WO2019149159A1 - 一种包含噁二唑类衍生物的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种包含噁二唑类衍生物的组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2019149159A1
WO2019149159A1 PCT/CN2019/073309 CN2019073309W WO2019149159A1 WO 2019149159 A1 WO2019149159 A1 WO 2019149159A1 CN 2019073309 W CN2019073309 W CN 2019073309W WO 2019149159 A1 WO2019149159 A1 WO 2019149159A1
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hypromellose
microcrystalline cellulose
composition according
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PCT/CN2019/073309
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吴家虎
邓丽花
王飞飞
付志飞
罗妙荣
张杨
黎健
陈曙辉
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山东绿叶制药有限公司
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a compound of formula (I), a process for its preparation, and its use in the field of diseases associated with IDO1.
  • Indoleamine-2,3-dioxygenase is a monomeric enzyme containing heme found in the cell for the first time in 1967 by the Hayaishi group.
  • the cDNA encodes a protein. 403 amino acid composition with a molecular weight of 455 kDa, which is the rate-limiting enzyme of the leucine-kynurenine pathway catabolism and is widely expressed in various mammalian tissues (Hayaishi O.eta l Science, 1969, 164, 389-396).
  • IDO In tumor cells, IDO often plays an important physiological role in inducing tumor microenvironmental immune tolerance. Its mediated tryptophan (Trp) kynurenine (Kyn) metabolic pathway is involved in tumor immunity. Escape, and IDO also plays an important role as an immune tolerance to induce tumor microenvironment.
  • Trp Tryptophan
  • niacin niacin
  • serotonin neurotransmitter serotonin
  • IDO degrades the purines of tryptophan, serotonin and melatonin, triggering the production of neuroactive and immunomodulatory metabolites collectively known as kynurenine.
  • Dendritic cell (DC)-expressed IDO can greatly affect T cell proliferation and survival by local consumption of tryptophan and increased proapoptotic kynurenine. Induction of IDO in DCs may be a common mechanism of regulatory T cell driven consumption tolerance.
  • tryptophan metabolism and kynurenine production can represent a key interface between the immune and nervous systems (Grohmann et al., 2003, Trends). Immunol., 24: 242-8).
  • available free serum Trp is reduced, and serotonergic function may also be affected due to reduced serotonin production (Wirleitner et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10:1581). -91).
  • IDO inhibitors for the treatment or prevention of IDO related diseases are being developed. Faced with a huge unmet market, there is still a need for more active IDO inhibitors in the field to meet treatment needs.
  • the present invention provides a composition comprising a compound of formula (I) and an excipient,
  • the above excipients are selected from the group consisting of fillers, disintegrants, binders, lubricants, and surfactants.
  • the above composition comprises a compound of formula (I), a filler, a disintegrant, a binder, and a lubricant, optionally comprising a surfactant.
  • the filler is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose (PH101), lactose, pregelatinized starch, mannitol, starch, inorganic salts, and mixtures thereof.
  • the disintegrant is selected from the group consisting of croscarmellose sodium, starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, low substituted hydroxypropylcellulose, povidone, and mixtures thereof.
  • the binder is selected from the group consisting of hypromellose, povidone, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and mixtures thereof.
  • the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, colloidal silica, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, magnesium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, and mixtures thereof .
  • the surfactant is selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polysorbate (80), poloxamer (188), and mixtures thereof.
  • the content of the compound represented by the above formula (I) is from 18 to 22% by weight, and the content of the above excipient is from 78 to 82% by weight.
  • the content of the filler is 70-72 wt.%
  • the content of the disintegrant is 4-8 wt.%
  • the content of the binder is 1-3 wt.%
  • the content of the lubricant It contains 0.3 to 0.7 wt.%
  • the content of the above surfactant is 0 to 2 wt.%.
  • the content of the above filler is 71.5 wt.%
  • the content of the above disintegrant is 6 wt.%
  • the content of the above binder is 2 wt.%
  • the content of the above lubricant contains 0.5 wt.%. .
  • the content of the filler is 70.5 wt.%
  • the content of the disintegrant is 6 wt.%
  • the content of the binder is 2 wt.%
  • the content of the lubricant includes 0.5 wt.%.
  • the content of the above surfactant is 1 wt.%.
  • the above composition is characterized in that the dosage form is a tablet or capsule preparation.
  • the invention also provides a composition selected from the group consisting of:
  • the above composition wherein the compound of formula (I) has a 90% particle size of ⁇ 31.25 ⁇ m.
  • the above composition wherein the compound of formula (I) has a 90% particle size of ⁇ 19.07 ⁇ m.
