티오우레아 (4a- 53)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(3-trifluoromethylphenyl)thiourea (4a-53))
화합물 (4a-53)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-트리플루오로메틸-페닐 이소티오시아네이트(3-trifluoromethyl-phenyl isothiocyanate)로부터 79.8%의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 431.02[M + H].
예 58: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )-3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (4a- 54)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-54))
화합물 (4a-54)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-2-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-2-fluoroaniline)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸 페닐 이소시아네이트(4-chloro-3-trifluoromethyl phenyl isocyanate)로부터 66%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.19(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.13(d, J=2.4 Hz, 2H), 7.64(s, 2H), 7.43(d, J=11.6Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 1H).LCMS m/z 467.1[M + H].
예 59: 1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 ) 페닐 )-2- 클로로페닐 )-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아 (4a-55)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-2-chlorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4a-55))
화합물 (4a-55)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-2-클로로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-2-chloroaniline)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸 페닐 이소시아네이트(4-chloro-3-trifluoromethyl phenyl isocyanate)로부터 68%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.20(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.13(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.68(s, 2H), 7.43(d, J=11.6Hz, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 1H).LCMS m/z 483.0[M + H].
예 60: 1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(3- 터트 -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아 (4a-56)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- phenoxy )-3- fluorophenyl )-3-(3- tert -butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-56))
화합물 (4a-56)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoroaniline)과 1-페닐-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-phenyl-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 86%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.23(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.66(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55(d, J=4.4 Hz 4H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.21(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 1.29(s, 9H) ppm.LCMS m/z 487.1[M + H].
예 61: 1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-클로르페닐)-3-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (4a-57)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-57))
화합물 (4a-57)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-클로로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-chloroaniline)과 1-페닐-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-phenyl-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 87%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.22(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55(d, J=4.4 Hz 4H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 1.29(s, 9H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 170.3, 162.2, 160.8, 156.8, 154.8, 151.7, 142.1, 138.6, 136.8, 131.7, 129.3, 127.2, 126.0, 124.5, 124.2, 119.2, 118.1, 101.0, 96.1, 32.0, 30.1ppm.LCMS m/z 503.1[M + H].
예 62: 5 -(3-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐) 카르바미도 )-3- 터트 -부틸-1H-피라졸-1-카복실산) (4a- 58)의 제조 (Preparation of 5-(3-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)carbamido)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-carboxylic acid) (4a-58))
화합물 (4a-58)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 1-Boc-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-Boc-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 86%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.12 (s, 1H), 11.99(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.00(s, 1H), 1.26(s, 9H) ppm.LCMS m/z 435.1 [M - H].
예 63: 5 -(3-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로 -페닐) 카르바미 도)-3-터트-부틸-1H-피라졸-1-카복실산) (4a- 59)의 제조 (Preparation of 5-(3-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluoro-phenyl)carbamido)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-carboxylic acid) (4a-59))
화합물 (4a-59)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoroaniline)과 1-Boc-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-Boc-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 84%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.12 (s, 1H), 11.99(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.65(dd, J=2.4 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 7.40(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 1.26(s, 9H) ppm.LCMS m/z 453.1 [M - H].
예 64: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로 -페닐)-3-(3- 터트 -부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 60)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-(4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-60))
화합물 (yll728)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoroaniline)과 1-(4-플루오로페닐)-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-(4-fluorophenyl)-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester)로부터 79%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.23(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.65-7.56(m, 3H), 7.38(t, J=8.8 Hz, 3H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 1.29(s, 9H) ppm.LCMS m/z 505.2[M + H].
예 65: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 터트 -부틸-1- 시클로 펜틸-1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 61)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-61))
화합물 (4a-61)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 1-시클로펜틸-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-cyclopentyl-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester )로부터 92%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.15 (s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.05(s, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 1.99-1.92(m, 4H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.60-1.56(m, 2H), 1.22(s, 9H) ppm.LCMS m/z 461.2[M + H].
예 66: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(3- 터트 -부틸-1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)우레아 (4a- 62)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (4a-62))
화합물 (4a-62)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(피라졸로피리미딘-4-페녹실)-3-플루오로아닐린(4-(pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)-3-fluoroaniline)과 1-시클로펜틸-3-터트-부틸-이소시아네이트-5-피라졸 에스터(1-cyclopentyl-3-tert-butyl-isocyanate-5-pyrazol ester )로부터 94%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.23(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.68(dd, J=2.4 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 7.40(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.05(s, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 1.98-1.89(m, 4H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.62-1.56(m, 2H), 1.22(s, 9H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 162.1, 158.4, 156.7, 154.8, 152.3, 152.1, 138.9, 135.8, 132.9, 131.7, 124.2, 114.4, 106.4, 100.9, 94.7, 57.00, 31.8, 30.3, 23.9ppm.LCMS m/z 479.2[M + H].
예 67: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(3- 터트 -부틸-티아졸-2-일)우레아 (4a- 63)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-thiazol-2-yl)urea (4a-63))
화합물 (4a-63)은 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-터트-부틸-2-이소시아네이트-티아졸 에스터(4-tert-butyl-2-isocyanate thiazole ester)로부터 76%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.06(s, 1H), 10.60(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 1.26(s, 9H) ppm.LCMS m/z 410.1[M + H].
예 68: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(4- 페닐티아졸 -2-일) 우 레아 (4a- 64)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)urea (4a-64))
화합물 (4a-64)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-페닐-2-이소시아네이트 티아졸 에스터(4-phenyl-2-isocyanate thiazole ester)로부터 71%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14(s, 1H), 10.76(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.43(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.34-7.29(m, 3H) ppm.LCMS m/z 430.1[M + H].
예 69: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-( 벤조티아졸 -2-일) 우레 아 (4a- 65)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxy)phenyl)-3-(benzothiazol-2-yl)urea (4a-65))
화합물 (4a-65)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 2-페닐이소시아네이트 벤조티아졸 에스터(2-phenyl isocyanate benzothiazole ester)로부터 69%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.14 (s, 1H), 10.85(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.91(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4 Hz, 3H), 7.40(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25(t, J=8.0 Hz, 1H) ppm.LCMS m/z 404.1[M + H].
예 70: 1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-아미도)페닐)-3-(3-클로로-4-(플루오로페닐)우레아 (4b-1)의 제조 (Preparation of 1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-amido)phenyl)-3-(3-chloro-4-(fluorophenyl)urea (4b-1))
60 mL n-부틸 알코올이 1-(3-아미노페닐)-3-(3-클로로-4-(플루오로페닐)우레아(1.4 g)에 첨가되었다. 염산이 촉매량으로 첨가되었고, 표준 온도에서 20 분동안 교반되었다. 780 mg 4-클로로-1H-피라졸로피리미딘 (중간체 2)가 첨가되었다. 온도는 2.5 시간 반응 동안 100 ℃로 상승되었다. 이후, 용매는 스핀 건조되었다. 탄산 칼륨이 pH 값의 적절한 조절을 위해 첨가된 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 두 번 추출하였다. 에틸 아세테이트 층이 스핀 건조 및 교반된 후, 반응 생산물은 디클로로메탄과 메탄올과 함께 정제를 위해 컬럼으로 도입되었고, 1.71 g의 고형분이 86.6%의 수율로 얻어졌다. 디클로로메탄과 메탄올의 비는 24:1 였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.65(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.88(d, J=11.2Hz,1H), 8.40(s, 1H), 8.31(s, 2H), 8.03(m, 6H), 7.83(t, J=6.4Hz, 1H), 7.57(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37-7.27(m, 3H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H) ppm.
예 71: (R)-1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도) 페닐 )-3-(1- 페네틸 ) 우레아 (4b-2)의 제조 (Preparation of (R)-1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- amido )phenyl)-3-(1-phenethyl)urea (4b-2))
화합물 (4b-2)가 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 (R)-1-(4-아미도-페닐)-3-(1-페네틸)우레아((R)-1-(4-amido-phenyl)-3-(1-phenethyl)urea)로부터 87.9 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.56(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.40-7.34(m, 6H), 7.26-7.23(m, 1H), 6.62(d, J=8.0Hz, 1H), 4.84-4.81(m, 1H), 1.39(d, J=6.8 Hz, 3H) ppm.
예 72: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도)-3-(3- 메톡시페닐 ) 우레아 (4b-3)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- amido )-3-(3-methoxyphenyl)urea (4b-3))
화합물 (4b-3)이 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 1-(4-아미도-페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아(1-(4-amido-phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)urea)로부터 87.6 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.59(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.69(d, J=5.6Hz, 2H), 8.35(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.71(d, J=8.0Hz, 2H), 7.47(d, J=8.8Hz, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.56-6.53(m, 1H), 3.74(s, 3H) ppm.
예 73: (S)-1-(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도)페닐)-3-(1- 페네틸 ) 우레아 (4b-4)의 제조 (Preparation of (S)-1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-amido)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea (4b-4))
화합물 (4b-4)가 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 (S)-1-(4-아미도-페닐)-3-(1-페네틸)우레아((S)-1-(4-amido-phenyl)-3-(1-phenethyl)urea)로부터 85.6 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.55(s, 1H), 9.85(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.40-7.34(m, 6H), 7.26-7.22(m, 1H), 6.61(d, J=8.0Hz, 1H), 4.84-4.81(m, 1H), 1.39(d, J=6.8 Hz, 3H) ppm.
