JP2023513444A - ダサチニブの非晶質固体分散体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

プロテインキナーゼ阻害剤ダサチニブの非晶質固体分散体及び医薬組成物。前記医薬組成物は、がんなどの増殖性障害を治療する方法、又は患者が胃酸減少剤を併用しているか、若しくは患者の胃のｐＨが上昇しているかに関係なく、ダサチニブを前記患者に送達する方法に使用することができる。前記組成物は、特に無酸症若しくは低酸症、又はヘリコバクター・ピロリ感染症に苦しんでいる患者に好適にあり得る。【選択図】 図７

Description

本願は、米国仮出願第６２／９６５，６５０号（２０２０年１月２４日に出願された）及び米国仮出願第６３／０１８，１８２号（２０２０年４月３０日に出願された）の利益を主張するものであり、各仮出願のすべての内容は、参照として本明細書に含まれる。
プロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＩ）は、がんを含む細胞増殖の様々な障害を治療することに使用する可能性について研究されている。治療としてのＰＫＩについての可能性は、シグナル伝達に関与する細胞経路を含む多くの細胞経路を調節する際に果たすことが知られているプロテインキナーゼの役割に基づく。プロテインキナーゼの調節不全は、多くのがんの発生及び進展に関係しており、これは、プロテインキナーゼの制御不能な過剰発現又は上向き調節により引き起こされるがんなどの障害又は疾患の治療として、ＰＫＩｓが有用であるかもしれないことを示唆する。
このようなＰＫＩの１つは、現在、スプリセルのブランド名で、経口投与用の即時放出性製剤として販売されているダサチニブである。スプリセルは、ダサチニブ一水和物結晶の医薬製剤である。スプリセルは、（ａ）慢性期のフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と新たに診断された成人患者；（ｂ）イマチニブを含む以前の治療に抵抗性又は不耐性を有する、慢性期、移行期、又は骨髄性若しくはリンパ性急性転化期のＰｈ＋ＣＭＬの成人患者；（ｃ）以前の治療に抵抗性又は不耐性を有する、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の成人患者；（ｄ）慢性期のＰｈ＋ＣＭＬの１歳以上の小児患者；及び（ｅ）Ｐｈ＋ＡＬＬと新たに診断された１歳以上の小児患者の治療と化学療法との併用に適応されている。
現在、スプリセルの経口投薬は、他の薬物との併用により影響を受けることが知られている。例えば、スプリセルの経口バイオアベイラビリティは、Ｈ2拮抗薬（例えば、ファモチジン）、プロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール）、又は制酸薬などの胃酸減少剤と併用すると、強い影響を受ける。特に、スプリセルに関する処方情報には、「スプリセルと胃酸減少剤との併用は、ダサチニブの濃度を低下させる可能性がある」、及び「ダサチニブの濃度が低下すると、効能が低下する可能性がある」と記載されている。
ダサチニブの水溶性（aqueous solubility）は、ｐＨに依存する。その結果、患者がＨ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬を併用する場合、投与後のスプリセルの経口投薬によって達成される曝露量（exposure）（曲線下面積又は「ＡＵＣ」として表される）は、著しく下がる可能性がある。スプリセルの処方情報によると、ファモチジン（Ｈ2拮抗薬）の投与の１０時間後にスプリセルを単回投与すると、ダサチニブの平均ＡＵＣを６１％下げ、定常状態でオメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬）４０ｍｇ投与の２２時間後にスプリセル１００ｍｇを単回投与すると、ダサチニブの平均ＡＵＣを４３％下げる。
これらの臨床知見の結果として、スプリセルについての処方情報には、「Ｈ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬をスプリセルと一緒に投与してはいけない」との警告がされている。処方情報にはさらに、制酸薬（水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウムなど）は、Ｈ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬の代わりに考慮することもできるが、スプリセルと制酸薬との同時投与は避けるべきであること；制酸薬の投与は、スプリセルの処方量の少なくとも２時間前及び２時間後にすべきであることが示唆されている。
スプリセルで治療している間に、患者がどのように消化不良又は過剰な胃液酸性度を治療できるかに関する制限は、特にどのくらいの頻度でかかる症状が患者集団内に発生するかに照らすと、面倒である。さらに、スプリセルで治療している間に、胃酸減少剤を服用することに関する処方情報の警告を十分に順守しないとは、患者を害するおそれがある。したがって、ダサチニブ治療に関する技術分野において、患者が胃酸減少剤との併用を避ける必要のないニーズが残っている。
現在利用可能なダサチニブ製品のさらに別の欠点として、スプリセルによる薬物動態パラメーターには、無視できない患者間及び患者内のばらつき（variability）があることが知られている。大きいばらつきは、吸収、代謝、排泄、又は他の変数の差異を含むいくつかのファクターに起因する可能性がある。しかしながら、場合によっては、投与される製剤を改良することにより、医薬品のばらつきを低減することができる。
本開示のある態様は、ダサチニブを含む非晶質固体分散体（「ＡＳＤ」）に関する。本開示はまた、ＡＳＤを含む医薬組成物、及び前記医薬組成物の投与を含む治療方法に関する。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤ又は医薬組成物は、患者又は対象が胃酸減少剤を投与されているか否かに関係なく投与される。本開示の方法のいくつかの実施形態において、ＡＳＤ又は医薬組成物は、胃酸減少剤と一緒に患者又は対象に投与される。胃酸減少剤は、Ｈ2拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、又は制酸薬から選択することができる。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤ又は医薬組成物は、患者又は対象の胃のｐＨが上昇しているか否かに関係なく投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＤ又は医薬組成物は、胃のｐＨが上昇している患者又は対象に投与される。いくつかの実施形態において、患者の胃のｐＨが上昇していることによる状態は、無酸症又は低酸症である。いくつかの実施形態において、患者の胃のｐＨが上昇していることによる状態は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染症である。
本開示の更なる態様は、増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療するための治療計画に関する。
本開示の追加の態様は、ユーザーに販売するためのキットであって、医薬組成物と添付文書とを含む、前記キットに関する。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物と胃酸減少剤とを併用できることをユーザーに知らせる。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物がＨ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬と併用すべきではないとの警告を含まない。いくつかの実施形態において、添付文書は、ユーザーの胃のｐＨが慢性的に上昇している場合、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる。いくつかの実施形態において、添付文書は、ユーザーが無酸症若しくは低酸症と診断された場合、又はユーザーが無酸症若しくは低酸症に苦しんでいる場合、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる。いくつかの実施形態において、添付文書は、ユーザーがヘリコバクター・ピロリ感染症と診断された場合、又はユーザーがヘリコバクター・ピロリ感染症に苦しんでいる場合、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる。
他の態様において、本開示は、７０％～９５％の範囲の、高い薬物負荷のダサチニブを有する非晶質固体分散体を提供する。本開示の非晶質固体分散体は、かかる高い薬物負荷において驚くほど安定している。
さらに別の態様において、本開示は、スプリセルについて観察されたばらつきと比較して、低減した対象間のばらつき及び／又は対象内のばらつきを達成することができる医薬組成物を提供する。
図１は、実施例３に記載されているように、６０：４０（ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５（EUDRAGIT L100-55））のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤ、５０：５０（ダサチニブ：オイドラギットＥ１００（EUDRAGIT E100））のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００のＡＳＤ、並びにスプリセルについて、ダサチニブの、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）（ｐＨ１.６）に溶解し、ｔ＝３０分のとき、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ６.４）に移行したｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。各データのポイントは、３回の繰返しの平均値を表す。 図２は、実施例３に記載されているように、６０：４０（ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤ、５０：５０（ダサチニブ：オイドラギットＥ１００）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００のＡＳＤ、並びにスプリセルについて、ダサチニブの、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）（ｐＨ４．０）に溶解し、ｔ＝３０分のとき、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ６.４）に移行したｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。各データのポイントは、３回の繰返しの平均値を表す。 図３は、実施例３に記載されているように、６０：４０（ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤ、５０：５０（ダサチニブ：オイドラギットＥ１００）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００のＡＳＤ、並びにスプリセルについて、ダサチニブの、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）（ｐＨ６．０）に溶解し、ｔ＝３０分のとき、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ６.４）に移行したｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。各データのポイントは、３回の繰返しの平均値を表す。 図４は、実施例４に記載されているように、ペンタガストリン前処理の後（ｐＨ１～２）の、６０：４０（ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤの投与、５０：５０（ダサチニブ：オイドラギットＥ１００）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００のＡＳＤの投与、並びにスプリセルの投与により得られた、イヌのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す。 図５は、実施例４に記載されているように、ファモチジン前処理の後（ｐＨ６～８）の、６０：４０（ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤの投与、５０：５０（ダサチニブ：オイドラギットＥ１００）のｗ／ｗ比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００のＡＳＤの投与、並びにスプリセルの投与により得られた、イヌのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す。 図６は、実施例５に記載されているように、ファモチジン前処理の後（ｐＨ５＋）の、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与及びスプリセル錠剤の投与により得られた、ヒトのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す。 図７は、実施例５に記載されているように、絶食条件下での、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与及びスプリセル錠剤の投与、並びにファモチジン前処理後（ｐＨ５＋）の、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与及びスプリセル錠剤の投与により得られた、ヒトのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す。 図８は、実施例５に記載の研究からのＡＵＣデータ及びある算出された統計パラメーターをグラフ化したボックスプロットを示す。 図９は、実施例５に記載の研究からのＣmaxデータ及びある算出された統計パラメーターをグラフ化したボックスプロットを示す。 図１０は、実施例７に記載されているように、ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを含む錠剤、及びスプリセル参照製品について、ｐＨ４の緩衝液（媒体Ａ）を用いて得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。 図１１は、実施例７に記載されているように、ダサチニブ：メトセルＥ５（METHOCEL E5）のＡＳＤを含む錠剤、並びにスプリセル参照製品について、ｐＨ４の緩衝液（媒体Ａ）を用いて得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。 図１２は、実施例７に記載されているように、６０％及び８０％薬物負荷でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを含む錠剤、８０％薬物負荷でのダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤを含む錠剤、並びにスプリセル参照製品について、ｐＨ５.８のＦｅＳＳＩＦ（媒体Ｂ）を用いて得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。 図１３は、実施例７に記載されているように、６０％及び８０％薬物負荷でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを含む錠剤、ダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤを含む８０％薬物負荷での錠剤、並びにスプリセル参照製品について、ｐＨ５.５の緩衝液（媒体Ｃ）を用いて得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。
本開示は、ダサチニブＡＳＤ、ダサチニブＡＳＤの医薬組成物、及びダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の投与を含む使用方法に関する。本開示のダサチニブＡＳＤ及び医薬組成物は、スプリセルなどの標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物よりも特別な利点を提供することができる。例えば、本明細書に記載されているように、スプリセルについての処方情報には、ある胃酸減少剤との併用は、ダサチニブの血中濃度に悪影響を与え得ることがあり、その結果、効能の低下を引き起こす可能性があるため、このような併用を避けることが警告されている。これに対して、本開示のＡＳＤ及び医薬組成物と胃酸減少剤との併用は、驚くべきことにこのような悪影響を示さない。別の利点として、本開示の医薬組成物により、スプリセルについて観察されたばらつきと比較して、低減した対象間及び／又は対象内のばらつきを達成できる。
したがって、本開示のダサチニブＡＳＤ及び医薬組成物は、現在入手可能な市販の即時放出性製品と比較して、ダサチニブの有利なプレゼンテーションを提供する。
ダサチニブ
ダサチニブは、チロシンキナーゼ阻害剤である。ダサチニブの化学名は、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（２-ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－２－メチル－４－ピリミジニル］アミノ］－５－チアゾールカルボキサミドである。
ダサチニブは、Ｃ22Ｈ26ＣlＮ7Ｏ2Ｓの分子式を有し、以下の構造で示される。
Figure 2023513444000002
 ダサチニブの分子量は、４８８.０１ｇ／ｍｏｌである一方で、ダサチニブ一水和物の分子量は、５０６.０２ｇ／ｍｏｌである。
スプリセルは、商業的に入手可能なダサチニブ一水和物結晶の医薬製剤であり、新薬承認申請２１-９８６で米国において販売されている。スプリセルは、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ又は１４０ｍｇのダサチニブを含む即時放出性錠剤として現在入手可能である。
結晶形のダサチニブは、バイオ医薬品分類システム（「ＢＣＳ」）クラスＩＩ（低溶解性／高透過性）の化合物として分類されている。ダサチニブは、ｐＨ依存的な水溶性を表すことが知られている。内部試験に基づくと、ｐＨ２での水溶性はおおよそ１.４ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨの増加に伴い急速に低下し；ｐＨ６.２での溶解性は、１μｇ／ｍＬ未満である。ダサチニブの溶解性を高めることを意図する形でのダサチニブの調製により、そのバイオアベイラビリティを増大させることができる。溶解性を高める１つのアプローチは、非晶質固体分散体を製造することである。
ダサチニブの非晶質固体分散体
本開示のある態様は、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体（「ＡＳＤ」）に関する。医薬上好適な非晶質固体分散体は、一般的には、ポリマーなどの薬理学上不活性な担体中に分散されている、ダサチニブなどの医薬上の有効成分を含む。医薬上好適な非晶質固体分散体の１つの狙いは、医薬上の有効成分のバイオアベイラビリティを改善することである。この改善は、例えば、表面積の増大、湿潤性又は分散性の改善、溶解速度の増大、又は他のファクターによって起こり得る。
一般的には、医薬上の有効成分が、ポリマー中に分散し、本技術分野において「ガラス溶体（glass solution）」と称されているものを形成するのが好ましい。しかしながら、他の形の分散体、例えば、「固溶体」又は「ガラス懸濁液（glass suspension）」と称されるものも好適であり得る。非晶質固体分散体が所望の特性及び性能を提供できるのであれば、固体分散体の正確な特徴付けは重要ではない。
本開示のＡＳＤにおいて、ダサチニブは、遊離塩基又は塩酸塩などの塩であってもよい。いくつかの実施形態において、ダサチニブは、遊離塩基であり、無水である。かかる形のダサチニブとダサチニブを調製するプロセスは、例えば、ＷＯ２００５／０７７９４５、ＷＯ２００７／０３５８７４、ＷＯ２００９／０５３８５４、及びＷＯ２０１５／１８１５７３に開示されている。以下の非晶質固体分散体及び医薬組成物の記載、並びに請求項において、「ダサチニブ」へのあらゆる言及は、特に明記されていない限り、好適な代替物として、ダサチニブの遊離塩基、ダサチニブの塩、ダサチニブ無水物（又はその塩）、ダサチニブ水和物又はダサチニブ溶媒和物、及びダサチニブの塩の水和物又は溶媒和物を広く指す。
薬理学上不活性でなければならない１種以上のポリマーは、ＡＳＤに構造及び安定性を提供するのに適しているべきである。「薬理学上不活性」は、関連する生体系（例えば、胃腸管）に導入したとき、薬理反応又は有害反応を開始しない材料を意味する。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のポリマーから本質的になる。
本開示のＡＳＤに使用できるポリマーとしては、以下に記載されているものを挙げることができるが、これらに限定されない。用語「ポリマー」としては、有機体のホモポリマー、コポリマー（例えば、ブロックポリマー、グラフトポリマー、ランダムポリマー、及びターポリマー等）、並びにこれらの混合物（blends）及び修飾体が挙げられるが、これらに限定されない。用語「コポリマー」は、２種以上の異なるモノマー単位又はセグメントを含むポリマーを指し、ターポリマー、テトラポリマー等を含む。
本開示のＡＳＤに使用できるポリマーとしては、イオン化可能なポリマー若しくはイオン化できないポリマー、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、イオン化できないポリマーであってもよい。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のイオン化できないポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のイオン化できないポリマーから本質的になる。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、イオン化可能なポリマーであってもよい。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のイオン化可能なポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のイオン化可能なポリマーから本質的になる。
さらに別の実施形態において、イオン化可能なポリマーとイオン化できないポリマーとの組み合わせを使用し得る。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及び１種以上のイオン化できないポリマーと１種以上のイオン化可能なポリマーとの組み合わせからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及び１種以上のイオン化できないポリマーと１種以上のイオン化可能なポリマーとの組み合わせから本質的になる。
本開示のＡＳＤに使用できるポリマーとしては、ｐＨ依存的な溶解性を示すポリマー、一般的にｐＨ非感受性のポリマー、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ｐＨ依存的な溶解性を示してもよい。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及びｐＨ依存的な溶解性を示す１種以上のポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及びｐＨ依存的な溶解性を示す１種以上のポリマーから本質的になる。
他の実施形態において、１種以上のポリマーは、一般的にはｐＨ非感受性であってもよい。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び一般的にｐＨ非感受性の１種以上のポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び一般的にｐＨ非感受性の１種以上のポリマーから本質的になる。
さらに別の実施形態において、ポリマーの組み合わせは、ｐＨ依存的な溶解性を示す１種以上のポリマーと、一般的にｐＨ非感受性の１種以上のポリマーとを含み得る。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及びｐＨ依存的な溶解性を示す１種以上のポリマーと一般的にｐＨ非感受性の１種以上のポリマーとの組み合わせからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及びｐＨ依存的な溶解性を示す１種以上のポリマーと一般的にｐＨ非感受性の１種以上のポリマーとの組み合わせから本質的になる。
イオン化できないポリマー。好適なイオン化できないポリマーとしては、多糖及び多糖誘導体（セルロースエーテル及びイオン化できないセルロースエステルを含む）；Ｎ－ビニルピロリドン及び／若しくは酢酸ビニルのポリマー又はコポリマー；エチレンオキシドのポリマー；乳酸及び／若しくはグリコール酸のホモポリマー又はコポリマー；無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；及びポロクサマーを挙げることができる。
好適なイオン化できない多糖及び多糖誘導体としては、セルロースエーテル及びイオン化できないセルロースエステルを挙げることができる。好適なセルロースエーテルの例としては、メチルセルロース（「ＭＣ」；例えば、メトセルＡ１５ ＬＶ、メトセルＡ４Ｍ）、エチルセルロース（「ＥＣ」；例えば、エトセル（ETHOCEL））、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」；例えば、メトセルＥ３、メトセルＥ５、メトセルＥ６、メトセルＥ１５、ＡＦＦＩＮＩＳＯＬ ＨＰＭＣ ＨＭＥ）、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」；例えば、ナトロゾル２５０Ｐｈａｒｍ（NAＴＲOSOL 250 Pharm））、及びヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」；例えば、ＨＰＣ ＥＦ、ＨＰＣ ＬＦ、ＨＰＣ ＪＦ、ＨＰＣ Ｌ、クリューセル（KLUCEL））が挙げられる。
