CN106687450A - 一种吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents

一种吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种通式I所示的化合物及其制备方法被公开，该化合物可以作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗吲哚胺‑2,3‑双加氧酶介导的疾病的药物。

Description

一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含有亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的IDO抑制剂及其制备方法。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(Hayaishi O.et al Science,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖，以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病(Guillemin G.J.et al Neuropathol.and Appl.Neurobiol.2005,31,395–404)。
哺乳动物体内色氨酸限速酶主要有两种：色氨酸双加氧酶(TDO)和IDO。1937年，Kotake等从兔子肠中纯化出蛋白，并首次发现TDO主要在哺乳动物肝脏中表达，目前尚未发现他与免疫系统有密切联系。TDO能够催化犬尿氨酸途径，使色氨酸转变为N-甲酰犬尿氨酸[Higuchi K.et al J.Biochem.1937,25,71-77；Shimizu T.et al J.Biol.Chem.1978,253,4700-4706]。1978年，从兔子肠道中纯化的酶，被鉴定是含有亚铁血红素的双加氧酶(IDO)，IDO是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中的吲哚氧化裂解，并延犬尿氨酸途径分解代谢的酶，IDO通常在粘膜较多的器官中表达，如肺，小肠和大肠，直肠，脾，肾，胃和脑等，分布比较广泛(Hayaishi O.et al,Proceedings of the tenth FEBS meeting,1975,131–144)。在某些特殊或病理条件下，如妊娠，慢性感染，器官移植和肿瘤等，IDO表达会明显增加，参与介导局部的免疫抑制。
研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色 氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制(Mellor A.et al Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,338(1):20-24)(LeRond S.et al J.Exp.Med.2002,196(4):447-457)。
本领域尚需研发新型的IDO抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含有亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的化合物作为高效的IDO酶抑制剂。
本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：
式中，
R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；
R9为C6-C20芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；
R2为H、-CN、-C(O)H或-C(O)Re；
X为一个单键、O，S、NH或NRd；
R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、 或C3-C14杂芳基；R1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；
R1和Rd可以连接形成六至八元环；
R1和R3可以连接形成五至八元环；
n为2至8；
环A为1,2,5-噁二唑环；
m为0至2。
在另一优选例中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
在另一优选例中，R2为氢或-CN。
在另一优选例中，R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh。
在另一优选例中，n为2至6。
在另一优选例中，X为NH。
在另一优选例中，R3为氢。
在另一优选例中，R4为氢。
在另一优选例中，m为0。
在另一优选例中，所述化合物如通式(II)所示，
式中，
R9为C6-C20芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb；
其中，Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如上所述；
R2为H或-CN；
n为2-6。
在另一优先选例中，R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C10杂芳基；R1可以被一个或多个卤素取代。
在另一优选例中，R1为C1-C10烷基；
R2为H或-CN；
R3和R4各自独立为氢；
R9为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5。
在另一优选例中，R1为C1-C4烷基；
R9为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5。在另一优选例中，所述的通式I化合物的前药，如通式(III)所示，
式中，
R1、R2、R3、R4和R9的定义如上所述；
R10a为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，C3-C12环烷氧基、NRaRb；其中，Ra、Rb的定义如上所述；
其中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
在另一优选例中，X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10a及环A等各基团分别独立地为实施例中制备的式I、II、和III的各具体化合物中的相应基团。
在另一优选例中，所述化合物为：
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5- 噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-氮-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-氮-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-氮-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；或
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(+)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(-)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-乙酸酯；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-乙酸酯；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-乙酸酯；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(3,3-二甲基)丁酸酯；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(3,3-二甲基)丁酸酯；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(3,3-二甲基)丁酸酯；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯；
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯；
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯；
(+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯；或
(-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯。
在另一优选例中，所述的化合物是实施例中所制备的化合物1-15。
在另一优选例中，所述的化合物是外消旋体。
在另一优选例中，所述的化合物是对映异构体。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)化合物V1与过氧化物单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)反应，得到化合物V2；
(b)化合物V2与三氟乙酰胺反应，得到化合物V3；
(c)化合物V3在氢氧化钠存在下(如氢氧化钠水溶液)开环，并同时脱掉三氟乙酰氨基，得到终产物通式I化合物，
