CN109956942A - 色胺酮类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有下述通式(I)的化合物，式(I)中，分别为和本发明还公开了包含上述化合物的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶抑制剂及该化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的化合物，能有效抑制细胞增殖，对多种疾病如癌症具有良好的治疗效果，对乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌等均具有显著的治疗效果，应用前景非常广阔。

Description

色胺酮类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂和/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂的色胺酮类衍生物及其用途。
背景技术
色氨酸是人体必不可少的氨基酸，通过犬尿酸途径代谢。其代谢产物具有免疫抑制作用，在肿瘤的抑制逃逸过程中起着关键作用。而研究发现吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)是该代谢过程中的限速酶。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,ID0)由Hayaishi小组1967年首次在细胞内发现，是一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403个氨基酸组成，包括IDO1，IDO2。Munn and Mellor 1998年在Science上首次提出IDO1扮演从母体免疫系统分离的婴儿的免疫调节保护作用。此后，人类对IDO的研究快速深入，发现它是色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达。在肿瘤患者的细胞中，ID0常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而ID0作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
IDO与干扰素(interferon,IFN)、白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答，而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。
目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。
色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)作为另一个调节犬尿酸代谢的重要酶。Platten等人证实TDO在人胶质瘤细胞中高度表达。通过药物抑制或敲除TDO可以阻碍犬尿酸的释放。近年来TDO也成为一个药物研究的热门靶点。
因此，生物医疗技术领域急需IDO/TDO抑制剂，尤其是小分子化合物的IDO/TDO抑制剂。
发明内容
本发明要解决目前缺乏高效的IDO/TDO抑制剂的技术问题，提供一种新型的色胺酮类衍生物，该衍生物为具有通式(I)结构的化合物，其作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂，能有效抑制癌细胞的增殖，使临床癌症治疗取得更好效果。
为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:
在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
式(I)中，分别为
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8分别为CR1、CR2、CR3、CR4、CR5、CR6、CR7、CR8、或N，其中R3独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、磺酰基、磺酰胺砜基亚砜基芳基、杂芳基、和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、磺酰基、磺酰胺砜基亚砜基芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9、R10分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；中的R9和R10可形成一到两个含杂原子的三至八元环，该三至八元环可被取代基取代，该取代基包括一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基、或羟基烷基；
E选自氮、氧，当E为氧时，R9为空；
F为氧、NR15，或为空；
a选自0、1、2、3、4；
R11、R12、R15分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R13、R14独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、取代氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、烷氧基、羟基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
C为碳原子；
X选自氧、硫、
Y选自氧、硫、NH、NOH、
优选的，所述通式(I)化合物包括下述式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物：
优选的，所述通式(I)化合物包括下述具体结构的化合物：
在本发明的另一方面，还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对化合物的治疗效果没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。
本发明的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该化合物与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。
在本发明的另一方面，还提供了一种包含上述化合物的吲哚胺-2，3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制剂。
在本发明的另一方面，还提供了上述通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或上述药物组合物在制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物中的用途。
所述吲哚胺-2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶介导的疾病包括癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
所述癌症包含乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
由于吲哚胺-2,3-双加氧酶和色氨酸-2,3-双加氧酶是目前效果明显的抗肿瘤药物靶点，而本发明通式(I)结构的色胺酮类衍生物化合物具有显著的吲哚胺-2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制活性，通过实验证实这些化合物对各种癌细胞增殖具有抑制作用，因此本发明化合物适用于治疗各种癌症。尤其是对于肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、结肠癌、恶性胶质瘤具有较好的治疗效果。
本发明的色胺酮类衍生物，能有效抑制细胞增殖，对多种疾病如癌症具有良好的治疗效果，尤其是对肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、恶性胶质瘤等具有显著的治疗效果，应用前景非常广阔。
具体实施方式
实施例1 8-硝基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成
将5-硝基吲哚-2,3-二酮(192mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将3-氨基吡啶-2-甲酸(138mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(400mg，67％)即为8-硝基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物3)。
LC-MS：295[M+H]+
实施例2 8-硝基嘧啶并[5',4':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成