イオン化できないセルロースエステルの適切であり得る例としては、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、及び酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
Ｎ－ビニルピロリドン及び／若しくは酢酸ビニルの好適なポリマー又はコポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」；例えば、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ９０、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ ＰＶＰ）、クロスポビドン又は架橋したポリビニルピロリドン（例えば、コリドンＣＬ（KOLLIDON CL）、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ ＰＶＰＰ）、コポビドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（「ＰＶＰ／ＶＡ」；例えば、コリドンＶＡ ６４、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ ＰＶＰ／ＶＡ ６４）、及びポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」；例えば、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ ＰＶＡ）が挙げられる。
エチレンオキシドの好適なポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」”；例えば、コリソルブＰＥＧ８０００（KOLLISOLV PEG 8000））、及びポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＯ」；例えば、ポリオックス（POLYOX））が挙げられる。
乳酸及び／若しくはグリコール酸の好適なホモポリマー又はコポリマーの例としては、ポリラクチド又はポリ（乳酸）（「ＰＬＡ」）、ポリグリコリド又はポリ（グリコール酸）（「ＰＧＡ」）、及びポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）が挙げられる。
ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）（「ＰＶＭ／ＭＡ」）などのイオン化できない無水マレイン酸コポリマーも好適であり得る。イオン化できないポロクサマー（例えば、プルロニック（PLURONIC）、コリフォール（KOLLIPHOR））も好適であり得る。
ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、ソルプラス（SOLUPLUS））も好適なイオン化できないポリマーであり得る。
イオン化可能なポリマー。好適なイオン化可能なポリマーは、「アニオン性」ポリマー又は「カチオン性」ポリマーと考えられ得る。アニオン性ポリマー及びカチオン性ポリマーは、多くの場合、ｐＨ依存的な溶解性を示す。
アニオン性ポリマーは、多くの場合、カルボキシレート（アセテートなど）、フタレート、スクシネート、又はアクリレート官能性を含む。アニオン性ポリマーは、一般的には、低いｐＨで不溶であり、ｐＨが高くなるとより溶けやすくなる。好適なアニオン性ポリマーとしては、例えば、アニオン性多糖及び多糖誘導体（イオン化可能なセルロースエステルなど）、メタクリル酸及び／又はアクリル酸アルキルコポリマー、並びに誘導体化した酢酸ビニルポリマーを挙げることができる。
適切であり得るイオン化可能な多糖の例は、キサンタンガムである。好適なイオン化可能なセルロースエステルの例としては、カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」；カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒプロメロースアセテートスクシネート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（「ＨＰＭＣ－ＡＳ」；例えば、ＡＦＦＩＮＩＳＯＬ ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＡＱＵＡＳＯＬＶＥ、ＡＱＯＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（「ＨＰＭＣ－Ｐ」；例えば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５）、及びセルロースアセテートフタレート（「ＣＡＰ」；例えば、ＥＡＳＴＭＡＮ Ｃ－Ａ－Ｐ）を挙げることができる。
メタクリル酸及び／又はメタクリル酸アルキルの好適なコポリマーとしては、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、オイドラギットＬ１００）及びメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー（例えば、オイドラギットＬ１００－５５、コリコートＭＡＥ（KOLLICOAT MAE））を挙げることができる。
適切であり得る誘導体化した酢酸ビニルポリマーの例は、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡ－Ｐ；ＰＨＴＨＡＬＡＶＩＮ）である。
カチオン性ポリマーは、多くの場合、アミン官能性を含む。カチオン性ポリマーは、一般的には、低いｐＨで可溶であり、より高いｐＨで溶けにくくなる。好適なカチオン性ポリマーとしては、例えば、カチオン性多糖及び多糖誘導体、並びにメタクリル酸及び／又はアクリル酸アルキルのアミン官能化コポリマーを挙げることができる。
適切であり得るカチオン性多糖の例は、キトサンである。
好適なメタクリル酸及び／又はアクリル酸アルキルのアミン官能化コポリマーとしては、例えば、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、オイドラギットＥ１００）、及びポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドなどのメタクリル酸アミノアルキルコポリマー（例えば、オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬ ＰＯ、オイドラギットＲＳ ＰＯ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ｐＨ依存的な溶解性を特徴とするポリマーを含む。いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ｐＨ依存的な溶解性を特徴とするアニオン性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸アルキルのコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、オイドラギットＬ１００）又はメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー（例えば、オイドラギットＬ１００－５５）を含む。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマーを含む。ある実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーからなる。ある実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーから本質的になる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブとメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及びメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及びメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーから本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基と、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基、及びメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーからなる。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基、及びメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーから本質的になる。
上記のいずれかにおいて、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーは、例えば、オイドラギットＬ１００－５５であり得る。オイドラギットＬ１００－５５は、ｐＨ依存的な水溶性を示すアニオン性コポリマーである。概して、オイドラギットＬ１００－５５は、ｐＨ５以下の水性媒体に殆ど不溶であるが、ｐＨ５.５以上の水性媒体にほぼ可溶である。
他の実施形態において、１種以上のポリマーは、ｐＨ依存的な溶解性を特徴とするカチオン性ポリマーを含む。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、ｐＨ依存的な溶解性を特徴とする、メタクリル酸及び／又はアクリル酸アルキルのアミン官能化コポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーを含む。ある実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる。ある実施形態において、ポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーから本質的になる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーから本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基と、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基、及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基、及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーから本質的になる。
上記のいずれかにおいて、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマーは、例えば、オイドラギットＥ１００であり得る。オイドラギットＥ１００は、２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのカチオン性コポリマーであり、ｐＨ依存的な水溶性を示す。概して、オイドラギットＥ１００は、ｐＨ５以下の水性媒体にほぼ可溶であり、ｐＨ５.５以上の水性媒体にもほぼ可溶である。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、一般的にｐＨ非感受性のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、一般的にｐＨ非感受性を特徴とするイオン化できないポリマーであってもよい。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、イオン化できない多糖及び多糖誘導体を挙げることができる。さらに別の実施形態において、１種以上のポリマーは、セルロースエーテル及びイオン化できないセルロースエステルを挙げることができる。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ヒプロメロース」又は「ＨＰＭＣ」としても知られている）を含む。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーからなる。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーから本質的になる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと、１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及び１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーからなる。ある別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、及び１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーから本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基と、１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基、及び１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーからなる。ある実施形態において、ＡＳＤは、無水のダサチニブ遊離塩基、及び１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーから本質的になる。
上記のいずれかにおいて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、好適なメトセル、例えば、メトセルＥ３、メトセルＥ５、メトセルＥ６、又はメトセルＥ１５であり得る。かかるメトセルグレードは、２８～３０％のメトキシル置換及び７～１２％のヒドロキシプロポキシル置換を特徴とする、イオン化できない水溶性セルロースエーテルである。かかるグレードは、低い溶液粘度（メーカー仕様書に従って、２％水溶液について、２０℃で決定）を特徴とし、グレード番号は、粘度範囲の中点を示す（例えば、メトセルＥ３は、２．４～３．６ｍＰａ・ｓの粘度を特徴とし；メトセルＥ５は、４．０～６．０ｍＰａ・ｓの粘度を特徴とする）。かかるグレードは、約２０ｋＤ以下の数平均分子量（Ｍｎ）を有する、低分子量のＨＰＭＣ製品と考えられる。
かかるグレードはすべて本開示のＡＳＤでの使用に適しているが、メトセルＥ５は、特に適していることが示されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードの組み合わせ又は混合物も使用し得る。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になる。上記のいずれかにおいて、メトセルＥ５は、特に好適であり得る。
いくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、４．０～６．０ｍＰａ・ｓの溶液粘度を特徴とする低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、４．０～６．０ｍＰａ・ｓの溶液粘度を特徴とする低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。ある実施形態において、１種以上のポリマーは、４．０～６．０ｍＰａ・ｓの溶液粘度を特徴とする低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になる。上記のいずれかにおいて、メトセルＥ５は、特に好適であり得る。
ＡＳＤのいくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、ソルプラス）を含まない。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを実質的に欠く。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを本質的に欠く。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを欠く。さらに別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含み、ただし、該１種以上のポリマーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーではない。
本明細書において使用されているように、句「実質的に欠く」は、記載された成分がＡＳＤの１０質量％以下を表すことを意味する。句「本質的に欠く」は、記載された成分がＡＳＤの５質量％以下を表すことを意味する。用語「欠く」は、記載された成分がＡＳＤの２質量％以下を表すことを意味する。
ＡＳＤのいくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、Ｎ－ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマーを含まない。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、Ｎ－ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマーを欠く。さらに別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含み、ただし、該１種以上のポリマーは、Ｎ－ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマーではない。上記において、Ｎ－ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマーは、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン又は架橋したポリビニルピロリドン、コポビドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーであり得る。
ＡＳＤのいくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ポリビニルピロリドンを含まない。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ポリビニルピロリドンを欠く。さらに別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含み、ただし、該１種以上のポリマーは、ポリビニルピロリドンではない。
ＡＳＤのいくつかの実施形態において、１種以上のポリマーは、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含まない。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを欠く。さらに別の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含み、ただし、該１種以上のポリマーは、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーではない。
本開示に記載のＡＳＤにおいて、１種以上のポリマーの量と比較して、ダサチニブの量を変えてもよい。例えば、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、３０：７０～９５：５のｗ／ｗ比（ダサチニブ：ポリマー）で存在し得る。いくつかの実施形態において、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、４０：６０～９０：１０のｗ／ｗ比で存在し得る。他の実施形態において、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、４０：６０～７０：３０のｗ／ｗ比で存在し得る。いくつかの実施形態において、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、７０：３０～９５：５の比で存在し得る。特定の実施形態において、ｗ／ｗ比は、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、又は９５：５である。
非晶質固体分散体は、生体関連流体中で高い溶解性を示し得るが、粒子中の非晶質固体分散体における有効成分の割合は、安定性問題によって通常制限されている。一般的には、有効成分は、より熱力学的に安定な結晶形に向かう傾向があるため、高い割合の有効成分を有する安定な非晶質固体分散体はまれである。しかしながら、見かけの溶解性が高められる可能性がある（より低い割合を有する非晶質固体分散体と比較して）ため、より高い割合の有効成分を有する非晶質固体分散体が望ましい。非晶質固体分散体において、より高い割合の有効成分を有する別のベネフィットは、含まれる不活性成分の量が少ないため、全体としてより小さい剤形を達成することができることである。よって、本開示はさらに、高い薬物負荷のダサチニブを有する非晶質固体分散体を提供する。かかる実施形態において、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、７０：３０～９５：５の比で存在し得る。特定の実施形態において、ｗ／ｗ比は、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、又は９５：５である。このような実施形態は、驚くほど予想外に高度な化学的及び物理的安定性を有することが判明した。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ及び１種以上のポリマーから本質的になる。他の実施形態において、本開示のＡＳＤは、１種以上の他の医薬上許容される機能性成分、例えば、１種以上の抗酸化剤、湿潤剤、又は可溶化剤をさらに含み得る。
本明細書において使用されているように、句「医薬上許容される」は、関連する生体系に導入されたとき、成分が薬理学的応答又は有害反応を開始しないことを意味する。単なる非限定的な例として、アメリカ食品医薬品局の「一般的に安全と認められている」（「ＧＲＡＳ」）リストにおいて見い出される物質、又はアメリカ食品医薬品局の不活性成分データベースにおけるガイドラインに従って使用される物質は、医薬上許容されると考えられるであろう。同様に、欧州医薬品庁などの同等の規制機関により維持されている対応するデータベース又はリストにおける物質も医薬上許容されると考えられるであろう。一般的には、本開示の医薬組成物において、得られた組成物における許容できないレベルの物理的又は化学的不安定性を引き起こさない成分のみを使用するのが望ましい。
本開示のＡＳＤに使用され得る抗酸化剤の例としては、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、モノチオグリセロール、硝酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥ若しくはその誘導体、没食子酸プロピル、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）、トリグリコラメートビスマスナトリウム、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤はまた、アミノ酸、例えば、メチオニン、ヒスチジン、システイン、並びにアルギニン、リジン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸などの荷電側鎖を持つアミノ酸を含んでもよい。アミノ酸がその遊離塩基の形又は塩の形で存在する限り、特定のアミノ酸（例えば、メチオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン、及びこれらの組み合わせ）のいずれかの立体異性体（例えば、ｌ－、ｄ－、若しくはこれらの組み合わせ）、又はこれらの立体異性体の組み合わせは存在し得る。
いくつかの実施形態において、１種以上の抗酸化剤は、ＢＨＴを含む。いくつかの実施形態において、１種以上の抗酸化剤は、没食子酸プロピルを含む。いくつかの実施形態において、１種以上の抗酸化剤は、ＢＨＴから本質的になる。いくつかの実施形態において、１種以上の抗酸化剤は、没食子酸プロピル本質的になる。いくつかの実施形態において、１種以上の抗酸化剤は、ＢＨＴからなる。いくつかの実施形態において、１種以上の抗酸化剤は、没食子酸プロピルからなる。
１種以上の抗酸化剤は、０.００１質量％～２.０質量％、又は０.００５質量％～１.５質量％、又は０.０１質量％～１.０質量％、又は０.０５質量％～０.５質量％の量でＡＳＤに存在し得る。ＡＳＤ中の１種以上の抗酸化剤の量の例としては、０.００１質量％、又は０.００３質量％、又は０.００５質量％、又は０.００８質量％、又は０.０１質量％、又は０.０１５質量％、又は０.０２質量％、又は０.０２５質量％、又は０.０３質量％、又は０.０３５質量％、又は０.０４質量％、又は０.０５質量％、又は０.０７５質量％、又は０.１質量％、又は０.２質量％、又は０.２５質量％、又は０.３質量％、又は０.４質量％、又は０.５質量％、又は０.７５質量％、又は１.０質量％、又は１.５質量％、又は２.０質量％が挙げられる。
医薬上許容される様々な湿潤剤を含んでもよい。湿潤剤の非限定的な例として、ポロクサマー４０７（例えば、プルロニックＦ－１２７）又はポロクサマー１８８（例えば、プルロニックＦ－６８）などのポロクサマーは、適切であり得る。他の既知の医薬上許容される湿潤剤を好適に使用し得る。湿潤剤は、０.５質量％～１０質量％、又は１質量％～８質量％、又は２質量％～６質量％の量でＡＳＤに含まれ得る。
