CN112794855B - N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用 - Google Patents

N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及N‑芳基嘧啶‑4‑胺类衍生物及其应用，其中制备方法包含所述该衍生物具有如下通式（I）

Description

N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用。
背景技术
“免疫性疾病”包含过敏、自身免疫疾病、自发炎症综合征和免疫缺陷病，这些疾病的产生都源自于免疫系统功能的失调。近年来，针对自身免疫和炎症过程的小分子抑制剂，一直是学术界和医药工业界研究者们关注的热点。
在过去的50年里靶向例如：类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PSA)及系统性红斑狼疮(SLE)的多个大分子抗体药物获FDA批准。例如贝利木单抗(belimumab,Benlysta)在该类疾病的预防与治疗方面取得了重大进展，但却同时面临着相当大的挑战和难题。患者在应用该治疗药物时需要接受长达十年左右的治疗并且给药途径单一(静脉输入)，由此患者的依从性可见一般。另外患者的病情虽然可以得到一定程度的控制，但却不能完全避免治疗的过程中的病情复发、药物的耐受性变差等情况的出现。另一方面，新型小分子抑制剂为大分子治疗失败的患者提供了替代方案；对于小分子抑制剂的组合疗法：多途径多靶标抑制剂成为保证患者有效治疗的替代疗法，也为对于大分子抗体类药物治疗失败的患者带来了福音。
对于小分子抑制的开发工作大部分聚焦于炎症信号传导途径中心节点的关键激酶上。虽然在研究人员的持续关注与不懈努力下，已有30多种FDA批准的小分子激酶抑制剂，但目前却有且仅有一种激酶抑制剂(JAK抑制剂)被批准用于自身免疫和炎症性疾病的治疗。
Janus激酶(JAKs)是一类细胞内部的非跨膜型酪氨酸激酶家族。家族一共有四位成员分别是：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们通过与JAK家族成员间的同源或异源配对而发出不同的生理信号，继而产生不同的生物学意义。JAK-STAT信号通路广泛介导着生命体细胞的增殖、分化、转移、凋亡、恶性转化以及免疫调节等过程；目前的研究表明JAK-STAT通路的异常活化与多种疾病发生发展相关如：类风湿性关节炎、银屑病、血小板增多症、骨髓纤维化增生及骨髓瘤等。
NF-κB是体内一种非常重要的转录因子，包括了RelA,RelB,c-Rel,NF-κB1和NF-κB2，其在免疫反应、炎症反应、肿瘤形成、外周淋巴器官的发育和淋巴细胞成熟等多种生物学过程中表现出重要的作用。有研究表明细胞通过两条信号传导通路活化NF-κB使其从胞浆转移至细胞核，一种是经典NF-κB信号传导通路，另一种是非经典NF-κB信号传导通路。近年来愈来愈多的实验表明许多恶性血液系统疾病和自身免疫疾病与非经典的NF-κB的异常活化有着密切联系。因此，研究非经典NF-κB信号传导通路的活化及其调节机制对揭露炎症性疾病、自身免疫性疾病及其恶性血液系统疾患的发病机理，以及寻找新的药物作用靶点具有重要意义。
发明内容
本发明通过对已报道的JAK和NI K小分子抑制剂与对应蛋白的晶体结构之间的结合模式进行分析，总结出相应的构效关系。随后我们分别以基于结构的药物设计(SBDD)和合成化学为手段设计与合成出了一系列含有N-芳基嘧啶-4-胺类的具有全新结构体特征的化合物，即提供了N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用，通过分析分子及细胞水平的体外活性数据表明：本发明的化合物对JAK和NI K均具有较好的蛋白抑制活性，且化合物对KMS-12-BM细胞增殖同样具有较好的抑制活性。综上实验结果证实了这些化合物的药用组合类型以及这类化合物作为Janus激酶(JAK)和NF-kB诱导激酶(NI K或MAP3K14)双靶点抑制剂在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫疾病和血液瘤等疾病上的应用价值。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢、烷基、烷氧基、烷氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷硫基、-O(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10OR、-O(CH2)1-10NHR、-O(CH2)1-10NR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1- 10OR、-NH(CH2)1-10NHR、-NH(CH2)1-10NR2、-NR(CH2)1-10OR、-NR(CH2)1-10NHR、-NR(CH2)1-10NR2或Het；
R2为氢、烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷硫基、NHCOR、NHCOHet、-NHSO2R、-NHSO2Het、-NRSO2R、-NRSO2Het、-COR、-COOR、-CONHR、-CON(R2)-COOHet、-NHCOOR、-NHCOOHet、-NHCONHR、-NHCONHHet或Het，其中，R1与R2中的R为氢或烷基；
X，Z1，Z2各自独立的表示N原子或CH原子团，其中当表示为CH原子团时，CH原子团可任选被R3取代，R3为氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Y，Z3各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团，其中当表示为NH原子团或亚烷基原子团时，此二者可各自独立地任选被R4取代，R4为氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
亚烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基。
作为优选的是，R1各自独立的为氢、烷基、烷氧基、烷氨基、-O(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10OR、-O(CH2)1-10NR2、-NH(CH2)1-10Het、-NR(CH2)1-10OR、-NR(CH2)1-10NHR或-NR(CH2)1- 10NR2，R表示氢或烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、氰基、卤素、NHCOR、NHCOHet、-NHSO2R、-NHSO2Het、-CONHR、-CON(R2)、-NHCOOR或-NHCONHHet，R表示氢或烷基；
X，Z1，Z2各自独立的表示N原子或CH原子团；其中当表示为CH原子团时，CH可任选被R3取代，R3为氢、烷基、卤素、烷氧基、芳烷基或芳基；
Y，Z3各自独立地表示NH、O或S原子团；其中当表示为NH原子团时可各自独立地任选被R4取代，R4为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；
作为改进的是：
R1表示H、-OCH(CH2CH2)2O、-OCH(CH2CH2)2NCH3、-N(CH3)2、-NCH3(CH2)2CN、-N(CH2CH2)2CN、-N(CH2CH2)2CHN(CH3)2、-N(CH2CH2)2NCOCH3、-N(CH2CH2)2NSO2CH2CH3、-N(CH2CH2)2NSO2CH(CH2)2、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、氮甲基高哌嗪基、氮吗啉基哌啶基、(R)-2-甲基哌嗪、(S)-2-甲基哌嗪、哌嗪-2-甲腈、哌啶基-3甲腈、(+/-)吡咯烷-3-甲腈、(R)吡咯烷-3-甲腈或(S)吡咯烷-3-甲腈；
R2表示H、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2(CH2)2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2CH(CH2)2、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOCH(CH2)2、环戊烷甲酰胺基、环戊烷磺酰胺基、吡咯烷-3-甲酰胺基、1-环戊烷脲基、2-羟基-2-(噻唑-2-基)丙酰胺基、1-乙炔-环己基-1-醇基、1-乙炔-环戊基-1-醇基、2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇基、2-(环戊烷基)丁-3-炔-2-醇基或2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇基；
X，Z1各自独立地表示CH或N，Z2表示N原子，CHF或CHCl；
Y表示NH、NHCH3或O，Z3表示NH2；
作为改进的是，具有如通式(I)的化合物为：
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-1)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-2)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-3)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-4)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-5)；
3-((2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)(甲基)氨基)丙腈(I-6)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-7)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(吗啉-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-8)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-9)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-10)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-11)；
(R)-4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-12)；
(S)-4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-13)；
4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌嗪-2-甲腈(I-14)；
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈(I-15)；
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-16)；
(S)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-17)；
(R)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-18)；
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-19)；
(S)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-20)；
(R)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-21)；
1-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(I-22)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-23)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-24)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-25)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-26)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-27)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-28)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-29)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-30)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-31)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-32)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-33)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-34)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-35)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-36)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-37)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-38)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-39)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-40)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-41)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-42)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(1-43)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-44)；