将5-硝基吲哚-2,3-二酮(192mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将5-氨基嘧啶-4-甲酸(138mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(403mg，67％)即为8-硝基嘧啶并[5',4':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物5)。
LC-MS：296[M+H]+
实施例3 8-硝基吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-二酮的合成
将5-硝基吲哚-2,3-二酮(192mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将3-氨基吡嗪-2-甲酸(139mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(412mg，69％)即为8-硝基吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-二酮(化合物7)。
LC-MS：296[M+H]+
实施例4 8-三氟甲基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成
将5-三氟甲基吲哚-2,3-二酮(215mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将3-氨基吡啶-2-甲酸(138mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(416mg，69％)即为8-三氟甲基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物9)。
LC-MS：318[M+H]+
实施例5 2-(二甲氨基甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
步骤1：6-甲基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成步骤
将5-甲基吲哚-2,3-二酮(161mg，1mmol)悬浮于(10mL)二氯甲烷中，在0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(344mg，2mmol)，室温条件下搅拌2小时后，过滤反应形成的白色固体，用乙酸乙酯(10mL)洗涤3次后，得到白色固体(170mg，95％)即为6-甲基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(化合物11)。
LC-MS：178[M+H]+
步骤2：2-甲基-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
将6-甲基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(170mg，0.9mmol)，5-硝基吲哚-2,3-二酮(173mg，0.9mmol)和三乙胺(180mg，1.8mmol)的混合物悬浮于甲苯中，在110℃下加热4小时后，溶剂在减压条件下蒸去，黄色的固体溶解于2mL二氯甲烷中，再加入2mL的乙酸乙酯，形成的黄色固体经过过滤后，用2mL的乙酸乙酯洗涤三次后，得到黄色固体(220mg，80％)即为2-甲基-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物12)。
LC-MS：308[M+H]+
步骤3：2-(溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向2-甲基-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(190mg，76％)即为2-(溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物13)。
LC-MS：386[M+H]+
步骤4：2-(二甲氨基甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
2-(溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，二甲胺盐酸盐(8mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，56％)即为2-(二甲氨基甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物14)。
LC-MS：351[M+H]+
实施例6 2-(吡咯-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
2-(溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，吡咯(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，55％)即为2-(吡咯-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物15)。
LC-MS：377[M+H]+
实施例7 2-(哌啶-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
2-(溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，哌啶(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，54％)即为2-(哌啶-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物16)。
LC-MS：391[M+H]+
实施例8 2-(吗啉-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
2-(溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，53％)即为2-(吗啉-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物17)。
LC-MS：393[M+H]+
实施例9 3-(二甲胺基甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮的合成
步骤1：8-硝基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成步骤
将5-硝基吲哚-2,3-二酮(192mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将2-氨基-5-甲基吡啶-3-甲酸(152mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(203mg，66％)即为8-硝基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物19)。
LC-MS：309[M+H]+
步骤2：3-(溴甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向8-硝基吡啶并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(193mg，75％)即为3-(溴甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(化合物20)。
LC-MS：387[M+H]+
步骤3：3-(二甲胺基甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮的合成步骤
3-(溴甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)，二甲胺盐酸盐(8mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，52％)即为3-(二甲胺基甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(化合物21)。
LC-MS：352[M+H]+
实施例10 3-(吡咯甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮的合成
3-(溴甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)，吡咯(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，53％)即为3-(吡咯甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(化合物22)。