各式中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、n、m、X及环A的定义如上所示。
本发明中以丙二氰为起始原料，经过一系列的氧化，加成，环合、重氮化、取代等反应得到化合物V1。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式I化合物的用途，用于：
(i)制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂；
(ii)制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物；或
(iii)制备抗炎药物。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
在另一优选例中，所述癌症包括但不限于：结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血液肿瘤、淋巴肿瘤，包括在其他远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：
第一方面的通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药；以及
药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：
第一方面所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药；以及
抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述抗肿瘤药物包括但不限于癌症的免疫治疗药物：PD-1抗体，CTLA-4抗体，PD-L1抗体，PD-L2抗体，任何一种其它化疗药物或靶向治疗药物。
本发明的第六方面，提供一种预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的方法，包括对患者给予第一方面所述的通式I化合物或第四或第五方面所述的药物组合物的步骤。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症，所述方法进一步包含对患者施用额外的抗癌剂(也称为抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物如上所述)的步骤。
本发明的通式I化合物，具有抗肿瘤、治疗神经退行疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1显示了本发明化合物6在小鼠原代直肠癌肿瘤CT-26模型有着比对照物INCB24360更有效的肿瘤生长抑制作用。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的包含亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的化合物，该化合物可作为高效的IDO酶抑制剂，用于预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病，也可作为抗炎药物使用。在此基础上，完成了本发明。
定义
术语“烷基”是指一价饱和脂族烃基，具有1至10个碳原子，包括直链和支链烃基，如甲基(即CH3-)、乙基(即CH3CH2-)、正丙基(即CH3CH2CH2-)、异丙基(即(CH3)2CH-)、正丁基(即CH3CH2CH2CH2-)、异丁基(即(CH3)2CHCH2-)、仲丁基(即(CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基(即(CH3)3C-)、正戊基(即CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基(即(CH3)3CCH2-)。在本发明中，该术语包括取代或未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代或未取代的”指所述基团可以是未取代的，或者所述基团中的H被一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)取代基所取代。
如本文所用，所述的“取代”或“取代的”指所述基团具有一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
如本文所用，术语“环烷基”指取代或未取代的C3-C12环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基可以是饱和或不饱和的、可以是支链、直链的、或环状的。优选地，烷氧基具有1-10个碳原子，较佳地1-6个碳原子。代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基。
如本文所用，术语“芳基”是指6至20个(较佳6-14个)碳原子的单价芳香族碳环基团，它具有单环(如苯基)或稠环(如萘基或蒽基)，如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳 基包括苯基和萘基。该术语包括取代或未取代的形式，其中取代基的定义如上。
如本文所用，术语“烯基”是指具有2至10(如2至6或2至4)个碳原子的烯基，且具有至少1(如1至2)个不饱和烯键(>C＝C<)。这类基团的例如有乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基。如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的、具有单环或多环(包括稠合体系，桥环体系和螺环体系)的环状烷基。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环的、芳基或杂芳基，只要连接位点是通过环烷基的环。合适的环烷基的例子包括：例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团，这样的杂芳基可以是单环的(如吡啶基或呋喃基)或稠环(如吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中，所述稠环可以是非芳香性的和/或含有一个杂原子，只要连接点是通过芳香性杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的环原子氮和/或硫任选地被氧化为N-氧化物(N-O)，亚磺酰基或磺酰基。优选地杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。该术语包括取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个、更优选1至2个的取代基所取代的杂芳基，所述取代基选自与取代的芳基所定义的相同取代基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的基团(但不是芳香性的)，具有单环或稠环(包括桥环体系和螺环体系，环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只要连接点通过非芳香性环。在一实施例中，杂环基团的氮原子和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。
如本文所用，术语“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5(如1至3)个取代基所取代的杂环基团，所述取代基与取代的环烷基所定义的取代基相同。
如本文所用，术语“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指实施例化合物的任何衍生物，当被施用于受试者时，其能够直接或间接地提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物。特别优选的衍生物和前药是那些，当被施用于受试者时，提高实施例化合物的生物利用度(如口服给药的化合物更容易被吸收进入血液)或相对于母体种类提高母体化合物到生物区室(如脑或淋巴 系统)的运送的衍生物和前药。前药包括本发明化合物的酯类形式。
本发明化合物
如本文所用，术语“本发明化合物”指通式I(或式II)化合物、其外消旋体、其立体异构体或其互变异构体、或前药、或其药学上可以接受的盐。应理解，该术语还包括式III所示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其互变异构体、或其药学上可以接受的盐。
本发明涉及：这些化合物的外消旋混合物，富集任一种对映体的混合物，以及任一种分离的对映体。对于本发明的范围，应当理解为，所述外消旋混合物指两种R和S对映体50％:50％的混合物。所述分离的对映体应理解为纯的对映体(即100％)或者高度富集某种对映体(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％、≥80％)的混合物。
典型地，本发明提供通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，
式中，
R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；
R9为C6-C20芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；
R2为H、-CN、-C(O)H或-C(O)Re；
X为一个单键、O，S、NH或NRd；