医薬上許容される様々な可溶化剤を含んでもよい。好適な可溶化剤の非限定的例としては、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート）、ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）、及びドクサートナトリウムが挙げられる。他の既知の医薬上許容される可溶化剤を好適に使用し得る。可溶化剤は、０.１質量％～１０質量％、又は０.２５質量％～５質量％、又は０.５～１質量％の量でＡＳＤに含まれ得る。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと、１種以上のポリマーと、１種以上の抗酸化剤とを含む。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、１種以上のポリマー、及び１種以上の抗酸化剤から本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、１種以上のポリマー、及び１種以上の抗酸化剤からなる。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬ１００－５５など）と、没食子酸プロピルとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬ１００－５５など）、並びに没食子酸プロピルから本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬ１００－５５など）、及び没食子酸プロピルからなる。特定の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬ１００－５５など）、及びＡＳＤの０.１～０.５質量％レベルの没食子酸プロピルからなる。特定の実施形態において、ＡＳＤは、８０：２０の比のダサチニブ及びメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬ１００－５５など）、並びにＡＳＤの０.１～０.５質量％レベルの没食子酸プロピルからなる。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＥ１００など）と、没食子酸プロピルとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＥ１００など）、及び没食子酸プロピルから本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＥ１００など）、及び没食子酸プロピルからなる。特定の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＥ１００など）、及びＡＳＤの０.１～０.５質量％レベルの没食子酸プロピルからなる。特定の実施形態において、ＡＳＤは、６０：４０の比のダサチニブ及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＥ１００など）、並びにＡＳＤの０.１～０.５質量％レベルの没食子酸プロピルからなる。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ３又はメトセルＥ５など）と、没食子酸プロピルとを含む。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ３又はメトセルＥ５など）、及び没食子酸プロピルから本質的になる。ある実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ３又はメトセルＥ５など）、及び没食子酸プロピルからなる。特定の実施形態において、ＡＳＤは、ダサチニブ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ３又はメトセルＥ５など）、及びＡＳＤの０.１～０.５質量％レベルの没食子酸プロピルからなる。特定の実施形態において、ＡＳＤは、８０：２０の比のダサチニブ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ３又はメトセルＥ５など）、並びにＡＳＤの０.１～０.５質量％レベルの没食子酸プロピルからなる。
本明細書において使用されているように、句「薬物負荷」は、ＡＳＤの全固形物質量に対する、ＡＳＤ中のダサチニブの比（質量％）を指す。例として、ダサチニブ及びポリマーからなるＡＳＤについて、１：１であるｗ／ｗ比のダサチニブ：ポリマーは、５０％薬物負荷を表し；４：１であるｗ／ｗ比のダサチニブ：ポリマーは、８０％薬物負荷を表す等であろう。第２の例として、４０質量％のダサチニブと、５０質量％のポリマーと、１０質量％の他の医薬上許容される機能性成分とを含むＡＳＤは、４０％の薬物負荷を有するであろう。
本開示のＡＳＤ中のダサチニブの薬物負荷は、適切には、２５％～９５％、又は３０％～９０％、又は４０％～９０％、又は４０％～７０％の範囲であり得る。ＡＳＤ中のダサチニブの薬物負荷の例としては、２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、又は５０％、又は５５％、又は６０％、又は６５％、又は７０％、又は７５％、又は８０％、又は８５％、又は９０％、又は９５％が挙げられる。
特定の実施形態において、本開示は、７０％～９５％の範囲の、高い薬物負荷のダサチニブを有する非晶質固体分散体を提供する。本開示の非晶質固体分散体は、かかる高い薬物負荷において驚くほど安定している。該非晶質固体分散体は、生体関連流体における見かけの溶解性を高めるため、ｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを高める可能性がある。高い薬物負荷の非晶質固体分散体の別のベネフィットは、含まれる不活性成分の量が少ないため、全体としてより小さい剤形が可能になる。
本開示のＡＳＤの高い薬物負荷の実施形態について、薬物負荷は、適切には、７０％～９５％、又は７５％～９５％、又は８０％～９０％の範囲であり得る。非晶質固体分散体中のダサチニブの薬物負荷の例としては、７０％、又は７５％、又は８０％、又は８５％、又は９０％、又は９５％が挙げられる。
ダサチニブＡＳＤは、粒子の形であってもよい。いくつかの実施形態において、粒子は、界面活性剤を含まない。他の実施形態において、粒子は、湿潤剤を含まない。さらに別の実施形態において、粒子は、可溶化剤を含まない。他の実施形態において、粒子は、界面活性剤も可溶化剤も含まない。他の実施形態において、粒子は、界面活性剤、湿潤剤、及び可溶化剤を欠く。他の実施形態において、粒子は、ポリマー及びダサチニブからなり、更なる機能性成分を含まない。
本開示のＡＳＤの粒子は、一般的には、スフェロイドの形状を含み得る。従来の光散乱又はレーザ回折技術により測定されているように、粒子径は、一般的には約０.０５μｍ～約１００μｍの範囲であり得る。粒子分布のメジアン（Ｄ５０又はＤｖ０．５）は、０.２μｍ～６０μｍ、又は０.５μｍ～５０μｍ、又は０.５μｍ～４０μｍの範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、粒子分布のメジアンは、１μｍ～４０μｍ、又は２μｍ～２５μｍ、又は３μｍ～２０μｍの範囲であり得る。単なる例として、このような粒子分布は、噴霧乾燥の既知の方法により達成することができる。
いくつかの実施形態において、粒子のメジアンは、０.１μｍ～１０μｍ、又は０.２μｍ～５μｍ、又は０.５μｍ～２μｍであり得る。単なる例として、このような粒子分布は、以下に更に検討するエレクトロスプレーを含む方法により達成することができる。
本開示のダサチニブＡＳＤは、異なる測定により評価できる、望ましいレベルの物理的及び／又は化学的安定性を示し得る。安定性は、一般的には、薬学において通常知られている従来の分析技術を使用して評価する。
物理的及び化学的安定性は、一般的には、制御された上昇した環境条件（「加速条件」）下で、指定期間の保存後に評価される。保存条件は、２５℃／６０％相対湿度（「ＲＨ」）、又は２５℃／保護あり、又は３０℃／６５％ＲＨ、又は４０℃／７５％ＲＨ、又は４０℃／保護あり、又は５０℃／８０％ＲＨの１つ以上であり得る（この文脈において使用されているように、「保護あり」は、保存期間において、試料をホイルポーチで密封し、制御されたチャンバーに置くことを意味する）。期間は、１週間、又は２週間、又は４週間、又は１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は６か月、又は９か月、又は１２か月、又は１５か月、又は１８か月、又は２１か月、又は２４か月、又はこれらの期間の間のいずれかの期間の１つ以上であり得る。
ダサチニブＡＳＤは、加速条件下での指定期間の保存後に高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）により測定された、特定の定量値又は全関連物質（例えば、不純物）の特定のレベルを有することにより安定性を示し得る。定量値は、一般的には、分析物（例えば、ダサチニブ）の予想量に対する、分析物検出の量の％として示され、１００％であれば好ましい結果であり、１００％から大きく乖離する場合は好ましくない。全関連物質は、一般的には、検出された物質の全量（すなわち、分析物＋不純物）に対する％として示され、０％に近い場合は好ましく、０％から大きく乖離する場合は好ましくない。
いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の、ＨＰＬＣにより測定された定量を有し得る。いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、３％以下、又は２.５％以下、又は２％、又は１.５％以下、又は１％以下、又は０.９％以下、又は０.８％以下、又は０.７％以下、又は０.６％以下、又は０.５％の、ＨＰＬＣにより測定された全関連物質のレベルを有し得る。
いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、２５℃／６０％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％の、ＨＰＬＣにより測定された定量を有し得る。いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、２５℃／６０％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、１.５％以下、又は１％以下、又は０.９％以下、又は０.８％以下、又は０.７％以下、又は０.６％以下、又は０.５％以下の、ＨＰＬＣにより測定された全関連物質のレベルを有し得る。
いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の、ＨＰＬＣにより測定された定量を有し得る。いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、２％以下、又は１.５％以下、又は１％以下、又は０.９％以下、又は０.８％以下、又は０.７％以下、又は０.６％以下、又は０.５％以下の、ＨＰＬＣにより測定された全関連物質のレベルを有し得る。
安定性はまた、異なる保存条件下でダサチニブＡＳＤのガラス転移温度の経時的変化を評価することにより評価し得る。ガラス転移温度は、従来技術を使用する変調ＤＳＣ（「ｍＤＳＣ」）により評価することができる。いくつかの実施形態において、ＡＳＤは、単一のガラス転移を特徴とし、該転移は、２５℃～２００℃、より好適には４０℃～１５０℃の範囲にｍＤＳＣにより観察される。他の実施形態において、ＡＳＤは、１つより多い転移を特徴とし、該転移は、２５℃～２００℃、より好適には４０℃～１５０℃の範囲にｍＤＳＣにより観察される。
いくつかの実施形態において、ｍＤＳＣにより測定されるガラス転移温度は、２５℃／６０％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、５℃を超える、若しくは４℃を超える変化、又は３℃以上変化しい。いくつかの実施形態において、ｍＤＳＣにより測定されるガラス転移温度は、４０℃／７５％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、６℃を超える、若しくは５℃を超える、若しくは４℃を超える、若しくは３℃を超える、若しくは２℃を超える変化、又は１℃以上変化しい。
さらに、安定性は、異なる保存条件下でのダサチニブＡＳＤの結晶度の経時的変化を評価すること、例えば、好適な従来の粉末Ｘ線回折技術（本明細書においてＸＲＤと呼ばれる）により評価し得る。本開示の実施において、ダサチニブＡＳＤは、非晶質のままであるか又は本質的に非晶質のままであるのが好ましい（しかし、必須ではない）。いくつかの実施形態において、「非晶質」は、本技術分野における既知の方法、例えば、ＸＲＤを使用することにより決定された、検出できる結晶度を有しないと定義され得る。ＸＲＤを使用して非晶性（amorphicity）を決定する例は、実施例１に示されている。
いくつかの実施形態において、「非晶質」は、ＸＲＤによって測定される、５％以下、又は４％以下、又は３％以下、又は２％以下、又は１％以下の結晶度％を有すると定義され得る。いくつかの実施形態において、「本質的に非晶質」は、ＸＲＤによって測定される、８％以下、又は７％以下、又は６％以下の結晶度％を有すると定義され得る。
本開示のＡＳＤは、調製後に速やかに（すなわち、ｔ＝０において）分析すると、非晶質であり得るか、又は本質的に非晶質であり得る。これらの目的のため、句「調製後に速やかに」は、調製後の数日以内にＡＳＤを分析し、並びに調製後及び分析前に、ＡＳＤを周囲温度及び湿度において、保護条件下で保存することを意味する。
ＡＳＤは、様々な保存条件（例えば、２５℃／６０％ＲＨ、２５℃／保護あり、４０℃／７５％ＲＨ、４０℃／保護あり、５０℃／８０％ＲＨ等）下で、少なくとも１週間の期間、又は少なくとも２週間の期間、又は少なくとも３週間の期間、又は少なくとも４週間若しくは１か月の期間、又は少なくとも２か月の期間、又は少なくとも３か月の期間、又は少なくとも４か月の期間、又は少なくとも５か月の期間、又は少なくとも６か月の期間、又は少なくとも７か月の期間、又は少なくとも８か月の期間、又は少なくとも９か月の期間、又は少なくとも１０か月の期間、又は少なくとも１１か月の期間、又は少なくとも１２か月若しくは１年の期間の保存後に、非晶質であり得るか、又は本質的に非晶質であり得る。いくつかの実施形態において、本開示のＡＳＤは、高温多湿（例えば、４０℃／７５％ＲＨ）の条件下で、少なくとも１か月の期間、又は少なくとも２か月の期間、又は少なくとも３か月の期間、又は少なくとも６か月の期間、非晶質であり得るか、又は本質的に非晶質であり得る。
本開示のダサチニブＡＳＤは、例えば、標準的なカールフィッシャー電量滴定法（を使用することによる、含水量を特徴とすることができる。いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、３％以下、又は２.５％以下、又は２％以下、又は１.５％以下、又は１％以下の、カールフィッシャー電量滴定法により評価された含水量を含み得る。
いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、２５℃／６０％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、８％以下、又は７％以下、又は６％以下、又は５％以下、又は４.５％以下、又は４％以下、又は３.５％以下、又は３％以下、又は２.５％以下、又は２％以下、又は１.５％以下、又は１％以下の、カールフィッシャー電量滴定法により評価された含水量を含み得る。いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで１か月、又は２か月、又は３か月、又は６か月の保存後に、８％以下、又は７％以下、又は６％以下、又は５％以下、又は４.５％以下、又は４％以下、又は３.５％以下、又は３％以下、又は２.５％以下、又は２％以下の、カールフィッシャー電量滴定法により評価された含水量を含み得る。
非晶質固体分散体を製造する方法
本開示のダサチニブＡＳＤは、本技術分野における既知の様々な方法により調製し得る。好適な方法は、一般的には、ダサチニブと、１種以上のポリマーと、存在する場合、１種以上の他の機能性成分（抗酸化剤、湿潤剤、又は可溶化剤など）とを混合し、溶解し、又は調合して、様々な成分を統合する工程を含む。様々な方法の実施において、ダサチニブを、ダサチニブ遊離塩基、ダサチニブの塩、又はダサチニブの溶媒和物若しくは水和物として導入し得る。
好適な方法は、本技術分野において一般的に知られており、混練、共粉砕、溶融、溶融押出、溶融凝集、滴下等を含む。統合工程の後、材料を、乾燥、粉砕又は破砕、篩過等により更に加工することができる。
ある方法の実施において、ダサチニブ及び１種以上のポリマー（存在する場合、他の機能性成分も）を１種以上の溶媒と混合又は溶解し得、液体原料（liquid feedstock）を提供する。好適な溶媒としては、水；エタノール、メタノール、プロパノール又はイソプロパノールなどのアルコール；エチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ―ブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル；テトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフラン；酢酸メチル又は酢酸エチルなどのアセテート；アセトン又は２－ブタノン（メチルエチルケトン若しくは「ＭＥＫ」）などのケトン；トルエン；ギ酸エチル；１，４－ジオキサン；ジメチルスルホキシド；N－メチル２－ピロリドン；クロロホルム又はジクロロメタンなどの揮発性ハロゲン化溶媒；及びこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。これらの内容物は、本技術分野における既知の方法により混合し又は溶解し得る。例えば、内容物を、手作業で混合し得るか、又は混合装置により連続的に、周期的に混合し得るか、若しくはこれらの組み合わせで混合し得る。混合装置の例としては、マグネチックスターラー、振とう機、パドルミキサー、ホモジナイザー、及びこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
ダサチニブ及び１種以上のポリマー（存在する場合、他の機能性成分も）を混合した後、液体原料を、例えば、溶媒蒸発、凍結乾燥、沈殿又は共沈殿、噴霧乾燥、エレクトロスプレー、超臨界流体抽出等により、ＡＳＤに形成し得る。かかる方法は、本技術分野において知られており、一般的に理解されているものである。
本開示のある実施形態において、液体原料を、エレクトロスプレーによりＡＳＤに形成し得る。電気流体力学霧化（electrohydrodynamic atomization）とも呼ばれるエレクトロスプレーは、好適な液体原料からミクロン又はサブミクロンスケールの非晶質固体分散体粒子を生成することに使用されている。
ある好適なエレクトロスプレー技術において、ノズルと基板との間に印加された電位の存在下で、液体原料を１つ以上のノズルを通して、基板に向かって放出する。液体原料は、印加された電位による電気剪断応力を受ける。剪断応力が液体原料の表面張力に打ち勝つと、液滴が、ノズルの先端から放出される。
液滴の環状噴流がノズルの先端から放出されるように条件を制御する。液滴は、電荷を帯び互いに反発することで、液滴の凝集を妨げ、及び自己分散を促進する。印加された電場の結果として、帯電液滴は、基板に向かって加速する。
短い飛行経路の間に、溶媒は、帯電液滴から「蒸発分離する（flashes off）」。この急速な蒸発により、帯電液滴の大きさは縮小するが、その電荷密度は増加する状況を作り出す。臨界点において、液滴は、さらに小さい液滴に分裂する。最後に、微細な液滴の本質的に単分散している集団を生成する。液滴の大きさは、サブミクロンから数マイクロンまでの範囲であり得る。
帯電液滴からの溶媒の本質的に完全な蒸発により、液体原料から、不揮発性成分の比較的均一な粒子の形成をもたらす。蒸発プロセスは、不揮発性成分の結晶化を許容しない時間の尺度で起こる。加えて、極めて速い溶媒蒸発に伴う蒸発冷却は、粒子を非晶質状態に保つ急冷効果に寄与する。さらに、非晶質粒子が残留溶媒を殆ど含まないように、エレクトロスプレー条件を選択することができ、システムを設定することもできる。
本開示のいくつかの実施形態において、エレクトロスプレー技術及び／又は装置を使用し、液体原料をＡＳＤに形成し得る。好適な方法及び設備は、例えば、米国特許第６,７４６,８６９号、米国特許第６,７６４,７２０号、米国特許第７,２７９,３２２号、米国特許第７,４９８,０６３号、米国特許第７,９５１,４２８号、米国特許第７,９７２,６６１号、米国特許第８,９９２,６０３号、米国特許第９,０４０,８１６号、米国特許第９,０５０,６１１号、米国特許第９,１０８,２１７号、米国特許第９,６４２,６９４号、米国特許第１０,５６２,０４８号、米国特許公開第２０１４－０１５８７８７号、米国特許公開第２０１５－０１９０２５３号、米国特許公開第２０１６－００３８９６８号、米国特許公開第２０１６－０１７５８８１号、米国特許公開第２０１６－０２３５６７７号、米国特許公開第２０１９－０１９３１０９号、及び米国特許公開第２０２０－０１７９９６３号に記載されている。
上述したように、エレクトロスプレー技術を使用することにより、ダサチニブＡＳＤの粒子分布のメジアンは、０.１μｍ～１０μｍ、又は０.２μｍ～５μｍ、又は０.５μｍ～２μｍであり得る。エレクトロスプレーされた非晶質粒子中のダサチニブは、一般的には、溶媒和されていないと考えられることに更に留意されたい。ダサチニブの溶媒和物の形態（ダサチニブ一水和物など）を使用して液体原料を調製している場合であったとしても、該溶媒和物は、他の溶媒と一緒に蒸発分離すると理解され、エレクトロスプレーされた非晶質粒子は、非溶媒和物のダサチニブ（無水ダサチニブなど）を含む。
いくつかの実施形態において、エレクトロスプレー技術は、室温で行い得る。ある実施形態において、加熱した空気を使用しない。他の実施形態において、エレクトロスプレープロセス中に、液体原料を高温で保持する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のキャピラリーノズルを使用し、エレクトロスプレー技術を行い得る。ある実施形態において、エレクトロスプレー技術は、運動エネルギーに依存するノズルなどの空気圧ノズル（pneumatic nozzles）；圧力ノズル；回転ノズル又は遠心力エネルギーに依存するノズル；又は音響エネルギーに依存するノズルなどの超音波ノズルを使用しない。いくつかの実施形態において、エレクトロスプレー技術により、８５％を超える、又は９０％を超える、又は９５％を超える、又は９８％を超える収率をもたらす。
他の実施形態において、噴霧乾燥により、液体原料をＡＳＤに形成し得る。概して、噴霧乾燥は、高温乾燥気体内で液体原料を非常に小さい液滴へ霧化することを含む。原料をノズル又は他の霧化装置により送り込むか又は推進し、乾燥チャンバー内で液滴を形成する。乾燥チャンバー内で、液滴を加熱した乾燥気体（通常、流動空気又は窒素）の環境に曝し、液滴の急速乾燥（flash drying）を引き起こす（溶媒の蒸発除去により）結果、固体粒子を生成する。一般的には、乾燥チャンバーの取出口において乾燥した粒子を回収する。
噴霧乾燥の様々な装置及び方法を使用し、本開示のＡＳＤを形成し得る。本開示の実施において、噴霧乾燥により得られたＡＳＤの粒子分布のメジアンは、１μｍ～４０μｍ、又は２μｍ～２５μｍ、又は３μｍ～２０μｍであり得る。
いくつかの実施形態において、ＡＳＤを形成するためのプロセスでは、第２乾燥工程、すなわち、粒子を生成した後の乾燥工程の必要がない。他の実施形態において、第２乾燥工程を使用することで、殆ど又はすべての残留溶媒を更に除去する。第２乾燥工程は、溶剤の除去を可能にするがダサチニブの再結晶をもたらさない適切な条件下で行うことができる。例えば、第２乾燥工程は、ガラス転移温度未満で行うことができる。第２乾燥工程はまた、減圧下で行うことができる。高温と減圧との組み合わせも、第２乾燥工程に使用するができる。
医薬組成物
本開示の態様は、ダサチニブＡＳＤを含む医薬組成物に関する。本開示の医薬組成物は、経口投与に適している剤形であり得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、顆粒剤の形であり得、又は錠剤、スプリンクル（sprinkles）、若しくはペレットなどの別の経口剤形を形成する中間工程として、顆粒として調製し得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、スプリンクル、又はペレットなどの経口投与用の固体剤形であり得る。医薬組成物はまた、水性又は非水系の懸濁剤又は溶液の形であり得る。既知の賦形剤と既知の調製方法を使用し、このような組成物を調製し得る。
組成物は、本開示のダサチニブＡＳＤと、１種以上の医薬上許容される賦形剤とを含み得、該１種以上の医薬上許容される賦形剤は、例えば、１種以上の可溶化剤、１種以上の緩衝化剤、１種以上のｐＨ調整剤、１種以上の界面活性剤、１種以上の抗酸化剤、及び／又は１種以上の担体である。固体経口剤形の形の医薬組成物はまた、例えば、１種以上の充填剤、１種以上の結合剤、１種以上の滑沢剤、１種以上の崩壊剤、及び／又は他の従来の賦形剤、例えば１種以上の流動化剤を含み得る。
本開示の医薬組成物は、当該技術分野における既知の方法を使用して調製し得る。例えば、ダサチニブＡＳＤと１種以上の医薬上許容される添加剤とを、単純な混合により混合し得るか、又は混合装置により連続的に、周期的に混合し得るか、若しくはこれらの組み合わせで混合し得る。混合装置の例としては、マグネチックスターラー、振とう機、パドルミキサー、ホモジナイザー、及びこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
本開示の医薬組成物に使用できる可溶化剤としては、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールコポリマー（ソルプラス）、ｄ－α－トコフェロール酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油（クレモフォールＲＨ４０）、ＰＥＧ－３５ヒマシ油（クレモフォールＥＬ）、ステアリン酸ＰＥＧ－４０（ＭＹＲＪ ５４０）、ハードファット（hard fat）（ゲルシア（GELUCIRE）３３／０１など）、ポリオキシルグリセリド（ゲルシア４４／１４など）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ゲルシア５０／１３など）、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ラブラソール（LABRASOL）など）、及びポロクサマー（プルロニック、コリフォールなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ダサチニブＡＳＤと１種以上の医薬上許容される賦形剤とを含むことができる。ただし、該医薬上許容される賦形剤は、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニルーポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、ソルプラス）を含まない。
