CN109081818A - 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型吲哚胺2,3‑双加氧化酶抑制剂及其制备方法、药物组合物，其中R、X基团的定义如说明书所示。同时提供了所述的化合物及其的药学上可接受的盐和异构体在制备与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。本发明的化合物活性较好，具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景。

Description

新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
技术领域
本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种高效的IDO抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
传统的肿瘤疗法都是大分子或细胞疗法，它们是针对细胞表面受体，无法直接调控庞大复杂的免疫细胞内免疫应答体系。肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略被称为免疫疗法，这个涉及数百个蛋白的调控体系有一些节点可能会和PD-1类似功能或和PD-1抗体有协同作用，而这些靶点最适合用小分子药物调控。因此免疫疗法也被称为是肿瘤治疗史上的一个突破性进展。
吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。
目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市，在国外进入临床试验分别化合物分别是美国New link Genetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用显示出了良好疗效，目前Epacadostat已经处于三期临床研究阶段。Epacadostat类似物也处于二期临床阶段，有研究表明二者将成为极具市场潜力的上市IDO抑制剂药物。
涉及IDO抑制剂的发明专利申请有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN 103130735A等。
目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，达到更好的肿瘤治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IDO抑制剂的研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供所述吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂的药物组合物及其用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式I所示的化合物及其盐或异构体，
其中，
R代表氢原子或者m代表0～6；
X代表取代或非取代的芳基、芳基联芳基、芳基联杂芳基、杂芳基联杂芳基、或者其中X中所述的Ar基团独立地任意选自取代或非取代的芳基、芳基联杂芳基、杂芳基；
M独立地任意选自O、S、NH、C1～4烷胺基、
Y代表取代或非取代的C3～10烯基、C1～10烷基、C3～8环烷基、苯基或者中的任意一种；
W代表n代表0～6的阿拉伯数字；
所述的X、Ar、Y基团的取代基各自独立地任意选自C1～8烷氧基、卤素、C1～6酯基、氨基、C1～6烷基胺基、三氟甲基、 中的一种或几种，其中R代表C1～6烷基。
进一步地，所述的芳基、杂芳基、芳基连芳基、芳基联杂芳基、杂芳基联杂芳基中所涉及的芳基或者杂芳基的环原子个数为5～8。
进一步地,所述的芳基联芳基为苯基联苯基、芳基联杂芳基任意选自苯基联吡嗪基、苯基联咪唑基；杂芳基联杂芳基为5～6元环的含氮杂芳基联5～6元环的含氮杂芳基；
进一步地，所述的杂芳基联杂芳基为嘧啶基联嘧啶基。
在一种方案中，所述的Ar的取代基为F或三氟甲基。
进一步地，Y为取代或非取代的C4～6烷基。
下面给出了本发明的化合物的举例性的、非限制性的具体实例：
本发明还提供通式I化合物及其盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。
为了表述清楚，当R的定义不同时，对应的特征更具体的式I分别用式I’和式I”等表示。
式I的制备方案一：
当通式I中所述的R代表氢原子，X的定义与说明书上文定义相同时，其制备方案如下：
通式I‘化合物及其盐的制备方法包含以下步骤：
取化合物III和化合物II溶解在有机溶剂中，室温下进行反应，后处理得到式I‘化合物。
式I的制备方案二：
当式I中的R代表(其中m代表0～6，其他基团定义与说明书上文通式I定义相同)时，式I的制备方案如下所示：
其中X基团的定义与说明书上文通式I中X的定义相同，式I的制备方案二包含如下步骤：
(1)将化合物I‘(该通式化合物为化合物I通式中R为氢原子的情况)与羰基二咪唑在无机碱的催化作用下反应得到化合物I‘-1；所述的无机碱任意选自碳酸纳、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢纳、碳酸氢钾等。
(2)将化合物I‘-1溶解在有机溶剂中，加入化合物2‘在硼氢化钠或者硼氢化钾的作用下进行反应，得到化合物I‘-2；
(3)将化合物I‘-2溶解在有机溶剂中，加入水合肼、碳酸钾或者碳酸氢钠任意一种碱，进行开环反应，得到化合物I‘-3；
(4)将化合物I‘-3溶解在有机溶剂中，进行脱保护基反应，得到化合物I”(即式I中的R代表时的化合物通式)。
进一步地，式I的制备方案二制备可以参照实施例22化合物I-32的方法进行。
本发明的另一个目的是提供中间体化合物III通式的制备方法，如下所示：
为了表述清楚，当取代基的定义不同时，对应的特征更具体的中间体III分别用III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f等表示，其制备方案如下。
方案二：
当式I中R代表氢原子，X代表取代或非取代的芳基联芳基、芳基联杂芳基、杂芳基联杂芳基，所述的取代基的定义如说明书上文X基团定义中所述时，制备I的对应的中间体III的方案如下：
其中P和Q分别独立地代表取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述的取代基的定义与说明书上文X基团中的取代基的定义相同。化合物III的制备可以参照实施例3～6的方法进行。