LC-MS：378[M+H]+
实施例11 3-(吗啉甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮的合成
3-(溴甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，52％)即为3-(吗啉甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(化合物23)。
LC-MS：394[M+H]+
实施例12 2-(吗啉甲基)-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成
步骤1：2-甲基-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成步骤
将5-硝基吲哚-2,3-二酮(192mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将3-氨基-6-甲基吡啶-2-甲酸(152mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(403mg，66％)即为2-甲基-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物25)。
LC-MS：309[M+H]+
步骤2：2-(溴甲基)-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向2-甲基-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(191mg，74％)即为2-(溴甲基)-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物26)。
LC-MS：387[M+H]+
步骤3：2-(吗啉甲基)-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成步骤
2-(溴甲基)-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，53％)即为2-(吗啉甲基)-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物27)。
LC-MS：394[M+H]+
实施例13 2-(1-吗啉-1-乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
步骤1：6-乙基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成步骤
将5-乙基吲哚-2,3-二酮(175mg，1mmol)悬浮于(10mL)二氯甲烷中，在0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(344mg，2mmol)，室温条件下搅拌2小时后，过滤反应形成的白色固体，用乙酸乙酯(10mL)洗涤3次后，得到白色固体(179mg，95％)即为6-乙基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(化合物29)。
LC-MS：192[M+H]+
步骤2：2-乙基-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
将6-乙基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(170mg，0.9mmol)，5-硝基吲哚-2,3-二酮(173mg，0.9mmol)和三乙胺(180mg，1.8mmol)的混合物悬浮于甲苯中，在110℃下加热4小时后，溶剂在减压条件下蒸去，黄色的固体溶解于2mL二氯甲烷中，再加入2mL的乙酸乙酯，形成的黄色固体经过过滤后，用2mL的乙酸乙酯洗涤三次后，得到黄色固体(220mg，80％)即为2-乙基-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物30)。
LC-MS：308[M+H]+
步骤3：2-(1-溴乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向2-乙基-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(193mg，73％)即为2-(1-溴乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物31)。
LC-MS：400[M+H]+
步骤4：2-(1-吗啉-1-乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
2-(1-溴乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，56％)即为2-(1-吗啉-1-乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物32)。
LC-MS：407[M+H]+
实施例14 2-(1-吗啉-1-羟基乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
步骤1：6-(甲氧羰基甲基)-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成步骤
将5-甲氧羰基甲基吲哚-2,3-二酮(219mg，1mmol)悬浮于(10mL)二氯甲烷中，在0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(344mg，2mmol)，室温条件下搅拌2小时后，过滤反应形成的白色固体，用乙酸乙酯(10mL)洗涤3次后，得到白色固体(232mg，95％)即为6-(甲氧羰基甲基)-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(化合物34)。
LC-MS：236[M+H]+
步骤2：2-(甲氧羰基甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
将6-(甲氧羰基甲基)-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(230mg，0.9mmol)，5-硝基吲哚-2,3-二酮(173mg，0.9mmol)和三乙胺(180mg，1.8mmol)的混合物悬浮于甲苯中，在110℃下加热4小时后，溶剂在减压条件下蒸去，黄色的固体溶解于2mL二氯甲烷中，再加入2mL的乙酸乙酯，形成的黄色固体经过过滤后，用2mL的乙酸乙酯洗涤三次后，得到黄色固体(270mg，80％)即为2-(甲氧羰基甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物35)。
LC-MS：366[M+H]+
步骤3：2-(1-甲氧羰基-1-溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向2-(甲氧羰基甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(197mg，75％)即为2-(1-甲氧羰基-1-溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物36)。
LC-MS：444[M+H]+
步骤4：2-(1-甲氧羰基-1-吗啉)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
2-(1-甲氧羰基-1-溴甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(190mg，0.05mmol)，吗啉(100mg，0.1mmol)，碘化钾(20mg)和三乙胺(1mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(100mg，53％)即为2-(1-甲氧羰基-1-吗啉)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物37)。
LC-MS：451[M+H]+
步骤5：2-(1-吗啉-1-羟基乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
2-(1-甲氧羰基-1-吗啉)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(100mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在冰浴下加入1N二异丁基氢化铝(2mL)，搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(45mg，43％)即为2-(1-吗啉-1-羟基乙基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物38)。