4-(3-((5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-45)；
4-(3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-46)；
4-(3-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-47)；
4-(3-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-48)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-49)；
4-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(I-50)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉基苯基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇(I-51)；
1-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(I-52)；
1-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环己烷-1-醇(I-53)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-54)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇(I-55)；
1-((3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(I-56)；
1-((3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环己烷-1-醇(I-57)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-羟基-2-(噻唑-2-基)丙酰胺(I-58)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)环戊烷甲酰胺(1-59)；
1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-3-环戊基脲(1-60)；
N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)环戊烷甲酰胺(1-61)；
1-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-3-环戊基脲(1-62)；
1-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌啶-3-甲腈(1-63)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺(1-64)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)异丁酰胺(1-65)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺(1-66)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)环戊烷甲酰胺(1-67)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(1-68)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)乙磺酰胺(1-69)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(1-70)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌啶-1-基)苯基)-1-环丙基甲磺酰胺(1-71)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌啶-1-基)苯基)环戊烷磺酰胺(1-72)
或N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(1-73)。
具体结构见表1：
表1化学物I-1至I-73的结构式
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/>
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作为改进的是，所述药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸，或者含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐的无机碱的酸式盐。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的具有通式(Ⅰ)所示的化合物、其可药用盐，或者一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
上述具有通式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备预防或治疗JAK和NI K靶点依赖性疾病的药物中应用。
作为改进的是，所述与JAK和NI K靶点依赖性疾病为类风湿关节炎、通风性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、银屑样关节炎、银屑病、I型糖尿病、过敏性皮炎、骨髓纤维化增生、真性红细胞增多症、肝肾急性毒性损伤、骨髓瘤或者急性淋巴细胞性白血病。
本发明采用如下的方法合成具有通式(I)的化合物或其可药用盐：
上述通式(Ⅰ)的合成方法，包括如下的步骤：
方法1-1
反应条件为:(a)TsC l,NaH,THF,0℃；(b)AgOTf,D ioxane,130℃；(c)当亲核试剂为相应的胺时：K2CO3,DMF,90℃；或者为对应的醇时：NaH,DMF,0℃；(d)Fe,NH4C l,75％EtOH；(e)NaNO2,KI,p-TsOH,CH3CN/H2O,0℃～r.t；(f)NaOH,95％EtOH,40℃；(g)PdC l2(PPh)2,Cu I,Et3N/THF＝1:3；(h)NaOH,95％EtOH,r.t；(i)相应的亲电试剂为对应的碳酰氯、磺酰氯或异氰酸酯,Et3N,DMF,0℃；(j)当X＝Cl,AgOTf,Dioxane,130℃；或者当X＝Br,Pd2(dba)3,K2CO3,t-BuOH,100℃；(k)吗啉,K2CO3,DMF,90℃；(l)Fe,NH4Cl,75％EtOH；(m)NaNO2,KI,p-TsOH,CH3CN/H2O,0℃～room temperature；(n)PdCl2(PPh)2,CuI,THF/Et3N＝3:1,40℃.
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
部分化合物对JAK和NIK蛋白结合能力的实验研究：使用ADP-GloTMKinase Assay筛选抑制剂。
1)实验材料及设备：使用25μl：25μl：50μl在96孔板中使用，总共20,000次测定。包括：
a)10×50ml ADP-GloTM试剂。
b)10×100ml激酶检测浅黄色。
c)10个小瓶激酶检测底物(冻干)。
d)10×5ml超纯ATP，10mM。
e)10×5ml ADP，10mM。
f)V9104组件包(Helix On-Site Stocking Program)。
2)实验原理：
ADP-GloTM激酶检测是一种发光的ADP检测方法，它提供了一种通用的、均匀的、高通量的筛选方法，通过量化在激酶反应过程中产生的ADP的数量来测量激酶活性。
ADP-GloTM激酶检测可用于监测几乎任何ADP生成酶(如激酶或ATP酶)的活性，使用多达1mM的ATP。ADP-GloTM激酶试验采用多不同规格多孔板,可以检测激酶活性反应体积低至5μl。检测分两步进行：首先在激酶反应后，加入等量的ADP-GloTM试剂终止激酶反应，耗尽剩余的ATP。其次加入激酶检测试剂，同时将ADP转化为ATP，利用荧光素酶/荧光素反应检测新合成的ATP检测过程中利用发光计测量产生的光。发光可以通过使用一个相关的ADP浓度ATP-ADP转换曲线。这种分析足够敏感检测极低量的ADP(20nM)和可以检测反应中生成的ADP包含1mM ATP以线性的方式；产生的发光信号强度正比于ADP集中生成量和抑制剂对激酶的抑制活性。
3)实验步骤与方法：以下ADP-GloTMKinaseAssay筛选抑制剂操作步骤为示例，实际体积可根据需求调整。ADP-GloTM试剂与激酶反应体积相同，激酶检测试剂的体积应为激酶反应体积的二倍。此为384孔板的试剂体积(5μL:5μL:10μL)；使用96孔板时，为该体积的5倍。
1.每孔加入1μL的待测化合物，在另外16个孔内加入1μL待测化合物溶媒作为对照。
2.在8个对照孔内加入含2.5X的最优浓度的激酶，但不含激酶底物的1X激酶反应缓冲液为2μL。
3.在剩余孔中分别加入含2.5X的最优浓度的激酶和含激酶底物的1X激酶反应缓冲液2μL。
4.在所有孔中加入含2.5X的所需浓度的ATP(直至1mM)的1X激酶反应缓冲液2μL。
5.混合后根据要求时间孵化。建议在室温下优化激酶反应条件，以保证在ADP-GloTMAssay时板上温度一致。
6.加入5μLADP-Glo试剂终止激酶反应并耗竭剩余ATP，仅留ADP和少量ATP。
7.注意：ADP-Glo试剂可有效终止激酶反应，因此不需要额外加入抑制剂去终止激酶反应。不建议修改实验步骤去添加激酶终止试剂。如果您加入激酶终止剂，请不要使用镁络合剂，例如EDTA。因为ADP-Glo Assay需要镁参与。NOTE：镁离子终浓度至少为0.5mM。
8.室温孵化40分钟。
9.加入10μL激酶检测试剂将ADP转化为ATP，并采用荧光素酶和荧光素检测ATP。
10.依照激酶反应中ATP浓度(如表2所示)，选择孵化时间，一般于室温下孵化30-60分钟。
表2ADP转化为ATP的孵化时间
ATP浓度 10-100uM 100-500uM 500-1000uM
时间 30分钟 40分钟 60分钟
11.使用孔板分光光度计或电耦合相机测量荧光。
12.根据厂家指导进行仪器设置。参考的积分时间为每孔0.25-1秒。如若需要ADP-GloTMKinase Assay的长半衰期信号，可将板在室温下放置稍久再去读数。
13.记录荧光数据。NOTE：根据厂家指导进行仪器设置。参考的积分时间为每孔0.25-1秒。
进一步的激酶抑制剂IC50的测定方法如下：
以下操作步骤适用于96孔板，体积比例为25μL:25μL:50μL。使用384孔板时，缩减五倍体积。其他体积也可使用，但激酶反应体积，ADP-GloTM试剂体积与激酶检测试剂体积比例保持不变。具体操作示例同ADP-GloTMKinase Assay抑制剂筛选。
表3化合物对JAK1/2及NIK酶的抑制活性(IC50)
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目标化合物的体外抗肿瘤活性测定：
用MTT法测定对骨髓瘤细胞株KMS-12-BM肿瘤细胞株的抑制作用，其结果如表4所示。
MTT法：利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/LHCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、质量分数为5％的CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
表4部分目标化合物对骨髓瘤细胞株KMS-12-BM的体外抗增殖活性
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有JAK和NI K抑制效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中相关疾病包括：类风湿关节炎、通风性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、银屑样关节炎、银屑病、I型糖尿病、过敏性皮炎、骨髓纤维化增生、真性红细胞增多症、肝肾急性毒性损伤、骨髓瘤或者急性淋巴细胞性白血病等。