R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；R1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、 硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；
R1和Rd可以连接形成六至八元环；
R1和R3可以连接形成五至八元环；
n为2至8；
环A为1,2,5-噁二唑环；
m为0至2。
在另一优选例中，所述通式I化合物为：
其中R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烯基、芳基、或杂芳基，R1可以被一个或多个卤素取代；
R2为H或-CN；
R10和R11分别独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、SO2NRaRb取代；Ra和Rb的定义如前所述；
n为1至8。
在另一优选例中，本发明还提供了式III的前药：
式中，各基团的定义如上所述。
在本发明所述的化合物有立体异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有立体异构体。
在本发明所述的化合物有互变异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有互变异构体。
本发明还包括所述化合物中的任何一个或多个氢原子被其稳定同位素氘取代而产生的氘代化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作IDO抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗IDO介导的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
本发明优选实施例的化合物可以作为单独活性药剂给药，也可以与一个或多个其它用于治疗癌症的试剂组合使用。本发明优选实施例的化合物与已知的治疗剂和抗癌剂组合使用也是有效的，目前已知的化合物和其它抗癌剂或化疗剂的组合在优选实施例范围之内。这类药剂的例子可参见《癌症原理和实践肿瘤学》(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编者)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins出版社。基于药物的特殊性质和所涉及的癌症，本领域普通技术人员能够辨别有效的药剂组合。这种抗癌剂包括(但不限于)如下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视黄醇类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)的试剂、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等。优选实施例的化合物与放射治疗同时施用时也有效。
通常，优选实施例的化合物将以治疗有效量、通过具有类似作用的药剂的任意一种可接受的模式施用。优选实施例的化合物(即活性成分)的实际用量根据多个因素确定，如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康程度、被使用化合物的效力、施用的路径和形式，以及其他因素。该药物可一天施用多次，优选地，每天一次或两次。所有这些因素都在主治医生的考虑范围内。
优选实施例的目的，治疗有效剂量通常可以是对患者一次性施用或分次施用的每日总剂量，例如，每日约0.001至约1000毫克/公斤体重，优选地，每日约1.0至约30毫克/千克体重。单位剂量组合物(Dosage unit composition)可包含其剂量因数以形成每日剂量。剂型的选择取决于各种因素，例如给药模式和药物物质的生物利用度。通常，优选实施例的化合物可作为药物组合物通过以下任意一种路线给药：口服、全身给药(如透皮、鼻内或通过栓剂)、或肠外给药(如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式为口服，可根据苦的程度调节方便的日剂量。组合物可采取的形式为 片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物。另一种优选的施用优选实施例化合物的方式为吸入。这是一种将治疗剂直接运送给呼吸道的有效方法(参见，如美国专利号5,607,915)。
合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括：如处理剂和药物运送改性剂和促进剂，诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡萄糖、羟丙基-B-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，及其任意两种或多种的组合。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水性溶液和乙二醇。其它适宜的药学上可接受的赋形剂在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mack Pub.Co.,新泽西(1991)有描述，通过引用纳入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通式I化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可在最终分离和纯化通式I化合物时原位制得、或分别将合适的有机或无机酸或碱与碱性或酸性官能团反应制得。代表性的盐包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫氰酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含氮的碱性基团可被如下试剂季铵盐化：烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散产品。可被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，和如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在最终分离和纯化通式I的化合物时原位制得、或使羧酸部分分别与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)或氨、或有机伯、仲或叔胺反应制得。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝的盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它代表性的用于形成碱加成盐的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指那些优选实施例的化合物的前药，在体内迅速转化为上述通式所示的母体化合物的化合物，例如在血液中水解。在“T. Higuchi和V.Stella，作为新型运送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.15Symposium Series的14卷”和“Edward B.Roche编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会和Pergamon出版社，1987年”中提供了完整的讨论，这两者都引入本文作为参考。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种结构新颖的通式I化合物；
(2)本发明的化合物可以作为高效的IDO酶抑制剂；
(3)合成方法温和，操作简单易行，收率较高，易于衍生化，适合工业放大量生产；
(4)具有抗肿瘤、神经退行性疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物1)的制备
第一步：4-氨基-氮’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物D)的制备
将丙二氰(3.2g,48.5mmol)溶于70mL水中，加热至完全溶解。冰水浴冷却下，加入亚硝酸钠(3.8g,55mmol)和6N盐酸(0.6mL)。在冰浴下反应0.5小时后，升温至室温反应2小时。将反应液继续冰浴冷却，将50％的盐酸羟胺水溶液(9.9g,150mmol)滴加入反应液，搅拌半小时后，升至室温反应1小时。加热回流反应2小时，反应完全后，冰浴下，用8mL 6N盐酸调节pH至7.0。过滤沉淀，用水和乙酸乙酯各洗一次，干燥，得到白色化合物6.0g,收率93％。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ154.4,144.0,140.0。
MS ESI:m/z＝144.0,[M+H]+.
第二步：4-氨基-氮-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒氯(化合物E)的制备
将化合物D(4.2g,29.4mmol)溶于30mL乙酸，分别加入水60mL，盐酸15mL和氯化钠(5.2g,88.2mmol)。冰浴下，滴加入溶于7mL水的亚硝酸钠(2.0g,29.4mmol)，保持零度反应1小时，后升温至室温反应5小时。反应结束后，过滤沉淀，水洗一次，干燥，得白色固体化合物2.6g，收率55％。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ154.4,142.3,126.9。
MS ESI：m/z＝160.9,[M+H]-.