方案二中化合物III-a的制备包含如下步骤：
化合物III-1，化合物III-2在无机碱和钯类催化剂的作用下反应得到。进一步的，无机碱选自碳酸纳、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢纳、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，钯类催化剂选四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种。
方案三：
当X代表其中Ar基团独立地任意选自取代或非取代的芳基或杂芳基，所述的取代基与说明书上文相同，M代表O原子，Y代表取代或非取代的C3～10烯基、C1～10烷基、C3～8环烷基、苯基或者中的任意一种时，中间体III的制备方案如下所示：
包含如下步骤：
步骤一：选用化合物III-3与化合物III-4在无机碱的作用下反应得到化合物III-5；
步骤二：化合物III-5在还原试剂的作用下还原反应得到III-b。
进一步的，所述的无机碱任意选自碳酸铯、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，所述的还原剂可以是水合肼、活性炭和FeCl3的组合，也可以在Pd/C催化作用下加氢还原反应。
更进一步的具体反应可以参照实施例7、8、9进行。
方案四：
当Ar基团为芳基联杂芳基时，中间体化合物III的制备参照如下方案进行：
其中Ar‘为芳基或者杂芳基。
(1)选用化合物III-3-1与化合物III-4在无机碱的作用下反应得到化合物III-5-1；进一步地，该步骤可以参照方案三中的步骤一进行。
(2)化合物III-5-1在还原试剂的作用下还原反应得到化合物III-5-2。进一步地，该步骤可以参照方案三中的步骤二进行。
(3)化合物III-5-2与含有芳基或者杂芳基的硼酸酯类化合物在无机碱和钯类催化剂的作用下反应得到中间体化合物III-c。进一步地，该步骤可以参照方案二的反应类型进行。
如需中间体基团的保护和脱保护反应，可以参照方案一中的方案进行，具体可以参照实施例11或实施例13中的基团保护和脱保护进行。
方案四-1：
当M基团代表O或者-NH时，化合物III-5’和化合物III-5-1’的制备也可以采用含氟的硝基类化合物与二醇类化合物III-4‘或者二胺类化合物III-4”分别在无机碱的作用下反应得到，所述的无机碱可以为叔丁醇钾或者叔丁醇钠等，其制备路线如方案四-1
所示，其中Ar和Ar‘的定义与方案四中所述定义相同。具体可参照实施例12中化合物28制备的步骤1进行或者参照实施例19相应的步骤进行。
方案五：在一种方案中,当中间体化合物III通式的M代表硫原子时，其制备方案可以参照M代表O原子时进行，可以参照方案三、方案四或者方案四-1中的制备方法，根据目标分子的结构将化合物III-3、III-3-1或者化合物III-4‘中对应的羟基替换为巯基，选用合适的起始化合物进行反应，从而得到当M代表硫原子时的中间体化合物III化合物。具体反应可以参照实施例20或者21进行。
在一种方案中，Y基团上的取代基的引入方法可以参照实施例15的化合物I-43的方案进行。在Y基团取代基为氨基的基础上，与含溴反应官能团的相应取代基化合物进行反应得到。
方案六：
当X代表时，其中Ar基团独立地任意选自取代或非取代的芳基、杂芳基、芳基联杂芳基时，所述的取代基与说明书上文相同；M代表Y的定义与说明书式I中定义相同，中间体化合物III的制备参照如下方案进行：
方案六包含如下步骤：
将氨基保护的二胺类化合物5和二羧酸类化合物V加入有机溶剂中，在酰胺化催化剂的作用下，进行酰胺反应，得到化合物IV，然后脱掉保护基得到化合物III-e即可。
进一步地，方案六中的酰胺化反应催化剂任意选自HBTU，HATU,HOBT、EDCI,HOBT、DCC、DIEA中的一种或几种组合。
进一步地，其制备可以参照实施例中化合物I-4的制备进行。
方案七：
当X代表其中W代表Ar定义与通式I中定义相同时，中间体III的制备可以参照如下方案进行：
方案七包含如下步骤：
将化合物5溶解在有机溶剂中，低温加入三光气，常温下反应得到中间体IV，然后脱Boc保护基反应得到中间体化合物III-d。进一步地，可参照化合物I-3的制备方法。
方案八：
当X代表其中W代表(n代表0～6的阿拉伯数字)，Ar定义与通式I中定义相同时，中间体III的制备可以参照如下方案进行：
方案八包含如下步骤：
将氨基保护的二胺类化合物5和化合物V-1加入有机溶剂中，在酰胺化催化剂的作用下，进行酰胺反应，得到化合物V-2，然后脱掉保护基得到化合物III-f即可。
进一步地，方案八中的酰胺化反应可参照方案六中的相应步骤进行。
进一步地，其制备可以参照实施例中化合物I-5或I-6的方法进行。
方案九：
当X代表其中W代表Ar定义与通式I中定义相同时，中间体III的制备可以参照如下方案进行：
将氨基保护的二胺类化合物5和Fmoc-丙氨酸(化合物I-9-1)加入有机溶剂中，在酰胺化催化剂的作用下，进行酰胺反应，得到化合物V-2，然后脱掉保护基即可。进一步地，其制备可以参照实施例中化合物I-9的方法进行。
方案十：
在一种方案中，当中间体化合物III通式的M代表NH、烷基胺、时，其制备方案可以参照方案三、方案四或者方案六进行；
另一种情况当中间体化合物III通式的两边的M分别代表O、NH、S、烷基胺中两种不同基团时，其制备方案可以参照M代表O原子时进行，可以参照方案三、方案四或者方案四-1中的制备方法，根据目标分子的结构将化合物III-3、III-3-1或者化合物III-4‘中对应的羟基替换为羟基、NH、巯基、烷基胺中相应的两种不同的基团，选用合适的起始化合物进行反应，从而得到符合目标分子结构特征的两边M基团不对称的中间体III化合物。进一步地，具体反应可以参照实施例27或者28进行。
在上述制备方法中，当包含X、Ar、Y基团或其取代基的化合物因各中间体的制备过程的稳定性需要而进行基团保护时，需先将相应的中间体进行脱保护基反应，最终得到目标分子化合物。制备化合物的方法如涉及将各种化学基团保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及选择适宜的保护基团。所述的脱保护反应可以在三氟乙酸或者盐酸的催化作用下进行，可以参照实施例10、实施例11、实施例13等类似的脱保护反应来进行。
在一种方案中，上述各方案的中间体或目标分子中包含芳基联杂芳基或芳基联芳基或者杂芳基联杂芳基，可以通过偶联反应得到，具体可以参照方案四的相应步骤进行。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