本開示の医薬組成物に使用できる緩衝化剤としては、トリエチルアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、酢酸アンモニウム、アルギニン、リジン、ヒスチジン、リン酸緩衝液（例えば、三塩基性リン酸ナトリウム（sodium phosphate tribasic）、二塩基性リン酸ナトリウム（sodium phosphate dibasic）、一塩基性リン酸ナトリウム（sodium phosphate monobasic）、又はｏ－リン酸）、重炭酸ナトリウム、ブリトン－ロビンソン緩衝液（Britton-Robinson buffer）、トリス緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン含有）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸含有）、酢酸塩、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸、クエン酸無水物、クエン酸一塩基（citrate monobasic）、クエン酸二塩基（citrate dibasic）、クエン酸三塩基（citrate tribasic）、クエン酸塩）、アスコルビン酸塩、グリシン、グルタミン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本開示の医薬組成物に使用できるｐＨ調整剤は、医薬上許容される酸又は塩基を含む。例えば、酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等のような１種以上の無機酸；又は酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等のような１種以上の有機酸を挙げることができるが、これらに限定されない。塩基は、１種以上の無機塩基又は有機塩基であってもよく、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、又はアミンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、無機塩基又は有機塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム等のようなアルカリ性水酸化物；炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等のようなアルカリ炭酸塩；又は重炭酸ナトリウム等のようなアルカリ重炭酸塩であってもよい。有機塩基はまた、酢酸ナトリウムであってもよい。
本開示の医薬組成物に使用できる界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホン酸ジオクチルナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油１０、５０、又は６０）、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート４０、６０、６５、又は８０）、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、ポリアルコール及びエトキシル化ポリアルコール、チオール（例えば、メルカプタン）及び誘導体、ポロクサマー、ポリエチレングリコール－脂肪酸エステル（例えば、コリフォールＲＨ４０、コリフォールＥＬ）、レシチン、並びにこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
本開示の医薬組成物に使用できる抗酸化剤としては、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、硝酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥ若しくはその誘導体、没食子酸プロピル、ＥＤＴＡ（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ＤＴＰＡ、トリグリコラメートビスマスナトリウム、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤はまた、アミノ酸、例えば、メチオニン、ヒスチジン、システイン、並びにアルギニン、リジン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸などの荷電側鎖を持つアミノ酸を含んでもよい。アミノ酸がその遊離塩基の形又は塩の形で存在する限り、特定のアミノ酸（例えば、メチオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン、及びこれらの組み合わせ）のいずれかの立体異性体（例えば、ｌ－、ｄ－、若しくはこれらの組み合わせ）、又はこれらの立体異性体の組み合わせは存在し得る。
本開示の医薬組成物に使用できる担体としては、水、塩類溶液（例えば、リンガー液等）、アルコール、オイル、ゼラチン、及びラクトース、アミロース又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、並びに上記のいずれかを含む混合物又は溶液が挙げられるが、これらに限定されない。担体を緩衝化剤と組み合わせて使用し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ｐＨ５～９、又は６～８の担体を含み得る。ある実施形態において、該組成物は、中性ｐＨを有する担体を含み得る。ある実施形態において、担体のｐＨは、生理的ｐＨ又はそれに近いｐＨであり得る。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、他の好適な医薬品添加物、例えば、等張化剤（tonicity-adjusting agent）、防腐剤、乳化剤、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定剤、及び浸透圧調整剤を含んでもよい。
固体形態の医薬組成物は、例えば、１種以上の充填剤、１種以上の結合剤、１種以上の滑沢剤、１種以上の崩壊剤、及び／又は他の従来の賦形剤、例えば１種以上の流動化剤を含んでもよい。
好適な充填剤としては、アカシア、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、圧縮糖（compressible sugar）、二塩基性リン酸カルシウム無水物（例えば、フジカリン（FUJICALIN）、エンコンプレス（EMCOMPRESS））、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、微結晶セルロース（例えば、アビセル（AVICEL）ＰＨ－１０１、アビセルＰＨ－１０２）、粉末セルロース、デンプン、ソルビトール、デキストロース、デキストレート（dextrate）、デキストリン、スクロース、キシリトール、及びこれらの混合物が挙げられる。
好適な結合剤としては、例えば、様々なセルロース及び架橋したポリビニルピロリドン、微結晶セルロース（例えば、アビセルＰＨ－１０１、アビセルＰＨ－１０２、アビセルＰＨ－１０５）、又はケイ化微結晶セルロース（例えば、プロソルブＳＭＣＣ（PROSOLV SMCC））が挙げられる。
加工中の加工設備との摩擦及び加工設備への付着を低減するために、１種以上の滑沢剤を含んでもよい。好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤を含む場合、１種以上の滑沢剤は、一般的には、医薬組成物の０.１質量％～５質量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、１種以上の滑沢剤は、一般的には、医薬組成物の０.２５％～２質量％の範囲で存在する。ある実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
本開示の実施における好適な崩壊剤としては、天然デンプン、改質デンプン又はアルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルポリピロリドン、及びこれらの混合物が挙げられる。
更なる加工（例えば、錠剤圧縮など）の前に、流動化剤を使用し、粉末又は顆粒の混合物の流動性を改善する。本開示の組成物に使用できる好適な流動化剤としては、コロイドシリカ（例えば、アエロジル（AEROSIL）などの疎水性コロイドシリカ）、シリカゲル、沈降シリカ等が挙げられるが、これらに限定されない。流動化剤を含む場合、１種以上の流動化剤は、一般的には、医薬組成物の０.１質量％～５質量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、１種以上の流動化剤は、一般的には、医薬組成物の０.２５質量％～２質量％の範囲で存在する。
いくつの場合において、単一の賦形剤が、複数の機能を提供する可能性がある。例えば、微結晶セルロース（存在する場合）は、充填剤及び結合剤の両方として機能することができる。或いは、かかる多機能性賦形剤は、他の機能性賦形剤と組み合わせて使用することができる（例えば、微結晶セルロースは、他の充填剤及び／又は他の結合剤と一緒に使用し得る）。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、顆粒剤の形であってもよく、又は錠剤若しくはペレットなどの別の経口剤形を形成する中間工程として、又はカプセル剤用の充填物として、顆粒として調製し得る。いくつかの実施形態において、顆粒剤は、１種以上の上述した医薬上許容される賦形剤を含み得る。ある実施形態において、顆粒剤は、該顆粒剤の２０質量％～７０質量％の量のＡＳＤと；該顆粒剤の２０質量％～７０質量％の量の１種以上の充填剤と；該顆粒剤の２質量％～１０質量％の量の１種以上の崩壊剤と；該顆粒剤の０.２質量％～５質量％の量の１種以上の滑沢剤とを含み得る。特定の実施形態において、顆粒剤は、表１に示されている成分を含み得る。
表１．本開示の特定の実施形態に従う例示的な顆粒剤製剤の成分
Figure 2023513444000003
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形である。ある実施形態において、錠剤は、該錠剤の２０質量％～６０質量％の量のＡＳＤと；該錠剤の４０質量％～８０質量％の量の１種以上の充填剤と；該錠剤の１質量％～１０質量％の量の１種以上の崩壊剤と；該錠剤の０.２５質量％～５質量％の量の１種以上の滑沢剤とを含み得る。
特定の実施形態において、錠剤中の顆粒の量は、顆粒を調製することに使用するＡＳＤのダサチニブ薬物負荷に依存し得る。言い換えると、ＡＳＤにおける薬物負荷の量が多くなると、顆粒におけるダサチニブの量が多くなり、したがって、錠剤について必要な顆粒の量がより少なくなる。単なる例として、表２及び３はそれぞれ、６０％及び８０％の薬物負荷でＡＳＤを有する顆粒を含む、例示的な錠剤製剤の成分を示している。
表２．本開示の特定の実施形態に従うダサチニブＡＳＤ粒子の顆粒（６０％薬物負荷）を含む例示的な錠剤製剤の成分
Figure 2023513444000004
表３．本開示の特定の実施形態に従うダサチニブＡＳＤ粒子の顆粒（８０％薬物負荷）を含む例示的な錠剤製剤の成分
Figure 2023513444000005
錠剤の形での本開示の医薬組成物は、本技術分野における既知の方法を使用して調製し得る。例えば、手により、若しくはバッグブレンドにより、又は好適な装置を使用することにより、ダサチニブＡＳＤと１種以上の医薬上許容される添加剤とをブレンドし、錠剤化ブレンドを提供し得る。好適なブレンド装置の例としては、タンブラー混合機、Ｖ型混合機、音響混合機、パドルミキサー、スクリューミキサー等を挙げることができるが、これらに限定されない。
次に、例えば、手動式打錠機又は従来の機械式打錠機を使用し、好適な錠剤化ブレンドを１００～１０００ｍｇの重さの錠剤に圧縮し得る。性能を損なうことなく、錠剤の所望の機械的特性を得るために、圧縮力を選択する。
いくつかの実施形態において、錠剤化ブランドを形成する中間工程として、顆粒を形成することが望ましい場合がある。顆粒は、顆粒化されていない材料と比べて、典型的には、改善した流動性、取扱性、混合性、及び圧縮性を有する。顆粒は、湿式造粒及び乾式造粒を含む本技術分野における既知のプロセスにより、ＡＳＤ粒子から調製し得る。いくつかの実施形態において、顆粒成分を乾式混合することにより、顆粒ブレンドを形成し、続いて典型的には材料のリボンを形成するローラー圧縮機を使用し、顆粒ブレンドを緻密にする。次に、粉砕によりリボンの大きさを小さくして、顆粒剤を形成する。
選択された溶媒及びプロセスがＡＳＤの性質を変えないことを条件として、湿式造粒技術を使用して顆粒剤を形成することもできる。上述したように、好適な賦形剤を含ませることにより、改善した湿潤性、崩壊性、分散性及び溶解性を得ることができる。
顆粒ブレンド（それにより得られた顆粒も）は、錠剤の成分の一部又は全部を含むことができる。いくつかの実施形態において、顆粒は、上述した１種以上の医薬上許容される賦形剤を含み得る。上述したように、造粒後、顆粒を錠剤化ブレンドに含ませ、錠剤に圧縮することができる。
本開示の医薬組成物は、ある適切な期間、加えて場合により加速条件下で、望ましいレベルの物理的及び／又は化学的安定性を示し得る。医薬組成物の安定性は、様々な手段により評価することができる。例えば、医薬組成物は、加速条件下で指定期間保存後に測定された、特定の定量値又は全関連物質（例えば、不純物）の特定のレベルを有することにより、化学的安定性を示すことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、指定条件下で保存後にＸＲＤを使用して評価されるように、非晶質であり得る（すなわち、結晶性は検出されない）。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、指定条件下で保存後にＸＲＤを使用して評価されるように、本質的に非晶質であり得る。保存条件は、２５℃／６０％ＲＨ、又は３０℃／６５％ＲＨ、又は４０℃／７５％ＲＨの１種以上であり得る。期間は、１週間、又は２週間、又は１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は６か月、又は９か月、又は１２か月、又は１５か月、又は１８か月、又は２１か月、又は２年、又はこれらの間のいずれかの期間の１種以上であり得る。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、以下に更に記載されているように、「胃酸非感受性組成物」である。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、以下に更に記載されているように、「ばらつきが改善した組成物」である。
増殖性障害の治療
本開示の態様は、本開示のダサチニブＡＳＤ又は該ＡＳＤを含む医薬組成物の使用に関する。本開示のこのような実施形態の実施において、ダサチニブＡＳＤ及び医薬組成物を対象又は患者に好適に投与し得る。
いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与する。本開示の方法における対象は、哺乳類であってもよく、ヒト、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びネズミが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書において使用されているように、句「健康なヒト対象」は、一般的に健康であり、医薬上の活性成分（例えば、ダサチニブ）が一般的に治療に使用される疾患又は状態の治療を受けていないヒトを意味する。薬物動態評価のための好適な健康なヒト対象の選択は、臨床試験デザイン分野の当業者の専門知識内である。
他の実施形態において、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物をヒト患者に投与する。ヒト患者は、成人又は小児年齢、例えば、１７歳未満であり得る。ある実施形態において、ヒト患者の年齢は、１歳以上である。本明細書において使用されているように、「患者」は、医薬上の活性成分（例えば、ダサチニブ）が一般的に治療に使用される疾患又は状態の治療を受けている対象、特に、ヒトである。
本開示の態様は、増殖性障害を治療するための、本開示のダサチニブＡＳＤ又は本開示の医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、増殖性障害を治療する方法に関し、該方法は、増殖性障害の治療が必要な患者に、本開示のＡＳＤ又は本開示の医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態は、増殖性障害の治療が必要な患者における増殖性障害を治療するための、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該使用は、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態は、増殖性障害の治療が必要な患者における増殖性障害の治療における使用のための本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物に関し、該使用は、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関する。
ある態様において、本開示は、増殖性障害の治療が必要な患者における増殖性障害を治療する方法に関し、該方法は、治療上有効量の本開示のＡＳＤ又は本開示の医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
増殖性障害は、がんであり得る。このような増殖性障害の例としては、白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（又は急性リンパ芽球性白血病）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、acute myelogenous leukemia）、慢性リンパ球性白血病（又は慢性リンパ芽球性白血病）、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、chronic myelogenous leukemia）；加齢黄斑変性及び糖尿病網膜症、肛門がん及び口腔がん、血管肉腫、基底細胞がん及び扁平上皮細胞がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、中枢神経系のがん、子宮頸がん（cervical, cervix uteri cancer）、絨毛がん、結腸がん、消化管間質腫瘍、子宮体がん、食道がん、ユーイング肉腫、眼又は目のがん（eye or ocular cancer）、頭頸部がん、血管内皮腫、血管腫及びリンパ脈管新生、カポジ肉腫、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、口腔／咽頭がん、多発性骨髄腫；心肥大、神経芽腫、神経線維腫症、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、横紋筋肉腫、皮膚メラノーマ、小細胞肺がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、結節性硬化症、及びウィルムス腫瘍を挙げることができるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、増殖性障害は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性（「Ｐｈ＋」）慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）であり得る。ある実施形態において、増殖性障害は、イマチニブを含む以前の治療に抵抗性又は不耐性を有する、慢性期、移行期、又は骨髄性若しくはリンパ性急性転化期のＰｈ＋ＣＭＬであり得る。ある実施形態において、増殖性障害は、以前の治療に抵抗性又は不耐性を有する、Ｐｈ＋急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）であり得る。いくつかの実施形態において、増殖性障害は、Ｐｈ＋ＡＬＬであり得、ダサチニブは、化学療法と併用して投与し得る。
本開示の方法及び使用において、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の治療上有効量は、他のファクターの中でも、投与経路、患者の年齢と大きさ、及び治療している増殖性障害に基づくであろう。本明細書において使用されているように、用語「治療上有効量」は、臨床医が求めている生物学的又は医学的反応を引き出すと予想される量を意味する。
いくつかの実施形態において、治療上有効量は、０.０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は０.０５～７ｍｇ／ｋｇ／日のダサチニブであり得る。他の実施形態において、治療上有効量は、固定用量であり得る。例えば、固定用量は、１日当たり５ｍｇ～４００ｍｇ、又は１０ｍｇ～３００ｍｇ、又は１０ｍｇ～２００ｍｇのダサチニブであってもよい。ある実施形態において、固定用量は、１日当たり１０ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は２５ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は５０ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は７０ｍｇ、又は７５ｍｇ、又は８０ｍｇ、又は９０ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は１１０ｍｇ、又は１２０ｍｇ、又は１２５ｍｇ、又は１３０ｍｇ、又は１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇ、又は１６０ｍｇ、又は１７０ｍｇ、又は１７５ｍｇ、又は１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇ、又は２００ｍｇのダサチニブであってもよい。治療計画に応じて、１日に投与されるダサチニブの量は、１回で全部投与してもよく（１日１回投与）、又はより多くの回数に分けて投与してもよい（例えば１日２回投与）。
以下に更に記載されているように、本開示の医薬組成物は、様々な投与条件下で、増強された、又はそうでなければ望ましいバイオアベイラビリティを提供し得る。用語「バイオアベイラビリティ」は、有効成分が、医薬組成物から吸収され、作用部位において利用できるようになる速度及び程度を指す。経口投与される医薬品の場合、バイオアベイラビリティは、一般的には、医薬組成物の投与後の有効成分（又は好適な代替物、例えば、代謝物）の存在について、対象の血漿を経時的にモニターし、薬物動態プロファイルを評価することにより、評価する。
薬物動態プロファイルより、ある関連する薬物動態パラメーターを確立することができる。このような薬物動態パラメーターとしては、例えば、Ｃmax、Ｔmax、及び／又はＡＵＣを挙げることができる。Ｃmaxは、観察可能な期間にわたって観察された最高血漿中濃度を示す。Ｔmaxは、最高血漿中濃度が観察された時点を示す。
ＡＵＣは、濃度－時間曲線について、数字で表した曲線下面積（「ＡＵＣ」）を示し、ＡＵＣ0-tと表される（或いは、ＡＵＣtと表される）、特定の時間間隔０－ｔについて評価することができる。ＡＵＣ0-tは、一般的には、ｔ＝０から「ｔ」時間までの期間の濃度－時間曲線の数値積分により得られる（例えば、ＡＵＣ0-24h又はＡＵＣ24hは、ｔ＝０からｔ＝２４時間までの期間の積分を示す）。ＡＵＣ0-last（或いは、ＡＵＣlastと表される）は、ｔ＝０から、観察される期間において試料を採取した最後の時点までの積分を示す。ＡＵＣ0-inf（或いは、ＡＵＣinfと表される）は、通常使用される薬物動態統計モデリング技術を使用して得られたデータの外挿によって決定される、ｔ＝０からｔ＝「無限大」までの積分を示す。
典型的には、血漿濃度のデータは、分析のために対数変換される。殆どの薬物動態解析について、分析のために、多くの被験者についてのデータをプールする。データをプールすると、従来の薬物動態統計の分析及び方法に従って、関連する薬物動態パラメーターを集団幾何平均として表すことができる。
本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の投与は、薬物動態プロファイル、又は定められた投与条件下で、対象若しくは患者への特定投与量のＡＳＤ又は医薬組成物の投与により得られた、観察されたか、又は算出された薬物動態パラメーターを特徴とすることができる。
単なる例として（以下にも更に記載されているように）、絶食状態又は絶食条件下での本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の投与は、投与により得られた薬物動態プロファイル、又は観察された薬物動態パラメーターを特徴とすることができる。
本明細書において使用されているように、ヒト対象について句「絶食状態」又は「絶食条件」は、対象の前回の食事から、少なくとも２時間後、より好適には少なくとも４時間後、又はより好適には少なくとも８時間後の該対象を指す。好ましくは、絶食状態又は絶食条件は、少なくとも１０時間の一晩絶食に続く。同様に、「絶食状態」又は「絶食条件」は、本明細書において使用されているように、対象が、少なくとも２時間、より好適には少なくとも４時間、若しくはより好適には少なくとも８時間、食事を摂取していない条件；又は少なくとも１０時間の一晩絶食に続く対象の条件を指す。さらに、絶食状態又は絶食条件は、投与後に少なくとも１時間、より好適には少なくとも２時間、より好適には少なくとも４時間の継続的な絶食を必要とする場合もある。