예 74: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도)페닐)-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루 오로메틸)페닐)우레아 (4b- 5)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-amido)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea (4b-5))
화합물 (4b-5)가 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 1-(4-아미도-페닐)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아(1-(4-amido-phenyl)-3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)urea)로부터 88.6 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.60(s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.17 (s, 1H) H), 8.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.15(b, 1H), 8.14(s, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67-7.61(m,2H), 7.49(d, J=8.8Hz, 2H) ppm.
예 75: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도)페닐)-3-(4- 메톡시페닐 ) 우레아 (4b-6)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4- amido )phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)urea (4b-6))
화합물 (4b-6)이 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 1-(4-아미도-페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아(1-(4-amido-phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)urea)로부터 88.0 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.57 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (b, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.71 (s, 3H) ppm.
예 76: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도)페닐)-3-(2,4,6- 트리메틸페닐 )우레아 (4b- 7)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-amido)phenyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)urea (4b-7))
화합물 (4b-7)이 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 (2)와 1-(4-아미도-페닐)-3-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아(1-(4-amido-phenyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)urea)로부터 87.2 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.62(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.34(s, 1H), 8.11(b, 1H), 7.67-7.62(m, 3H), 7.46(d, J=8.0Hz, 2H), 6.89(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.18(s, 6H) ppm.
예 77: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4-아미도)페닐)-3-(5- 터트 - 부틸이소옥사 졸-3-일) 우레아 (4b-8)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-amido)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4b-8))
화합물 (4b-8)이 화합물 (4b-1)의 합성법에 의해 중간체 N1-피라졸로피리미딘-4-일)페닐-1,4-디아민(N1-(pyrazolopyrimidine-4-yl)phenyl-1,4-diamine)과 3-터트-부틸-이소시아네이트-5-이소옥사졸 에스터(3-tert-butyl-isocyanate-5-isoxazole ester)로부터 52.7 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.57 (s, 1H), 10.04(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.32(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.12(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 1.26(s, 9H) ppm.
예 78: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 설피드릴 )페닐)-3-(4- 트리플루오로메 틸)페닐)우레아 (4c- 1)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-sulfydryl)phenyl)-3-(4-trifluoromethyl)phenyl)urea (4c-1))
화합물 (4c-1)이 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3c-1) 및 p-트리플루오로메틸 페닐 이소시아네이트(p-trifluoromethyl phenyl isocyanate)로부터 46.6 %의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 431.0[M + H].
예 79: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 설피드릴 )페닐)-3-(3- 트리플루오로메 틸)페닐)우레아 (4c- 2)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-sulfydryl)phenyl)-3-(3-trifluoromethyl)phenyl)urea (4c-2))
화합물 (4c-2)가 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3c-1) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(2-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate)로부터 42.3 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.09(s, 1H), 9.22(s, 2H), 8.64(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.62-7.54(m, 4H), 7.36(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 2H) ppm.
LCMS m/z 431.0[M + H].
예 80: 1 -(4-(1H- 피라졸로피리미딘 -4- 설피드릴 )페닐)-3-(5- 터트 - 부틸이소옥 자졸-3-일)우레아 (4c- 3)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1H- pyrazolopyrimidine -4-sulfydryl)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (4c-3))
화합물 (4c-3)이 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 (3c-1) 및 5-터트-부틸-이소시아네이트-3-이소옥자졸 에스터(5-tert-butyl-isocyanate-3-isoxazole ester)로부터 42.6 %의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z 410.2[M + H].
예 81: 1 -(4-(1 메틸 -1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹실 )페닐)-3-(4-( 트리플루오 로메틸)페닐)우레아 (5a- 1)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1 methyl-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxyl)phenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea (5a-1))
70 mg 수산화 칼륨 (1.21 mmol)이 500 mg (1.21 mmol) 화합물(4a-1)의 DMF (20 mL) 용액에 첨가되었고, 30 분 동안 표준 온도에서 교반되었다. 이후, 요오드화 메틸(methyl iodide, 0.07 mL, 1.21 mmol)이 첨가되었고, 표준 온도에서 밤새 교반되었다. 반응 시, 물과 에틸 아세테이트가 3 번의 추출을 위해 사용되었다. 에틸 아세테이트 층은 스핀 건조되었고, 정제를 위해 칼럼으로 도입되었으며, 71.4 %의 수율로 320 mg 의 생산물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.17(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.07(s, 2H), 7.70-7.64(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.67-7.62(m, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8Hz, 2H) 4.05(s, 3H) ppm.
예 82: 1 -(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹실 )페닐)-3-(3- 메톡시페닐 )우레아 (5a- 2)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1-methyl-1H- pyrazolopyrimidine -4-phenoxyl)phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)urea (5a-2))
화합물 (5a-2)가 화합물 (5a-1)의 합성법에 의해 화합물 (4a-5)와 요오드화 메틸로부터 78.6 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.82(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.55(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26-7.17(m, 4H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.4 Hz, 1H) ppm..
LCMS m/z: 391.4 [M + H].
예 83: 1 -(5- 터트 - 부틸이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)우레아 (5a- 3)의 제조 ( Prepration of 1-(5- tert - butylisoxazol -3-yl)-3-(4-(1-methyl-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)urea (5a-3))
화합물 (5a-3)이 화합물 (5a-1)의 합성법에 의해 화합물 (4a-26)과 요오드화 메틸로부터 76.0 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.57(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.56(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 4.05(s, 3H), 1.30(s, 9H) ppm.
예 84: 1-(5- 터트 - 부틸이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(1-이소프로필-1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 ) 페닐 ) 우레아 (5a-4)의 제조 (Preparation of 1-(5- tert - butylisoxazol -3- yl )-3-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)urea (5a-4))
화합물 (5a-4)가 화합물 (5a-1)의 합성법에 의해 화합물 (4a-26)과 2-브로모프로판으로부터 69.0 %의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z:436.2 [M + H].
예 85: 1-(5- 터트 - 부틸이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(2- 모르폴린에틸 )-1H- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 ) 페닐 ) 우레아 (5a-5)의 제조 (Preparation of 1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-morpholinethyl)-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)urea (5a-5))
수산화 칼륨 (70 mg, 1.21 mmol)이 275 mg (1.21 mmol) 화합물 (3a-1)의 DMF (20 mL) 용액에 첨가되었고 표준 온도에서 30 분 동안 교반되었으며, 이후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산 염 (4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride, 224mg, 1.21 mmol)이 80 ℃ 에서의 6 시간 동안의 반응 동안 첨가되었다. 이후, 반응 용액은 많은 양의 물과 에틸 아세테이트로 추출되었고, 반응 시, 반응 용액은 물과 에틸 아세테이트로 3 번 추출되었다. 그리고 에틸 아세테이트 층은 스핀 건조되었고 정제를 위해 칼럼으로 도입되었으며, 280 mg 4-(1-(2-모르폴린에틸)-피라졸로피리미딘-4-페녹시)아닐린(4-(1-(2-morpholinethyl)-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy) aniline)을 68.1 %의 수율로 얻었다.
화합물 (5a-5)는 화합물 (4a-1)의 합성법에 의해 중간체 4-(1-(2-모르폴린에틸)-피라졸로피리미딘-4-페녹실)아닐린과 3-터트-부틸-이소시아네이트-5-이소옥사졸 에스터로부터 72.1 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.52(s, 1H) , 4.56(br s, 1H), 3.46(s, 4H), 2.80(s, 2H), 2.43(s, 4H), 1.30(s, 9H) ppm.
예 86: 1 -(5- 터트 - 부틸이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)우레아 (5a- 6)의 제조 (Preparation of 1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)urea (5a-6))
화합물 (5a-6)이 화합물 (5a-5)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-클로로-N,N-디메틸프로필-1-아민으로부터 49.1 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.77(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.58(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52(s, 1H) , 4.52(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.98(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.64(s, 6H), 2.24(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.30(s, 9H) ppm.
예 87: 1 -(5- 터트 -부틸-1H- 피라졸 -3-일)-3-(4-(1-이소프로필-1H- 피라졸로피 리미딘-4-페녹시)페닐)우레아 (5a- 7)의 제조 (Preparation of 1-(5- tert -butyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)urea (5a-7))
화합물 (5a-7)이 화합물 (5a-5)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 3-브로모프로판(3-bromopropane) 및 5-터트-부틸-3-아미노피라졸(5-tert-butyl-3-aminopyrazole)로부터 54.2 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.00(s, 1H), 9.31(br s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.55(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00(s, 1H), 5.17-5.11(m, 1H), 1.50(d, J=6.0 Hz 6H), 1.26(s, 9H) ppm.
LCMS m/z:435.2 [M + H].