  • the above composition wherein the compound of formula (I) has a 90% particle size of ⁇ 9.27 ⁇ m.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the above composition, characterized in that the process employs a wet granulation process.
  • the above preparation method is characterized in that the method also employs a micronization method.
  • composition described above characterized in that the composition is a medicament for the treatment of a condition associated with IDO1.
  • compositions of the present invention have good dissolution, high stability, and good canine pharmacokinetic characteristics.
  • intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention uses the following abbreviations:
  • SDS stands for sodium lauryl sulfate.
  • Figure 1 Dissolution curve of the formulation.
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • the preparation method is as follows:
  • Dissolution apparatus (Agilent 708-DS/850-DS type)
  • Mobile phase A 0.05% aqueous solution of trifluoroacetic acid
  • mobile phase B 0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile
  • column temperature 40 ° C
  • flow rate 1 mL / min
  • detection wavelength 215 nm
  • sample solution concentration 0.0278 mg /mL
  • injection volume 20 ⁇ L;
  • the gradient program is shown in Table 3 below:
  • Dissolution medium PH6.8 phosphate buffer + 0.5% SDS
  • Solubility media 900mL
  • a corresponding volume of dissolution medium was added to each vessel before the dissolution apparatus was run according to the dissolution parameters, and the solvent temperature was equilibrated to 37.0 °C ⁇ 0.5 °C.
  • the purpose of this experiment was to investigate the pharmacokinetic (PK) characteristics of male beagle dogs by measuring the concentration of active ingredients in plasma after a single oral gavage administration of a composition solution or a composition tablet.
  • PK pharmacokinetic
  • Oral tablet administration Animals weighing from 9 to 11 kg were selected for tablet administration.
  • the plasma concentration was quantitatively analyzed by LC-MS/MS analysis, and the pharmacokinetic parameters such as peak concentration, peak time, half-life, and area under the curve of the drug were calculated.
  • compositions of the invention are good.

Abstract

本发明公开了一种包含式（Ⅰ）所示化合物的组合物及其制备方法，及其在与IDO1相关疾病领域的应用。

Description

一种包含噁二唑类衍生物的组合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及一种包含式(Ⅰ)所示化合物的组合物及其制备方法，及其在与IDO1相关疾病领域的应用。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为455kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(Hayaishi O.eta l Science,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
色氨酸(Trp)是生物合成蛋白、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需要的一种必要氨基酸。近来，Trp耗竭的免疫调节作用受到很多关注。IDO将色氨酸、5-羟色胺和褪黑素的吲哚部分降解，引发产生统称为犬尿氨酸的神经活性和免疫调节代谢物。通过局部消耗色氨酸和增加促凋亡的犬尿氨酸，树突细胞(DC)表达的IDO可极大影响T细胞增殖和存活。在DC中诱发IDO可能是调节性T细胞驱动的消耗耐受性的普通机制。因为，可预计此类耐受原性反应在多种生理病理病症中起作用，色氨酸代谢和犬尿氨酸产生可代表免疫和神经系统之间的关键介面(Grohmann等人，2003，Trends Immunol.，24：242-8)。在持续免疫激活的状态中，可利用的游离血清Trp减少，并且由于5-羟色胺生成减少，5-羟色胺能功能可能也受影响(Wirleitner等人，2003，Curr.Med.Chem.，10：1581-91)。
正在开发治疗或预防IDO相关疾病的IDO抑制剂。面对巨大的未满足市场，该领域仍然需要活性更好的IDO抑制剂，以满足治疗需求。
发明内容
本发明提供了一种组合物，包含式(Ⅰ)所示化合物和赋形剂，
Figure PCTCN2019073309-appb-000001
本发明的一些方案中，上述赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂。
本发明的一些方案中，上述组合物包含式(Ⅰ)所示化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，任选地包含表面活性剂。
本发明的一些方案中，上述填充剂选自微晶纤维素(PH101)、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、无机盐和其混合物。