JAK和NI K蛋白体外活性测试表明，本发明所提供的化合物表现出了很好的JAK和NI K蛋白亲和力。由于JAK和NI K无论是在肿瘤的细胞生长中还是自身免疫等炎症性疾病的发病过程中都扮演有关键性作用，在体外蛋白抑制活性实验数据的支持下，其中可以是由JAK和NI K介导的骨髓增生性疾病和自身免疫疾病，也可以是不依赖于上述机制的白血病。
有益效果：
与现有技术相比，本发明提供了N-芳基嘧啶-4-胺类具有全新结构体特征的化合物的设计与改造思路，完善了N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物及其制备方法并进一步探究了化合物的应用。通过分析分子及细胞水平的体外活性数据表明：本发明的化合物对JAK和NI K均具有较好的蛋白抑制活性，且化合物对KMS-12-BM细胞增殖同样具有较好的抑制活性。综上实验结果证实了这些化合物的药用组合类型以及这类化合物作为Janus激酶(JAK)和NF-kB诱导激酶(NI K或MAP3K14)双靶点抑制剂在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫疾病和血液瘤等疾病方向上所具有的潜在的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nico let 2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
N-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-b)
分别称取4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.54g(5mmo l)，2-氟-5-硝基苯胺1.17g(7.5mmo l)和AgOTf 1.28g(5mmo l)加入至用250mL的高温耐压反应管中，加入无水二氧六环60ml溶解后抽换入N2保护。将反应与130℃下搅拌反应6小时。待反应完全过滤反应混合物，取滤液真空浓缩，柱层析(PE/EA＝5:1)。得I-b为黄色固体7.57g,收率93.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.72(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.16–8.08(m,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.62(t,J＝9.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,3H).ESI-MS m/z:428.9[M+H]+。
实施例2
N1，N1二甲基-4-硝基-N2-(-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(I-c-3)
分别称取I-a 1.28g(3.0mmo l)，K2CO31.45 g(10.5mmo l)加入至25ml的反应瓶中，随后向该混合物中依次加入DMF 6ml和二甲胺0.45ml(9mmo l，3.0eq)加毕将所得混合物于90℃下搅拌3小时。待反应完成后，将混合物冷却至室温并缓慢滴加至冰水混合物观测析出大量黄色固体。将所得黄色悬浊液抽滤即得目标化合物I-c-31.53g，为黄色固体。所得粗品I-c-3可不经纯化直接应用与下一步反应。该制备方法为通用方法，此法同样适用于中间体I-c-3至I-c-73的合成。
实施例3
N1，N1-二甲基-N 2-(-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯-1,2,4-三胺(I-d-3)
称取I-c-31.23g(2.7mmo l)，还原铁粉1.51g(27mmo l)和氯化铵1.44g(27mmo l)置于至50ml的反应瓶中，随后向该混合物中依次加入乙醇21ml和水3ml。加毕将所得混合物于90℃下回流1小时。待反应完成后，将反应混合物趁热以硅藻土抽滤并MeOH洗涤滤饼；所得滤液浓缩，柱层析(PE/EA＝3:1)。得I-d-3为白色固体503mg，收率44.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(t,J＝1.2Hz,1H),7.45–7.42(m,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝4.0Hz,1H),6.37(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.88(s,2H),2.48(s,6H),2.36(s,3H).ESI-MS m/z:423.2[M+H]+。
实施例4
4-碘-N1，N1-二甲基-N 2-(-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(I-e-3)
称取化合物I-d-3422mg(1.0mmo l)和对甲苯磺酸516.6mg(3.0mmo l)于25ml反应瓶中，向混合物中加入的CH3CN 3.0ml得悬浊液。将该悬浊液冷却至0℃后，向反应液中缓慢滴加亚硝酸钠138mg(2.0mmo l)和KI 415mg(2.5mmo l)的水溶液0.75ml，滴加保持过程中反应液温度在0-5°之间。加毕反应液自然升至室温并搅拌2.0小时。待反应完全，向反应液中加入4mL饱和Na2S2O3的水溶液淬灭，所得混合物以CH2Cl2(50ml×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA＝5:1)得I-e-3为淡黄色固体，收率43.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,3H),6.93–6.88(m,2H),2.60(s,6H),2.37(s,3H).ESI-MS m/z:534.1[M+H]+。
实施例5
4-碘N1，N1-二甲基-N2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(I-f-3)
称取化合物I-e-3234mg(0.44mmo l)于10ml反应瓶中随即加入EtOH 4.0ml溶解。另称取NaOH 53mg(1.32mmo l)加入至反应液中，将反应于40℃下加热2.0小时。待反应完成后，浓缩反应液，柱层析(PE/EA＝2:1)。得I-f-3为淡黄色固体133mg，收率79.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.62–6.60(m,1H),2.65(s,6H).ESI-MS m/z:380.2[M+H]+。
实施例6
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-3)
分别称取化合物I-f-3130mg(0.34mmol)，2-(噻唑-2-基)丁-3-醇-2-醇131mg(0.86mmol)PdCl2(PPh3)211.9mg(5mmol％)，CuI 6.5mg(10mmol％)于25ml的反应瓶中，向反应混合物中加入四氢呋喃和三乙胺的混合溶剂4.5/1.5ml(THF/Et3N＝3:1)。抽换入N2将反应置于40℃搅拌反应2.5h。待反应完全后，浓缩反应液，柱层析得I-3为黄色固体87mg，收率53.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.22–7.20(m,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),2.68(s,6H),1.86(s,3H).ESI-MSm/z:405.5[M+H]+。
实施例7
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-醇-2-醇(I-1)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-1)121mg，收率83.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.36(s,1H),8.33(s,1H),8.08–8.06(m,1H),7.96(d,J＝8.6,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝3.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),7.11–7.00(m,2H),6.81–6.80(m,1H),1.89(s,3H).ESI-MSm/z:362.5[M+H]+。
实施例8
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-醇-2-醇(I-2)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-2)102mg，收率76.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),9.24(s,1H),8.00–7.78(m,1H),7.66(d,J＝8.6,1H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),7.10–6.90(m,2H),6.84–6.80(m,1H),1.86(s,3H).ESI-MSm/z:363.6[M+H]+。
实施例9
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-4)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-4)36mg，收率61.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.76(s,1H),8.45–8.44(m,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.29–7.28(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.54–6.52(m,1H),3.43(t,J＝5.3Hz,2H),3.18(s,3H),2.98(t,J＝5.3Hz,2H),2.73(s,3H),1.89(s,3H).ESI-MS m/z:449.7[M+H]+。
实施例10
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-5)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-5)56mg，收率78.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.12(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.10(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.53(d,1H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.31(t,J＝6.2Hz,2H),2.03(s,6H),1.89(s,3H).ESI-MS m/z:462.5[M+H]+。
实施例11
3-((2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)(甲基)氨基)丙腈(I-6)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-6)56mg，收率74.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,2H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.62(s,1H),3.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.69(s,3H),1.88(s,3H).ESI-MS m/z:444.5[M+H]+。
实施例12
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-7)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-7)53mg，收率71.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.86(s,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.11–7.07(m,1H),6.90(s,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(s,1H),3.28(t,J＝6.3Hz,4H),1.85(s,3H),1.78(t,J＝6.4Hz,4H).ESI-MS m/z:432.2[M+H]+。
实施例13
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-8)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-8)137mg，收率76.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.53(s,1H),8.33–8.32(m,1H),8.31–8.27(m,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.3Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.21–7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.59–6.57(m,1H),3.82–3.63(m,4H),2.96–2.78(m,4H),1.89(s,3H).ESI-MS m/z:447.3[M+H]+。