예 88: 1 -(5- 터트 - 부틸이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(1-(2- 모르폴린에틸 )-1H- 피라 졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)우레아 (5a- 8)의 제조 (Preparation of 1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-morpholinethyl)-1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)urea (5a-8))
화합물 (5a-8)이 화합물 (5a-5)의 합성법에 의해 중간체 (3a-1)과 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산 염(4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride) 및 5-터트-부틸-3-아미노피라졸(5-tert-butyl-3-aminopyrazole)로부터 51.0 %의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.99(s, 1H), 9.30(br s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.50(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00(s, 1H) , 4.56(t, J=6.4 Hz 2H), 3.46(s, 4H), 2.80(t, J=6.0 Hz 2H), 2.42(s, 4H), 1.26(s, 9H) ppm.
예 89: 1 -(4-(1-(4- 브로모페닐 )- 피라졸로피리미딘 -4- 페녹시 )페닐)-3-(5- 터트 -부틸이소옥사졸-3-일)우레아 (5a- 9)의 제조 (Preparation of 1-(4-(1-(4-bromophenyl)-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea (5a-9))
화합물 (5a-9)가 화합물 (5a-1)의 합성법에 의해 중간체 (4a-26)과 4-브로모벤질 브롬화물(4-bromobenzyl bromide)로부터 86.7 %의 수율로 얻어졌다.
LCMS m/z: 562.2[M + H].
예 90: 발명의 피라졸로피리미딘 유도체의 키나아제 저해 활성 실험
이 실험의 목적은 동위 원소 표지법(ATP에 대해 γ 인산기가 표지되었다)을 이용하여 생체 외 키나아제 발명의 화합물의 저해 활성을 시험하는 것이었다. 이 실험에서, FLT3, VEGFR2, FLT1, FLT4, RET, c-RAF, B-RAF, c-KIT, PDGFα, PDGFβ, FGFR2, FGFR1, EphA2, EphB2, SRC, ABL, ALK 및 Met와 같은 키나아제의 생체 외 활성 저해가 각각 시험되었다. 스타우로스포린(staurosporine)이 대조 분자(reference molecule)(또는 양성 조절(positive control)) 였다. 이 시험 화합물의 키나아제 저해 활성은 반-억제 농도(half-inhibitory concentration, IC50 ) 또는 10 μM의 농도에서 이 시험 화합물의 키나아제 활성 저해율에 의해 표현되었다. IC50 값은 다른 농도에서의 이 시험 화합물의 키나아제 활성 저해율을 계산함으로써 얻어질 수 있었다.
1) 실험 재료:
20 mM 3-(N-모르폴린일)프로판설폰산(3-(N-morpholinyl)propanesulfonic acid, MOPS); 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 0.01% Brij 35 (Brij-35), 5% 글리세롤(glycerol), 0.1% 메르캅토에탄올(mercaptoethanol), 1mg/mL 소혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA), 10mM 망간 2 염화물 용액(manganous dichloride solution, MnCl2), 0.1mg/mL 글루탐산/티로신(glutamic acid/tyrosine)(4:1) 폴리펩티드(poly(Glu, Tyr) 4:1), 50 μM EAIYAAPFAKKK (FLT3의 기재), 0.33 mg/mL 수초 염기성 단백질 (VEGFR2의 기재), 250 μM KKKSPGEYVNIEFG (FLT1(h)의 기재), 500 μM GGEEEEYFELVKKK (FLT4(h)의 기재), 250 μM KKKSPGEYVNIEFG (RET의 기재), 0.66 mg/mL 수초 염기성 단백질(C-RAF의 기재), 250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK (c-Kit의 기재), 250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK (PDGFα의 기재), 250 μM KKKSPGEYVNIEFG (FGFR1의 기재), 500 mM GGEEEEYFELVKKKK (SRC의 기재), 50 μM EAIYAAPFAKKK (ABL의 기재), 250 μM KKKSPGEYVNIEFG (ALK의 기재), 250 μM KKKSPGEYVNIEFG (Met(h)의 기재), 10 mM 아세트산 마그네슘 및 γ-33 P-ATP 용액, 정지 버퍼(stop buffer)(3% 인산염 버퍼), 세척 버퍼(washing buffer)(75 mM 인산염 용액), 메탄올, 필터매트 A 멤브레인(Filtermat A membrane), FLT3, VEGFR2, FLT3, VEGFR2, FLT1, FLT4, RET, c-RAF, B-RAF, c-KIT, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR2, FGFR1, EphA2, EphB2, SRC, ABL, ALK, Met 및 기타 키나아제, 그리고 시험 화합물들.
2) 실험법:
버퍼(pH 값이 7.0 인 8 mM MOPS, 0.2 mM EDTA 및 10 mM MnCl2), (5-10 mU) 시험시료 키나아제 (FLT3, VEGFR2, FLT1, FLT4, RET, c-RAF, B-RAF, c-KIT, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR2, FGFR1, EphA2, EphB2, SRC, ABL, ALK and Met), 시험시료 키나아제의 기재 (실험 재료들을 참고), 10 mM 아세트산 마그네슘 및 γ-33 P-ATP 용액, 및 다른 농도에서의 시험 화합물들이 순서대로 반응 튜브에 첨가되었다. 반응이 MgATP (ATP 농도는 대응 키나아제의 Km 값이었다, 예를 들어, FLT3의 농도는 200 μM, VEGFR2의 농도는 90 μM, FLT1의 농도는 200 μM, FLT4 의 농도는 200 μM, RET의 농도는 70 μM, c-RAF의 농도는 45 μM, B-RAF의 농도는 200 μM, c-KIT 의 농도는 200 μM, PDGFRα 의 농도는 120 μM, PDGFRβ의 농도는 200 μM, FGFR2 의 농도는 90 μM, FGFR1의 농도는 200 μM, EphA2의 농도는 155 μM, EphB2의 농도는 10 μM, SRC의 농도는 45 μM, ABL의 농도는 45 μM, ALK의 농도는 200 μM, Met 의 농도는 45 μM)의 첨가로부터 시작되었고, 실온에서 40 분 동안 진행(incubate)되었다. 반응은 최종적으로 5 μL 3% 인산염 버퍼로 종결되었고, 10 μL 반응 용액은 필터매트 A 멤브레인에 대해 적정(titrate)되었다; 용액은 75 mM 인산염 용액으로 3 번 세척되었고, 3 번의 세척은 매번 5 분 동안 지속되었으며, 이후, 메탄올로 세척되었다. 최종적으로, 필터매트 A 멤브레인이 건조되었고, 상기 기재들의 인산화 반응 정도를 반영하는 섬광 계산(scintillation count)으로 상기 멤브레인에 대해 섬광 계수(scintillation counting)가 수행되었고, 키나아제의 활성 저해가 특성이 밝혀질 수 있었다.
3) 실험 결과:
키나아제들 (FLT3, VEGFR2, FLT1, FLT4, RET, c-RAF, B-RAF, c-KIT, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR2, FGFR1, EphA2, EphB2, SRC, ABL, ALK 및 Met)에 대한 발명의 화합물의 저해 활성이 상기 실험법에 의해 시험되었다.
시험 화합물들(4a-2, 4a-6, 4a-25 그리고 4a-31)의 다양한 키나아제들에 대한 IC50 값들 (저해 활성 값)이 표 1에 보여진다.
키나아제들 (FLT3 및 VEGFR2)에 대한 다양한 시험 화합물들의 IC50 값들 (저해 활성 값) 이 표 2에 보여진다.