本发明的一些方案中，上述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙纤维素、聚维酮和其混合物。
本发明的一些方案中，上述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和其混合物。
本发明的一些方案中，上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠和其混合物。
本发明的一些方案中，上述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(80)、泊罗沙姆(188)和其混合物。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)所示化合物的含量为18～22wt.％，上述赋形剂的含量为78～82wt.％。
本发明的一些方案中，上述填充剂的含量为70～72wt.％，上述崩解剂的含量为4～8wt.％，上述粘合剂的含量为1～3wt.％，上述润滑剂的含量包含0.3～0.7wt.％，上述表面活性剂的含量为0～2wt.％。
本发明的一些方案中，上述填充剂的含量为71.5wt.％，上述崩解剂的含量为6wt.％，上述粘合剂的含量为2wt.％，上述润滑剂的含量包含0.5wt.％。
本发明的一些方案中，上述填充剂的含量为70.5wt.％，上述崩解剂的含量为6wt.％，上述粘合剂的含量为2wt.％，上述润滑剂的含量包含0.5wt.％，上述表面活性剂的含量为1wt.％。
本发明的一些方案中，上述的组合物，其特征在于，其剂型为片剂或胶囊制剂。
本发明还提供了一种组合物，选自：
(1)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)89.375mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
(2)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)16.875mg，乳糖72.5mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
(3)式(Ⅰ)化合物25mg，乳糖89.375mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
(4)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)88.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，十二烷基硫酸钠1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
(5)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)88.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤 维素2.5mg，聚山梨酯(80)1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
(6)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)88.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，泊洛沙姆(188)1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
(7)式(Ⅰ)化合物25mg，乳糖75mg，微晶纤维素(PH101)13.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，聚山梨酯(80)1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
(8)式(Ⅰ)化合物25mg，乳糖75mg，微晶纤维素(PH101)14.375mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
(9)式(Ⅰ)化合物100mg，乳糖300mg，微晶纤维素(PH101)52.5mg，交联羧甲基纤维素钠30mg，羟丙甲纤维素10mg，聚山梨酯(80)5mg，硬脂酸镁2.5mg；和(10)式(Ⅰ)化合物100mg，乳糖300mg，微晶纤维素(PH101)57.5mg，交联羧甲基纤维素钠30mg，羟丙甲纤维素10mg，硬脂酸镁2.5mg。
本发明的一些方案中，上述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物的90％颗粒粒径≤31.25μm。
本发明的一些方案中，上述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物的90％颗粒粒径≤19.07μm。
本发明的一些方案中，上述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物的90％颗粒粒径≤9.27μm。
本发明还提供了一种上述的组合物的制备方法，其特征在于，该方法采用湿法制粒法。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其特征在于，该方法还采用了微粉化法。
本发明的一些方案中，上述述的组合物，其特征在于，该组合物是用于治疗IDO1相关病症的药物。
本发明的组合物具有良好的溶出度，较高的稳定性，较好的犬药代动力学特征。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
SDS代表十二烷基硫酸钠。
附图说明
图1：制剂的溶出度曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实验仪器
表1.实验仪器清单
Figure PCTCN2019073309-appb-000002
表2.处方的关键工艺步骤及其参数
Figure PCTCN2019073309-appb-000003
实施例1
处方1：
Figure PCTCN2019073309-appb-000004
Figure PCTCN2019073309-appb-000005
制备方法如下：
将精密称取的式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为19.07μm)；与89.375mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素混合；湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
处方2：
Figure PCTCN2019073309-appb-000006
制备方法如下：
将精密称取的式(Ⅰ)化合物25mg，过60目筛(d(0.9)为31.25μm)；与16.875mg微晶纤维素(PH101)、72.5mg乳糖、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素混合；湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
处方3：
Figure PCTCN2019073309-appb-000007
制备方法如下：
将精密称取的式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为19.07μm)；与16.875mg微晶纤维素(PH101)、72.5mg乳糖、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素混合；湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例4
处方4：
Figure PCTCN2019073309-appb-000008
制备方法如下：