实施例14
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-9)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-9)122mg，收率66.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.45(s,1H),8.35–8.33(m,2H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.31–7.30(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.13–7.10(m,1H),7.05(s,1H),6.54–6.52(m,1H),2.87(t,J＝4.3Hz,4H),2.50–2.44(m,4H),2.23(s,3H),1.87(s,3H).ESI-MS m/z:460.6[M+H]+。
实施例15
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-10)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-10)139mg，收率77.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.49(s,1H),8.41–8.28(m,2H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.3Hz,1H),7.30–7.29(m,1H),7.19–7.10(m,2H),7.04(s,1H),6.55–6.54(m,1H),2.90–2.83(m,4H),2.79–2.75(m,4H),1.87(s,3H).ESI-MS m/z:446.7[M+H]+。
实施例16
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-11)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-11)126mg，收率70.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.53(s,1H),8.43–8.29(m,2H),7.80(d,J＝3.4Hz,1H),7.71(d,J＝3.4Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.23–7.14(m,2H),7.07(s,1H),6.53–6.51(m,1H),4.76(s,1H),4.56–4.50(m,1H),4.14(s,1H),3.50–3.42(m,3H),2.49(s,2H).ESI-MS m/z:458.7[M+H]+。
实施例17
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-12)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-12)94mg，收率54.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.42(s,1H),8.37–8.34(m,2H),7.79(d,J＝3.4Hz,1H),7.70(d,J＝3.4Hz,1H),7.33–7.31(m,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.15–7.12(m,1H),7.09(s,1H),6.56–6.53(m,1H),2.89(t,J＝4.2Hz,4H),2.54–2.46(m,4H),2.26(s,3H),1.89(s,3H).ESI-MS m/z:460.6[M+H]+。
实施例18
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-13)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-13)99mg，收率56.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.45(s,1H),8.39–8.33(m,2H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.35–7.32(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.13–7.11(m,1H),7.06(s,1H),6.54–6.52(m,1H),2.86(t,J＝4.2Hz,4H),2.53–2.47(m,4H),2.29(s,3H),1.90(s,3H).ESI-MS m/z:460.5[M+H]+。
实施例19
4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌嗪-2-甲腈(I-14)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-14)106mg，收率70.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.76(d,J＝3.4Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(d,J＝3.2,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.17–7.03(m,2H),6.73(d,J＝3.5,1H),3.32–3.03(m,3H),2.88–2.64(m,2H),1.98–1.86(m,6H).ESI-MS m/z:470.5[M+H]+。
实施例20
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈(I-15)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-15)114mg，收率77.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.35(d,J＝30.8Hz,3H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.21–7.07(m,2H),7.01(s,1H),6.65(s,1H),2.97(d,J＝14.0Hz,3H),2.88–2.70(m,2H),1.99(s,3H),1.87(s,4H).ESI-MS m/z:470.7[M+H]+。
实施例21
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-16)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-16)100mg，收率72.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(d,J＝3.5,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.16–7.02(m,2H),6.72(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.32–3.03(m,3H),2.88–2.64(m,2H),1.88(s,7H).ESI-MS m/z:470.5[M+H]+。
实施例22
(S)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-17)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-17)98mg，收率71.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.40(s,1H),7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.36(d,J＝3.2,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.13–7.01(m,2H),6.81(d,J＝3.2,1H),3.35–3.04(m,3H),2.92–2.66(m,2H),1.90(s,7H).ESI-MS m/z:470.5[M+H]+。
实施例23
(R)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-18)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-18)92mg，收率70.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.40(s,1H),7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.36(d,J＝3.2,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.13–7.01(m,2H),6.81(d,J＝3.2,1H),3.35–3.04(m,3H),2.92–2.66(m,2H),1.90(s,7H).ESI-MS m/z:470.5[M+H]+。
实施例24
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-19)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-19)86mg，收率73.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.65(d,J＝3.3Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.14–7.06(m,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.58–3.48(m,2H),3.45–3.37(m,3H),2.25–2.15(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:456.7[M+H]+。
实施例25
(S)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-20)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-20)95mg，收率72.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.84(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.68(d,J＝3.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.16–7.08(m,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.37(s,1H),3.61–3.49(m,2H),3.47–3.39(m,3H),2.27–2.19(m,1H),2.13–2.08(m,1H),1.87(s,3H).ESI-MS m/z:456.6[M+H]+。
实施例26
(R)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-21)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-21)88mg，收率67.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.87(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,J＝3.0Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(d,J＝8.5,1H),7.20–7.12(m,1H),6.93(s,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(s,1H),3.63–3.52(m,2H),3.49–3.37(m,3H),2.29–2.21(m,1H),2.15–2.07(m,2H),1.82(s,2H).ESI-MS m/z:456.7[M+H]+。
实施例27
1-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(I-22)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-22)76mg，收率69.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,2H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.20–7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.63(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.58(s,4H),2.85(dt,J＝17.6,5.0Hz,4H),2.02(s,3H),1.89(s,3H).ESI-MSm/z:488.5[M+H]+。