농도 10 μM 에서 키나아제들 (FLT3, VEGFR2, c-KIT, PDGFRα, FGFR2, FGFR1, EphA2, EphB2, ABL, ALK 및 Met)에 대한 다양한 시험 화합물들 활성 저해율 (%) 이 표 3에 보여진다. (각각의 표에서 "--"는 시험이 수행되지 않았음을 의미한다)
표 1 다양한 키나아제들에 대한 시험 화합물들의 저해 활성
시험 키나아제 키나아제들에 대한 시험 화합물들의 IC50 값 (저해 활성 값, μM)
4a-2 4a-6 4a-25 4a-31
FLT3 0.039 0.009 0.016 0.005
VEGFR2 0.012 0.011 0.012 0.011
c-RAF 0.072 0.082 0.053 0.046
c-KIT 0.507 0.313 0.911 0.087
PDGFRα 0.223 0.322 1.400 <10.000
PDGFRβ 0.408 0.184 <10.000 <10.000
FLT1 <10.000 0.005 <10.000 <10.000
FLT4 <10.000 0.005 <10.000 <10.000
RET <10.000 0.004 <10.000 <10.000
FGFR1 <10.000 2.248 <10.000 <10.000
FGFR2 1.805 <10.000 <10.000 <10.000
EphA2 <10.000 0.056 <10.000 <10.000
EphB2 <10.000 0.138 <10.000 <10.000
SRC <10.000 3.012 <10.000 <10.000
표 2 FLT3 및 VEGFR2 에 대한 시험 화합물들의 저해 활성
시험 화합물 VEGFR2 (IC50/μM) FLT3 (IC50/μM)
4a-1 0.030 0.027
4a-2 0.012 0.039
4a-6 0.011 0.009
4a-7 0.032 0.036
4a-8 0.029 0.038
4a-9 0.019 0.018
4a-10 0.021 0.025
4a-12 0.024 0.061
4a-13 0.037 0.024
4a-15 0.028 0.089
4a-24 0.014 0.017
4a-25 0.012 0.016
4a-26 0.012 0.008
4a-31 0.011 0.005
표 3 농도 10 μM에서 다양한 키나아제들에 대한 시험 화합물들의 저해 활성
시험 화합물 농도 10 μM에서 키나아제들에 대한 시험 화합물들의 활성 저해율
VEGFR2(h) Flt3 (h) c-Kit(h) Abl/Abl(T315I)(h) PDGFRα(h) FGFR2(h)
4a-1 100 100 100 17 63 22
4a-2 100 100 100 86 93 80
4a-3 95 76 98 13 66 0
4a-4 91 57 80 0 49 0
4a-5 95 85 100 43 97 22
4a-6 100 100 100 79 97 56
4a-7 100 100 98 60 89 51
4a-8 100 100 95 34 64 6
4a-9 100 100 29 15 24 18
4a-10 100 100 49 67 52 53
4a-11 78 64 52 -- -- --
4a-12 100 100 58 78 52 71
4a-13 100 100 85 27 63 13
4a-14 100 100 92 14 90 9
4a-15 100 100 66 99 48 100
4a-16 91 76 77 -- -- --
4a-17 95 87 62 11 46 4
4a-18 95 81 100 45 96 22
4a-19 92 73 93 21 84 17
4a-20 64 66 98 19 93 19
4a-21 72 68 92 26 85 9
4a-23 100 100 >90 >30 >50 >50
4a-24 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-25 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-26 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-27 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-28 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-30 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-31 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-31 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-34 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-35 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-36 100 100 >90 >50 >50 >50
4a-38 100 100 100 78 98 97
4a-40 >90 100 >90 100 >50 >50
4a-44 >90 >90 >90 >30 >30 >30
4a-51 100 >90 >90 >50 >50 >50
4b-1 93 30 >30 -- >30 22
4b-2 88 0 >30 -- >30 66
4b-3 96 72 >30 -- >30 45
4b-4 94 59 >30 -- >30 32
4b-5 97 95 >30 -- >30 52
4b-6 95 81 >30 -- >30 32
4b-7 92 91 >30 -- >30 69
4b-8 >90 >90 >90 -- >30 >30
4c-1 100 >90 >90 >30 >50 >50
4c-2 100 >90 >90 >30 >50 >50
4c-3 100 >90 >90 >30 >50 >50
5a-1 >90 >90 >90 -- >30 >50
5a-3 100 100 >90 >30 >30 >30
5a-4 >90 >90 >30 -- >30 >30
5a-8 >30 >90 >30 -- >30 >30
5a-9 >50 >50 -- -- >30 >30
실험 결과들은 시험 화합물들이 FLT3과 VEGFR2에 대해 강한 저해 활성을 가짐을 보이고, 시험 화합물들 중 일부는 또한 키나아제들(FLT1, FLT4, RET, c-RAF, B-RAF, c-KIT, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR2, FGFR1, EphA2, EphB2, SRC, ABL, ALK 및 Met)에 대해 우수한 저해 활성을 가진다.
예 91: 발명의 피라졸로피리미딘 유도체의 생체 외 인간 종양 세포 확산 저해(in vitro human tumor cell proliferation inhibition)에 대한 실험
이 실험의 목적은 메틸 티아졸일 테트라졸리움 (methyl thiazolyl tetrazolium, MTT) 비색법으로 생체 외 인간 종양 세포 확산에 대한 발명의 화합물들의 저해 활성을 시험하는 것이었다.
1) 실험 재료:
주요 시약들: RPMI-1640, 소태아 혈청(fetal bovine serum), 판크레아틴(pancreatin) 등이 깁코 BRL 회사(인비트로젠 기업(Invitrogen Corporation), USA)로부터 구매되었고, IMDM 배지가 에이티씨씨(ATCC, American Type Culture Collection)로부터 구매되었다. 메틸 티라졸일 테트라졸리움(Methyl thiazolyl tetrazolium, MTT)과 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 시그마 회사(Sigma Company, USA)로부터 구매되었다. 피라졸로피리미딘 유도체들이 발명자에 의해 제조되었다. 생체 외 실험동안, 100 % DMSO가 10 mM 저장 용액으로 제조되었고, 상기 용액은 장래에 사용하기 위해 -20 ℃에서 냉장고에 보관되었고, 사용 전에 완전한 배양 용액에 요구되는 농도로 희석되었다.
세포주 및 배양: 인간 백혈병 세포주 MV4-11, 주르카트(Jurkat), K562, 인간 티로피마(thyrophyma) 세포주 TT, 인간 위암 세포주 MKN-45, 인간 악성 흑색종 세포주들 A375 및 A875, 인간 췌장암 세포주(human pancreatic carcinoma cell line) panc-1, 인간 자궁경부암 세포주(cervical carcinoma cell line) HELA, 인간 결장직장암 세포주(colorectal carcinoma cell line) HCT116, 등이 ATCC로부터 구매되었고, 이 실험실에서 보존되었다.
모든 백혈병 세포주들(MV4-11 제외), 위암 세포주들(gastric carcinoma cell lines) 및 티로피마(thyrophyma) 세포주들은 37 ℃, 5% 이산화탄소(CO2) 분위기에서, 10% 소태아혈청, 100U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(streptomycin)을 포함하는 RPMI-1640 완전 배지 내에서 배양되었다. 다른 세포주들은 37 ℃, 5% 이산화탄소(CO2) 분위기에서, 10% 소태아혈청(20% MV4-11 세포를 포함), 100U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(streptomycin)을 포함하는 DMEM 완전 배지에서 배양되었다.
2) 실험법:
1 - 2×104/mL의 농도의 세포 현탁액이 완전한 세포 배지로 조절되었고, 96-홀 판(96-well plate)에서 배양되었다. 각각의 홀에는 200 μl 세포 현탁액이 채워져 있었고, 밤새 배양되었다. 다음 날, 상층액(supernatant)을 취해 제거하였다(상층액은 현탁 세포들의 원심분리에 의해 취해졌다), 이후, 세포들은 각각 농도 기울기를 가지고 시험 화합물에 처리되었다. 한편, 음성 대조군은 약물로 처리되지 않았고, 동일 부피의 용매 대조군이 마련되었다. DMSO 농도는 0.1% 였다. 각각의 약물 투여군이 3 홀들에 공급되었고, 37 ℃, 5% 이산화탄소 분위기에서 배양되었다. 72 시간 후, 20 μl 5 mg/mL MTT 시약이 각각의 홀에 첨가되었고, 2 내지 4 시간 동안 배양되었다. 상층액은 제거되었다; 150 μL DMSO 가 각각의 홀에 다시 첨가되었고, 진동을 가해 15 분동안 균질하게 혼합되었다.; 흡광도(A) 값들(생세포(living cell) 양에 비례)이 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(λ=570 nm)를 이용하여 결정되었고 평균값이 산출되었다. 상대적인 세포 확산 저해율 = (대조군 A570 - 실험군 A570)/대조군 A570 × 100%. 실험이 적어도 3 번 반복되었다. 실험 자료는 차이가 통계적 유의성을 가지는 수단들로 표현되었다. 자료 통계는 t, 및 P<0.05 수단들로 시험되었다. 모든 화합물들의 세포 확산 저해 효과들은 하기에서와 같이 IC50 또는 저해율로 표현된다.
3) 실험 결과:
인간 백혈병 세포주들(MV4-11, 주르카트(Jurkat) 및 K562), 인간 티로피마(throphyma) 세포주 (TT), 인간 위암 세포주(MKN-45), 인간 악성 흑색종 세포주들(A375 및 A875), 인간 췌장암 세포중(panc-1), 인간 자궁경부암 세포주 (HELA), 인간 직장결장암 세포주 (HCT116), 등에 대한 확산 저해 활성들이 상기 실험법에 의해 시험되었다.
다양한 세포주들에 대한 시험 화합물들의 확산 전해 활성들(IC50)이 표 4에 보여진다.