将精密称取的式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为19.07μm)，与89.375mg乳糖、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例5
处方5：
Figure PCTCN2019073309-appb-000009
制备方法如下：
将精密称取的式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与89.375mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例6
处方6：
Figure PCTCN2019073309-appb-000010
Figure PCTCN2019073309-appb-000011
制备方法如下：
将精密称取的式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与88.125mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素、1.25mg十二烷基硫酸钠混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例7
处方7：
Figure PCTCN2019073309-appb-000012
制备方法如下：
将精密称的取式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与88.125mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素、1.25mg聚山梨酯(80)混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例8
处方8：
Figure PCTCN2019073309-appb-000013
制备方法如下：
将精密称的取式(Ⅰ)化合物25mg，进行微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与88.125mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素、1.25mg泊洛沙姆(188)混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例9
处方9：
Figure PCTCN2019073309-appb-000014
制备方法如下：
将精密称的取式(Ⅰ)化合物和乳糖(w/w，1:3)共100mg，进行共微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与13.125mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素、1.25mg聚山梨酯(80)混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例10
处方10：
Figure PCTCN2019073309-appb-000015
制备方法如下：
将精密称的取式(Ⅰ)化合物和乳糖(w/w，1:3)共100mg，进行共微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与14.375mg微晶纤维素(PH101)、7.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟丙甲纤维素混合，湿法制粒，干燥，与0.625mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例11
处方11：
Figure PCTCN2019073309-appb-000016
Figure PCTCN2019073309-appb-000017
制备方法如下：
将精密称的取式(Ⅰ)化合物和乳糖(w/w，1:3)共400mg，进行共微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与52.5mg微晶纤维素(PH101)、30mg交联羧甲基纤维素钠、10mg羟丙甲纤维素、5mg聚山梨酯(80)混合，湿法制粒，干燥，与2.5mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例12
处方12：
Figure PCTCN2019073309-appb-000018
制备方法如下：
将精密称的取式(Ⅰ)化合物和乳糖(w/w，1:3)共400mg，进行共微粉化(d(0.9)为9.27μm)，与57.5mg微晶纤维素(PH101)、30mg交联羧甲基纤维素钠、10mg羟丙甲纤维素混合，湿法制粒，干燥，与10mg硬脂酸镁混合，压片。
实施例13.：制剂的溶出检测试验
1.1设备型号：
高效液相检测仪(Thermo Fisher U3000)
分析天平(百万分之一天平，梅特勒XP6型)
分析天平(十万分之一天平，梅特勒AB135-S型)
超纯水仪(密理博Milli-Q型)
PH计(梅特勒Seven Excellence型)
溶出仪(安捷伦708-DS/850-DS型)
色谱柱：YMC-Pack Pro C18(4.6×150mm,5μm)
1.2色谱条件
流动相A：0.05％的三氟乙酸的水溶液，流动相B：0.05％的三氟乙酸的乙腈溶液；柱温：40℃；流速：1mL/min；检测波长：215nm；样品溶液浓度：0.0278mg/mL，进样量：20μL；
梯度程序如下表3所示：
表3.梯度程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
11 50 50
12 5 95
13 5 95
13.1 70 30
20 70 30
1.3溶出参数
装置：安捷伦自动溶出仪，桨法(中国药典2015版四部通则0931第二法)
取样时间点及转速：5min、10min、20min、30min、45min、60min(50rpm)，60min～90min(250rpm)
溶出介质：PH6.8磷酸盐缓冲液+0.5％SDS
溶媒体积：900mL
溶媒温度：37.0℃±0.5℃
取样方式：自动取样，补液取样
取样体积：10mL
补液(溶媒)体积：10mL
1.4溶出介质的制备
称取二水合磷酸二氢钠7.8905g，氢氧化钠0.8996g，SDS 5.0626g，加脱气的纯水溶解至1L，摇匀。测其PH为6.8。
1.5供试品溶液的制备
在按照溶出参数运行溶出仪前，在每个溶出杯中加入相应体积的溶出介质，并将溶媒温度平衡至37.0℃±0.5℃。取处方9制剂3片分部投入3个溶出杯中，在相应时间点取样，在每一个时间点利用自动溶出仪吸取10mL溶液，取适量至液相小瓶，即得供试品溶液。
1.6标准品溶液的制备
精密称取标准品式(Ⅰ)化合物27.8mg，置于100mL容量瓶中，加乙腈-水(1:1)溶液溶解、稀释并定容至刻度；精密量取1mL置10mL容量瓶中，加乙腈-水(1:1)稀释并定容至刻度，即得浓度约为 0.0278mg/mL的对照品溶液。
2.结果：
制剂累积溶出度结果如下表4所示，溶出曲线如图1所示。
表4.制剂累积溶出度结果
取样点 0 5min 10min 20min 30min 45min 60min 90min
片-1 0 27.55 64.54 84.71 93.02 97.92 99.43 100.09
片-2 0 31.81 53.98 72.42 86.69 94.63 95.95 95.47
片-3 0 35.12 66.35 87.46 99.00 99.11 99.47 99.48
平均 0 31.49 61.62 81.53 92.90 97.22 98.28 98.35
RSD％ 0 12.0％ 10.8％ 9.8％ 6.6％ 2.4％ 2.1％ 2.6％
注：RSD表示标准偏差。
结论：该制剂在30min溶出度＞85％，平均达到92.9％，在45min后平均达到>97％，溶出良好。