实施例28
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-23)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-23)107mg，收率73.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.47(s,1H),8.39–8.27(m,2H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.3Hz,1H),7.29(dd,J＝3.4,2.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.62(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),3.00–2.85(m,4H),1.89(s,3H),1.24(d,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:537.8[M+H]+。
实施例29
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-24)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-24)92mg，收率70.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.52(s,1H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(dd,J＝3.6,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.59–6.53(m,1H),2.97(t,J＝4.8Hz,4H),2.67–2.60(m,1H),1.89(s,3H),1.06–1.03(m,2H),0.96–0.94(m,2H).ESI-MS m/z:550.7[M+H]+。
实施例30
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯基)-2-(噻唑吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-25)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-25)49.3mg，收率52.0％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),8.42–7.90(m,2H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.41(m,2H),6.98(s,2H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(s,3H),2.50–2.44(m,2H),2.23(s,6H),1.88(s,3H).ESI-MS m/z:496.7[M+Na]+。
实施例31
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-26)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-26)85mg，收率80.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.43(s,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.77(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝3.3,1.2Hz,1H),7.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.16(s,2H),6.99(s,1H),6.59–6.52(m,1H),4.67(dt,J＝8.3,4.4Hz,1H),3.80–3.67(m,2H),3.44(t,J＝8.7Hz,2H),3.22–3.00(m,1H),1.87(s,3H),1.64(qd,J＝8.9,6.0,4.3Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H).ESI-MS m/z:484.5[M+Na]+。
实施例32
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-27)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-27)70mg，收率59.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.28(s,2H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.26–7.25(m,1H),7.12(s,2H),7.00(s,1H),6.53–6.52(m,1H),4.51(s,1H),2.40(s,2H),2.22–2.17(m,2H),2.08(s,3H),1.91–1.83(m,5H),1.75–1.66(m,2H).ESI-MSm/z:497.6[M+Na]+。
实施例33
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，丁-3-炔-2-醇(I-28)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-28)118mg，收率67.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.42–8.29(m,3H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.55(s,1H),3.58(s,4H),3.09(d,J＝10.8Hz,2H),2.65(t,J＝11.4Hz,2H),2.24(s,1H),1.87–1.84(m,5H),1.61–1.50(m,2H).ESI-MS m/z:552.7[M+Na]+。
实施例34
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-29)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-29)41mg，收率63.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.9Hz,1H),7.15(q,J＝3.0,2.6Hz,3H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.49(d,J＝3.3Hz,1H),6.28(d,J＝5.3Hz,1H),2.69(s,6H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:426.6[M+Na]+。
实施例35
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-30)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-30)54mg，收率72.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.34(s,1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.11–7.05(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),6.25(d,J＝5.4Hz,1H),3.44–3.30(m,4H),2.96–2.73(m,4H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:430.5[M+H]+。
实施例36
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(((二甲基氨基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-31)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-31)46mg，收率68.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),7.13–7.07(m,2H),6.94(s,1H),6.46(dd,J＝7.6,4.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(s,3H),2.35(t,J＝6.5Hz,2H),1.98(s,6H),1.85(s,3H).ESI-MS m/z:459.7[M+Na]+。
实施例37
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((甲氧基甲基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-32)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-32)38mg，收率62.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),7.09–7.95(m,3H),6.52(d,J＝7.6,2H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.79(s,3H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),1.85(s,3H).ESI-MS m/z:448.5[M+H]+。
实施例38
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-33)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-33)46mg，收率72.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.95–7.84(m,2H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.49–6.39(m,2H),3.55(t,J＝4.5Hz,4H),2.90(t,J＝4.5Hz,4H),1.84(s,3H).ESI-MS m/z:458.6[M+Na]+。
实施例39
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(1-34)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(1-34)53mg，收率76.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),7.94(d,J＝5.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.2,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.51–6.46(m,2H),3.00(d,J＝6.5,4H),2.88(t,J＝4.9Hz,4H),1.86(s,3H),1.25(s,1H).ESI-MS m/z:457.5[M+Na]+。
实施例40
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-35)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-35)60mg，收率73.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),7.91(d,J＝5.4Hz,1H),7.75(d,J＝3.4Hz,2H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.49–6.40(m,2H),2.90(s,4H),2.31(d,J＝5.4Hz,4H),2.13(s,3H),1.84(s,3H).ESI-MS m/z:459.5[M+H]+。
实施例41
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-36)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-36)53mg，收率63.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),7.91(d,J＝5.4Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.66(d,J＝3.3Hz,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(dd,J＝3.5,2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.46(t,J＝4.3Hz,2H),2.92(t,J＝4.7Hz,4H),2.40(s,4H),2.31(d,J＝7.1Hz,2H),1.84(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS m/z:495.6[M+Na]+。