该药物组合物优选含有重量比为1％-99％的式I或式II的药学上可接受的盐作为活性成分，更优选含有重量比为5％-85％的活性成分。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义或特征：
“芳基”表示5至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选地，芳基为5元单环芳基、6元单环芳基。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑；优选地，杂芳基为含氮5元单环杂芳基、含氮6元单环杂芳基。
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1－6个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-5个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义与说明书上文定义相同。“烷氧基”优选包括1至10个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基；代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“异构体”选自其顺式异构体、反式异构体或者顺反异构体的混合物。
“烯基”，表示2-20个碳原子的含有至少一个碳碳双键的不饱和的脂烃基，包括直链和支链基团。更优选的是，烯基是有2-10个碳原子的中等大小的烯基，进一步优选C2-6烯基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“氨基”表示-NH2。
“羧基”表示-COOH。
“羟基”表示-OH。
“巯基”表示-SH。
“环烷基”表示饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至8个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“硝基”表示-NO2。
M代表“烷胺基”时表示烷基基团,烷基定义如上文所述，优选C1～4的烷基。
“酯基”表示羧酸衍生物中酯的官能团，-COOR(R一般为烷基等其他非H基团，烷基定义同如上文所述)，例如当其中所含烷基的碳原子个数为1～6时，所述酯基可以简称C1～6酯基。
所述的中，Y的两边可以对称，也可以不对称，即与Y相连的两边的M可以代表相同的基团，也可以代表不同的基团，同时对应的Ar，两边可以相同，也可以不相同。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。这类盐用于哺乳动物体内具有安全性、有效性和应有的生物活性。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐、异构体和前药等与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。
药物组合物还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
说明书中所涉及的化合物简称的中文名如下所示：
HBTU的中文名为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HATU中文名为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBT中文名为1-羟基苯并三唑
EDCI中文名为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DCC中文名为二环己基碳二亚胺
DIEA中文名为N,N-二异丙基乙胺
本发明还提供了所述的式I及其药学上可接受的盐或异构体在制备与吲哚胺2,3-双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。所述的肿瘤优选为肝癌、肺癌、卵巢癌。
初步药物活性研究结果表明本发明的化合物具有较好的IDO抑制活性，对人肝癌细胞株、人大细胞肺癌细胞株、人卵巢癌细胞株、人小细胞肺癌细胞株、人非小细胞肺癌细胞株等多种人肿瘤细胞株的生长均具有明显的抑制作用，其综合效果比INCB024360更优。药代动力学试验还显示，本发明的化合物药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果，与INCB024360相比，本发明化合物在药效相当甚至更高的情况下，具有更好的药代动力学性质，有较大的药用价值和广阔的市场化前景。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1化合物I-1合成
取0.3g间苯二胺，加10ml乙酸乙酯溶清，再加0.9g化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到40mg黄色固体I-1。
实施例2化合物I-2合成
取0.3g对苯二胺，加10ml乙酸乙酯溶清，再加0.9g化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到30mg黄色固体I-2。
实施例3化合物I-16合成
步骤1.取405mg对氨基苯硼酸，400mg 2-氨基-5-溴-3-甲氧基吡嗪，552mg碳酸钾，30mg四三苯基膦钯，10ml DMF及1ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到100mg化合物I-16-1。
步骤2.取100mg化合物I-16-1，加10ml DMF溶清，再加190mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到25mg类白色固体I-16。
实施例4化合物I-17合成
步骤1.取550mg间氨基苯硼酸，445mg 2-溴-5-氯-4-氟苯胺，552mg碳酸钾，30mg四三苯基膦钯，10ml DMF及1ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到120mg化合物I-17-1。
步骤2.取120mg化合物I-17-1，加10ml DMF溶清，再加205mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到15mg类白色固体I-17。
实施例5化合物I-18合成