LC-MS：423[M+H]+
实施例15 8-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚[2,1-b]吡咯[3,4-g]喹唑啉-6,12-二酮的合成
将5-氟吲哚-2,3-二酮(165mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将6-氨基-2-甲基异吲哚-5-甲酸(192mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(280mg，87％)即为8-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚[2,1-b]吡咯[3,4-g]喹唑啉-6,12-二酮(化合物41)。LC-MS：322[M+H]+
实施例16 9-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吲哚[2,1-b]吡啶[3,4-g]喹唑啉-7,13-二酮的合成
将5-氟吲哚-2,3-二酮(165mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将6-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸(206mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(283mg，83％)即为9-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吲哚[2,1-b]吡啶[3,4-g]喹唑啉-7,13-二酮(化合物43)。
LC-MS：336[M+H]+
实施例17 2-(吗啉甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
步骤1：8-甲基吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
将6-甲基-2H-苯[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(170mg，0.9mmol)，1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2,3-二酮(132mg，0.9mmol)和三乙胺(180mg，1.8mmol)的混合物悬浮于甲苯中，在110℃下加热4小时后，溶剂在减压条件下蒸去，黄色的固体溶解于2mL二氯甲烷中，再加入2mL的乙酸乙酯，形成的黄色固体经过过滤后，用2mL的乙酸乙酯洗涤三次后，得到黄色固体(210mg，81％)即为8-甲基吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物45)。
LC-MS：264[M+H]+
步骤2：8-(溴甲基)吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向8-甲基吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(179mg，76％)即为8-(溴甲基)吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物46)。
LC-MS：342[M+H]+
步骤3：2-(吗啉甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成步骤
8-(溴甲基)吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，53％)即为2-(吗啉甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物47)。
LC-MS：349[M+H]+
实施例18 2-(甲基哌嗪甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的合成
8-(溴甲基)吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)，甲基哌嗪(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，57％)即为2-(甲基哌嗪甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(化合物48)。
LC-MS：362[M+H]+
实施例19 3-(二甲氨基甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成
步骤1：3-甲基吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成步骤
将1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2,3-二酮(152mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将2-氨基-5-甲基吡啶-3-甲酸(152mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(203mg，67％)即为3-甲基吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(化合物49)。
LC-MS：265[M+H]+
步骤2：3-(溴甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成步骤
在80℃和氮气保护的条件下，向3-甲基吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)和偶氮二异丁腈(12mg，0.07mmol)的混合物。反应液在80℃加热16小时。反应液冷至室温，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色产物(191mg，74％)即为3-(溴甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(化合物50)。
LC-MS：343[M+H]+
步骤3：3-(二甲氨基甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成步骤
3-(溴甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)，二甲胺盐酸盐(8mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，54％)即为3-(二甲氨基甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(化合物51)。
LC-MS：308[M+H]+
实施例20 3-(吡咯甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成
3-(溴甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)，吡咯(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，55％)即为3-(吡咯甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(化合物52)。
LC-MS：334[M+H]+
实施例21 3-(吗啉甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成
3-(溴甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，碘化钾(2mg)和三乙胺(0.5mL)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温搅拌2小时。加入50mL水，10mL乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用水洗三次，硫酸钠干燥。浓缩得到黄色固体用反相制备得到黄色固体(10mg，51％)即为3-(吗啉甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(化合物53)。
LC-MS：350[M+H]+
实施例22(E)-2-(2-(吗啉甲基)-8-硝基-12-氧代吲哚[2,1-b]喹唑啉-6(12H)-亚甲基)肼-1-磺酰胺的合成
将2-(吗啉-1-甲基)-8-硝基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)与肼基磺酰胺(11mg，0.1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入吡啶(0.5mL)，加热回流过夜，蒸干溶剂，用反相制备得到黄色固体(10mg，51％)即为(E)-2-(2-(吗啉甲基)-8-硝基-12-氧代吲哚[2,1-b]喹唑啉-6(12H)-亚甲基)肼-1-磺酰胺(化合物55)。