生物活性评价
实验例1：组合物的药代动力学研究
1.实验目的
本实验目的旨在研究雄性比格犬经单次口服灌胃给予本发明组合物溶液或组合物片剂后，通过检测血浆中活性成分的浓度，评估其药物代谢动力学(PK)特征。
2.实验动物
Figure PCTCN2019073309-appb-000019
2.实验设计及方法
2.1实验设计
6只雄性比格犬，每组各两只用于犬药代动力学实验。实验设计如表5所示：
表5.实验设计
Figure PCTCN2019073309-appb-000020
Figure PCTCN2019073309-appb-000021
2.2给药方法
口服片剂给药：选择体重范围在9～11kg的动物用于片剂给药。
2.3样品采集如表6所示：
表6.样品采集
Figure PCTCN2019073309-appb-000022
2.4分析方法及数据
以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，半衰期，药时曲线下面积等。
实验结果如表7所示：
表7.药代动力学测试结果
Figure PCTCN2019073309-appb-000023
结论：本发明组合物的药代动力学特征良好。

Claims (20)

  1. 一种组合物，包含式(Ⅰ)所示化合物和赋形剂，
    Figure PCTCN2019073309-appb-100001
  2. 权利要求1所述的组合物，其中，赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂。
  3. 权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含式(Ⅰ)所示化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，任选地包含表面活性剂。
  4. 权利要求2～3所述的组合物，其中，填充剂选自微晶纤维素(PH101)、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、无机盐和其混合物。
  5. 权利要求2～3所述的组合物，其中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙纤维素、聚维酮和其混合物。
  6. 权利要求2～3所述的组合物，其中，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和其混合物。
  7. 权利要求2～3所述的组合物，其中，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠和其混合物。
  8. 权利要求2～3所述的组合物，其中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(80)、泊罗沙姆(188)和其混合物。
  9. 权利要求1所述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)所示化合物的含量为18～22wt.％，所述赋形剂的含量为78～82wt.％。
  10. 权利要求2或3所述的组合物，其中，所述填充剂的含量为70～72wt.％，所述崩解剂的含量为4～8wt.％，所述粘合剂的含量为1～3wt.％，所述润滑剂的含量包含0.3～0.7wt.％，所述表面活性剂的含量为0～2wt.％。
  11. 权利要求10所述的组合物，其中，所述填充剂的含量为71.5wt.％，所述崩解剂的含量为6wt.％，所述粘合剂的含量为2wt.％，所述润滑剂的含量包含0.5wt.％。
  12. 权利要求10所述的组合物，其中，所述填充剂的含量为70.5wt.％，所述崩解剂的含量为6wt.％，所述粘合剂的含量为2wt.％，所述润滑剂的含量包含0.5wt.％，所述表面活性剂的含量为1wt.％。
  13. 权利要求1所述的组合物，其特征在于，其剂型为片剂或胶囊制剂。
  14. 一种组合物，选自
    (1)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)89.375mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (2)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)16.875mg，乳糖72.5mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (3)式(Ⅰ)化合物25mg，乳糖89.375mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (4)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)88.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，十二烷基硫酸钠1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (5)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)88.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，聚山梨酯(80)1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (6)式(Ⅰ)化合物25mg，微晶纤维素(PH101)88.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，泊洛沙姆(188)1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (7)式(Ⅰ)化合物25mg，乳糖75mg，微晶纤维素(PH101)13.125mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，聚山梨酯(80)1.25mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (8)式(Ⅰ)化合物25mg，乳糖75mg，微晶纤维素(PH101)14.375mg，交联羧甲基纤维素钠7.5mg，羟丙甲纤维素2.5mg，硬脂酸镁0.625mg；
    (9)式(Ⅰ)化合物100mg，乳糖300mg，微晶纤维素(PH101)52.5mg，交联羧甲基纤维素钠30mg，羟丙甲纤维素10mg，聚山梨酯(80)5mg，硬脂酸镁2.5mg；
    和(10)式(Ⅰ)化合物100mg，乳糖300mg，微晶纤维素(PH101)57.5mg，交联羧甲基纤维素钠30mg，羟丙甲纤维素10mg，硬脂酸镁2.5mg。
  15. 根据权利要求1或14所述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物的90％粒径≤31.25μm。
  16. 根据权利要求1或14所述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物的90％粒径≤19.07μm。
  17. 根据权利要求1或14所述的组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物的90％粒径≤9.27μm。
  18. 一种如权利要求1～17任意一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，该方法采用湿法制粒法。
  19. 权利要求18所述的制备方法，其特征在于，该方法还采用了微粉化法。
  20. 根据权利要求1～17任意一项所述的组合物，其特征在于，该组合物是用于治疗IDO1相关病症的药物。
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