표 4 다양한 세포주들에 대한 시험 화합물들의 확산 저해 활성들(IC50: μM)
시험 화합물 MV4
-11		 MKN
45		 A375 A875 Panc-1 Jurkat K562 HCT
116		 TT HELA
4a-1 0.005 <50 <50 3-10 <50 <50 <50 <50 <50 <50
4a-2 0.003 8.235 2.121 4.123 <50 8.723 <50 <50 3.423 <50
4a-3 0.083 <50 4.704 <50 7.761 3.229 <50 <50 3-10 <50
4a-4 0.037 <50 3.205 8.013 1.068 <50 <50 <50 -- <50
4a-5 0.019 <50 <50 <50 <50 6.477 <50 <50 -- <50
4a-6 0.004 9.708 3.452 6.239 <50 4.279 <50 <50 0.312 <50
4a-7 0.011 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4a-8 0.053 7.653 4.648 6.972 4.648 <50 <50 5.696 -- 8.487
4a-9 0.043 7.633 <50 <50 2.313 <50 2.704 4.561 1.634 4.984
4a-10 0.009 5.281 <50 <50 <50 9.929 <50 <50 -- <50
4a-11 9.587 <50 3-10 <50 -- -- <50 -- 3-10 --
4a-12 0.017 8.293 <50 <50 <50 <50 9.122 <50 -- <50
4a-13 0.018 6.684 <50 <50 <50 <50 <50 <50 3-10 <50
4a-14 0.059 <50 <50 <50 <50 <50 3.513 <50 -- <50
4a-15 0.320 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4a-16 0.089 3.224 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4a-17 0.082 <50 6.578 <50 2.142 8.671 <50 <50 3-10 <50
4a-18 0.112 <50 <50 <50 <50 3-10 <50 <50 -- <50
4a-19 0.124 <50 <50 <50 <50 -- <50 <50 -- <50
4a-20 0.363 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4a-21 1.371 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4a-22 0.932 3-10 3-10 3-10 -- 3-10 <50 -- <50 --
4a-23 0.449 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 3-10 <50
4a-24 0.0004 2.837 6.941 4.269 <50 -- <50 6.749 1.546 5.506
4a-25 0.0003 1.298 3-10 3-10 3-10 <50 3-10 3-10 1.021 3-10
4a-26 0.0003 1.123 3-10 3-10 3-10 3-10 3-10 3-10 2.124 3-10
4a-27 0.0005 2.081 3-10 3-10 <50 <50 <50 3-10 3-10 3-10
4a-28 0.0012 3-10 <50 <50 <50 3-10 3-10 <50 3-10 <50
4a-29 1.754 <50 <50 <50 <50 <50 3-10 -- 3-10 --
4a-30 0.005 <50 <50 <50 -- <50 -- -- 3-10 --
4a-31 0.0004 <50 3-10 3-10 3-10 6.096 3-10 -- 0.943 3-10
4a-32 0.001 3-10 3-10 3-10 3-10 3-10 -- <50 -- --
4a-33 0.001 3-10 3-10 3-10 -- -- -- -- 1.236 --
4a-34 0.001 <50 3-10 3-10 3-10 3-10 <50 <50 3-10 --
4a-35 0.025 <50 <50 <50 -- -- -- <50 <50 3-10
4a-36 0.008 <50 <50 <50 -- -- <50 <50 3-10 --
4a-37 0.072 <50 <50 <50 <50 -- -- <50 <50 <50
4a-38 0.0008 3-10 3-10 3-10 3-10 <50 3-10 <50 3-10 <50
4a-39 <1.000 <50 <50 <50 <50 -- <50 <50 -- <50
4a-40 <1.000 3-10 3-10 3-10 -- -- <0.100 <50 -- --
4a-41 7.822 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50
4a-42 6.207 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50
4a-43 <5.000 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 4.567 <50
4a-44 1.114 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 --
4a-45 0.003 <50 <10 <10 1-3 1-3 3-10 <10 1-3 <50
4a-46 0.003 <50 <10 <10 1-3 1-3 3-10 <10 1-3 <50
4a-47 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50
4a-48 0.066 <50 <50 <50 -- <50 <50 <50 <50 --
4a-49 6.369 <50 <50 <50 -- -- <50 <50 <50 --
4a-50 <50 <50 <50 <50 -- -- <50 <50 <50 --
4a-51 7.422 -- <50 <50 -- <50 -- -- <50 --
4a-52 0.128 <50 -- -- -- -- -- -- <50 --
4a-53 -- -- <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- --
4b-1 <50 <50 <50 <50 <50 <50 3.446 <50 -- <50
4b-2 8.034 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4b-3 1.651 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4b-4 2.050 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4b-5 0.050 7.642 -- -- -- -- -- -- 9.478 --
4b-6 0.729 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- --
4b-7 0.667 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- --
4b-8 0.219 <50 -- -- -- <50 -- -- <50 --
4c-1 0.012 -- <50 <50 <50 <50 -- -- -- --
4c-2 0.039 8.712 <50 <50 <50 <50 -- -- 7.891 --
4c-3 <1.000 3-10 <50 <50 <50 <50 <50 <50 3-10 <50
5a-1 0.078 8.641 <50 <50 <50 -- <50 -- -- --
5a-2 1.585 <50 -- -- -- -- -- -- -- --
5a-3 0.002 <50 -- -- <50 <50 -- -- 1.672 <50
5a-4 <1.000 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 9.890 --
5a-5 0.019 <50 -- -- <50 <50 -- -- <50 --
5a-6 0.028 <50 -- -- -- <50 -- -- 4.127 <50
5a-7 -- <50 <50 <50 <50 <50 -- -- <50 --
5a-8 0.173 <50 -- -- -- <50 -- -- 1.547 --
5a-9 <3.000 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 -- <50
4a-54 0.07974 -- -- -- 20.12 -- <50 14.86 <50 --
4a-55 0.0542 -- -- -- <50 <50 <50 <50 -- --
4a-56 0.0000354 -- -- -- -- -- -- -- -- 4.3
4a-57 0.0004371 -- -- -- -- -- -- -- -- 3.2
4a-58 0.0000146 -- -- -- -- -- -- -- -- <50
4a-59 0.00000984 -- -- -- -- -- -- -- -- <50
4a-60 0.000348 -- -- -- <50 -- -- 7.306 -- 5.0
4a-61 0.00198 -- -- -- <50 -- -- 21.03 -- <50
4a-62 0.00367 -- -- -- <50 -- -- 14.73 -- <50
4a-63 0.03905 -- -- -- <50 -- -- 22.53 -- <50
4a-64 1.862 -- -- -- <50 -- <50 <50 -- <50
4a-65 0.080 -- -- -- <50 -- <50 <50 -- <50
결과들은 시험 화합물들이 FLT3-ITD의 돌연변이 세포주 MV4-11에 대해 매우 강한 저해 활성을 가짐을 보여주고, 다양한 시험 화합물들이 RET 돌연변이 세포주 TT에 대해 우수한 저해 활성을 가짐을 보여주며, 다양한 시험 화합물들이 또한 MKN45 및 A375 등을 포함하는 다른 암 세포주들에 대한 저해 활성을 가짐을 보여준다.
예 92: 화합물 4a-2의 생체 내 항-백혈병 종양 실험
이 실험의 목적은 발명의 화합물의 생체 내 항-종양 효과를 시험하는 것이었다. 이 실험에서, NOD-SCID 쥐-피하의 인간 백혈병 종양 모델이 화합물 4a-2의 생체 내 항-종양 활성을 시험하기 위해 사용되었다. 인간 백혈병 세포주 MV4-11이 사용되었다. 항-백혈병 임상 시험 중인 약물(소라페닙(Sorafenib))이 양성 대조군으로 사용되었다.
1) 실험 재료:
IMDM, 소태아혈청(fetal bovine serum), 판크레아틴 등이 깁코 BRL 회사(인비트로젠 기업, USA)로부터 구매되었다; IMDM 배지가 에이티씨씨(ATCC, American Type Culture Collection)로부터 구매되었다. 인간 백혈병 세포주 MV4-11이 ATCC로부터 구매되었다; NOD-SCID 쥐가 베이징 HFK 생명과학(Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.)으로부터 구매되었다. 그리고, 소라페닙이 난징 디라이즈 케미칼(Nanjing Dirise Chemical Co., Ltd.)로부터 구매되었다.
2) 실험법:
6 내지 8 주 나이의 NOD-SCID 쥐가 사용되었고, MV4-11 세포들이 1×107/0.1mL/쥐 농도로 쥐의 피하의 늑골 뒷부분에 접종되었다; 종양들이 400 - 500 mm3 까지 성장 한 후(약 20일 동안), 쥐들(n=6)은 그룹화되어 구강 투여(oral intragastric administration) 대상이 되었다.
실험군화: 약물 용매 대조군 (12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물)
화합물 4a-2: 1mg/kg q.d.;
화합물 4a-2: 3mg/kg q.d.;
화합물 4a-2: 10mg/kg q.d.;
양성 대조군 소라페닙: 3mg/kg q.d.;
각각의 약물군은 12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물에 용해되었다.
관찰 표적: 쥐 무게, 종양의 장 직경(long diameter)과 단 직경(short diameter)이 3 일마다 측정되었고, 종양 부피(길이×폭2×0.52)가 설사(diarrhea), 경련(convulsion), 발진(rash), 유의적인 체중 감소 및 다른 반응들에 대해 관찰하기 위해서 계산되었다.
3) 실험 결과:
이 실험들에서 측정된 다른 군들의 종양 성장 곡선들이 도 1에 도시되어 있다.
실험 결과는 시험 화합물 (4a-2)는 FLT3-ITD의 돌연변이 인간 백혈병 세포주 MV4-11에 대한 생체 내 성장 저해 효과를 확실히 가진다는 것을 보여주고, 3 mg/kg 이상의 일일 투여량에서 종양 성장을 확실히 저해할 수 있거나 종양을 완전히 소멸시킬 수 있음을 보여주고, 양성 대조군(소라페닙) 보다 뛰어난 저해 효과를 나타냄을 보여준다.