步骤1.取550mg间氨基苯硼酸，412mg 3-溴-4-氯苯胺，552mg碳酸钾，30mg四三苯基膦钯，10ml DMF及1ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到160mg化合物I-18-1。
步骤2.取160mg化合物I-18-1，加10ml DMF溶清，再加300mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到30mg类白色固体I-18。
实施例6化合物I-19合成
步骤1.取1.0g 3-溴-4-氯苯胺，3.6g联硼酸频那醇酯，2.0g碳酸钾，300mg四三苯基膦钯，10ml DMF及1ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到600mg化合物I-19-1。
步骤2.取600mg化合物I-19-1，250mg 3-溴-4-氯苯胺，330mg碳酸钾，30mg四三苯基膦钯，10ml DMF及1ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到150mg化合物I-19-2。
步骤3.取150mg化合物I-19-2，加10ml DMF溶清，再加200mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到18mg类白色固体I-19。
实施例7化合物I-7合成
步骤1.取1.4g对硝基苯酚，1.05g 1,4-二溴丁烷，2.1g碳酸钾，20ml DMF，升温至120℃反应3h，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.2g化合物I-7-1。
步骤2.取上述1.2g化合物I-7-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-7-2。
步骤3.取200mg化合物I-7-2，加10ml DMF溶清，再加300mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到28mg类白色固体I-7。
实施例8化合物I-10合成
步骤1.取1.6g 2-氟4-硝基苯酚，1.05g 1,4-二溴丁烷，2.1g碳酸钾，20ml DMF，升温至120℃反应3h，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.3g化合物I-10-1。
步骤2.取上述1.3g化合物I-10-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.8g化合物I-10-2。
步骤3.取200mg化合物I-10-2，加10ml DMF溶清，再加260mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到15mg类白色固体I-10。
实施例9化合物I-11合成
步骤1.取1.4g对硝基苯酚，1.0g 1,4-二溴2-丁烯，2.1g碳酸钾，20ml DMF，升温至120℃反应3h，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.1g化合物I-11-1。
步骤2.取上述1.1g化合物I-11-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.62g化合物I-11-2。
步骤3.取200mg化合物I-11-2，加10ml DMF溶清，再加300mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到12mg类白色固体I-11。
实施例10化合物I-26合成：
步骤1.取2.2g 2-溴4-硝基苯酚，1.05g 1,4-二溴丁烷，2.1g碳酸钾，20ml DMF，升温至120℃反应3h，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.8g化合物I-26-1。
步骤2.取上述1.8g化合物I-26-1，0.9g三氯化铁，0.4g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加6ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得1.28g化合物I-26-2。
步骤3.取1.28g化合物I-26-2，3.2g 1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯，2.4g碳酸钾，300mg四三苯基膦钯，50ml DME及5ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到0.5g化合物I-26-3。
步骤4.取0.5g化合物I-26-3，加10ml DMF溶清，再加0.37g化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到220mg类白色固体化合物I-26-4。
步骤5.取220mg化合物I-26-4，用10ml四氢呋喃溶清，加入1ml 6mol/L的盐酸溶液，室温反应，TLC检测原料基本反应完全，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到13mg化合物I-26。
实施例11化合物I-27合成
步骤1、步骤2与化合物I-26合成步骤1、步骤2相同。
步骤3.取1.2g化合物I-26-2，4.0g 1-三苯甲基-4-咪唑硼酸频哪醇酯，2.4g碳酸钾，300mg四三苯基膦钯，50ml DME及5ml水，置换氮气，升温至100℃反应过夜，TLC检测原料基本反应完全，降至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到0.8g化合物I-27-1。
步骤4.取0.8g化合物I-27-1，加10ml DMF溶清，再加0.37g化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到250mg类白色固体化合物I-27-2。
步骤5.取250mg化合物I-27-2，用10ml四氢呋喃溶清，加入0.5ml三氟乙酸，室温反应，TLC检测原料基本反应完全，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到16mg化合物I-27。
实施例12化合物I-28合成：
步骤1.取1.04g 2-氟-5-硝基三氟甲苯，290mg 1,4-环己二醇，0.55g叔丁醇钾，20ml DMF，室温反应，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.2g化合物I-28-1。