第三步：4-氨基-氮’-羟基-N-(2-甲基硫乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物F)的制备
将化合物E(2.1g,13.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯，冰浴下，2-甲硫基-1-乙胺(1.6mL,14.3mmol)加入反应液中，搅拌十分钟后，加入三乙胺(2.7mL,19.5mmol)，反应1小时。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，水洗一次，盐水洗一次，旋干溶剂，干燥，得淡黄色固体2.8g，收率93％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)：δ9.85(s,1H),6.13(s,1H),5.90(s,2H),3.80(q,2H),2.68(t,2H),2.09(s,3H)。
第四步：氮’-羟基-4-(((2-甲基硫)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物G)的制备
将化合物F(2.4g,10.4mmol)加入20mL水中，氢氧化钾(1.8g,31.2mmol)，回流反应20小时。乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥，旋干溶剂，干燥，得白色粗品2.0g，收率83％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)：δ9.83(s,1H),6.28(s,1H),5.83(s,2H),3.49(q,2H),2.75(m,2H),2.10(s,3H)。
第五步：氮-羟基-4-(((2-甲基硫)乙基)氨基)1,2,5-噁二唑-3-甲脒氯(化合物H)的制备
将化合物G(1.0g,4.3mmol)溶于5mL乙酸，分别加入水5mL，盐酸5mL，氯化钠(0.8g,13.2mmol)。冰浴下，滴加入溶于7mL水的亚硝酸钠(0.3g,4.3mmol)，保持零度反应1小时，后升温至室温反应5小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，水和盐水各洗一次，旋干溶剂，干燥，得白色固体化合物1.1g,收率110％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.13(t,1H),3.45(q,2H),2.73(t,2H),2.09(s,3H)。
第六步：氮-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-(((2-甲基硫)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物I)的制备
将化合物H(1.0g,4.0mmol)溶于3mL二氧六环和3mL水，加热到60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(0.8g,4.2mmol)，搅拌十分钟后，加入碳酸氢钠水溶液3mL。反应1小时后，冷却至室温。反应结束后，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体1.5g，收率95％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ10.59(s,1H),8.05(s,1H),7.21(s,1H),7.10(t,1H),6.95(s,1H),6.18(s,1H),3.48(q,2H),2.73(t,2H),2.05(s,3H)。
第七步：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-4-(((2-甲基硫)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2-4-噁二唑酮(化合物J)的制备
将化合物I(1.0g,2.5mmol)溶于10mL乙酸乙酯，加入羰基二咪唑(0.6g,3.8 mmol)，加热到60℃反应1小时。溶液冷却至室温，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体1.1g，收率99％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.08(d,1H),7.80(dd,1H),7.57(t,1H),6.14(s,1H),3.66(q,2H),2.78-2.84(m,2H),2.13(s,3H)。
第八步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基亚砜)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑酮(化合物K)的制备
将化合物J(0.8g,1.9mmol)溶于11mL(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，加入MMPP(0.5g,1.0mmol)，室温反应4小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体0.7g,收率88％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.08(dd,1H),7.75-7.81(m,1H),7.54(t,1H),6.41(s,1H),3.80-3.89(m,2H),2.96-3.02(m,1H),3.04–2.91(m,1H),2.63(s,3H)。
第九步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基三氟乙酰基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑酮(化合物L)的制备
将化合物K(0.5g,1.1mmol)，三氟乙酰胺(0.3g,2.2mmol)，氧化镁(0.2g,4.8mmol)，醋酸铑(催化量)溶于2mL二氯甲烷溶液中，加入醋酸碘苯(0.6mg,1.7mmol)，室温搅拌过夜。过滤，将母液旋干，加水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得粗品0.5g，收率97％。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.07(dd,1H),7.78(ddd,1H),7.55(t,1H),6.49(s,1H),4.04-4.14(m,4H),3.67(s,3H)。
第十步：(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物1)的制备
将化合物L(0.5g,1.1mmol)，溶于入2mL四氢呋喃，加入2N氢氧化钠溶液0.5mL，室温反应1小时，将溶剂旋干。乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，33％乙醇溶液重结晶，干燥，得白色固体0.3g，收率71％。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ7.29(dd,1H),7.16(t,1H),7.01(ddd,1H),6.70(s,1H),3.83(q,2H),3.51-3.54(m,2H),3.07(s,3H)；