투약 중 쥐들에서 체중 감소, 발진, 설사 및 다른 부작용들이 발견되지 않았다. 이는 시험 화합물 (4a-2)가 투약 정량(administration dosage) 내의 시험 투여량(dosage)에서 매우 낮은 독성을 가진다는 것을 나타낸다.
예 93: 화합물 4a-31의 생체 내 항-백혈병 종양 실험
이 실험의 목적은 발명의 화합물의 생체 내 항-종양 효과를 시험하는 것이었다. 이 실험에서, NOD-SCID 쥐-피하의 인간 백혈병 종양 모델이 화합물 4a-31의 생체 내 항-종양 활성을 시험하기 위해 사용되었다. 인간 백혈병 세포주 MV4-11이 사용되었다. 항-백혈병 임상 시험 중인 약물(소라페닙(Sorafenib))이 양성 대조군으로 사용되었다.
1) 실험 재료:
IMDM, 소태아혈청(fetal bovine serum), 판크레아틴 등이 깁코 BRL 회사(인비트로젠 기업, USA)로부터 구매되었다; IMDM 배지가 ATCC 로부터 구매되었다. 인간 백혈병 세포주 MV4-11이 ATCC로부터 구매되었다; NOD-SCID 쥐가 베이징 HFK 생명과학(Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.)으로부터 구매되었다.
2) 실험법:
6 내지 8 주 나이의 NOD-SCID 쥐가 사용되었고, MV4-11 세포들이 1×107/0.1mL/쥐 농도로 쥐의 피하의 늑골 뒷부분에 접종되었다; 종양들이 400 - 500 mm3 까지 성장 한 후(약 20일 동안), 쥐들(n=6)은 그룹화되어 구강 투여(oral intragastric administration) 대상이 되었다.
실험군화: 약물 용매 대조군 (12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물)
화합물 4a-31: 1 mg/kg q.d.;
화합물 4a-31: 3 mg/kg q.d.;
화합물 4a-31: 10 mg/kg q.d.;
양성 대조군 (소라페닙): 3 mg/kg q.d.;
각각의 약물군은 12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물에 용해되었다.
관찰 표적: 쥐 무게, 종양의 장 직경(long diameter)과 단 직경(short diameter)이 3 일마다 측정되었고, 종양 부피(길이×폭2×0.52)가 설사(diarrhea), 경련(convulsion), 발진(rash), 유의적인 체중 감소 및 다른 반응들에 대해 관찰하기 위해서 계산되었다.
3) 실험 결과:
이 실험들에서 측정된 다른 군들의 종양 성장 곡선들이 도 2에 도시되어 있다.
실험 결과는 시험 화합물 (4a-31)은 FLT3-ITD의 돌연변이 인간 백혈병 세포주 MV4-11에 대한 생체 내 성장 저해 효과를 확실히 가진다는 것을 보여주고, 1 mg/kg 의 일일 투여량에서 종양 성장을 확실히 저해할 수 있고 3 mg/kg 이상의 일일 투여량에서 종양을 완전히 소멸시킬 수 있음을 보여주고, 양성 대조군(소라페닙) 보다 뛰어난 저해 효과를 나타냄을 보여준다.
투약 중 쥐들에서 체중 감소, 발진, 설사 및 다른 부작용들이 발견되지 않았다. 이는 시험 화합물 (4a-31)이 투약 정량(administration dosage) 내의 시험 투여량(dosage)에서 매우 낮은 독성을 가진다는 것을 나타낸다.
예 94: 화합물 4a-2의 생체 내 항-흑색종 실험
이 실험의 목적은 발명의 화합물의 생체 내 항-종양 효과를 시험하는 것이었다. 이 실험에서, 누드 마우스-피하 악성 흑색종 모델이 화합물 4a-2의 생체 내 항-종양 활성을 시험하기 위해 사용되었다. 인간 악성 흑색종 세포주 WM2664가 사용되었다. 항-흑색종 임상 시험 중인 약물(소라페닙(Sorafenib))이 양성 대조군으로 사용되었다.
1) 실험 재료:
DMEM, 소태아혈청(fetal bovine serum), 판크레아틴 등이 깁코 BRL 회사(인비트로젠 기업, USA)로부터 구매되었다; 인간 악성 흑색종 세포주 WM2664가 ATCC로부터 구매되었다; BALB/C 누드 마우스가 베이징 HFK 생명과학(Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.)으로부터 구매되었고, 피마자유(C5135-500G)는 시그마 회사(Sigma) 회사의 제품이었다.
2) 실험법:
6 내지 8 주 나이의 BALB/C 누드 마우스가 사용되었고, WMV2664 세포들이 5×106/0.1mL/쥐 농도로 쥐의 피하의 늑골 뒷부분에 접종되었다; 종양들이 200 - 300 mm3 까지 성장 한 후(약 15일 동안), 쥐들(n=6)은 그룹화되어 구강 투여(oral intragastric administration) 대상이 되었다.
실험군화: 약물 용매 대조군 (12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물)
양성 대조군 (소라페닙): 50 mg/kg q.d.;
화합물 4a-2: 12.5 mg/kg q.d.;
화합물 4a-2: 25 mg/kg q.d.;
각각의 약물군은 12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물에 용해되었다.
관찰 표적: 쥐 무게, 종양의 장 직경(long diameter)과 단 직경(short diameter)이 3 일마다 측정되었고, 종양 부피(길이×폭2×0.52)가 설사(diarrhea), 경련(convulsion), 발진(rash), 유의적인 체중 감소 및 다른 반응들에 대해 관찰하기 위해서 계산되었다.
3) 실험 결과:
이 실험들에서 측정된 다른 군들의 종양 성장 곡선들이 도 3에 도시되어 있다.
실험 결과는 시험 화합물 (4a-2)가 BRAFV600D 의 돌연변이 인간 악성 흑색종 세포주 WM2664에 대한 생체 내 성장 저해 효과를 확실히 가진다는 것을 보여주고, 25 mg/kg/d 의 용량에서 종양 성장을 확실히 저해할 수 있고 일일 용량 50 mg/kg 의 소라페닙에 비해 더욱 효과적임을 보여준다.
투약 중 쥐들에서 체중 감소, 발진, 설사 및 다른 부작용들이 발견되지 않았다. 이는 시험 화합물 (4a-2)이 투약 정량(administration dosage) 내의 시험 투여량(dosage)에서 매우 낮은 독성을 가진다는 것을 나타낸다.
예 95: 화합물 4a-6의 생체 내 항-종양 실험
이 실험의 목적은 발명의 화합물의 생체 내 항-종양 효과를 시험하는 것이었다. 이 실험에서, 누드 마우스-피하 접종 인간 결장직장암 모델과 누드 마우스-피하 접종 인간 신경교종 모델이 각각 화합물 4a-6의 생체 내 항-종양 활성을 시험하기 위해 사용되었다. 상기 사용된 세포주들은 인간 결장직장암 세포주 HT29와 인간 신경교종 세포주 U251 이었다.
1) 실험 재료:
DMEM, 소태아혈청(fetal bovine serum), 판크레아틴 등이 깁코 BRL 회사(인비트로젠 기업, USA)로부터 구매되었다; DMEM 배지는 ATCC로부터 구매되었다; 인간 결장직장암 세포주 HT29와 인간 신경교종 세포주 U251 BALB/C가 ATCC로부터 구매되었다; BALB/C 누드 마우스가 동물학 협회(Institue of Zoology, Chinese, Academy of Science)로부터 구매되었고, 크레모퍼(cremopher)(C5135-500G)는 시그마(Sigma) 회사의 제품이었다.
2) 실험법:
6 내지 8 주 나이의 BALB/C 누드 마우스가 사용되었고, 인간 결장직장암 세포주 모델에서, HT29 세포들이 1×107/0.1mL/쥐 농도로 쥐의 피하의 늑골 뒷부분에 접종되었다; 종양들이 150 - 200 mm3 까지 성장 한 후(약 10일 동안), 쥐들(n=6)은 그룹화되어 구강 투여(oral intragastric administration) 대상이 되었다. 인간 신경교종 모델에서, U251 세포들이 5×106/0.1mL/쥐 농도로 쥐의 피하의 늑골 뒷부분에 접종되었다; 종양들이 150 - 200 mm3 까지 성장 한 후(약 14일 동안), 쥐들(n=6)은 그룹화되어 구강 투여(oral intragastric administration) 대상이 되었다.
실험군화: 약물 용매 대조군 (12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물)
화합물 4a-6: 15 mg/kg q.d.;
화합물 4a-6: 30 mg/kg q.d.;
화합물 4a-6: 60 mg/kg q.d.;
양성 대조군 (소라페닙): 30 mg/kg q.d.;
각각의 약물군은 12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물에 용해되었다.
관찰 표적: 쥐 무게, 종양의 장 직경(long diameter)과 단 직경(short diameter)이 3 일마다 측정되었고, 종양 부피(길이×폭2×0.52)가 설사(diarrhea), 경련(convulsion), 발진(rash), 유의적인 체중 감소 및 다른 반응들에 대해 관찰하기 위해서 계산되었다.