步骤2.取上述1.2g化合物I-28-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-28-2。
步骤3.取200mg化合物I-28-2，加10ml DMF溶清，再加200mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到28mg类白色固体I-28。
实施例13化合物I-36合成：
步骤1.取1.6g 3,4-二氟硝基苯，1.05g 2-Boc-氨基-1,4-丁醇，2.2g叔丁醇钾，20ml DMF，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.2g化合物I-36-1。
步骤2.取上述1.2g化合物I-36-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-36-2。
步骤3.取600mg化合物I-36-2，加10ml DMF溶清，再加575mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到280mg类白色固体I-36-3。
步骤4.取280mg化合物I-36-3，用20ml二氯甲烷溶清，加入2ml三氟乙酸，室温反应，TLC检测原料基本反应完全，加入水，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到10mg化合物I-36。
实施例14化合物I-37合成：
步骤1.取10ml四氢呋喃，置于0℃下搅拌，分批加入38mg四氢铝锂，135mg化合物I-36-3用5ml四氢呋喃溶清滴加到反应瓶中，TLC检测原料基本反应完全，加饱和氯化铵溶液淬没，然后加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg淡黄色固体化合物I-37。
实施例15化合物I-43合成：
步骤1.取100mg化合物I-36，用10ml四氢呋喃溶清，置于0℃下搅拌，加入100mg三乙胺，40mg 5-溴-2,4-二氯嘧啶用5ml四氢呋喃溶清，滴加到反应瓶中，TLC检测原料基本反应完全，加加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg淡黄色固体化合物I-43。
实施例16化合物I-3合成：
步骤1.取3.0g N-Boc间苯二胺，加20ml二氯甲烷，低温下加0.72g三光气，移至常温反应。TLC检测原料反应完全，向反应液中加200ml水，用二氯甲烷萃取(50ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干经柱层析得白色固体1.5g化合物I-3-1。
步骤2.取1.0g化合物I-3-1，加10ml二氯甲烷溶清，滴加2ml三氟乙酸，常温搅拌。TLC检测至原料反应完全，后处理得白色固体0.4g化合物I-3-2。
步骤3.取0.2g化合物I-3-2，加10ml乙酸乙酯溶清，0.4g化合物1，常温搅拌，TLC检测至原料反应完全，滴加1ml TEA，加100水，50ml EA萃取，无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg淡黄色固体化合物I-3。
实施例17化合物I-4合成：
步骤1.取2.0g N-Boc间苯二胺，0.56g丁二酸，7.2g HBTU，DMF 20ml，1ml三乙胺，常温搅拌5.0h。TLC检测原料反应完全，向反应液加300ml水，大量固体析出，抽虑，得1.5g白色固体化合物I-4-1。
步骤2.取1.5g化合物I-4-1，加20ml DCM溶清，低温加2ml TFA，常温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，有固体析出，加水溶清后用EA萃取一次，水相用氨水调PH＝8～9，大量固体析出，抽虑，得0.3g灰白色固体化合物I-4-2。
步骤3.将所得化合物I-4-2用20ml EA溶清，加入0.4g化合物1，常温搅拌。TLC检测原料基本反应完全，滴加1ml TEA，加100ml水，50ml EA萃取，无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg白色固体化合物I-4。
实施例18化合物I-21合成：
步骤1.取2.0g N-Boc间苯二胺，用10ml四氢呋喃溶清，加入1ml三乙胺，置于0℃下搅拌，加入0.6g 4-(氯磺酰)苯甲酸，TLC检测原料反应完全，向反应液加300ml水，大量固体析出，抽虑，得1.5g白色固体化合物I-21-1。
步骤2.取2.0g化合物I-21-1，1.06g N-Boc间苯二胺，3.8g HBTU，DMF 20ml，1ml三乙胺，常温搅拌5.0h。TLC检测原料反应完全，向反应液加300ml水，大量固体析出，抽虑，得1.5g白色固体化合物I-21-2。
步骤3.取1.5g化合物I-21-2，加20ml DCM溶清，低温加2ml TFA，常温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，有固体析出，加水溶清后用EA萃取一次，水相用氨水调PH＝8～9，大量固体析出，抽虑，得0.3g灰白色固体化合物I-21-3。
步骤4.取600mg化合物I-21-3，加10ml DMF溶清，再加600mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到280mg类白色固体I-21。
实施例19化合物I-30合成：
步骤1.取1.6g 3,4-二氟硝基苯,0.44g 1,4-丁二胺，1.1g叔丁醇钾，20ml DMF，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.2g化合物I-30-1。
步骤2.取上述1.2g化合物I-30-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-30-2。
步骤3.取600mg化合物I-30-2，加10ml DMF溶清，再加300mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到12mg类白色固体I-30。
实施例20化合物I-24合成：
步骤1.取1.04g 2-氟-5-硝基三氟甲苯，0.66g 1,4-丁二硫醇，0.56g叔丁醇钾，20ml DMF，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.0g化合物I-24-1。