实施例42
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(1-37)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(1-37)50mg，收率64.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),7.91(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝8.3,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.48(t,J＝4.6Hz,2H),3.24(d,J＝11.4Hz,2H),2.58(t,J＝11.4Hz,2H),2.28(s,1H),2.21(s,6H),1.84(s,3H),1.73(d,J＝10.9Hz,2H),1.47–1.34(m,2H).ESI-MS m/z:487.6[M+H]+。
实施例43
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-38)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-38)47mg，收率60.3％。δ11.33(s,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝3.0Hz,1H),7.62(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(s1H),7.18(s,1H),7.16(d,J＝8.2,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.54–6.49(m,2H),2.97(t,J＝4.7Hz,4H),2.68(s,4H),2.52(s,1H).ESI-MS m/z:482.6[M+Na]+。
实施例44
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-39)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-39)45mg，收率55.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),7.88(d,J＝5.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.18–7.14(m,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.43(d,J＝3.3Hz,1H),6.31(d,J＝5.4Hz,1H),4.44(d,J＝7.1,1H),2.40(s,2H),2.20–2.11(m,2H),2.06(s,3H),1.85(s,3H),1.84–1.76(m,2H),1.60(ddt,J＝16.0,7.8,3.4Hz,2H).ESI-MS m/z:496.7[M+Na]+。
实施例45
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-40)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-40)64mg，收率60.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.84(d,J＝5.7Hz,1H),7.79–7.78(m,2H),7.69(d,J＝3.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.14–6.11(m,3H),3.78–3.69(m,4H),2.90–2.82(m,4H),1.89(s,3H).ESI-MS m/z:445.5[M+Na]+。
实施例46
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-41)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-41)59mg，收率66.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.88–7.73(m,3H),7.67(d,J＝3.3Hz,1H),7.14–6.86(m,3H),6.23–6.03(m,3H),2.93–2.81(m,4H),2.78(d,J＝5.3Hz,4H),1.86(s,3H),1.24(d,J＝4.4Hz,1H).ESI-MS m/z:444.6[M+Na]+。
实施例47
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-42)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-42)43mg，收率55.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.82(d,J＝5.7Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.16(s,2H),6.06(d,J＝5.7Hz,1H),2.84(d,J＝4.4Hz,4H),2.47(s,4H),2.22(s,3H),1.86(s,3H).458.5ESI-MS m/z:[M+Na]+。
实施例48
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(1-43)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(1-43)45mg，收率50.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝5.7Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.07(s,2H),6.93(s,1H),6.11(s,2H),6.06(d,J＝5.7Hz,1H),4.43(d,J＝3.9Hz,1H),3.44(d,J＝7.0Hz,1H),2.65(s,2H),2.27(s,2H),2.22(s,3H),1.86(s,3H),1.73(dd,J＝10.8,6.6Hz,2H),1.06(t,J＝7.0Hz,1H).ESI-MS m/z:451.5[M+H]+。
实施例49
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-44)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-44)34mg，收率45.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(d,J＝3.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.09(s,2H),6.03(d,J＝5.7Hz,1H),3.88(d,J＝5.7Hz,2H),2.81(d,J＝10.8Hz,2H),2.20(s,3H),1.93(d,J＝11.6Hz,2H),1.86(s,3H),1.72(d,J＝10.2Hz,3H),1.26(d,J＝14.8Hz,2H).ESI-MS m/z:487.5[M+Na]+。
实施例50
4-(3-((5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-45)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-45)105mg，收率90.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.03(d,J＝4.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),7.13(d,J＝8.3,1H),7.02–7.00(m,2H),6.93(s,1H),5.84–5.82(m,1H),3.31–3.28(m,4H),2.86–2.83(m,4H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:487.5[M+Na]+。
实施例51
4-(3-((5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-46)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-46)57mg，收率78.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.02(d,J＝4.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.25–7.07(m,2H),7.06–6.90(m,3H),5.81(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),2.86(s,4H),2.02(s,7H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:499.6[M+Na]+。
实施例52
4-(3-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-47)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-47)28mg，收率42.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝3.7,2.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),5.39(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),3.23(t,J＝4.5Hz,4H),2.81(t,J＝4.7Hz,4H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:480.9[M+H]+。
实施例53
4-(3-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-48)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-48)81mg，收率77.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),9.37(s,1H),8.35(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝12.2,2H),7.68(d,J＝3.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.3,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(s,1H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.87(t,J＝4.6Hz,4H),1.86(s,3H).ESI-MS m/z:470.7[M+Na]+。
实施例54
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-49)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-49)55mg，收率51.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,2H),7.43(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.18–7.15(m,3H),6.98(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.60–6.58(m,1H),6.53(s,1H),3.73(t,J＝4.5Hz,4H),2.87(t,J＝4.5Hz,4H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:468.6[M+Na]+。
实施例55
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(I-50)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-50)50mg，收率47.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.54(s,1H),8.35–8.23(m,2H),7.29–7.28(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.59–6.58(m,1H),5.76(s,1H),5.47(s,1H),3.74–3.72(m,4H),2.89–2.83(m,4H),1.47(s,6H).ESI-MS m/z:378.4[M+Na]+。
实施例56