MS ESI:m/z＝420.9,[M+H]+。
实施例2
手性异构体的筛分
UltiMate3000标准型液相色谱仪进行手性拆分
手性柱：大赛璐ID3，0.46*15cm,3μM；流速0.7mL/min；检测波长：254nm；收集单一对映体；洗脱剂(正己烷：异丙醇：二乙胺＝70:30:0.1，体积比)。
将化合物L：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基三氟乙酰基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑酮(60mg溶于1.5mL二氯甲烷溶液，每17min进针一次，在7min和9min分别收集样品，得到异构体分别20mg，17mg。
通过实施例1的步骤10方法分别将化合物水解开环，得到相应的光学异构体1A和异构体1B。
实施例3
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物2)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的化合物3-甲硫基1-丙胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料，得到化合物2。
1HNMR(500NMR,丙酮-d6):δ10.71(s,1H),8.13(s,1H),7.33(dd,J＝3,6.5Hz, 1H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),7.03-7.06(m,1H),6.26(s,1H),3.52-3.56(m,2H),3.36(q,7.0Hz),2.98(s,3H),2.20-2.25(m,2H)；
MS ESI:m/z＝433.2,[M+H]-。
实施例4
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物3)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的4甲硫基-1-丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料，得到化合物3。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ11.19(s,1H),8.10(s,1H),7.28(dd,1H),7.16(t,1H),6.96-7.04(m,1H),6.21(t,1H),3.39(q,2H),3.18-3.27(m,2H),3.00(s,3H),1.90-2.01(m,2H),1.77-1.90(m,2H)；
MS ESI:m/z＝448.8,[M+H]+。
实施例5
(±)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物4)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的4甲硫基-1-丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料；第六步中，将3-三氟甲基4-氟苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，得到化合物4。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ11.08(s,1H),8.29(s,1H),7.33(d,1H),7.28(d,2H),6.20(s,1H),3.38(q,2H),3.20(t,1H),3.13(s,1H),2.96(s,3H),1.92-1.94(m,2H),1.83-1.86(m,2H)；
MS ESI:m/z＝438.9,[M+H]+。
实施例6
(±)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物5)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的4甲硫基-1-丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料；第六步中，将3-三氟甲基苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，得到化合物5.
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ11.35(s,1H),8.28(s,1H),7.46(t,1H),7.29-7.32(m,2H),7.19(d,1H),6.22(t,1H),3.40(q,2H),3.22-3.25(q,2H),3.22(s,3H),1.90-2.02(m,2H),1.84-1.87(m,2H)；
MS ESI:m/z＝420.9,[M+H]+。
实施例7
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物6)的制备
第一步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基氰亚硫胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑酮(化合物M)的制备
根据实施例1的制备方法，将化合物J(100mg,0.24mmol)，氰胺(19.8mg,0.47mmol)溶于2mL乙腈，冰浴下，加入醋酸碘苯(85.3mg,0.26mmol)，保持此温度反应3小时。乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并，旋干溶剂，通过快速柱色谱纯化(洗 脱剂：二氯甲烷DCM：甲醇MeOH＝20：1，体积比)，得到白色固体96mg，收率88％。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ8.08(d,1H),7.77-7.79(m,1H),7.55(t,3H),6.54(t,1H),3.97(q,1H),3.60-3.62(s,1H),3.44-3.49(s,1H),2.92(s,1H).
第二步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基亚砜氰基亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑酮(化合物N)的制备
冰浴下，将化合物M(90mg,0.20mmol)溶于2mL乙醇，加入无水碳酸钾(83mg,0.60mmol)，间氯过氧苯甲酸(52mg,0.30mmol)，室温反应2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体62mg,收率67％。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.08(dd,1H),7.54(t,1H),7.39-7.44(m,1H),7.25(t,1H),6.25(s,1H),4.00(q,2H),3.75(q,2H),2.83(s,3H).