步骤2.取上述1.0g化合物I-24-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-24-2。
步骤3.取600mg化合物I-24-2，加10ml DMF溶清，再加450mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到28mg类白色固体I-24。
实施例21化合物I-46合成：
步骤1.取1.05g 2-氟-3-三氟甲基-5-硝基吡啶，0.66g 1,4-丁二硫醇，0.56g叔丁醇钾，20ml DMF，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.1g化合物I-46-1。
步骤2.取上述1.1g化合物I-46-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.5g化合物I-46-2。
步骤3.取500mg化合物I-46-2，加10ml DMF溶清，再加450mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到28mg类白色固体I-46。
实施例22化合物I-32合成：
步骤1.取1.4g化合物I-10，1.05g羰基二咪唑，0.86g碳酸钾，20ml四氢呋喃，升温至50℃反应，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.2g化合物I-32-1。
步骤2.取上述1.2g化合物I-32-1，60ml四氢呋喃溶清，滴加1.6g化合物2，2.5g硼氢化钠，升温至50℃反应，TLC检测原料基本反应完全，减压旋除大部分溶剂，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到0.6g化合物I-32-2。
步骤3.取600mg化合物I-32-2，加10ml四氢呋喃溶清，再加2ml水合肼，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到280mg化合物I-32-3。
步骤4.取280mg化合物I-32-3，加20ml DCM溶清，低温加2ml TFA，常温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加水，用氨水调PH＝8～9，加DCM分液，有机相无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到30mg灰白色固体化合物I-32。
实施例23化合物I-5合成：
步骤1.取2.0g N-Boc对苯二胺，0.56g 4-(N-叔丁氧羰基氨基)苯甲酸，7.2gHBTU，DMF 20ml，1ml三乙胺，常温搅拌5.0h。TLC检测原料反应完全，向反应液加300ml水，大量固体析出，抽虑，得1.5g白色固体化合物I-5-1。
步骤2.取1.5g化合物I-5-1，加20ml DCM溶清，低温加2ml TFA，常温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，有固体析出，加水溶清后用EA萃取一次，水相用氨水调PH＝8～9，大量固体析出，抽虑，得0.3g灰白色固体化合物I-5-2。
步骤3.将所得化合物I-5-2用20ml EA溶清，加入0.4g化合物1，常温搅拌。TLC检测原料基本反应完全，滴加1ml TEA，加100水，50ml EA萃取，无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg白色固体化合物I-5。
实施例24化合物I-6合成：
步骤1.取2.0g N-Boc间苯二胺，0.56g 4-(N-叔丁氧羰基氨基)苯乙酸，7.2gHBTU，DMF 20ml，1ml三乙胺，常温搅拌5.0h。TLC检测原料反应完全，向反应液加300ml水，大量固体析出，抽虑，得1.5g白色固体化合物I-6-1。
步骤2.取1.5g化合物I-6-1，加20ml DCM溶清，低温加2ml TFA，常温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，有固体析出，加水溶清后用EA萃取一次，水相用氨水调PH＝8～9，大量固体析出，抽虑，得0.3g灰白色固体化合物I-6-2。
步骤3.将所得化合物I-6-2用20ml EA溶清，加入0.4g化合物1，常温搅拌。TLC检测原料基本反应完全，滴加1ml TEA，加100水，50ml EA萃取，无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg白色固体化合物I-6。
实施例25化合物I-9合成：
步骤1.取2.0g N-Boc间苯二胺，3.0g Fmoc-丙氨酸，7.2g HBTU，DMF 20ml，1ml三乙胺，室温搅拌5.0h。TLC检测原料反应完全，向反应液加5ml哌啶，脱除Fmoc保护基，反应完后加入水与乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得0.8g白色固体化合物I-9-1。
步骤2.取0.8g化合物I-9-1，3.0g 3-(N-叔丁氧羰基氨基)苯甲酸，7.2g HBTU，DMF20ml，1ml三乙胺，室温搅拌5.0h。TLC检测原料反应完全，向反应液加300ml水，大量固体析出，抽虑，得1.5g白色固体化合物I-9-2。
步骤3.取1.5g化合物I-9-2，加20ml DCM溶清，低温加2ml TFA，常温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，有固体析出，加水溶清后用EA萃取一次，水相用氨水调PH＝8～9，大量固体析出，抽虑，得0.3g灰白色固体化合物I-9-3。
步骤3.将所得化合物I-9-3用20ml EA溶清，加入0.4g化合物1，常温搅拌。TLC检测原料基本反应完全，滴加1ml TEA，加100水，50ml EA萃取，无水硫酸钠干燥后减压至干，柱层析得30mg白色固体化合物I-9。
实施例26化合物I-50合成
步骤1.化合物I-50-1参考化合物I-30-1合成。
步骤2.取1.2g化合物I-50-1，10ml DMF溶清，置于0℃下，加入0.5g钠氢，反应0.5h后加入2.0g碘甲烷，继续反应2h，TLC检测原料基本反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到1.15g化合物I-50-2，