また、「摂食状態」において又は「摂食条件」下でのヒト対象への投与に言及する場合、本明細書において使用されているように、対象が食事の摂取を開始してから３０分後から食事を完全に摂取してから１時間後までの該対象への投与を指す。同様に、「摂食状態」又は「摂食条件」は、対象が食事の摂取を開始してから３０分後から食事を完全に摂取してからの１時間後までの条件を指す。
胃酸減少剤と併用する方法
いくつかの実施形態において、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物は、胃酸減少剤と併用することができる。
本明細書における「胃酸減少剤」は、対象又は患者の胃内の酸の量を著しく減少するように作用するあらゆる薬剤を指す。酸減少は、酸分泌の抑止若しくは阻害に起因し、又は胃酸の中和によることができる。胃酸減少剤の例としては、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、及びラニチジンなどのヒスタミン－２受容体拮抗薬（又はＨ2拮抗薬）；ラベプラゾール、エソオメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、及びデクスランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬（又はＰＰＩ）；並びに水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウムなどの制酸薬（胃の酸度を中和することにより、胃のｐＨを上昇させる）等が挙げられるが、これらに限定されない。
胃酸減少剤に関する技術分野において知られている服薬情報に従って、又は医師の指示に従って、胃酸減少剤を投与し得る。本明細書において使用されている「標準投与量」は、製品のラベルからの推奨投与量（dosing recommendation）に従う患者に適した範囲内、又は医師の指示に従う患者に適した範囲内の、胃酸減少剤の投与量を示す。
本明細書において使用されているように、「併用（co-administration）」（又は「併用される」）は、２種以上の治療剤の投与により、患者が２種以上の状態を同時に治療されている状況を指す。単なる例として、患者は、治療剤としてダサチニブで、本明細書に記載の増殖性障害を治療しながら、プロトンポンプ阻害薬などの第２の治療剤で、酸逆流又は潰瘍などの別の状態の治療も受けることができる。両治療剤が少なくとも１日１回で投薬されるため、該両治療剤は「併用される」。そして、１種の治療剤の投与が、もう１種の治療剤の吸収又は効能に影響を及ぼすか否かについて、考慮しなければならない。
本開示の文脈において、句「併用することができる」は、ダサチニブの曝露の有害な減少がなく、２種（又はそれ以上）の目的の治療剤を併用することができることを意味する。「有害な減少がなく」は、実現される曝露が、胃酸減少剤を併用しない場合に実現される曝露と同様であることを示す。実現される曝露のあらゆる差異は、実質的ではなく、及び／又は治療的に重要ではない。これに対して、曝露の有害な減少が実現される場合、併用は避けるべきである。「有害な減少」は、実現される曝露の実質的かつ重要な減少を意味する。例として、実現される曝露が、治療量以下の曝露として認識されるレベル以下である場合、併用は、曝露の有害な減少をもたらすであろう。
本明細書において使用されている「治療上適切な曝露」は、対応する強度のダサチニブの従来の商業的に入手可能な即時放出性製剤を、ラベルの指示に従って投与した場合に予想される曝露に匹敵する曝露を意味する。「匹敵する」とは、対象への本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の投与が、同様の治療効果を生じる対象の血漿におけるＡＵＣ0-t（例えば、ＡＵＣ0-24h、ＡＵＣlast又はＡＵＣ0-inf）及びＣmaxを提供し得ることを意味する。単なる例として、同様の治療効果を決定する１つの方法は、ＡＵＣ0-t又はＣmaxが、従来の商業的に入手可能な即時放出組成物を、そのラベルの指示に従って投与した、同じ対象への投与と比較して、８０％～１２５％の生物学的同等性基準内である場合である。
本明細書において使用されているように、句「胃酸非感受性組成物」は、患者又は対象の胃のｐＨに関係なく投与することができる本開示の医薬組成物を示す。胃酸非感受性組成物は、胃のｐＨ値の範囲にわたって、患者又は対象への治療上適切な曝露を提供する。したがって、胃酸非感受性組成物は、患者又は対象が胃酸減少剤を服用するか否か、又は患者が、胃のｐＨの上昇を引き起こす状態を有するか否か（以下に更に記載されているように）に関係なく、投与することができる。
本開示の実施形態は、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の直前に、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物と同時に、又は本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の直後に、胃酸減少剤を投与することに関する。本明細書において使用されている用語「直前」は、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の投与前の４時間以内に、又は３時間以内に、又は２時間以内に、又は１時間以内に、又は４５分以内に、又は３０分以内に、又は１５分以内に、胃酸減少剤を対象に投与することを意味する。本明細書において使用されている用語「同時（concurrently）」又は「併用して（concomitantly）」は、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の投与の３０分以内に、又は２０分以内に、又は１５分以内に、又は１０分以内に、又は５分以内に、又は４分以内に、又は３分以内に、又は２分以内に、又は１分以内に、又は同時に（simultaneously）、胃酸減少剤を対象に投与することを意味する。本明細書において使用されている用語「直後」は、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の投与後の４時間以内に、又は３時間以内に、又は２時間以内に、又は１時間以内に、又は４５分以内に、又は３０分以内に、又は１５分以内に、胃酸減少剤を対象に投与することを意味する。
いくつかの実施形態において、胃酸減少剤を同時に投与した対象への本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の投与は、胃酸減少剤を同時に投与しなかった対象への該ＡＳＤ又は医薬組成物の投与により得られるダサチニブの薬物動態プロファイルと同様の薬物動態プロファイルを示す。ある実施形態において、胃酸減少剤と同時のＡＳＤ又は医薬組成物の対象への単回投与は、胃酸減少剤の投与と同時ではなかったＡＳＤの投与により得られるダサチニブのＡＵＣの５０％以内、又は４０％以内、又は３０％以内のダサチニブのＡＵＣをもたらす。ある実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-infである。
いくつかの実施形態において、胃酸減少剤を同時に、直前に、若しくは直後に投与した対象又は患者への本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与は、胃酸減少剤を同時に、直前に、若しくは直後に投与した対象又は患者への標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物（例えば、スプリセル）の単回投与と比較して、より大きなＡＵＣ及び／又はＣmaxを示す。ある実施形態において、胃酸減少剤を同時に、直前に、又は直後に投与した対象への該ＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与は、胃酸減少剤と同時に、直前に、又は直後に、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブのＡＵＣ及び／又はＣmaxよりも少なくとも８０％超、若しくは少なくとも１００％超、若しくは少なくとも１５０％超、若しくは少なくとも２００％超のダサチニブのＡＵＣ及び／又はＣmaxをもたらし、該ＡＳＤ又は医薬組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物と同じ投与量を含む。ある実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-infである。
いくつかの実施形態において、胃酸減少剤を同時に投与した対象又は患者への本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与は、胃酸減少剤を同時に投与した対象又は患者への標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物（例えば、スプリセル）の単回投与と比較して、より大きなＡＵＣ及び／又はＣmaxを示す。ある実施形態において、胃酸減少剤と同時の前記非晶質固体分散体又は医薬組成物の対象又は患者への単回投与は、胃酸減少剤と同時の標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブのＡＵＣ及び／又はＣmaxよりも少なくとも８０％超、若しくは少なくとも１００％超、若しくは少なくとも１５０％超、若しくは少なくとも２００％超のダサチニブのＡＵＣ及び／又はＣmaxをもたらす。ここで、前記非晶質固体分散体又は医薬組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物と同じ投与量を含む。ある実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-infである。
いくつかの実施形態において、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物は、対象が胃酸減少剤を投与されているか否かに関係なく投与し得る。したがって、対象に、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の直前に胃酸減少剤を投与したか否か、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の投与と同時に若しくはその直後に胃酸減少剤を投与したか否か、又は胃酸減少剤を全く投与しなかったか否かにかかわらず、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与し得る。
いくつかの実施形態は、胃酸減少剤を対象に投与するか否かに関係なく、ダサチニブを対象に送達する方法に関し、該方法は、本開示のＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態は、胃酸減少剤を対象に投与するか否かに関係なく、ダサチニブを対象に送達するための本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該使用は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、胃酸減少剤を対象に投与するか否かに関係なく、ダサチニブを対象に送達するのに使用するための本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物に関し、該使用は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、胃酸減少剤を対象に投与するか否かに関係なく、ダサチニブを対象に送達するための医薬品の製造における本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該送達は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。かかる実施形態によれば、対象に、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の直前に胃酸減少剤を投与したか否か、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の投与と同時に若しくはその直後に胃酸減少剤を投与したか否か、又は胃酸減少剤を全く投与しなかったか否かにかかわらず、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与し得る。
本開示の実施形態は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療するための治療計画に関する。いくつかの実施形態において、計画は、（ａ）標準投与量のプロトンポンプ阻害薬又はＨ2拮抗薬を含む第１用量を患者に投与する工程と；（ｂ）第１用量後の２０時間以内に、治療上有効量の本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み得る。ある実施形態において、第２用量は、第１用量後の１６時間以内に、又は１２時間以内に、又は８時間以内に、又は６時間以内に、又は４時間以内に、又は２時間以内に投与する。いくつかの実施形態において、計画は、（ａ）標準投与量の制酸薬を含む第１用量を患者に投与する工程と；（ｂ）第１用量前の２時間以内に、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み得る。いくつかの実施形態において、計画は、（ａ）標準投与量の制酸薬を含む第１用量を患者に投与する工程と；（ｂ）第１用量後の２時間以内に、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み得る。いくつかの実施形態において、計画は、（ａ）標準投与量の制酸薬を含む第１用量を患者に投与する工程と；（ｂ）第１用量前の２時間以内に又は第１用量後の２時間以内に、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み得る。
胃のｐＨが上昇している患者を治療する方法
本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者に好適に投与し得る（これに対して、従来のダサチニブの即時放出性組成物は、胃のｐＨが上昇している患者への治療的投与に適さないであろう）。
本開示のある態様は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者にダサチニブを送達するための、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、胃のｐＨが上昇している対象にダサチニブを送達する方法に関し、該方法は、本開示のＡＳＤ又は医薬組成物を対象又は患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者にダサチニブを送達するための、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該使用は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象又は患者に投与することを含む。いくつかの実施形態は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者にダサチニブを送達するのに使用するための本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物に関し、該使用は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象又は患者に投与することを含む。いくつかの実施形態は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者にダサチニブを送達するための医薬品の製造における本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該送達は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象又は患者に投与することを含む。
本明細書において使用されているように、「胃のｐＨ」は、対象又は患者の胃の内部ｐＨを指す。絶食条件下で測定された胃のｐＨが３.５を超えるか、又は４を超えるか、又は５を超える場合、胃のｐＨは、「上昇している」と考えることができる。胃のｐＨは、標準法を使用して評価することができ、又は胃のｐＨが上昇していることは、例えば、胃酸減少剤による治療、若しくは測定可能な上昇している胃のｐＨを通常引き起こす特定された状態の既知の効果から推測することができる。
本開示の実施において、対象又は患者の胃のｐＨは、異なる原因により上昇し得、異なる原因としては、胃酸減少剤を該対象又は患者に投与したこと、又は該対象又は患者が、胃のｐＨの上昇を引き起こす状態を有し得ることが挙げられるが、これらに限定されない。胃のｐＨの上昇は、例えば、低酸症若しくは無酸症、又はヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）菌による感染症などの状態によって生じる可能性がある。
本明細書において使用されているように、胃のｐＨに関し、句「慢性的に上昇している」は、対象又は患者が、持続的又は反復的に、胃のｐＨの上昇を経験することを意味する。慢性的に上昇している胃のｐＨは、例えば、低酸症若しくは無酸症、又はヘリコバクター・ピロリ菌による感染症などの状態によって生じる可能性がある。特に、従来のダサチニブの即時放出性組成物は、結果としてダサチニブへの曝露の有害な減少のおそれがあるため、胃のｐＨが慢性的に上昇している対象又は患者への治療的投与に適しないであろう。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、患者の胃のｐＨが上昇している状態（慢性的に上昇している状態を含む）を特定する工程を含み得る。このような工程は、胃のｐＨが上昇していることの根本原因を診断する工程を含み得る。患者の低酸症若しくは無酸症を診断する方法、又はヘリコバクター・ピロリ菌の感染症を検査するための方法は、医療現場において知られている。低酸症又は無酸症は、例えば、異なる条件下で胃酸のレベルを測定することにより診断することができる。ヘリコバクター・ピロリ菌の感染症は、例えば、適切な血液検査、便検査、呼気検査、又は内視鏡（scope）検査により診断することができる。
いくつかの実施形態において、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物は、胃のｐＨに関係なく、対象又は患者に投与し得る。したがって、対象又は患者の胃のｐＨが正常であるか否か（すなわち、３.５未満、一般的には１.５～３の範囲内の胃のｐＨ）、又は本明細書に記載のように対象又は患者の胃のｐＨが上昇しているか否かにかかわらず、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を対象又は患者に投与し得る。これは、例えば、対象又は患者の胃のｐＨが、胃酸減少剤の不規則若しくは一時的な使用によって変動する場合、又は対象若しくは患者が低酸症を有する場合（該対象若しくは患者が、最近食事を摂取したか否かなどのファクターに応じて変動し得る胃のｐＨをもたらす）に有益である。
いくつかの実施形態において、胃のｐＨが上昇している対象又は患者への本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の投与は、胃のｐＨが正常である対象又は患者への該ＡＳＤ又は医薬組成物の投与により得られるダサチニブについての薬物動態プロファイルと同様の薬物動態プロファイルを示す。ある実施形態において、胃のｐＨが上昇している対象又は患者へのＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与は、胃のｐＨが正常である対象又は患者への該ＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与により得られるダサチニブのＡＵＣ0-t及び／又はＣmaxの５０％以内、又は４０％以内、又は３０％以内のダサチニブのＡＵＣ0-t（例えば、ＡＵＣ0-24h、ＡＵＣlast若しくはＡＵＣ0-inf）及び／又はＣmaxをもたらす。ある実施形態において、ＡＵＣ0-tは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣ0-tは、ＡＵＣ0-infである。
ある実施形態において、胃のｐＨが上昇している対象又は患者における本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の投与は、胃のｐＨが正常である対象又は患者に投薬した従来の商業的に入手可能な即時放出性組成物の投与と比較して、８０％～１２５％の生物学的同等性基準内の対象又は患者の血漿におけるＡＵＣ0-t（例えば、ＡＵＣ0-24h、ＡＵＣlast又はＡＵＣ0-inf）及びＣmaxを提供し得る。ある実施形態において、ＡＵＣ0-tは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣ0-tは、ＡＵＣ0-infである。
本開示の実施において、ＡＳＤ又は医薬組成物の投与は、標準的な即時放出性組成物と比較して、増強された曝露を提供することができる。いくつかの実施形態において、胃のｐＨが上昇している対象又は患者への本開示のＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者への標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物（例えば、スプリセル）の単回投与と比較して、より大きなＡＵＣ及び／又はＣmaxを示す（各場合において、同一のモル量又は「表示量（label claim）」のダサチニブを投与することに理解されたい）。ある実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-infである。ある実施形態において、胃のｐＨが上昇している対象又は患者へのＡＳＤ又は医薬組成物の単回投与は、胃のｐＨが上昇している対象又は患者への標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブのＡＵＣ0-t及び／又はＣmaxよりも少なくとも８０％超、若しくは少なくとも１００％超、若しくは少なくとも１５０％超、若しくは少なくとも２００％超の、ダサチニブのＡＵＣ0-t及び／又はＣmaxをもたらす。ある実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-24hである。他の実施形態において、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-infである。
さらに、本開示のある態様は、対象の胃のｐＨに関係なくダサチニブを対象に送達するための、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、対象の胃のｐＨに関係なくダサチニブを対象に送達する方法に関し、該方法は、本開示のＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態は、対象の胃のｐＨに関係なくダサチニブを対象に送達するための、本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該使用は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、対象の胃のｐＨに関係なくダサチニブを対象に送達するのに使用するための本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物に関し、該使用は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、対象の胃のｐＨに関係なくダサチニブを対象に送達するための医薬品の製造における本開示のダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物の使用に関し、該送達は、ＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。かかる実施形態によれば、対象の胃のｐＨが正常であるか否か、又は本明細書に記載のように対象の胃のｐＨが上昇しているか否かにかかわらず、ダサチニブＡＳＤ又は医薬組成物を対象に投与し得る。
ばらつきが改善した医薬組成物
本開示の医薬組成物は、いくつかの実施形態において、ばらつきがより少ないｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態性能を提供し得る。
本明細書において使用されているように、句「ばらつきが改善した組成物」は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物（例えば、スプリセル）を健康なヒト対象に投与した場合において観察された変動係数と比較して、同様の条件下で投与した場合において、１種以上の薬物動態パラメーターに関してより低い変動係数を示す本開示の組成物を指す。
いくつかの実施形態において、ばらつきが改善した組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物（例えば、スプリセル）を同様の条件下で投与した場合において観察される変動係数よりも３０％低い、２５％低い、２０％低い、１５％低い、又は１０％低い、少なくとも１つの薬物動態パラメーターに関する変動係数を提供する。薬物動態パラメーターは、Ｃmax、ＡＵＣlast及びＡＵＣ0-infのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、ばらつきが改善した組成物は、Ｃmax、並びにＡＵＣlast及びＡＵＣ0-infの少なくとも１つに関する改善を提供する。他の実施形態において、ばらつきが改善した組成物は、Ｃmax、ＡＵＣlast及びＡＵＣ0-infのすべてに関する改善を提供する。