第三步：(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物6)的制备
将化合物N(62mg,0.13mmol)，溶于入2mL四氢呋喃，加入2N氢氧化钠溶液0.5mL，室温反应1小时，将溶剂旋干。乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，33％乙醇溶液重结晶，干燥，得白色固体47mg，收率80％。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ10.75(s,1H),8.15(s,1H),7.30(dd,1H),7.14(t,1H),6.97-7.06(m,1H),6.58(s,1H),3.93-4.07(m,4H),3.53(s,3H)；
MS ESI:m/z＝446.4,[M+H]+。
采用实施例2的方法可以对实施例3-7制备的化合物进行拆分，得到各自的光学异构体。
实施例8手性异构体的筛分
使用Novasep的30-50型超临界流体色谱制备仪进行手性拆分：
手性柱：大赛璐CHIRALCEL OZ，5.0*25cm,填料粒径10mM；流速140mL/min；检测波长：220nm；收集单一对映体；洗脱剂(CO2：MeOH＝70:30，体积比)。
条件：将化合物6(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14.99g)(制法同实施例7)溶于1.5L甲醇溶液，每5min进针一次，在12min和14.8min分别收集样品，得到两个光学异构体，先出化合物为6A(6.46g)，后出化合物为6B(6.53g)。
实施例9
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物7)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的4-苯硫基-1-丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料，得到化合物7。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ:11.0(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,2H),7.61-7.80(m,3H),7.30-7.32(m,1H),7.20(t,1H),6.92-7.03(m,1H),6.70(s.1H),3.72(s,1H),3.61-3.70(m,2H),3.5(t,2H)；
MS ESI:m/z＝485.2,[M+H]+。
实施例10
(±)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物8)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的3-甲硫基-1-丙胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料；第六步中，将3-三氟甲基苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，得到化合物8。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ11.06(s,1H),8.31-8.41(m 1H),7.92-8.03(m,1H),,7.38-7.44(m,1H),7.10-7.19(m,1H),6.18-6.26(t,1H),3.49-3.54(m,2H),3.09-3.22(m,2H),2.97(s,3H),2.85-2.97(m,3H),2.05-2.24(m,2H)；
MS ESI:m/z＝465.0,[M+H]+。
实施例11
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物9)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的3-甲硫基-1-丙胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料，再根据实施例7制备方法，得到化合物9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.89(s,1H),7.17(t,1H),7.18(t,1H),6.77(t,1H),6.37(t,1H),3.65(t,2H),3.47(s,3H),3.335-3.38(m,2H),2.07-2.11(m,2H)；
MS ESI:m/z＝461.8,[M+H]+。
实施例12
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物10)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的3-甲硫基-1-丙胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料；第六步中，将3-氯4-氟苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，再根据实施例7制备方法，得到化合物10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.89(s,1H),7.17(t,1H),7.18(t,1H),6.77(t,1H),6.37(t,1H),3.65(t,2H),3.47(s,3H),3.35-3.38(m,2H),2.07-2.11(m,2H)；
MS ESI:m/z＝415.9,[M+H]+。
实施例13
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物11)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的4-甲硫基-1-丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料，再根据实施例7制备方法，得到化合物11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.89(s,1H),7.19(t,1H),7.11(t,1H),6.77(t,1H),6.25(t,1H),3.66(t,2H),3.44(s,3H),3.23-3.27(m,2H),1.81-1.84(m,2H)，1.70-1.73(m,2H)；
MS ESI:m/z＝497.8,[M+Na]+。
实施例14
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物12)的制备
根据实施例1制备方法，将第三步的4-甲硫基-1-丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作为原料；第六步中，将3-氯-4-氟苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，再根据实施例7制备方法，得到化合物12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.89(s,1H),7.19(t,1H),6.94-6.96(m,1H),6.77(t,1H),6.25(t,1H),3.66(t,2H),3.42(s,3H),3.20-3.24(m,2H),1.77-1.79(m,2H)，1.66-1.70(m,2H)；
MS ESI:m/z＝429.9,[M+Na]+。
实施例15
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(2,2-二甲基)丁酸酯(化合物13)的制备
将化合物6(50mg,0.11mmol)溶于2mLDMF，加入3,3-二甲基丁酸(13mg,0.11mmol)，EDCI(43mg,0.22mmol)，HOBt(30mg,0.22mmol)，三乙胺(34mg,0.34mmol)。反应结束后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体50mg,收率82％。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ:7.40(d,1H),7.14-7.18(m,1H),7.11(s,1H),4.58(s,2H),3.96-3.93(m,4H),3.47(s,3H),1.36-1.30(m,2H),0.98(s,6H),0.79(t,3H)；
MS ESI:m/z＝544.1,[M+H]+。
实施例16
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯(化合物14)的制备