步骤3.取上述1.15g化合物I-50-2，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-50-3。
步骤4.取600mg化合物I-50-3，加10ml DMF溶清，再加730mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到35mg类白色固体I-50。
实施例27化合物I-53合成
步骤1.取1.6g 3,4-二氟硝基苯，0.45g 4-氨基-1-丁醇，1.1g叔丁醇钾，20mlDMF，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.15g化合物I-53-1。
步骤2.取上述1.15g化合物I-53-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-53-2。
步骤3.取600mg化合物I-53-2，加10ml DMF溶清，再加791mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到30mg类白色固体I-53。
实施例28化合物I-54合成
步骤1.取1.6g 3,4-二氟硝基苯，0.53g 4-巯基-1-丁醇，1.1g叔丁醇钾，20mlDMF，TLC检测原料基本反应完全，加入水后，有大量固体析出，抽滤，水淋洗，抽干并烘干，得1.2g化合物I-54-1。
步骤2.取上述1.2g化合物I-54-1，0.6g三氯化铁，0.25g活性炭，60ml四氢呋喃，升温至80℃后滴加5ml水合肼，TLC检测原料基本反应完全，趁热并用硅藻土辅助过滤，保留滤液，减压旋除大部分溶剂，加入20ml甲醇打浆，抽滤，烘干得0.6g化合物I-54-2。
步骤3.取600mg化合物I-54-2，加10ml DMF溶清，再加800mg化合物1，室温搅拌，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加几滴三乙胺，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压至干，经柱层析得到45mg类白色固体I-54。
参照上述化合物的制备方法例，在合适的溶剂及反应温度下，通过一系列反应制备得到下列化合物，测试核磁及质谱,包括但不限于下表所示化合物。
生物学评价
测试例一 化合物对IDO1的抑制活性测定：
以下结合测试例进一步解释本发明，但这些测试例并非意味着限制本发明，下面是本发明部分化合物在作用浓度为10μM和1μM时对IDO1酶的抑制活性。化合物的结构式如说明书上文实施例所示。
1、材料，试剂盒及仪器
L-抗坏血酸钠(Cat:A4034-100G,SIGMA)
4-(二甲基氨基)苯甲醛(Cat:156477-25g,SIGMA)
三氯乙酸(Cat:T0699-100ML,SIGMA)
L-色氨酸(Cat:T8941-25G,SIGMA)
亚甲基蓝(Cat:M9140-25G,SIGMA)
磷酸二氢钾(Cat:10017618,国药化学试剂)
磷酸氢二钠(Cat:20040618,国药化学试剂)
恒温水槽(Cat:DK-8D,上海精宏实验设备)
多功能酶标仪(Cat:M5,Molecular Devices)
96孔反应板(Cat:3590,costar)
IDO1蛋白酶(市售)
台式酶标仪SpectraMax M5Microplate Reader(Molecular Devices)
待测化合物：自制
阳性对照药：INCB024360(市售)
2、试剂配制
100mM PBS：
按照3:5混合100mM磷酸氢二钠和100mM磷酸二氢钾，PH6.5
IDO1测定缓冲液：
含有400μML-色氨酸，20mM抗坏血酸盐，20μM亚甲蓝和1000U/ml过氧化氢
酶的100mM PBS，PH6.5
30％三氯乙酸
30％三氯乙酸的ddH 2O溶液
Ehrlich试剂
1％(w/v)4-(二甲基氨基)苯甲醛化合物稀释
用DMSO溶解所有化合物，测定时，按需要的浓度对各个化合物进行稀释，每个浓度为复孔，控制DMSO的终浓度为1％。
3.测试方法
a.)配制反应混合物：在100μL IDO1测定缓冲液中加入50nM IDO1和所需浓度的待测化合物。IDO1和测定缓冲液需要预热到37℃。
b.)37℃恒温水槽中反应30min。
c.)加入50μL 30％三氯乙酸。
d.)52℃恒温水槽中反应30min。
e.)室温下12000g离心10min。
f.)混合100μL上清和100μL Ehrlich试剂。
g.)用M5酶标仪在480nm测定吸光。
4.数据分析
抑制率＝(ODpositive―ODsample)/(ODpositive―ODnegative)*100％
5.结果与讨论
本实验检测待测化合物在10μM和1μM时对IDO1酶的抑制活性，每个稀释浓度为复孔测试，控制反应体系的DMSO终浓度为1％，在两个浓度的抑制率分别测试两次，取平均值，实验结果如下表所示，结果表明本申请的化合物对IDO1蛋白酶表现出较好的抑制活性。
本实验检测待测化合物对IDO1酶的抑制活性
结论：试验结果显示，本发明的化合物对IDO具有显著的抑制作用，效果与INCB024360相当甚至更优。
测试例二 化合物体外细胞毒性的IC50值测定
应用CCK-8检测试剂盒检测本申请的化合物对8个肿瘤细胞株的细胞毒性IC50值测试。
1、材料和方法
细胞株:
NCI-H460人大细胞肺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
BEL-7402人肝癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
SMMC-7721人肝癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
SK-OV-3人卵巢癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
NCI-H446人小细胞肺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
A549人非小细胞肺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
HepG2人肝癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
OVCAR-3人卵巢癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
2、试剂和耗材：