特に、本開示の組成物は、胃のｐＨが正常であり、絶食状態にある健康なヒト対象に投与した場合において、薬物動態パラメーターについてより低い変動係数を提供することができることが観察された。実施例８に示されているように、被験組成物は、かかる条件下で、Ｃmax、ＡＵＣlast及びＡＵＣ0-infに関するより低い変動係数を示した。被験組成物について観察されたＣＶは、該被験組成物と比較して、かかるパラメーターのそれぞれについて、少なくとも３０％低かった。
医薬組成物と添付文書とを含むキット
いくつかの実施形態において、本開示は、上述した本開示の態様のいずれかの医薬組成物と添付文書とを含むキットを提供する。本明細書において使用されているように、「キット」は、販売の取引単位であり、固定回数の用量の医薬組成物を含み得る。単なる例として、キットは、１以上の固定強度の投与単位の３０日分の供給を提供し得、３０投与単位、６０投与単位、９０投与単位、１２０投与単位、又は医師の指示に基づく他の適切な数量を含む。別の例として、キットは、投与単位の９０日分の供給を提供し得る。
本明細書において使用されているように、「添付文書」は、医薬組成物の使用に関する情報、安全性情報、及び規制当局が要求する他の情報を提供する文書を意味するいくつかの実施形態において、添付文書は、物理的な印刷文書であり得る。或いは、添付文書は、例えば、最新の処方情報を提供するアメリカ国立衛生研究所の国立医薬品図書館のＤａｉｌｙ Ｍｅｄサービス（https：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm.を参照されたい）を介して、ユーザーが電子的に利用できるようにすることができる。
いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物と胃酸減少剤とを併用できることをキットのユーザーに知らせる。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物がＨ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬と併用すべきではないとの警告を含まない。
いくつかの実施形態において、添付文書は、制酸薬と医薬組成物とを併用できることをキットのユーザーに知らせてもよい。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物の投与のおおよそ２時間前又はおおよそ２時間後に制酸薬を使用することをユーザーに知らせなくてもよい。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物の投与前のおおよそ２時間以内又は投与後のおおよそ２時間以内に制酸薬を使用することができることをユーザーに知らせてもよい。
いくつかの実施形態において、添付文書は、胃のｐＨが慢性的に上昇しているユーザーに医薬組成物を好適に投与できることをキットのユーザーに知らせる。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物を、無酸症若しくは低酸症と診断された患者、又は無酸症若しくは低酸症に苦しんでいる患者に好適に投与できることをキットのユーザーに知らせる。いくつかの実施形態において、添付文書は、医薬組成物を、ヘリコバクター・ピロリ感染症と診断された患者、又はヘリコバクター・ピロリ感染症に苦しんでいる患者に好適に投与できることをキットのユーザーに知らせる。
以下の実施例により、本開示を更に説明し、及び／又は示し、かかる実施例は、説明／表示の目的だけのために提供され、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない。
本開示の実施形態は以下を含む。
実施形態ＡＳＤ１は、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体である。
実施形態ＡＳＤ２は、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体であり、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、３０：７０～９５：５（ダサチニブ：ポリマー）のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する。実施形態ＡＳＤ３は、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体であり、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、４０：６０～９０：１０（ダサチニブ：ポリマー）のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する。実施形態ＡＳＤ４は、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体であり、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、４０：６０～７０：３０（ダサチニブ：ポリマー）のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する。実施形態ＡＳＤ５は、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体であり、ダサチニブ及び１種以上のポリマーは、７０：３０～９５：５（ダサチニブ：ポリマー）のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する。
実施形態ＡＳＤ６は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ５のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、ｐＨ依存的な溶解性を示す。実施形態ＡＳＤ７は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ６のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマーを含む。実施形態ＡＳＤ８は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ７のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマーから本質的になる。実施形態ＡＳＤ９は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ８のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、ｐＨ５以下の水性媒体に不溶であり、ｐＨ５.５以上の水性媒体に可溶である、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマーを含む。実施形態ＡＳＤ１０は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ９のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーを含む。実施形態ＡＳＤ１１は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１０のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーから本質的になる。
実施形態ＡＳＤ１２は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１１のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。実施形態ＡＳＤ１３は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１２のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になる。実施形態ＡＳＤ１４は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１３のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、２８～３０％のメトキシル置換及び７～１２％のヒドロキシプロポキシル置換を特徴とするヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。実施形態ＡＳＤ１５は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１４のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、２％水溶液について、２０℃で決定された約２～約１８ｍＰａ・ｓの粘度を特徴とするヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。実施形態ＡＳＤ１６は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１５のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、１種以上のポリマーは、約２０ｋＤａ以下の数平均分子量（Ｍｎ）を特徴とするヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
実施形態ＡＳＤ１７は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１６のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、ダサチニブ及び１種以上のポリマーから本質的になる。
実施形態ＡＳＤ１８は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１７のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、１種以上の抗酸化剤を含む。実施形態ＡＳＤ１９は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１８のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、非晶質固体分散体の約０.００１質量％～約２.０質量％の量で存在する１種以上の抗酸化剤を含む。実施形態ＡＳＤ２０は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ１９のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、非晶質固体分散体の約０.０５質量％～約０.５質量％の量で存在する１種以上の抗酸化剤を含む。実施形態ＡＳＤ２１は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２０のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、没食子酸プロピルから選択される１種以上の抗酸化剤を含む。
実施形態ＡＳＤ２２は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２１のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、エレクトロスプレーを含むプロセスにより製造される。実施形態ＡＳＤ２３は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２２のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、エレクトロスプレーされた非晶質固体分散体である。実施形態ＡＳＤ２４は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２３のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、噴霧乾燥を含むプロセスにより製造される。実施形態ＡＳＤ２５は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２４のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、噴霧乾燥された非晶質固体分散体である。
実施形態ＡＳＤ２６は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２５のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、４０℃／７５％相対湿度で６か月保存後に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）により決定されるように、非晶質又は本質的に非晶質のままである。実施形態ＡＳＤ２７は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２６のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、２５℃／６０％相対湿度で６か月保存後に、粉末Ｘ線回折により決定されるように、非晶質のままであるか、又は本質的に非晶質のままである。
実施形態ＡＳＤ２８は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２７のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで６か月保存後に、約８％未満の、カールフィッシャー電量滴定により測定される含水量を含む。実施形態ＡＳＤ２９は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２８のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで６か月保存後に、約８％未満の、カールフィッシャー電量滴定により測定される含水量を含む。
実施形態ＡＳＤ３０は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ２９のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、４０℃／７５％相対湿度で６か月保存後に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される、少なくとも９５％の定量レベルを特徴とする。実施形態ＡＳＤ３１は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３０のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、４０℃／７５％相対湿度で６か月保存後の非晶質固体分散体の定量レベルは、少なくとも９７％である。
実施形態ＡＳＤ３２は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３１のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで１２か月保存後に、１.５％未満の、ＨＰＬＣにより測定される全関連物質を含む。実施形態ＡＳＤ３３は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３２のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで６か月保存後に、２％未満の、ＨＰＬＣにより測定される全関連物質を含む。
実施形態ＡＳＤ３４は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３３のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで６か月保存後に、５℃未満で変化する、変調示差走査熱量測定により測定されるガラス転移温度を含む。実施形態ＡＳＤ３５は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３４のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで６か月保存後に、１０℃を超え変化しない、変調示差走査熱量測定により測定されるガラス転移温度を含む。実施形態ＡＳＤ３６は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３５のいずれかに記載の非晶質固体分散体であり、非晶質固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで６か月までの保存後に、約６℃未満で変化する、変調示差走査熱量測定により測定されるガラス転移温度を含む。
実施形態ＰＣ１は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３６のいずれかに記載の非晶質固体分散体を含む医薬組成物である。実施形態ＰＣ２は、実施形態ＡＳＤ１～ＡＳＤ３６のいずれかに記載の非晶質固体分散体と、１種以上の医薬上許容される添加剤とを含む医薬組成物である。実施形態ＰＣ３は、実施形態ＰＣ２の医薬組成物であり、１種以上の医薬上許容される添加剤が、１種以上の可溶化剤、１種以上の緩衝化剤、１種以上のｐＨ調整剤、１種以上の界面活性剤、１種以上の抗酸化剤、１種以上の担体、又はこれらの組み合わせを含む。実施形態ＰＣ４は、実施形態ＰＣ２の医薬組成物であり、１種以上の医薬上許容される添加剤が、１種以上の充填剤、１種以上の結合剤、１種以上の滑沢剤、１種以上の崩壊剤、１種以上の流動化剤、又はこれらの組み合わせを含む。実施形態ＰＣ５は、実施形態ＰＣ４の医薬組成物であり、医薬組成物が、経口投与に適している固体剤形である。
実施形態ＰＣ６は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ５の医薬組成物であり、医薬組成物が、胃酸非感受性組成物である。
実施形態ＰＣ７は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ６の医薬組成物であり、医薬組成物が、ばらつきが改善した組成物である。
実施形態ＭＴ１は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
実施形態ＭＴ２は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、医薬組成物は、患者が胃酸減少剤を併用しているか否かに関係なく投与される。
実施形態ＭＴ３は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、医薬組成物は、胃酸減少剤と一緒に患者に投与される。実施形態ＭＴ４は、実施形態ＭＴ３に記載の方法であり、胃酸減少剤は、医薬組成物が投与される直前に患者に投与される。実施形態ＭＴ５は、実施形態ＭＴ３に記載の方法であり、胃酸減少剤は、医薬組成物の投与と同時に患者に投与される。実施形態ＭＴ６は、実施形態ＭＴ３に記載の方法であり、胃酸減少剤は、医薬組成物が投与された直後に患者に投与される。実施形態ＭＴ７は、実施形態ＭＴ３～ＭＴ６のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤は、Ｈ2拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、及び制酸薬から選択される。
実施形態ＭＴ８は、実施形態ＭＴ３～ＭＴ７のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の又はその直後の、医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤の投与と同時ではない医薬組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）の５０％以内のダサチニブのＡＵＣをもたらす。実施形態ＭＴ９は、実施形態ＭＴ３～ＭＴ７のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の又はその直後の、医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤の投与と同時ではない医薬組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）の５０％以内のダサチニブのＣmaxをもたらす。実施形態ＭＴ１０は、実施形態ＭＴ３～ＭＴ７のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の又はその直後の、医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤と同時の標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）よりも少なくとも１００％超のダサチニブのＡＵＣをもたらし、医薬組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物と同じダサチニブ投与量を含む。実施形態ＭＴ１１は、実施形態ＭＴ３～ＭＴ７のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤と同時の標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）よりも少なくとも２００％超えのダサチニブのＣmaxをもたらし、医薬組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物と同じダサチニブ投与量を含む。
実施形態ＭＴ１２は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、医薬組成物は、患者の胃のｐＨが上昇しているか否かに関係なく投与される。
実施形態ＭＴ１３は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、前記患者の胃のｐＨが上昇している。
実施形態ＭＴ１４は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、該方法は、（ａ）患者の胃のｐＨが慢性的に上昇している状態を特定する工程と、（ｂ）治療上有効量の実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与する工程とを含み、治療上有効量は、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇのダサチニブを含む。実施形態ＭＴ１５は、実施形態ＭＴ１４に記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している状態は、無酸症又は低酸症である。実施形態ＭＴ１６は、実施形態ＭＴ１４に記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している状態は、ヘリコバクター・ピロリによる感染症である。
実施形態ＭＴ１７は、実施形態ＭＴ１３～ＭＴ１６のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇していない場合における医薬組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）の５０％以内のダサチニブのＡＵＣをもたらす。実施形態ＭＴ１８は、実施形態ＭＴ１３～ＭＴ１６のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇していない場合における医薬組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）の５０％以内のダサチニブのＣmaxをもたらす。実施形態ＭＴ１９は、実施形態ＭＴ１３～ＭＴ１６のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇している場合における標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）よりも少なくとも１００％超のダサチニブのＡＵＣをもたらす。実施形態ＭＴ２０は、実施形態ＭＴ１３～ＭＴ１６のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇している場合における標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）よりも少なくとも２００％超のダサチニブのＣmaxをもたらす。
実施形態ＭＴ２１は、実施形態ＭＴ１～ＭＴ２０のいずれかに記載の方法であり、増殖性障害は、がんである。実施形態ＭＴ２２は、実施形態ＭＴ１～ＭＴ２０のいずれかに記載の方法であり、増殖性障害は、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病である。実施形態ＭＴ２３は、実施形態ＭＴ１～ＭＴ２０のいずれかに記載の方法であり、増殖性障害は、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病である。
実施形態ＭＳ１は、胃酸減少剤を対象に投与するか否かに関係なく、治療上適切な曝露のダサチニブを対象に送達する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む。
実施形態ＭＳ２は、治療上適切な曝露のダサチニブを対象に送達する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含み、医薬組成物は、胃酸減少剤と一緒に対象に投与される。実施形態ＭＳ３は、実施形態ＭＳ２に記載の方法であり、胃酸減少剤は、医薬組成物が投与される直前に患者に投与される。実施形態ＭＳ４は、実施形態ＭＳ２に記載の方法であり、胃酸減少剤は、医薬組成物の投与と同時に患者に投与される。実施形態ＭＳ５は、実施形態ＭＳ２に記載の方法であり、胃酸減少剤は、医薬組成物が投与された直後に患者に投与される。実施形態ＭＳ６は、実施形態ＭＳ２～ＭＳ５のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤は、Ｈ2拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、及び制酸薬から選択される。