将化合物6(50mg,0.11mmol)溶于2mLDMF，加入异丙酸(10mg,0.11mmol)，EDCI(43mg,0.22mmol)，HOBt(30mg,0.22mmol)，三乙胺(34mg,0.34mmol)。反应结束后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体50mg,收率87％。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ:7.39(d,1H),7.19(t,1H),7.07-7.11(m,1H),3.95(s,4H),3.42(s,3H),2.49-2.58(m,1H)；1.10(s,6H)；
MS ESI:m/z＝516.1,[M+H]+。
实施例17
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯(化合物15)的制备
将化合物6(100mg,0.22mmol)溶于2mLDMF，加入叔丁酸(23mg,0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(76mg,0.45mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)(61mg,0.45mmol)，三乙胺(68mg,0.68mmol)。反应结束后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体100mg,收率86％。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ:7.39(d,1H),7.11-7.13(m,2H),7.07(s,1H),6.79-6.82(m,1H)；3.99-4.02(m,2H),3.73-3.82(m,2H),3.36(s,3H),1.05(s,9H)；
MS ESI:m/z＝530.1,[M+H]+。
采用实施例2或8的方法可以对所有实施例制备的化合物进行拆分，得到各自的光学异构体。
实施例18
活性测试
(1)IDO蛋白的诱导表达及纯化方法
首先PCR扩增IDO基因，扩增的PCR产物回收，然后将pET28a质粒(购自上海宝曼生物科技有限公司)和IDO胶回收产物用EcoR I和Xho I两种限制性内切酶进行酶切(37℃，酶切2h)，跑胶，回收，T4连接酶链接过夜连接产物加入到DH5α感受态，冰上放置30min，42℃热击90s，摇菌涂板，挑取单克隆，PCR鉴定，测序鉴定，全部正确，即pET28a-IDO质粒构建成功。
将构建好的含有pET28a-IDO质粒的BL21，37℃大摇至OD600为0.6-0.8，加入至终浓度为7μM的氯高铁血红素和1mM的IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)，28℃诱导4h；诱导后，4℃，6000rpm离心收集菌体，收集的菌体用20mM PBS(pH6.5)清洗一次，再离心收集菌体。
将收集的菌体用裂解液(20mM PBS pH6.5)重新悬起，超声裂解(功率40％裂解20min，冰上放置)，将裂解后的细菌，13000rpm离心15min，弃去沉淀，保留上清；将镍柱用裂解液(20mM PBS pH6.5)平衡3个柱体积，然后将裂解上清上样到镍柱上，上样之后，用漂洗液(20mM PBS pH6.5，20mM咪唑)清洗4个柱体积，最后用洗脱液(20mM PBS pH6.5，250mM咪唑)洗脱蛋白；将洗脱的蛋白溶液进行透析4h，透析溶液为20mM PBS pH6.5，透析之后蛋白样品浓缩，分装，液氮速冻，放入-80℃保存备用。
(2)IDO酶抑制活性测试方法
首先将化合物进行3倍梯度稀释，各个浓度取1μL加入到96孔板中；加入50μL配好的IDO酶溶液(终浓度600ng/100μL)：加入25μL底物1混合溶液，加入25μL的底物2混合溶液起始反应。最后OD321nm读数60min。
(3)细胞活性测试方法
Hela细胞(100μL)接种在96孔板上，接种量为每个孔5×103，生长过夜。第二天，化合物稀释后，取1μL加入到96孔板中，然后将含有人的干扰素γ(终浓度50ng/mL)的培养基100μL加入到96孔板中，使最终体积为200μL。48小时孵化后，每个孔取140μL上清液转移到一个新的96孔板上。10μL 6.1N三氯乙酸加入每个孔混合，50℃孵化30分钟，IDO催化N甲酰犬尿素为犬尿素。反应混合物2500转离心10分钟去掉沉淀物。每个孔100μL上清液转移到一个新的96孔板与100μL2％二甲氨基苯甲醛乙酸溶液混合。犬尿素分离后，用SPECTRAmax i3reader在480nm测定数值。
各化合物的IDO酶抑制活性和细胞抑制活性的测试结果如表1所示。
表1 IDO酶和细胞抑制活性测试结果
上述结果表明，本发明化合物(包括外消旋体和对映异构体)均具有优异的针对IDO酶和细胞的抑制活性。
实施例19小鼠结肠癌CT26移植瘤生长的体内药效试验
在无菌条件下，取处于生长增殖期的CT26细胞，消化后调整细胞浓度，接种于小鼠右侧腋窝下，每只接种体积为0.1mL(肿瘤细胞数3x105)。接种后24h，选取荷瘤鼠30只，根据体重大小随机分成5组,各组按以下设定的实验方案给药，给药当天记为d1，阴性对照组给予等量溶媒，阳性对照组为INCB24360，以后每周测量2次肿瘤长径和短径。
结果如表2所示。
表2
化合物6对肿瘤增长抑制效果如图1所示。结果表明，本发明化合物6在小鼠原 代直肠癌肿瘤CT-26模型有着比对照物INCB24360更有效的肿瘤生长抑制作用。
实施例20化合物6在大鼠中的药代动力学数据
1.给药方案
SD大鼠6只，雄性，体重180-200g，灌胃或静脉给予化合物6(表3)：
表3
灌胃给药以1％MC配制为悬浮液，静脉注射以DMSO:20％PEG400(5:95)配制。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
2.采血时间点及样品处理：
灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
静脉给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置EDTA-2K试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。
3.样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中化合物6的浓度。
采用WinNonlin 5.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
达峰浓度Cmax和达峰时间Tmax为实测值；
药时曲线下面积AUC0-t值：采用梯形法计算；AUC0-∞＝AUC0-t+Ct/ke，Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度，ke为消除速率常数；
消除半衰期t1/2＝0.693/ke；
平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC。
清除率CL＝D/AUC0-∞；
稳态分布容积Vss＝CL×MRT
绝对生物利用度F＝(AUC灌胃×D静脉)/(AUC静脉×D灌胃)×100％
4.试验结果
大鼠灌胃给予10mg/kg化合物6、静脉注射1mg/kg化合物6后的药动学参数见表4和表5。
表4 大鼠灌胃10mg/kg化合物6后的药动学参数
表5 大鼠静脉注射1mg/kg化合物6后的药动学参数
结果表明，静脉注射给药后，化合物6在大鼠体内清除率(CL)1.82L/h/kg，稳态分布容积(Vss)为3.40L/kg，暴露量(AUC0-t)为533ng·h/mL。灌胃给药后化合物6在大鼠体内血浆达峰时间Tmax为1.33h，暴露量(AUC0-t)为2651ng·h/mL，剂量标准化后，绝对生物利用度为49.8％。
实施例21化合物13(化合物6的前药)在小鼠中的药代动力学数据
1.实验目的
化合物13口服给药ICR小鼠后，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定给予受试物后小鼠血浆中化合物6的浓度并计算相关药代参数，考察化合物6在小鼠体内的药代属性。
2.测试方法
与实例20相同。
3.动物实验
实验设计：ICR小鼠3只，由苏州昭衍新药研发有限公司提供，按表6进行实验。
表6
样品采集
每只动物每次异氟烷麻醉后通过眼眶取血约25μL血液，EDTAK2抗凝，采集时间点为：给予受试物前(0hr)和给予受试物后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h。血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–20℃。
4数据处理