LC-MS：486[M+H]+
实施例23(E)-2-(8-(吗啉甲基)-6-氧代吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-亚甲基)肼-1-磺酰胺的合成
将3-(吗啉甲基)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)与肼基磺酰胺(11mg，0.1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入吡啶(0.5mL)，加热回流过夜，蒸干溶剂，用反相制备得到黄色固体(10mg，52％)即为(E)-2-(8-(吗啉甲基)-6-氧代吡啶[3',4':4,5]吡咯[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-亚甲基)肼-1-磺酰胺(化合物57)。
LC-MS：442[M+H]+
实施例24 5-(羟胺基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-酮的合成
步骤1：2-甲基-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮的合成步骤
将5-硝基吲哚-2,3-二酮(192mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将2-氨基-吡啶-3-甲酸(138mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(205mg，63％)即为2-甲基-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(化合物59)。
LC-MS：295[M+H]+
步骤2：5-(羟胺基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-酮的合成步骤
将2-甲基-8-硝基吡啶[3',2':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-6,12-二酮(19mg，0.05mmol)与盐酸羟胺(11mg，0.1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入吡啶(0.5mL)，加热回流过夜，蒸干溶剂，用反相制备得到黄色固体(10mg，51％)即为5-(羟胺基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-酮(化合物60)。
LC-MS：310[M+H]+
实施例25 5-(羟胺基)-3-(吗啉甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-酮的合成
将3-(吗啉甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)与盐酸羟胺(11mg，0.1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入吡啶(0.5mL)，加热回流过夜，蒸干溶剂，用反相制备得到黄色固体(10mg，52％)即为5-(羟胺基)-3-(吗啉甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-酮(化合物61)。
LC-MS：409[M+H]+
实施例26 2-(3-(吗啉甲基)-9-硝基-5-氧代吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-亚甲基)丙二睛的合成
将3-(吗啉甲基)-9-硝基吡啶[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5,11-二酮(19mg，0.05mmol)与丙二睛(11mg，0.1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入吡啶(0.5mL)，加热回流过夜，蒸干溶剂，用反相制备得到黄色固体(10mg，53％)即为2-(3-(吗啉甲基)-9-硝基-5-氧代吡啶[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]吲哚-11(5H)-亚甲基)丙二睛(化合物63)。
LC-MS：442[M+H]+
实施例27 3-(4-甲基吗啉-3-)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]嘧啶[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮的合成
将1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2,3-二酮(148mg，1mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(304mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，室温搅拌十分钟。将2-氨基-5-(4-甲基吗啉-3-)吡啶-3-甲酸(237mg，1mmol)，N-甲基吗啉(202mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，将反应好的靛红与DBU的溶液滴加入该溶液中，室温搅拌20小时。蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到橙黄色固体(185mg，63％)即为3-(4-甲基吗啉-3-)吡啶[2,3-d]吡啶[3',4':4,5]嘧啶[1,2-a]嘧啶-5,11-二酮(化合物65)。
LC-MS：350[M+H]+
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.具有通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
式(I)中，分别为
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8分别为CR1、CR2、CR3、CR4、CR5、CR6、CR7、CR8、或N，其中R3独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、磺酰基、磺酰胺砜基亚砜基芳基、杂芳基、和其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、磺酰基、磺酰胺砜基亚砜基芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9、R10分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；中的R9和R10可形成一到两个含杂原子的三至八元环，该三至八元环可被取代基取代，该取代基包括一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基、或羟基烷基；
E选自氮、氧，当E为氧时，R9为空；
F为氧、NR15，或为空；
a选自0、1、2、3、4；
R11、R12、R15分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R13、R14独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、取代氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、烷氧基、羟基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
C为碳原子；
X选自氧、硫、
Y选自氧、硫、NH、NOH、
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物包括下述式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物包括：
4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶介导的疾病包括癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述癌症包含乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
8.一种吲哚胺-2,3-双加氧酶和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制剂，其包含权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
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