実施形態ＭＳ７は、実施形態ＭＳ２～ＭＳ６のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の又はその直後の、医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤の投与と同時ではない医薬組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）の５０％以内のダサチニブのＡＵＣをもたらす。実施形態ＭＳ８は、実施形態ＭＳ２～ＭＳ６のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の又はその直後の、医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤の投与と同時ではない医薬組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）の５０％以内のダサチニブのＣmaxをもたらす。実施形態ＭＳ９は、実施形態ＭＳ２～ＭＳ６のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の又はその直後の、医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤と同時の標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られたダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）よりも少なくとも１００％超のダサチニブのＡＵＣをもたらし、医薬組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物と同じダサチニブ投与量を含む。実施形態ＭＳ１０は、実施形態ＭＳ２～ＭＳ６のいずれかに記載の方法であり、胃酸減少剤と同時の医薬組成物の患者への単回投与は、胃酸減少剤と同時の標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）よりも少なくとも２００％超のダサチニブのＣmaxをもたらし、医薬組成物は、標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物と同じダサチニブ投与量を含む。
実施形態ＭＳ１１は、対象の胃のｐＨが上昇しているか否かに関係なく、治療上適切な曝露のダサチニブを対象に送達する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む。
実施形態ＭＳ１２は、治療上適切な曝露のダサチニブを胃のｐＨが上昇している対象に送達する方法であり、該方法は、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む。
実施形態ＭＳ１３は、実施形態ＭＳ１１～ＭＳ１２のいずれかに記載の方法であり、対象の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇していない場合における医薬組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）の５０％以内のダサチニブのＡＵＣをもたらす。実施形態ＭＳ１４は、実施形態ＭＳ１１～ＭＳ１２のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇していない場合における医薬組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）の５０％以内のダサチニブのＣmaxをもたらす。実施形態ＭＳ１５は、実施形態ＭＳ１１～ＭＳ１２のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇している場合における標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの曲線下面積（ＡＵＣ）よりも少なくとも１００％超のダサチニブのＡＵＣをもたらす。実施形態ＭＳ１６は、実施形態ＭＳ１１～ＭＳ１２のいずれかに記載の方法であり、患者の胃のｐＨが上昇している場合における医薬組成物の単回投与は、患者の胃のｐＨが上昇している場合における標準的な市販のダサチニブの即時放出性組成物の投与により得られるダサチニブの最高血漿中濃度（Ｃmax）よりも少なくとも２００％超のダサチニブのＣmaxをもたらす。
実施形態ＴＲ１は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療するための治療計画であり、該計画は、（ａ）標準投与量のプロトンポンプ阻害薬又はＨ2拮抗薬を含む第１用量を患者に投与する工程と、（ｂ）第１用量後の２０時間以内に、治療上有効量の実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み、治療上有効量は、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇのダサチニブを含む。実施形態ＴＲ２は、実施形態ＴＲ１に記載の治療計画であり、第２用量は、第１用量後の１６時間以内に投与される。実施形態ＴＲ３は、実施形態ＴＲ１に記載の治療計画であり、第２用量は、第１用量後の１２時間以内に投与される。実施形態ＴＲ４は、実施形態ＴＲ１に記載の治療計画であり、第２用量は、第１用量後の８時間以内に投与される。実施形態ＴＲ５は、実施形態ＴＲ１に記載の治療計画であり、第２用量は、第１用量後の６時間以内に投与される。実施形態ＴＲ６は、実施形態ＴＲ１に記載の治療計画であり、第２用量は、第１用量後の４時間以内に投与される。実施形態ＴＲ７は、実施形態ＴＲ１に記載の治療計画であり、第２用量は、第１用量後の２時間以内に投与される。
実施形態ＴＲ８は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ７のいずれかに記載の治療計画であり、第１用量は、標準投与量の、ラベプラゾール、エソオメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、デクスランソプラゾール、及びこれらの組み合わせから選択されるプロトンポンプ阻害薬を含む。実施形態ＴＲ９は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ７のいずれかに記載の治療計画であり、第１用量は、標準投与量のオメプラゾールを含む。実施形態ＴＲ１０は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ７のいずれかに記載の治療計画であり、第１用量は、標準投与量の、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、及びこれらの組み合わせから選択されるＨ2拮抗薬を含む。実施形態ＴＲ１１は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ７のいずれかに記載の治療計画であり、第１用量は、標準投与量のファモチジンを含む。
実施形態ＴＲ１２は、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害を治療するための治療計画であり、該計画は、（ａ）標準投与量の制酸薬を含む第１用量を患者に投与する工程と、（ｂ）第１用量前の２時間以内に又は第１用量後の２時間以内に、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み、第２用量の投与は、治療上適切な曝露のダサチニブを患者に提供する。
実施形態ＴＲ１３は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ１２のいずれかに記載の治療計画であり、増殖性障害は、がんである。実施形態ＴＲ１４は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ１２のいずれかに記載の治療計画であり、増殖性障害は、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病である。実施形態ＴＲ１５は、実施形態ＴＲ１～ＴＲ１２のいずれかに記載の治療計画であり、増殖性障害は、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病である。
実施形態ＫＴ１は、ユーザーに販売するためのキットであり、該キットは、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物と添付文書とを含み、添付文書は、医薬組成物と胃酸減少剤とを併用できることをユーザーに知らせる。
実施形態ＫＴ２は、ユーザーに販売するためのキットであり、該キットは、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物と添付文書とを含み、添付文書は、医薬組成物をＨ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬と併用すべきではないとの警告を含まない。
実施形態ＫＴ３は、ユーザーに販売するためのキットであり、該キットは、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物と添付文書とを含み、添付文書は、ユーザーの胃のｐＨが慢性的に上昇している場合でも、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる。
実施形態ＫＴ４は、ユーザーに販売するためのキットであり、該キットは、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物と添付文書とを含み、添付文書は、ユーザーが無酸症若しくは低酸症と診断された場合、又はユーザーが無酸症若しくは低酸症に苦しんでいる場合でも、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる
実施形態ＫＴ５は、ユーザーに販売するためのキットであり、該キットは、実施形態ＰＣ１～ＰＣ７のいずれかに記載の医薬組成物と添付文書とを含み、添付文書は、ユーザーがヘリコバクター・ピロリ感染症と診断された場合、又はユーザーがヘリコバクター・ピロリ感染症に苦しんでいる場合でも、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる。
本開示の目的及び利点は、以下の実施例により更に説明されているが、かかる実施例に記載の特定の材料及びその量、並びに他の条件及び詳細は、本開示を不当に限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１．ダサチニブＡＳＤの非晶性及び安定性
ダサチニブ及びポリマーとしてオイドラギットＬ１００－５５又はオイドラギットＥ１００を含む、６種の異なるＡＳＤの化学的及び物理的安定性に対する薬物負荷の影響を調べるための研究を行った。ＡＳＤ中の薬物：ポリマー比は、５０：５０、６０：４０、又は７０：３０（ｗ／ｗ）であった。
ＡＳＤを調製するために、適量のダサチニブ一水和物及びポリマーをエタノールとメタノールの５０：５０（ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解させ、４ｍｇ／ｍＬの薬物濃度を有する液体原料を提供した。Ｎａｎｏｃｏｐｏｅｉａスプレー機ＥＮＳ－Ｐを使用し、液体原料をエレクトロスプレーすることにより、ＡＳＤを形成した。ＥＮＳ－Ｐ機は、円状配列で配置されている６つのノズルスロットを利用した。各ノズルは、２４本のチップ（Ｄ２４）を有する。各スプレーの運転について、抽出装置電圧（extractor voltage）及び流量などのスプレープロセスのパラメーターを調整して、許容されるスプレープルーム（plume）を得た。
得られたＡＳＤのそれぞれを、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で安定状態（stability）に置いた。外観、非晶性、乾燥減量、ガラス転移温度、定量（assay）／不純物、及び粒子形態について、ＡＳＤをｔ＝０、２週間、１か月、２か月、及び３か月において評価した。
外観
安定性に関するスプレー後（ｔ＝０）及び各時点における物理的外観について、各ＡＳＤを評価した。６種のＡＳＤはすべて、ｔ＝０において白色ないしオフホワイトの粉末であり、安定性に関して目に見える変化を示さなかった。
非晶性
ＸＲＤにより、ＡＳＤについて非晶性（すなわち、結晶度の欠如）を評価した。リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用し、回折パターンを得た。Ｘ線源は、ロングアノードのＣｕ Ｋαであった。少量のＡＳＤ粉末を、０.１ｍｍくぼみ（indent）を有するリガクゼロ－バックグラウンド試料保持器（Rigaku zero-background sample holder）に置くことにより、試料を用意した。次に、ガラススライドを使用し、粉末をしっかりと詰め、試料の表面が試料保持器の縁と同じ高さになるようにした。
リガクデータ解析ソフトウェアＰＤＸＬ２．４．２．０を使用し、結晶度％を決定した。簡単に言うと、各回折グラムの始まりと終わりをつなぐことにより、線形バックグラウンドを得た。次に、ローレンツ関数（Lorentzian function）により、ピークを左右非対称擬似フォークト形（split pseudo-Voigt shape）にフィットさせた。一般的には、１°未満の半値全幅（ＦＷＨＭ）を有する狭いピークを、結晶相とした。非晶質ハロー（halo）は、１°を超えるＦＷＨＭ、典型的には５°を超えるＦＷＨＭを有した。結晶度％は、以下のとおり算出した。
結晶度％＝結晶ピークの面積／（結晶ピークの面積＋非晶質ピークの面積）
本解析により、薬物負荷又はポリマーにかかわらず、すべてのＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで３か月間、完全に非晶質のままであったことが判明した。
乾燥減量
ＴＡインスツルメントモデルQ５００を用いた熱重量分析（ＴＧＡ）により、乾燥減量（ＬＯＤ）を評価した。一般的には、約５～１０ｍｇのＡＳＤ材料をプラチナ製試料皿に載せた。
安定性に関するスプレー後（ｔ＝０）及び各時点におけるＬＯＤについて、ＡＳＤのそれぞれを評価した。ＴＧＡは、単に試料の質量減少を温度の関数として測定するため、該技術は、存在している全残留溶媒の測定を提供するが、有機溶媒と水を区別できない。６種のＡＳＤのＬＯＤ結果を表４に示す。
表４．実施例１の組成物についてのＬＯＤ（ＴＧＡ）のデータの要約
Figure 2023513444000006
表４に示すように、すべての薬物：ポリマー比について、オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤは、オイドラギットＥ１００のＡＳＤと比較して、より高いレベルの残留溶媒及び／又は残留水分を有した。データにおける多少のばらつきにもかかわらず、すべてのＡＳＤは、本安定性研究を通じて一貫した乾燥減量を示した。
ガラス転移温度
ＲＣＳ９０冷蔵冷却システム（RCS90 refrigerated cooling system）を備えるＴＡインスツルメントモデルQ２００で実行した、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）を使用し、ＡＳＤのガラス転移温度（Ｔg）を分析した。一般的には、約５～１０ｍｇのＡＳＤ粉末をＴＡ Ｔzero低質量アルミニウム製皿に載せ、Ｔzero蓋で密封した。装置の詳細及び測定条件を表５に提供する。ｍＤＳＣ分析の結果を表６に提供する。
表５．ＴＡ Ｑ２００ ＤＳＣ装置及び測定条件
Figure 2023513444000007
表６．実施例１のＡＳＤについてのガラス転移温度のデータ
Figure 2023513444000008
オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤの３種すべてについて、安定性に関してＴgは本質的に変化しなかった。オイドラギットＥ１００のＡＳＤの場合、ガラス転移温度と一致した熱事象は、僅かな試料だけで確認された。多くの試料についてＴgが測定できなかったにもかかわらず、オイドラギットＥ１００のＡＳＤは、安定性に関して、３か月全体にわたって非晶質のままであり、視覚的な外観に基づく変化の兆候を示さなかった。
定量／不純物
アジレント１２００ＨＰＬＣとウォーターズアライアンスｅ２６９５ＨＰＬＣの両方を使用し、ＡＳＤの定量／不純物を評価した。装置及び測定条件を表７に明記する一方で、勾配プロファイルを表８に示す。
表７．実施例１の定量／不純物分析に使用したＨＰＬＣ装置及び測定条件
Figure 2023513444000009
表８．実施例１の定量／不純物分析に使用したＨＰＬＣ装置の勾配プロファイル
Figure 2023513444000010
ｔ＝０及び３か月の安定性の時点における各ＡＳＤについて、定量値を表９に、全不純物を表１０に示す。
表９．実施例１の組成物についての定量（ＨＰＬＣ）データの要約
Figure 2023513444000011
表１０．実施例１の組成物についての全不純物（ＨＰＬＣ）データの要約
Figure 2023513444000012
 表１０は、オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤは、３か月の時点において、オイドラギットＥ１００のＡＳＤよりもわずかに低い全不純物のレベルを有したことを示している。オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについて、全不純物のレベルは、薬物負荷の増加に伴い確かにわずかに高くなったが、差異は小さかった。逆に、オイドラギットＥ１００のＡＳＤについて、全不純物に対する薬物負荷の明らかな影響はなかった。
粒子形態
ｔ＝０及び安定性の全時点においてＪＥＯＬ ＪＳＭ－６０１０Ｐｌｕｓ／ＬＶを使用し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で各ＡＳＤの粒子形態を分析した。分析前に、ＪＥＯＬスパッタコーターを使用し、プラチナの薄層で少量の各ＥＮＳ粉末をコートした。
ＳＥＭ画像に基づくと、オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤの粒子径範囲は、おおよそ２００ｎｍ～２μｍであった一方で、オイドラギットＥ１００のＡＳＤの粒子径範囲は、５００ｎｍ～４μｍであった。
すべてのＡＳＤは、加速条件下で数か月間皿を開いて曝露した後、ＡＳＤの形態を保つように見えた。ＡＳＤ粒子にいかなる明確な変化もなく、粒子融合の兆候も明らかになかったことは、ＡＳＤは物理的に安定なままであったことを示唆している。このデータは、物理的外観及びＸＲＤの評価とよく一致し、安定性に関して、粉末に観察できる変化も、非晶質状態から結晶状態へのいかなる変換もないことを示した。
ある別の実験において、上述と同様の技術を使用し、５０：５０の薬物：ポリマー比の、ダサチニブとポリマーとしてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ２５）とを含むＡＳＤを調製した。このＡＳＤを５０℃／８０％ＲＨ（皿を開放）の苛酷な条件下で保った。２週間後、該ＡＳＤは、多少の結晶性を示し、４週間後、該材料のかなりの部分は、結晶に変換した。
実施例２．加速条件下でのダサチニブＡＳＤの長期安定性
６０：４０（薬物：ポリマー）のｗ／ｗ比のダサチニブ及び安定化ポリマーとしてオイドラギットＬ１００－５５を含むＡＳＤの長期物理的及び化学的安定性を評価するための研究を行った。ＡＳＤを調製するために、適量のダサチニブ（無水物）及びポリマーをメタノール：エタノール：酢酸エチルの４０：１０：５０（ｖ／ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解させ、１２.８３ｍｇ／ｍＬ薬物濃度の液体原料を調製し、実施例１と同様にエレクトロスプレーをした。
得られたＡＳＤを、２５℃／６０％ＲＨ、２５℃／保護あり、４０℃／７５％ＲＨ、及び４０℃／保護ありの保存条件下で、１か月、３か月、及び６か月の時点において評価した。２５℃／６０％ＲＨ及び２５℃／保護ありで保存されたＡＳＤを９か月及び１２か月においてさらに評価した。
各時点及び条件について、手作業でおおよそ３００ｍｇのＡＳＤ粉末のアリコートを７ｍＬバイアル内に充填した。湿気条件に曝したバイアルを緩くキャップし（皿を開放）、チャンバーの内部で直立位置を保った。閉じたバイアルをアルミニウム製ポーチ内に密封することにより、保護ありの条件を達成し、直立位置も保った。
各試料について、非晶性、ガラス転移温度、含水量、ＬＯＤ、及び定量／不純物を評価した。実施例１に記載の方法を使用し、非晶性及びガラス転移温度を評価した。
カールフィッシャー電量滴定法を使用し、含水量を決定した。おおよそ４０～５０ｍｇのＡＳＤ粉末を秤量してガラス製ストロンボリ（Stromboli）試料バイアルに入れ、ホイル被覆したバイアルカバーで該バイアルを直ちに密封し、該試料バイアル上にゴム製バイアルキャップカバーを置いた。Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ Ｍａｘ ４０００を使用してＬＯＤを評価し、試料皿の全体にわたっておおよそ０.５ｇの材料を均等に広げた。表１１に明記した装置パラメーター、測定条件、及び勾配プロファイルを使用して、ＡＳＤの定量／不純物を評価した。
表１１．ＨＰＬＣ装置及び測定条件
Figure 2023513444000013
本研究の結果を表１２～１５に示す。ｔ＝０のみにおいて測定したＬＯＤを、２.１４％であると決定した。
各保存条件下で、ＡＳＤは、本研究の全期間にわたって化学的及び物理的安定性を示した。
表１２．２５℃／６０％ＲＨの保存条件下でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５（６０：４０）のＡＳＤの評価
Figure 2023513444000014
表１３．２５℃／保護ありの保存条件下でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５（６０：４０）のＡＳＤの評価
Figure 2023513444000015
表１４．４０℃／７５％ＲＨの保存条件下でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５（６０：４０）のＡＳＤの評価
Figure 2023513444000016
表１５．４０℃／保護ありの保存条件下でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５（６０：４０）のＡＳＤの評価
Figure 2023513444000017
実施例３．ダサチニブＡＳＤのＩｎ ｖｉｔｒｏ溶解
６０：４０（ｗ／ｗ）の比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５を含むＡＳＤ、並びに５０：５０（ｗ／ｗ）の比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００を含むＡＳＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解性能を調べるための研究を行った。参照薬であるスプリセルも、適当な数の錠剤を手作業で粉砕することにより調製された粉末の形で、ベンチマークとして本研究に含ませた。
オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを調製するために、適量のダサチニブ（無水物）及びポリマーを、メタノール：エタノール：ＭＥＫの６５：２０：１５（v／v／v）溶媒混合物に溶解させることにより液体原料を調製し、１５ｍｇ／ｍＬの薬物濃度を与えた。オイドラギットＥ１００のＡＳＤを調製するために、適量のダサチニブ（無水物）及びポリマーを、メタノール：ＭＥＫの６５：３５（ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解させることにより液体原料を調製し、７.５ｍｇ／ｍＬの薬物濃度を与えた。次に、Ｎａｎｏｃｏｐｏｅｉａスプレー機ＥＮＳ－Ｐを使用し、それぞれの液体原料をエレクトロスプレーすることにより、ＡＳＤを形成した。ＥＮＳ－Ｐ機は、円状配列で配置されている６つのノズルスロットを利用した。各ノズルは、２４本のチップ（Ｄ２４）を有する。各スプレーの運転について、抽出装置電圧及び流量などのスプレープロセスのパラメーターを調整して、許容されるスプレープルームを得た。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究について、胃と上部腸管における条件を模倣し、及び胃腸管の２つの領域間の移行を模倣するために、２段階溶解の方法を開発した。ｐＨのみが異なる３種の媒体：媒体Ａ（ｐＨ１.６）、媒体Ｂ（ｐＨ４.０）、及び媒体Ｃ（ｐＨ６.０）を用いて、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）において第１段階の溶解を行った。３種のＦａＳＳＧＦ媒体を第２段階の溶解媒体である絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）に変換するために、３種の移行媒体（Ｄ、Ｅ、及びＦ）を開発した。
２段階溶解について、ＶａｎｋｅｌモデルＶＫ７０００溶解バスに、ミニ容器（mini-vessels）及びミニパドルを備えるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩシステムを取り付けた。Ｒａｉｎｂｏｗ動的溶解モニターシステム（Rainbow Dynamic Dissolution Monitor System）（Delphian Technology Inc., Woburn, MA）を使用し、ｉｎ ｓｉｔｕでダサチニブの溶液濃度をモニターした。該Ｒａｉｎｂｏｗシステムには、ＣａｔｈｏｄｅｏｎタイプＪ７５重水素（Ｄ２）ランプが含まれ、該ランプは、一次シグナルを供給する分岐ケーブル（furcation cable）を介して、該ランプのシグナルを６つのステンレス鋼製プローブ（２０ｍｍパス）に伝える。プローブを各溶解溶解に配置した。各溶解段階の各ＡＳＤのために開発された７ポイントの検量線に対して、試料を定量した。
第１段階の溶解に用いた３種のＦａＳＳＧＦ媒体（Ａ、Ｂ、及びＣ）の組成を表１６に示す。
表１６．第１段階の溶解のＦａＳＳＧＦ媒体Ａ、Ｂ、及びＣの組成
Figure 2023513444000018
溶解の手順について、７５ｍＬの１種のＦａＳＳＧＦ媒体（Ａ、Ｂ、又はＣ）を溶解容器内に充填し、続いて試料（ＡＳＤ又はスプリセル粉末）を正確に秤量し、各容器に対して４２ｍｇのダサチニブ（試料の質量は、試料組成物の薬物負荷によって異なった）を提供した。容器へ試料を導入してから１０分後、２０分後、及び３０分後にダサチニブの濃度を測定した。