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇(I-51)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-51)46mg，收率44.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.52(s,1H),8.29(d,J＝6.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.24(s,1H),3.73–3.71(m,4H),2.86–2.84(m,4H),2.12–2.02(m,1H),1.71–1.68(m,2H),1.66–1.56(m,3H),1.55–1.50(m,3H),1.42(s,3H).ESI-MS m/z:454.6[M+Na]+。
实施例57
1-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(I-52)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-52)45mg，收率46.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.53(s,1H),8.32–8.28(m,2H),7.29–7.26(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.59–6.57(m,1H),5.32(s,1H),3.75–3.72(m,4H),2.87–2.84(m,4H),1.93–1.84(m,4H),1.76–1.65(m,4H).ESI-MS m/z:426.4[M+Na]+。
实施例58
1-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环己-1-醇(I-53)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-53)52mg，收率51.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.18–7.10(m,2H),6.59–6.57(m,1H),5.44(s,1H),3.73(t,J＝4.5Hz,4H),2.86(t,J＝4.5Hz,4H),1.87–1.79(m,2H),1.66–1.63(m,2H),1.59–1.47(m,5H),1.26–1.23(m,1H).ESI-MS m/z:440.4[M+Na]+。
实施例59
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-54)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-54)43mg，收率78.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),7.88(s,2H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),7.19(s,2H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.45(d,J＝8.6Hz,3H),3.55(s,4H),2.91(s,4H),1.79(s,3H).ESI-MS m/z:445.7[M+H]+。
实施例60
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇(I-55)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-55)53mg，收率77.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.48(s,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H),7.35–7.29(m,1H),7.22–7.16(m,2H),6.63–6.59(m,1H),5.52(s,1H),3.77(t,J＝4.5Hz,4H),2.92(t,J＝4.5Hz,4H),1.94–1.88(m,4H),1.66–1.63(m,4H),1.59–1.47(m,4H).ESI-MS m/z:453.6[M+Na]+。
实施例61
1-((3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(I-56)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-56)61mg，收率80.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.18(s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝6.1,2H),7.17(d,J＝8.2,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),6.44(d,J＝5.7Hz,1H),5.27(s,1H),3.58–3.50(m,4H),2.89(t,J＝4.5Hz,4H),1.93–1.81(m,4H),1.73–1.65(m,4H).ESI-MS m/z:425.6[M+Na]+。
实施例62
1-((3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环己-1-醇(I-57)
以类似于制备I-3的方法，得白色固体(I-57)54mg，收率77.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝5.5Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.22–7.11(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(dd,J＝14.6,4.4Hz,2H),5.36(s,1H),3.54(s,4H),2.89(s,4H),1.82(d,J＝10.8Hz,2H),1.68–1.38(m,8H).ESI-MS m/z:439.5[M+Na]+。
实施例63
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-羟基-2-(噻唑-2-基)丙酰胺(I-58)
称取化合物2-羟基-2-(噻唑-2-基)丙酸173mg(1.0mmo l)和HATU 380mg(1.0mmol)于25ml反应瓶中，加入DMF 4.0mL溶解。抽换入N2并将该溶液冷却至0℃，随后向反应液中依次缓慢滴加DI PEA 0.83ml(5.0mmo l)和I-h-58155mg(0.5mmo l)的DMF溶液2.0ml。加毕反应液自然升至室温并搅拌过夜。待反应完全，向反应液中加入10mL饱和亚硫酸钠的水溶液淬灭，所得混合物以CH2Cl2(15ml×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA＝2:1)得白色固体(I-58)36mg，收率61.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.77(s,1H),8.60(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,2H),6.53(s,1H),3.70(s,4H),2.80(s,4H),1.83(s,3H).ESI-MS m/z:488.4[M+Na]+。
实施例64
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)环戊烷甲酰胺(I-59)
称取化合物I-h-58155mg(0.5mmo l)于10ml反应瓶中，抽换N2保护后加入的二氯甲烷3.0mL溶解。将该溶液冷却至0℃，随后向反应液中缓慢滴加环戊烷碳酰氯73μL(0.6mmol)和三乙胺140μL(1.0mmo l)。加毕反应液自然升至室温并搅拌过夜。待反应完全，向反应液中加入5mL饱和碳酸钠的水溶液淬灭，所得混合物以CH2Cl2(15ml×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA＝2:1)得白色固体(I-59)47mg，收率48.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),9.87(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.28(t,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.3Hz,1H),3.71(d,J＝4.8Hz,4H),2.82–2.78(m,4H),1.88–1.79(m,2H),1.77–1.60(m,5H),1.55(s,2H).ESI-MS m/z:407.5[M+H]+。
实施例65
1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-3-环戊基脲(I-60)
称取化合物I-h-58155mg(0.5mmo l)于10ml反应瓶中，抽换N2保护后加入的二氯甲烷3.0mL溶解。将该溶液冷却至0℃，随后向反应液中依次滴加68μL(0.6mmo l)和三乙胺210μL(1.5mmo l)。加毕反应液自然升至室温并搅拌过夜。待反应完全，向反应液中加入5mL饱和碳酸钠的水溶液淬灭，所得混合物以CH2Cl2(15ml×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA＝3:1)得白色固体(I-60)52mg，收率59.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(d,J＝7.5Hz,1H),8.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.26(d,J＝18.5Hz,3H),7.30(s,2H),7.13(d,J＝11.1Hz,1H),6.56(d,J＝6.9Hz,1H),6.10(s,1H),4.00–3.85(m,1H),3.74(s,4H),2.78(s,4H),1.82(s,2H),1.58(d,J＝23.5Hz,4H),1.35(s,2H).ESI-MS m/z:444.6[M+Na]+。
实施例66
N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)环戊烷甲酰胺(I-61)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-61)62mg，收率61.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),9.81(s,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝5.4Hz,1H),6.57(s,1H),3.65(s,4H),2.80(s,4H),2.74(s,1H),1.84(d,J＝7.2Hz,2H),1.68(s,5H),1.55(s,2H).ESI-MS m/z:428.6[M+Na]+。
实施例67
1-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-3-环戊基脲(I-62)
以类似于制备1-60的方法，得白色固体(I-62)54mg，收率67.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J＝5.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.22(s,1H),7.02(q,J＝8.5Hz,2H),6.69(d,J＝5.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.97–3.89(m,1H),3.65(s,4H),2.77(s,4H),1.89–1.76(m,2H),1.69–1.47(m,4H),1.41–1.29(m,2H).ESI-MS m/z:443.5[M+Na]+。
实施例68
1-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌啶-3-甲腈(1-63)
称取化合物I-h-63116mg(0.5mmo l)于10ml反应瓶中，抽换N2保护后加入的DMF3.0mL溶解。将该溶液冷却至0℃，随后向反应液中依次缓慢碘甲烷75μL(0.6mmo l)和三乙胺140μL(1.0mmo l)。加毕反应液自然升至室温并搅拌过夜。待反应完全，向反应液中加入10mL饱和亚硫酸钠的水溶液淬灭，所得混合物以CH2Cl2(20ml×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA＝2:1)得I-63为淡黄色固体107.5mg，收率62.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.22(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.79(d,J＝3.3Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),7.07(s,1H),5.73(s,1H),2.79–2.70(m,2H),2.57(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,4H).ESI-MS m/z:347.4[M+H]+.