数据采集及控制系统软件为Analyst1.5.1软件(Applied Biosystem)。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlin Professional v6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。实验数据用“均数±标准差”(Mean±SD,n≥3)或“均数”(Mean,n＝2)表示。
5实验结果
化合物6的前药化合物13口服给药后(剂量为30.0mg/kg)在ICR小鼠体内药代动力学研究结果表明，前药化合物13基本转化为化合物R00038-0A03。在ICR小鼠体内药代动力学研究结果表明，化合物6在小鼠体内血药浓度平均达峰时间为2hr，达峰浓度为250±21.9ng/mL，AUC0→t为2359±184hr*ng/mL，体内平均滞留时间MRT为9.76±4.64hr.
ICR小鼠给药化合物13后化合物6在血浆中不同时间点的浓度(PO,30mg/kg)如表7所示。
表7
3.计算给药后的药代参数，见药代动力学参数
根据血药浓度数据，使用WinNonlinV6.3非房室模型计算给药后的药代参数见表8。
表8
ICR小鼠口服化合物13后体内化合物6的药代动力学参数(PO：30mg/kg)
结果表明，小鼠口服前药化合物13后有效地转化为化合物6，化合物6具有良好的药代动力学参数。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 一种通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：
    式中，
    R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；
    R9为C6-C20芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；
    R2为H、-CN、-C(O)H或-C(O)Re；
    X为一个单键、O，S、NH或NRd；
    R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；
    R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；R1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；R1和Rd可以连接形成六至八元环；
    R1和R3可以连接形成五至八元环；
    n为2至8；
    环A为1,2,5-噁二唑环；
    m为0至2。
  2. 如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物如通式(II)所 示，
    式中，
    R9为C6-C20芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb；
    其中，Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如权利要求1所述；
    R2为H或-CN；
    n为2-6。
  3. 如权利要求2所述的通式I化合物，其特征在于，R1为C1-C10烷基；
    R2为H或-CN；
    R3和R4各自独立为氢；
    R9为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5。
  4. 如权利要求3所述的通式I化合物，其特征在于，R1为C1-C4烷基；
    R9为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5。
  5. 如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述前药如通式(III)所示，
    式中，
    R1、R2、R3、R4和R9的定义如权利要求2所述；
    R10a为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环 烷基，C3-C12环烷氧基、NRaRb；其中，Ra、Rb的定义如权利要求1所述，
    其中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
  6. 如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物为：
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜亚胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-氮-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-氮-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺)丁基)氨基)-氮-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；或
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-五氟化硫苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((3-(硫-甲基亚砜氰基胺)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (+)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (-)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜氰基胺)丁基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-乙酸酯；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-乙酸酯；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-乙酸酯；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(3,3-二甲基)丁酸酯；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(3,3-二甲基)丁酸酯；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-(3,3-二甲基)丁酸酯；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯；
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-异丁酸酯；
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯；
    (+)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯；或
    (-)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-三甲基乙酸酯。
  7. 如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
  8. 如权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (a)化合物V1与过氧化物单过氧邻苯二甲酸镁反应，得到化合物V2；
    (b)化合物V2与三氟乙酰胺反应，得到化合物V3；
    (c)化合物V3在氢氧化钠水溶液下开环，并同时脱掉三氟乙酰氨基，得到终产物通式I化合物，
    各式中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、n、m、X及环A的定义如权利要求1中所示。
  9. 如权利要求1所述的通式I化合物的用途，其特征在于，用于：
    (i)制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂；
    (ii)制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物；或
    (iii)制备抗炎药物。
  10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
  11. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
    权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药；以及
    药学上可接受的载体和/或抗肿瘤药物。
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