Cell Counting Kit-8(Cat#CK04-13，Dojindo)
96孔培养板(Cat#3599，Corning Costar)
培养基和胎牛血清(GIBCO)
台式酶标仪SpectraMax M5 Microplate Reader(Molecular Devices)
3.1培养基的配制
化合物的制备：
用DMSO稀释本发明化合物使终浓度为10mM。
3.2IC50实验(CCK-8检测)
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
b)用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物的作用终浓度从100μM开始，4倍梯度稀释，10个浓度点，复孔测试。
c)细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。
d)吸弃培养基，加入含10％CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育1-4小时。
e)轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
3.3数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)
Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件Graphpad Prism 5并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse
进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，结果如下表所示：
结论：本发明化合物对多种人肿瘤细胞株的生长均具有明显的抑制作用，其效果比INCB024360更优。
测试例三 药代动力学评价
对本申请的化合物I-10、I-40和化合物INCB024360进行药代动力学测试，研究其在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
1、实验动物：从上海西普尔-必凯实验动物有限公司购入36只(雌雄各半)SPF级SD大鼠，其中体检合格、无异常的30只(雌雄各半)健康SD大鼠用于该研究。
2、动物给药
SD大鼠30只(雌雄各半)，按下表进行实验。
注：*在口服给药前，所有动物禁食过夜(10-14小时)，给药后4小时给食。
3、样品采集与处理
经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.25mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：
口服给药组：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品由实验机构分析部门采用LC-MS/MS进行分析大鼠血浆中的待测化合物含量，检测物检测的LLOQ均为1ng/mL。
4、药物代谢动力学分析
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-C、MRT0-T、Cmax、Tmax、T1/2和Vd等参数及其平均值和标准差。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学参数计算时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样点样品应以无法定量(BLQ)计算。
5、结果与讨论
主要药代动力学参数
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算I-10,I-40,INCB024360的药代动力学参数，见下表。
SD大鼠单次灌胃口服I-10后血浆I-10的主要药代动力学参数
SD大鼠单次灌胃口服I-40后血浆I-40的主要药代动力学参数
SD大鼠单次灌胃口服INCB024360后血浆INCB024360的主要药代动力学参数
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果，与INCB024360相比，本发明化合物具有更好的药代动力学性质，具有广阔的市场前景。

Claims (8)

1.一种式I所示的化合物及其盐或异构体，
其中，
R代表氢原子或者m代表0～6；
X代表取代或非取代的芳基、芳基联芳基、芳基联杂芳基、杂芳基联杂芳基、其中X中所述的Ar基团独立地任意选自取代或非取代的芳基、芳基联杂芳基、杂芳基；
M独立地任意选自O、S、NH、C1～4烷胺基、
Y代表取代或非取代的C3～10烯基、C1～10烷基、C3～8环烷基、苯基或者中的任意一种；
W代表n代表0～6的阿拉伯数字；
所述的X、Ar、Y基团的取代基各自独立地任意选自C1～8烷氧基、卤素、C1～6酯基、氨基、C1～6烷基胺基、三氟甲基、 中的一种或几种，其中R代表C1～6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的芳基、杂芳基、芳基连芳基、芳基联杂芳基、杂芳基联杂芳基中所涉及的芳基或者杂芳基的环原子个数为5～8。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的芳基联芳基为苯基联苯基；芳基联杂芳基任意选自苯基联吡嗪基、苯基联咪唑基；杂芳基联杂芳基为5～6元环的含氮杂芳基联5～6元环的含氮杂芳基；所述的杂芳基联杂芳基为嘧啶基联嘧啶基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Y为取代或非取代的C4～6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自：
及其盐或异构体。
6.一种药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至5中任意一项所定义的化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
7.含有权利要求1至5中任意一项所定义的化合物在与吲哚胺2,3-双加氧化酶相关的疾病药物中的用途。
8.含有权利要求1至6中任意一项所定义的化合物在肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。
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