实施例69
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺(1-64)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-64)46mg，收率64.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.27(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.77(s,1H),2.80–2.73(m,2H),2.55(s,3H),2.16(s,3H),1.92(s,4H).ESI-MS m/z:398.5[M+Na]+。
实施例70
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)异丁酰胺(I-65)
以类似于制备1-59的方法，得白色固体(I-65)54mg，收率70.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.25(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.72(d,J＝3.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.74(s,1H),2.81–2.75(m,2H),2.57(s,3H),2.14(s,3H),2.00–1.90(m,1H),1.91(s,4H),1.14(dd,J＝25.1,7.1Hz,6H).ESI-MS m/z:426.4[M+Na]+。
实施例71
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺(I-66)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-66)49mg，收率62.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),9.22(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.70(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.69(s,1H),2.77–2.74(m,2H),2.55(s,3H),2.12(s,3H),2.01–1.93(m,1H),1.90(s,4H),1.09–1.06(m,2H),0.98–0.96(m,2H)ESI-MS m/z:424.6[M+Na]+。
实施例72
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)环戊烷甲酰胺(I-67)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-67)52mg，收率64.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.16(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.72(d,J＝3.4Hz,1H),7.70(d,J＝3.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,,1H),7.11(s,1H),5.71(s,1H),4.04–3.88(m,1H),2.77–2.74(m,2H),2.55(s,3H),1.90(s,4H),1.82(s,2H),1.58(d,J＝23.5Hz,4H),1.35(s,2H).ESI-MS m/z:452.4[M+Na]+。
实施例73
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(I-68)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-68)48mg，收率60.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.14(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.19–7.14(m,2H),5.69(s,1H),3.88–3.79(m,1H),3.40–3.32(m,2H),3.16–2.82(m,7H),2.32–2.27(m,1H),2.17–2.13(m,1H),2.04–1.89(m,2H),1.86–1.68(m,3H).ESI-MS m/z:453.4[M+Na]+。
实施例74
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)乙磺酰胺(I-69)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-69)45mg，收率54.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.89–9.57(m,1H),8.63–8.48(m,2H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),3.30(t,J＝4.0Hz,1H),3.22–2.99(m,4H),2.84–2.63(m,2H),2.08–1.64(m,4H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:448.4[M+Na]+。
实施例75
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(I-70)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-70)61.2mg，收率68.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.77–9.74(m,1H),8.63–8.48(m,2H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),3.30(t,J＝4.0Hz,1H),3.22–2.99(m,4H),2.84–2.63(m,2H),2.08–1.64(m,4H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:440.4[M+H]+。
实施例76
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌啶-1-基)苯基)-1-环丙基甲磺酰胺(I-71)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-71)64.7mg，收率64.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.80–9.76(m,1H),8.52–8.46(m,3H),7.34(d,J＝3.5,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.69(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.33–3.30(m,2H),3.24–3.15(m,4H),2.82–2.62(m,2H),2.05–1.94(m,1H),1.88(s,3H),1.12(dd,J＝24.9,7.2Hz,4H).ESI-MS m/z:474.6[M+Na]+。
实施例77
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌啶-1-基)苯基)环戊烷磺酰胺(I-72)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-72)67.3mg，收率67.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.73(s,1H),8.62–8.53(m,2H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝3.5,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.71(d J＝3.5,1H),3.64–3.56(m,4H),3.36(s,1H),2.82–2.76(m,5H),1.87(d,J＝7.2Hz,2H),1.72(s,4H),1.57(s,2H).ESI-MS m/z:488.6[M+Na]+。
实施例78
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(I-73)
以类似于制备I-59的方法，得白色固体(I-73)55.4mg，收率72.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.72(s,1H),8.61–8.46(m,2H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝3.5Hz,1H),3.29(t,J＝4.0Hz,1H),3.17–2.93(m,4H),2.81–2.64(m,2H),1.90–1.68(m,6H),1.12(t,J＝7.7Hz,3H).ESI-MS m/z:462.5[M+Na]+。

Claims (6)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，式(I)中X为CH，R1为H、
R2为
Y为NH或O，Z1，Z2各自独立的表示N原子或CH原子团；其中CH原子团中H任选被R3取代,Z3表示H或NH2,R3为卤素。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化合物为：
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-1)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-2)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-3)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-4)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-5)；
3-((2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)(甲基)氨基)丙腈(I-6)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-7)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(吗啉-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-8)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-9)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-10)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-11)；
(R)-4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-12)；
(S)-4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-13)；
4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌嗪-2-甲腈(I-14)；
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈(I-15)；
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-16)；
(S)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-17)；
(R)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌啶-3-甲腈(I-18)；
1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-19)；
(S)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-20)；
(R)-1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲腈(I-21)；
1-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(I-22)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-23)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-24)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-25)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-26)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-27)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-28)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-29)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-30)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-31)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-32)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-33)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-34)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-35)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)，但-3-炔-2-醇(I-36)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-37)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-38)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-39)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-40)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-41)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-42)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(1-43)；
4-(3-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-44)；
4-(3-((5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-45)；
4-(3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-46)；
4-(3-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(I-47)；
4-(3-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-48)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-49)；
4-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(I-50)；
4-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉基苯基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇(I-51)；
1-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(I-52)；
1-((3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环己烷-1-醇(I-53)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-(噻吩-2-基)丁-3-炔-2-醇(I-54)；
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇(I-55)；
1-((3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(I-56)；
1-((3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)乙炔基)环己烷-1-醇(I-57)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-2-羟基-2-(噻唑-2-基)丙酰胺(I-58)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)环戊烷甲酰胺(1-59)；
1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-3-环戊基脲(1-60)；
N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)环戊烷甲酰胺(1-61)；
1-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-吗啉代苯基)-3-环戊基脲(1-62)；
1-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌啶-3-甲腈(1-63)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺(1-64)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)异丁酰胺(1-65)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺(1-66)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)环戊烷甲酰胺(1-67)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(1-68)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)乙磺酰胺(1-69)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(1-70)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌啶-1-基)苯基)-1-环丙基甲磺酰胺(1-71)；
N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌啶-1-基)苯基)环戊烷磺酰胺(1-72)
或N-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(3-氰基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(1-73)。
3.根据权利要求1-2中任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸，或者含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐的无机碱的酸式盐。
4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1所述的具有通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合在制备用于预防或治疗与JAK和NIK靶标相关的临床病症的药物中的用途。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述与JAK和NIK靶标相关的临床病症为类风湿关节炎、痛风关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、过敏性皮炎、系统性红斑狼疮、骨髓增生性疾病、血小板增多症、多发性骨髓瘤、皮肤癌、或胃肠道癌。
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