3) 실험 결과:
이 실험들에서 측정된 인간 결장직장암 모델 HT29의 다른 군들의 종양 성장 곡선들이 도 4에 도시되어 있다. 이 실험들에서 측정된 인간 신경교종 모델 U251의 다른 군들의 종양 성장 곡선들이 도 5에 도시되어 있다.
실험 결과들은 시험 화합물 (4a-6)이 두 가지 종양 모델들에 대해 생체 내 성장 저해 효과를 확실히 가진다는 것을 보여주고, 일일 용량 30 mg/kg 이상에서종양 성장을 확실히 저해할 수 있음을 보여준다. 투약 중 쥐들에서 체중 감소, 발진, 설사 및 다른 부작용들이 발견되지 않았다. 이는 시험 화합물 (4a-6)이 투약 정량(administration dosage) 내의 시험 투여량(dosage)에서 매우 낮은 독성을 가진다는 것을 나타낸다.
예 96: 형질변형 제브라피쉬에서의 화합물 4a-6 과 화합물 4a-31의 혈관신생 저해에 대한 실험
이 실험의 목적은 다른 농도에서의 혈질변형 제브라피쉬(FLK1-GFP)의 체절간(inter segmental) 새로운 혈관들에 대한 발명의 화합물들의 저해를 관찰함으로써 발명의 화합물들의 생체 내 새로운 혈관 저해 활성을 시험하는 것이었다. 시험 화합물들의 새로운 혈관 저해 활성은 10 μg/mL, 3 μg/mL 및 1 μg/mL의 농도에서 제브라 피쉬의 체절간 혈관들에 대한 시험 화합물들의 저해 정도에 의해 표현되었다.
1) 실험 재료:
형질변형 제브라 피쉬(FLK1-GFP): 이 실험실에서 배양되었다.
실험 시약들: 디메틸 설폭시화물(dimethyl sulfoxide, DMSO), 시험 화합물들
주요 시험 기구들: 형광 현미경(fluorescence microscope), 입체 현미경(stereomicroscope), CCD 카메라 등.
2) 실험법:
제브라 피쉬 배아의 구입: 이 실험실에서 사용된 제브라 피쉬는 형광 형질변형 제브라 피쉬(FLK1:GFP)였다. 제브라 피쉬의 사육과 배양에 대한 웨스터필드(westerfield)법을 참고하라. 산란(spawn) 하루 전 수컷과 암컷 제브라 피쉬들은 1:1의 비율로 짝이 지어졌다. 둘째 날, 수컷과 암컷 제브라 피쉬들은 충분한 조명 분위기의 약 28 ℃에서 자연적으로 짝짓기 및 산란하였다. 충분한 제브라 피쉬 배아들이 수집되었고, 세척되었으며, 배아 배지에 놓여졌고, 배양을 위해 28 ℃ 인큐베이터 내에 놓여졌다.
배아들의 생존이 형태학적 그리고 생리화학적 기준에 의해 규명되었고 죽은 배아들은 흰색이었으며, 수질 저하를 막기 위해 시기적절한 때에 제거되었다.
투약(medication): 제브라 피쉬 배아들이 수정된지(fertilized) 열 시간 후(제브라 피쉬 배아들이 발아기(bud period)로 성장하는 과정을 관찰하기 위해서 현미경 관찰법이 사용되었다), 건강한 배아들이 그룹화를 위해서 무작위로 선택되었고, 24-홀 기판(24-well plate)의 각각의 홀은 10 제브라 피쉬 배아들을 가졌으며, 모든 배지는 흡입(sucking) 제거되었으며, 다른 농도의 화합물 용액들이 첨가되었다. 각각의 화합물의 농도는 각각 10 μg/mL, 3 μg/mL 및 1 μg/mL 로 설정되었다. 블랭크 대조군(blank control)이 어느 화합물의 첨가없이 설정되었고, 배양을 위해 28 ℃ 인큐베이터에 놓여졌다.
결과 관찰: 제브라 피쉬 배아들이 수정된지 31 시간 후, 제브라 피쉬들이 부화하였다. 이후, 부화된 제브라 피쉬는 슬라이드(slide) 상에 놓여졌고, 1 ‰ 트리카인(tricaine) 용액이 제브라 피쉬 몸체를 마취시키기 위해 첨가되었으며, 1.5 % 메틸셀룰로오스가 제브라 피쉬 몸체 고정을 위해 사용되었다; 그리고 체절간 혈관들(IVS)이 관찰되었고, 계수되었으며, 형광 현미경에서 사진 찍혔다.
3) 실험 결과:
도 6은 1 μg/mL 의 농도에서 FLK1 형질변형된 제브라 피쉬에 대한 화합물들 (4a-6, 4a-31)의 혈관 신생 저해를 보여준다. 결과들은 대조군과 비교 시 화합물들 (4a-6, 4a-31)이 제브라 피쉬의 혈관신생을 매우 잘 저해할 수 있음을 보여준다. 실험 결과들은 발명의 예들에서 제조된 대부분의 화합물들이 FLK1 형질변형 제브라 피쉬의 새로운 혈관에 대해 매우 우수한 저해 활성을 가짐을 보여준다. 이는 이들 화합물들이 VEGFR2에 대해 매우 우수한 저해 활성을 가짐을 반영한다.
예 97: 화합물 4a-58의 생체 내 항-백혈병 종양 실험
이 실험의 목적은 발명의 화합물의 생체 내 항-종양 효과를 시험하는 것이었다. 이 실험에서, NOD-SCID 쥐-피하의 인간 백혈병 종양 모델이 화합물 4a-31의 생체 내 항-종양 활성을 시험하기 위해 사용되었다. 인간 백혈병 세포주 MV4-11이 사용되었다. 양성 대조군으로 항-백혈병 약물(퀴자르티닙(Quizartinib))(AC220)이 사용되었다.
1) 실험 재료:
IMDM, 소태아혈청(fetal bovine serum), 판크레아틴 등이 깁코 BRL 회사(인비트로젠 기업, USA)로부터 구매되었다; IMDM 배지가 ATCC 로부터 구매되었다. 인간 백혈병 세포주 MV4-11이 ATCC로부터 구매되었다; NOD-SCID 쥐가 베이징 HFK 생명과학(Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.)으로부터 구매되었다.
2) 실험법:
6 내지 8 주 나이의 NOD-SCID 쥐가 사용되었고, MV4-11 세포들이 1×107/0.1mL/쥐 농도로 쥐의 피하의 늑골 뒷부분에 접종되었다; 종양들이 2000 mm3 보다 성장 한 후, 쥐들(n=3)은 그룹화되어 구강 투여(oral intragastric administration) 대상이 되었다.
실험군화: 화합물 4a-58: 3 mg/kg q.d.;
화합물 4a-58: 10 mg/kg q.d.;
양성 대조군 (AC220): 3 mg/kg q.d.;
양성 대조군 (AC220): 10 mg/kg q.d.;
각각의 약물군은 12.5% 피마자유 + 12.5% 에탄올 + 75% 물에 용해되었다.
관찰 표적: 쥐 무게, 종양의 장 직경(long diameter)과 단 직경(short diameter)이 3 일마다 측정되었고, 종양 부피(길이×폭2×0.52)가 설사(diarrhea), 경련(convulsion), 발진(rash), 유의적인 체중 감소 및 다른 반응들에 대해 관찰하기 위해서 계산되었다.
3) 실험 결과:
이 실험들에서 측정된 다른 군들의 종양 성장 곡선들이 도 7에 도시되어 있다.
실험 결과는 시험 화합물 (4a-58)은 FLT3-ITD의 돌연변이 인간 백혈병 세포주 MV4-11에 대한 생체 내 성장 저해 효과를 확실히 가진다는 것을 보여주고, 종양 부피가 매우 크다할지라도, 화합물은 3 mg/kg 이상의 일일 용량에서 종양 성장을 완전히 저해할 수 있음을 보여준다. 투약 중 쥐들에서 체중 감소, 발진, 설사 및 다른 부작용들이 발견되지 않았다. 이는 시험 화합물 (4a-58)이 투약 정량(administration dosage) 내의 시험 투여량(dosage)에서 매우 낮은 독성을 가진다는 것을 나타낸다.
예 98: 형질변형 제브라 피쉬에서의 화합물 4a-54의 혈관신생 저해에 대한 실험
이 실험의 목적은 단일 농도에서의 혈질변형 제브라 피쉬 FLK1-GFP의 체절간(inter segmental) 혈관들에 대한 발명의 화합물의 저해를 관찰함으로써 발명의 화합물의 새로운 생체 내 혈관 저해 활성을 시험하는 것이었다. 시험 화합물 4a-54의 새로운 혈관 저해 활성은 제브라 피쉬의 체절간 혈관들에 대한 시험 화합물들의 저해 정도에 의해 표현되었다.
1) 실험 재료:
형질변형 제브라 피쉬(FLK1-GFP): 이 실험실에서 배양되었다.
실험 시약들: 디메틸 설폭시화물(dimethyl sulfoxide, DMSO), 시험 화합물
주요 시험 기구들: 형광 현미경(fluorescence microscope), 입체 현미경(stereomicroscope), CCD 카메라 등.
2) 실험법:
제브라 피쉬 배아의 구입: 이 실험실에서 사용된 제브라 피쉬는 형광 형질변형 제브라 피쉬(FLK1:GFP)였다. 제브라 피쉬의 사육과 배양에 대한 웨스터필드(westerfield)법을 참고하라. 산란(spawn) 하루 전, 수컷과 암컷 제브라 피쉬들은 1:1의 비율로 짝이 지어졌다. 둘째 날, 수컷과 암컷 제브라 피쉬들은 충분한 조명 분위기의 약 28 ℃에서 자연적으로 짝짓기 및 산란하였다. 충분한 제브라 피쉬 배아들이 수집되었고, 세척되었으며, 배아 배지에 놓여졌고, 배양을 위해 28 ℃ 인큐베이터 내에 놓여졌다.
배아들의 생존이 형태학적 그리고 생리화학적 기준에 의해 규명되었고 죽은 배아들은 흰색이었으며, 수질 저하를 막기 위해 시기적절한 때에 제거되었다.
투약(medication): 제브라 피쉬 배아들이 수정된지 열 시간 후(제브라 피쉬 배아들이 발아기(bud period)로 성장하는 과정을 관찰하기 위해서 현미경 관찰법이 사용되었다), 건강한 배아들이 그룹화를 위해서 무작위로 선택되었고, 24-홀 기판(24-well plate)의 각각의 홀은 6 제브라 피쉬 배아들을 가졌으며, 모든 배지는 흡입(sucking) 제거되었으며, 다른 농도의 화합물 용액들이 첨가되었다. 블랭크 대조군(blank control)이 어느 화합물의 첨가없이 설정되었고, 배양을 위해 28 ℃ 인큐베이터에 놓여졌다.
결과 관찰: 제브라 피쉬 배아들이 수정된지 31 시간 후, 제브라 피쉬들이 부화하였다. 이후, 부화된 제브라 피쉬는 슬라이드(slide) 상에 놓여졌고, 1 ‰ 트리카인(tricaine) 용액이 제브라 피쉬 몸체를 마취시키기 위해 첨가되었으며, 1.5 % 메틸셀룰로오스가 제브라 피쉬 몸체 고정을 위해 사용되었다; 그리고 체절간 혈관들(IVS)이 관찰되었고, 계수되었으며, 형광 현미경에서 사진 찍혔다.
3) 실험 결과:
도 6은 5 μm 의 농도에서 FLK1 형질변형된 제브라 피쉬에 대한 화합물 4a-54 의 혈관 신생 저해를 보여준다. 블랭크 대조군과 비교 시 5 μm 의 농도에서 화합물 4a-54 는 제브라 피쉬의 혈관신생을 완전히 저해할 수 있다.
실험 결과들은 발명의 예들에서 제조된 대부분의 화합물들이 FLK1 형질변형 제브라 피쉬의 새로운 혈관에 대해 매우 우수한 저해 활성을 가짐을 보여준다.
발명의 예들에 포함되는 구체적인 화합물들의 구조식들은 하기와 같다:
Figure 112015019664534-pct00350
Figure 112015019664534-pct00351
Figure 112015019664534-pct00352
Figure 112015019664534-pct00353
Figure 112015019664534-pct00354
Figure 112015019664534-pct00355
Figure 112015019664534-pct00356
Figure 112015019664534-pct00357

Claims (72)

  1. 하기 구조식 I의 피라졸로피리미딘 유도체(pyrazolopyrimidine derevative):
    Figure 112017005462122-pct00657
    I
    상기 구조식 I에서,
    Y는 산소 또는 황이고;
    L은 매트릭스의 벤젠 환의 3-위치 또는 4-위치에 치환된
    Figure 112017005462122-pct00658
    ,
    Figure 112017005462122-pct00659
    ,
    Figure 112017005462122-pct00660
    또는
    Figure 112017005462122-pct00661
    이며, N 원자의 일단은 상기 매트릭스에 연결되고;
    R1은 -H, C1-C3 알킬,
    Figure 112017005462122-pct00662
    (여기서, n은 1 내지 3의 정수),
    Figure 112017005462122-pct00663
    , 또는
    Figure 112017005462122-pct00664
    (여기서, n은 1 또는 2) 이고;
    R2는 -H, -F, -Cl, 메틸, 메톡실, 또는 -NO2 이며;
    R3는 치환되거나 비치환된 퀴놀릴(quinolyl), 치환되거나 비치환된 피리디닐(pyridinyl), 치환되거나 비치환된 피라조일(pyrazolyl), 치환되거나 비치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl)
    Figure 112017005462122-pct00665
    또는
    Figure 112017005462122-pct00666
    (여기서, n은 0 또는 1)이고,
    상기 치환된 퀴놀릴, 상기 치환된 피리디닐, 상기 치환된 피라조일, 상기 치환된 이소옥사졸릴에서, 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, 퀴놀릴, -CF3, 카르복실 또는 시클로펜틸이고;
    R4는 -H, 할로겐, C1-C4 알킬, 메톡실, -CF3, -OCF3, 또는 모르폴린일(morpholinyl)이고;
    R5는 -H, 또는 시클로헥실이다.
  2. 제1 항에 있어서,
    R1은 -H, 메틸, 이소프로필,
    Figure 112017005462122-pct00667
    (여기서, n은 3), 또는
    Figure 112017005462122-pct00668
    (여기서, n은 2)인, 피라졸로피리미딘 유도체.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 치환된 퀴놀릴, 상기 치환된 피리디닐, 상기 치환된 피라조일, 상기 치환된 이소옥사졸릴에서, 치환기는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 페닐, 퀴놀릴, -CF3, 카르복실 또는 시클로펜틸인, 피라졸로피리미딘 유도체.
  4. 제3 항에 있어서,
    R4는 -H, 할로겐, 이소프로필, 이소부틸, 메톡실, -CF3, -OCF3, 또는 모르폴린일(morpholinyl)인, 피라졸로피리미딘 유도체.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-브로모페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-bromophenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(2,3-디메틸페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-isopropylphenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea,
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-fluorophenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-페닐우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-phenylurea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-모르폴린페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-morpholinphenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)urea),
    (S)-1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(1-페네틸)우레아((S)-1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea),
    (R)-1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(1-페네틸)우레아((R)-1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-phenethyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(메틸시클로헥실)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(methylcyclohexyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-시클로헥실우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-cyclohexylurea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(6-퀴놀일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(6-quinolyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-피리딜우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-pyridylurea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸이소옥사졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)urea,
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-isopropyl-1-methyl-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-(trifluoromethyl)isoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-2-메틸페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methylphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-플루오로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-fluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-클로로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-메틸피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methylpyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3,5-difluorophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(1-메틸-3(트리플루오로메틸)1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(1-methyl-3(trifluoromethyl)1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)3-플루오로페닐)-3-(1-메틸-3(트리플루오로메틸)1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)3-fluorophenyl)-3-(1-methyl-3(trifluoromethyl)1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-니트로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-nitrophenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸이소옥사졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-메톡시페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-methoxyphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-(퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-(quinolin-7-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea,
    1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea,
    1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(3-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(3-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea,
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-페닐티오우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-phenylthiourea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)티오우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-trifluoromethylphenyl)thiourea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피딜)페닐)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)phenyl)-3-(4-trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피딜)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-설피딜)페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-sulfydryl)phenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-메틸피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-methylpyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-클로로페닐)-3-(5-터트-부틸이소옥사졸-3-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-fluorophenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-2-클로로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-2-chlorphenyl)-3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea,
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-클로르페닐)-3-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-chlorphenyl)-3-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea)
    5-(3-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)카르바미도)-3-터트-부틸-1H-피라졸-1-카르복실 산(5-(3-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)carbamido)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-carboxylic acid),
    5-(3-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로-페닐)카르바미도)-3-터트-부틸-1H-피라졸-1-카르복실 산(5-(3-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy) -3-fluoro-phenyl)carbamido)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-carboxylic acid),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-(4-fluoro-phenyl)-1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)-3-플루오로페닐)-3-(3-터트-부틸-1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)-3-fluorophenyl)-3-(3-tert-butyl-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(3-터트-부틸-티아졸-2-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(3-tert-butyl-thiazol-2-yl)urea),
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(4-페닐티아졸-2-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(4-phenylthiazol-2-yl)urea) 또는
    1-(4-(1H-피라졸로피리미딘-4-페녹시)페닐)-3-(벤조티아졸-2-일)우레아(1-(4-(1H-pyrazolopyrimidine-4-phenoxy)phenyl)-3-(benzothiazol-2-yl)urea) 인 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미딘 유도체.
  9. 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염(salt).
  10. 삭제
  11. 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 수화물(hydrate).
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체, 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 수화물 중 어느 하나를 포함하는 항암제용 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체, 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 수화물 중 어느 하나를 포함하는 자가면역질환(autoimmune disease) 치료용 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체, 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제1 항 또는 제8항에 따른 피라졸로피리미딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 수화물 중 어느 하나를 포함하는 혈관형성 저해제(angiogenesis inhibitors)용 약학 조성물.
  22. 삭제
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