３種のＦａＳＳＧＦ媒体を第２段階の溶解媒体（ＦａＳＳＩＦ）に変換するために用いた３種の移行媒体（Ｄ、Ｅ、及びＦ）の組成を表１７に示す。
表１７．移行媒体Ｄ、Ｅ、及びＦの組成
Figure 2023513444000019
表１８に要約されているように、２５ｍＬの適切な移行媒体を、７５ｍＬの対応する第１段階のＦａＳＳＧＦ媒体に添加することにより、第２段階の溶解媒体であるＦａＳＳＩＦを調製した。３種の組み合わせ（Ａ＋Ｄ、Ｂ＋Ｅ、及びＣ＋Ｆ）について、得られたＦａＳＳＩＦの組成は同じであり、各組み合わせにおけるＦａＳＳＩＦ媒体のｐＨは６.４であった。
表１８．第２段階の溶解媒体（ＦａＳＳＩＦ）の組成
Figure 2023513444000020
第２段階の溶解の手順について、ＡＳＤ試料の添加の３０分後に２５ｍＬの適切な移行媒体（Ｄ、Ｅ、又はＦ）を別の容器に添加した。４５分、６０分、及び９０分（該容器へ該試料を導入してから経過した時間）においてダサチニブの濃度を測定した。以下に記載されているように、図面に報告されているデータは、該容器に導入された全ダサチニブに対する、溶液中で測定されたダサチニブ％として表される。
ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ１.６）からＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６.４）への移行
ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ１.６）からＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６.４）へ移行したダサチニブについての溶解薬物－時間プロファイルを図１に示す。ＡＳＤとスプリセルのそれぞれは、最初の１０分間でほとんどすべてのダサチニブを溶液中に放出し、ｔ＝３０分においてＦａＳＳＩＦへ移行するまで比較的安定した濃度を維持した。スプリセルについては、酸性環境におけるダサチニブの既知の中程度の溶解性に基づいて、この結果は予想された。酸性環境におけるオイドラギットＬ１００－５５の難溶性に照らすと、ＡＳＤも、ｐＨ１.６で最初の１０分間でほとんどすべてのダサチニブを放出したことは予想外であった。
しかしながら、ｔ＝３０分においてＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦへ移行した後、ＡＳＤと比較して、スプリセルの結果は異なった。スプリセルの場合、９０分後に溶液中におおよそ１０％のダサチニブしか残らなかったが、これは、中性ｐＨでのダサチニブの既知の難溶性の結果であろう。これに対して、ＡＳＤは、より一層高いダサチニブの濃度を溶液中で維持でき、オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤに関しては、７０％～８０％の範囲であり、オイドラギットＥ１００のＡＳＤに関しては、９０％～１００％の範囲であった。
ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ４.０）からＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６.４）への移行
ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ４.０）からＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６.４）へ移行したダサチニブについての溶解薬物－時間プロファイルを図２に示す。ＡＳＤとスプリセルのそれぞれは、ｐＨ１.６のＦａＳＳＧＦと比較して（図１）、ｐＨを４．０に調整した同じ媒体において、より一層低い程度でダサチニブを溶液中に放出した。スプリセルとオイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤは、１０分後に非常に類似した濃度（おおよそ７％）を達成し、ｔ＝３０分においてＦａＳＳＩＦへ移行するまで維持された。オイドラギットＥ１００のＡＳＤは、より少ない程度でダサチニブを放出し、３０分までにわずかに低いダサチニブ濃度を達成した（おおよそ５％）。
ｔ＝３０分のときに移行媒体を添加すると、スプリセルについて、ダサチニブの溶液濃度は急速に低下し、最終的に９０分後におおよそ２％に低下した。これに対して、ＡＳＤについて、ＦａＳＳＩＦへの移行後のダサチニブの溶液濃度は上昇した。この上昇はささやかであったが、ＡＳＤは、９０分後に９％～１０％の溶液濃度を維持できた。
ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ６.０）からＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６.４）への移行
ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ６.０）からＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６.４）へ移行したダサチニブについての溶解薬物－時間プロファイルを図３に示す。ｐＨ６.０のＦａＳＳＧＦにおけるダサチニブの溶液への放出は、ｐＨ４.０の媒体において観察された放出よりもさらに低かった。図３に示すように、第１段階及び第２段階の溶解のいずれにおいても、スプリセルは、ダサチニブを溶液中にほとんど放出しなかった。この試験におけるＦａＳＳＧＦ及びＦａＳＳＩＦについての類似のｐＨ条件、及び中性に近いｐＨ条件における既知のダサチニブの低い溶解性に基づくと、この結果は予想外ではなかった。
ＡＳＤとスプリセルのそれぞれは、中性ＦａＳＳＧＦにおいて、おおよそ３％～４％の濃度を達成した。しかしながら、ＦａＳＳＩＦへの移行後のＡＳＤについては、スプリセルと比較して、著しく高いダサチニブの溶液濃度を達成した。オイドラギットＥ１００のＡＳＤについて、ダサチニブの溶液濃度は、ゆっくり上昇し、最終的に９０分後におおよそ７％を達成した一方で、オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤは、９０分後に溶液中でおおよそ１３％を達成した。
まとめると、これらの結果は、低いｐＨにおいて、ＡＳＤとスプリセルのそれぞれは、ＦａＳＳＧＦにおいて優れた溶解を示し、８０％を超えたダサチニブ濃度を達成したことを示している。しかしながら、ＦａＳＳＩＦに移行すると、この２種のＡＳＤは、スプリセルよりも性能が著しく優れていた。中程度のｐＨ及び高いｐＨのＦａＳＳＧＦ条件において、ＡＳＤとスプリセルのそれぞれの性能は初期には類似していたが、中性ｐＨのＦａＳＳＩＦに移行すると、ＡＳＤは、スプリセルよりも性能が著しく優れていた。
実施例４．イヌのｉｎ ｖｉｖｏ研究
ダサチニブＡＳＤの投与後に観察された薬物動態に対する胃のｐＨの影響を調べるために、イヌ被験体に対してｉｎ ｖｉｖｏ研究を行った。本研究は、６０：４０（ｗ／ｗ）の比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５を含むＡＳＤ、５０：５０（ｗ／ｗ）の比のダサチニブ及びオイドラギットＥ１００を含むＡＳＤ、並びにスプリセル（以下の記載のとおり調製）を含む。前の実施例と同様のエレクトロスプレー技術を使用し、ＡＳＤを製造した。
雄性ビーグル犬で３種の被験組成物（２種のＡＳＤ及びスプリセル）の薬物動態を評価した。本研究において、投薬前にイヌの胃のｐＨを調整するために、ペンタガストリン前処理及びファモチジン前処理を組み入れた。公開されたプロトコールに基づいて、ペンタガストリン前処理により、ｐＨを１～２の範囲に制御することが予想された一方で、ファモチジン前処理により、ｐＨを６～８の範囲に制御することが予想された。したがって、本研究には全部で６つの区間があり、２種の前処理のそれぞれで、３種の組成物のそれぞれを投与した。
研究デザインの要約を表１９に提供する。本研究は、本研究の各区間の間の１週間の休薬期間後に同じイヌが各投与を受ける、クロスオーバー研究デザインを採用した。
用量投与前にイヌを最低１２時間絶食させた。イヌには自由に水を摂取させ、ケージごとに１匹を収容した。各研究区間は、５匹のイヌを有した。研究区間１、２、及び５において、被験組成物の投薬の３時間前に、ファモチジン（４０ｍｇの経口錠剤）を投与することでイヌを前処理した。研究区間３、４、及び６において、被験組成物の投薬の３０分前に、ペンタガストリン（６μｇ／ｋｇの用量、筋肉内注射）でイヌを前処理した。次に、時点ゼロのとき、各イヌに適切な経口用量の被験組成物の１種を受けさせた。投薬の５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１０時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後に血液試料を採取した。
表１９．実施例４の研究デザイン
Figure 2023513444000021
緩衝化水性ビヒクルを含む懸濁剤として、被験組成物を経口投薬した。各組成物に用いたビヒクルを表２０に提供する。スプリセル被験組成物について、スプリセル錠剤を粉砕してビヒクルと混合した。被験組成物の懸濁剤はすべて、のダ最終サチニブ濃度９.６４ｍｇ／ｍＬで調製し、投薬当日に新たに調製した。
表２０．実施例４の研究区間１～６についての投薬ビヒクル
Figure 2023513444000022
薬物動態
血漿濃度の時間経過から薬物動態パラメーターを算出した。データから、経口投薬後の最高血漿中濃度（Ｃmax）及び最高血漿中薬物濃度到達時間（Ｔmax）を決定した。血漿中濃度が定量限界（０.５ｎｇ／ｍＬ）未満である試料はすべて、薬物動態データ解析についてゼロとして扱った。
元の研究プロトコールは、ｐＨ測定のために、おおよそ１ｍＬの胃液を吸引することを求めていた。しかしながら、区間１の後、イヌの胃内の液体は非常に少なく、該処置は動物に外傷を与えることが明らかであった。このため、研究区間２～６について、胃液試料を取得しないことを決めた。
算出された薬物動態パラメーターを表２１～２６に与える。以下の表には、下記略語及び表記が含まれる：
Ｃmax：最高血漿中濃度；
ｔmax：最高血漿中濃度の時点；
ｔ1/2：半減期；
ＭＲＴlast：測定可能な最終時点まで算出された平均滞留時間；
ＡＵＣlast：測定可能な最終時点まで算出された曲線下面積；
ＡＵＣ0-inf：無限大に外挿された曲線下面積；
ＮＤ：未検。
表２１．実施例４の区間１についての個体及び平均の薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000023
 aパラメーターを公称用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ることにより正規化した用量
b終末消失相（terminal elimination phase）を観察しなかったため、決定しなかった
cＡＵＣ0-infは、ＡＵＣlastより２５％を超えた外挿であったため、決定しなかった
表２２．実施例４の区間２についての個体及び平均の薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000024
 aパラメーターを公称用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ることにより正規化した用量
表２３．実施例４の区間３についての個体及び平均の薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000025
 aパラメーターを公称用量（ｍｇ／ｋｇ９で割ることにより正規化した用量
表２４．実施例４の区間４についての個体及び平均の薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000026
 aパラメーターを公称用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ることにより正規化した用量
表２５．実施例４の区間５についての個体及び平均の薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000027
 aパラメーターを公称用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ることにより正規化した用量
表２６．実施例４の区間６についての個体及び平均の薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000028
 aパラメーターを公称用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ることにより正規化した用量
ペンタガストリン前処理の後の、被験組成物及びスプリセルの投与により得られた薬物動態プロファイルを図４に示し、ファモチジン前処理の後の、被験組成物及びスプリセルの投与により得られた薬物動態プロファイルを図５に示す。
図４に示すように、３種の組成物はすべて、ペンタガストリン前処理（すなわち、酸性ｐＨにおいて）の後に本質的に同じ性能を示した。２種のＡＳＤ組成物の平均Ｃmax値は、ほとんど同じであり（８３.６及び８３.７ｎｇ／ｍＬ）、スプリセルの平均Ｃmax値よりもわずかに低かった（１１２ｎｇ／ｍＬ）。同様に、イヌのデータにおける著しいばらつきにもかかわらず、用量正規化ＡＵＣlast値は、３種の組成物はすべてにおいてよく一致した（観察した範囲：８７.１～９４.３ｈｒ・ｋｇ・ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）。データは、３種の被験組成物について、低いｐＨ条件でのダサチニブの吸収が一致したことを示している。
驚くべきことに、オイドラギットＬ１００－５５とオイドラギットＥ１００が非常に異なるポリマーケミストリーを有するにもかかわらず、２種のＡＳＤ組成物の性能は同様であった。オイドラギットＥ１００は、ｐＨ５.０まで胃液中に可溶であることが知られている一方で、オイドラギットＬ１００－５５は、ｐＨ５.５まで胃液中に不溶であることが知られている。この情報に基づくと、オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤ組成物が、低いｐＨ条件下で、オイドラギットＥ１００のＡＳＤ組成物と同じ速度又は同じ程度で薬物を放出したことは予想外であった。
図５に示すように、ファモチジンによる前処理は、かなり異なる結果をもたらした。スプリセルの性能は、酸性ｐＨよりも中性ｐＨにおいて著しく異なった。ファモチジン前処理の後の、中性ｐＨでのスプリセルのＣmax（３.２ｎｇ／ｍＬ）は、酸性ｐＨで観察されたもの（１１２ｎｇ／ｍＬ）よりもほぼ２桁低かった。同様に、スプリセルについての用量正規化ＡＵＣlastも、ペンタガストリンの後（８７.１ｈｒ・ｋｇ・ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）と比較して、ファモチジンの後が劇的に低下した（７.９４ｈｒ・ｋｇ・ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）。既刊文献及び高いｐＨ値でのダサチニブの既知の難溶性に基づいて、これらの結果は多少予想された。
これに対して、ファモチジン前処理後、２種のＡＳＤ組成物は、スプリセルと比較して、有意により高いＣmax値及びＡＵＣ値を示した。２種のＡＳＤについてのＣmax値は、大きなばらつきがあったが、スプリセルよりも劇的に高かった。驚くべきことに、低いｐＨでのダサチニブのより高い溶解性にもかかわらず、かかるピーク濃度も、ペンタガストリン前処理後に観察されたものよりも高かった。両ＡＳＤ組成物は、中性ｐＨ条件下で、類似の用量正規化ＡＵＣlast値（オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについて、１５３ｎｇ／ｍＬであり、オイドラギットＥ１００のＡＳＤについて、１２８ｎｇ／ｍＬであった）を達成し、これらもスプリセルについて観察されたもの（７.９４ｈｒ・ｋｇ・ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）よりも劇的に高かった。ファモチジン前処理後のＡＳＤ組成物についてのＡＵＣ値も、ペンタガストリン前処理後に得られた値と比較的一致し、ダサチニブをＡＳＤで調製することにより、ダサチニブの吸収動力学に対するｐＨの影響を著しく減らすことができることを示した。
実施例５．ヒトのｉｎ ｖｉｖｏ研究
絶食状態において、スプリセル（１００ｍｇ錠剤）の投与後と比較して、６０：４０（ｗ／ｗ）の比のダサチニブ及びオイドラギットＬ１００－５５を含むＡＳＤの投与後に観察される薬物動態に対する胃のｐＨ上昇の影響を調べるために、ヒト被験者に対して研究を行った。
ＡＳＤを含む即時放出性錠剤によりＡＳＤを投薬した。ＡＳＤを調製するために、適量のダサチニブ（無水物）及びポリマーを、メタノール：エタノール：酢酸イソプロピルの１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解させ、１質量％の薬物濃度を提供した。前の実施例において使用したものと同様のエレクトロスプレー技術により、ＡＳＤを調製した。
得られたＡＳＤを、１００ｍｇのダサチニブを含む錠剤に製剤化した。ＡＳＤ（５０％ｗ／ｗ）と、フジカリン、アビセルＰＨ－１０５、ビバソール（VIVASOL）、アエロジルＲ９７２、及びステアリン酸マグネシウムとの乾式造粒により、顆粒をまず形成した。適量の乾燥成分をバッグブレンドして（bag-blended）、ローラーで圧縮し、リボン（ribbons）を提供した。リボンを振動造粒機によって加工して篩過し、好適な大きさの顆粒（２０～２４メッシュ）を提供した。次に、おおよそ８０％（ｗ／ｗ）の顆粒剤を追加量のアビセルＰＨ－１０５、ビバソール、アエロジルＲ９７２、及びステアリン酸マグネシウムと一緒に使用し、錠剤化製剤（tableting formulation）を調製した。製剤成分を十分にV型混合機でブレンドし（v-blended）、続いて打錠機を使用して錠剤化し、１００ｍｇのダサチニブを含む錠剤（「ダサチニブＡＳＤ錠剤」）を提供した。
本ヒトの研究は、バランスの取れた、２処置、２期間、２順（sequence）、単回投与のクロスオーバーデザインを採用した。被験者を、第１研究期間においてダサチニブＡＳＤ錠剤を受け、第２研究期間においてスプリセル錠剤を受ける被験者、又はその逆になる被験者に、無作為に分けた。各研究期間において、ダサチニブＡＳＤ錠剤（１００ｍｇ）又はスプリセル（１００ｍｇ）錠剤を投薬するおおよそ３時間前に、２０ｍｇのファモチジンを絶食条件下の被験者に単回経口投与した。２期間の間に１２日の休薬期間を設けた。
ダサチニブＡＳＤ錠剤又はスプリセル錠剤を投薬する前の１時間内に血漿試料を採取した。２４時間までの薬物動態プロファイルを評価するために、好適な時点において投薬後の血漿試料を採取した。合計２４名の被験者が本研究に参加した。
血漿試料をダサチニブ含有量について分析した。データから薬物動態パラメーターを算出した。未変換データに基づく薬物動態プロファイルを表す図６は、スプリセル錠剤の投与後と比較して、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与後のダサチニブの血漿濃度において本質的な差異があったことを示している。算出された薬物動態パラメーターを表２７に表す。かかる結果は、ファモチジンによる前処理によって胃のｐＨが上昇していた被験者では、ダサチニブが殆ど吸収されなかったスプリセル錠剤の投与後と比較して、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与後にＡＵＣ及びＣmaxが大幅に向上したことを示している。
表２７．実施例５についての胃内ｐＨ上昇時の算出された薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000029
 Ｋel＝消失速度定数
ｎ／ａ＝データなし
被験者にファモチジン前処理を与えず、したがって胃のｐＨを人為的に改変しなかったことを除き、別の研究を同様に行った（異なる被験者セットを利用して両研究を行ったことに留意されたい。ダサチニブの吸収には、被験者間のばらつきが高いことが観察されている。）。この研究について、算出された薬物動態パラメーターを表２８に表す。かかる研究条件下で、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与は、スプリセル錠剤と同様に行われた。
表２８．実施例５についての未改変の胃のｐＨにおいて算出された薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000030
 Ｋel＝消失速度定数
ｎ／ａ＝データなし
図７は、この研究に関する薬物動態プロファイル、及びｐＨ上昇の研究に関する薬物動態プロファイルを示し、被験者の胃のｐＨを人為的に上昇させたか否かに関係なく、ダサチニブＡＳＤ錠剤の投与により得られた薬物動態プロファイルが類似することを示す。言い換えれば、胃のｐＨの上昇は、ダサチニブＡＳＤ錠剤によって送達されたダサチニブの吸収に殆ど影響を及ぼさなかった。これは、ファモチジンによる前処理後に曝露量の劇的な低下が観察されたスプリセル錠剤と対照的である。
注目すべきは、ファモチジン前処理をしたダサチニブＡＳＤ錠剤の投与により得られた薬物動態プロファイル及び血漿濃度のレベルは、ファモチジン前処理をしなかったスプリセル錠剤の投与により得られた薬物動態プロファイル及び血漿濃度のレベルに類似した。
図８及び９は、両研究からのそれぞれのＡＵＣデータ（図８）及びＣmax（図９）データ、並びに算出された統計パラメーターをグラフ化したボックスプロットである。かかるプロットは、（ｉ）被験者の胃のｐＨを人為的に上昇させたか否かに関係なく、ダサチニブＡＳＤ錠剤の性能は同様であったこと；（ｉｉ）胃のｐＨを改変しなかった場合、ダサチニブＡＳＤ錠剤の性能はスプリセル錠剤と同様であったこと；及び（ｉｉｉ）胃のｐＨを人為的に上昇させた場合、ダサチニブＡＳＤ錠剤はスプリセル錠剤よりも性能が優れていたことを視覚的に示している。
図８及び９からも分かるように、少なくとも１名の被験者は、ファモチジン前処理がなくても、スプリセルの曝露をほとんど受けなかった（このデータのポイントは、図８のＡＵＣ及び図９のＣmaxの両方について、スケールの底付近の黒いドットによりグラフ化されている）。拘束されるのは望まないが、この被験者は、胃のｐＨを上昇させる状態（例えば、低酸症又はヘリコバクター・ピロリによる感染症）を患っていたと考えられる。このようなヒトがスプリセルを用いるダサチニブ治療を処方された場合、このヒトは、ダサチニブの治療的曝露を経験しないであろう。しかしながら、ボックスプロットの左端のグラフ表示には、同じ被験者の曝露が含まれているように、ダサチニブＡＳＤ錠剤を投与すると、該被験者は、確かにダサチニブの著しい曝露を経験した。
したがって、驚くべき予想外のベネフィットとして、本開示の実施形態は、従来の商業的に入手可能なダサチニブの即時放出製剤を用いる場合、ダサチニブ治療のベネフィットを受けていない可能性のある特定の患者に治療を提供することができる。
比較例
対照として、１００％ダサチニブの噴霧乾燥材料（すなわち、ポリマーなし）を調製した。以下の実施例６における非晶質固体分散体のように、メタノール：ＭＥＫの６０：４０（ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解させた、８ｍｇ／ｍＬのダサチニブ無水物を含む原料を調製して噴霧乾燥した。噴霧乾燥後、回収した材料を真空下で６０℃において約１８時間乾燥し、残留溶媒を除去した。
次に、この噴霧乾燥材料を速やかにＸＲＤにより評価したところ、結晶性を示した。該材料のガラス転移温度（Ｔg）を評価したところ、１２５.６１℃において転移事象を検出した。測定された含水量は０.８１％であり、測定された定量値は９７.４％であった。
この材料は、本質的に直ぐに結晶性に戻ったため、安定性試験又は更なる特性評価は行わなかった。
実施例６．高薬物負荷のダサチニブＡＳＤの調製及び安定性
ダサチニブとポリマーとしてオイドラギットＬ１００－５５又はメトセルＥ５とを含むいくつかの異なるＡＳＤの化学的及び物理的安定性に対する薬物負荷の影響を調べるための研究を行った。この研究について、ＡＳＤ中の薬物：ポリマー比（ｗ／ｗ）は、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０であった。
ＡＳＤを調製するために、適量のダサチニブ無水物及びポリマーをメタノール：ＭＥＫの６０：４０（ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解させ、約６～約１０ｍｇ／ｍＬの薬物濃度及び約８～約１５ｍｇ／ｍＬの全固形物濃度を有する液体原料を提供した。二流体ノズルとビュッヒＢ－２９５イナートループとを備えるビュッヒＢ－２９０スプレードライヤーを使用し、液体原料を噴霧乾燥することにより、ＡＳＤを形成した。各スプレーの運転について、入口温度、ポンプ速度、出口温度などの噴霧プロセスのパラメーターを調整して、許容できる結果を得た。入口温度を１１５～１２５℃に、ポンプ速度を２０％に、及び出口温度を７０～８５℃に設定した。サイクロン分離器を使用して、得られたＡＳＤを回収した。噴霧乾燥後、各ＡＳＤを真空下で６０℃において約１８時間乾燥し、残留溶媒を除去した。
得られたＡＳＤのそれぞれを、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で安定状態に置いた。外観、非晶性、ガラス転移温度、含水量、及び定量／不純物について、ＡＳＤをｔ＝０（すなわち、第２乾燥工程後）、２週間、１か月、２か月、３か月及び６か月において評価した。
外観
安定性に関する安定性研究の初期（ｔ＝０）及び各時点における物理的外観について、各ＡＳＤを評価した。ＡＳＤはすべて、ｔ＝０において白色ないオフホワイトの粉末であり、加速条件下で６か月間の保存後に目に見える変化を示さなかった。
非晶性
ＸＲＤにより、ＡＳＤについて非晶性（すなわち、結晶度の欠如）を評価した。リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用し、回折パターンを得た。Ｘ線源は、ロングアノードのＣｕ Ｋαであった。少量のＡＳＤ粉末を、０.１ｍｍくぼみを有するリガクゼロ－バックグラウンド試料保持器に置くことにより、試料を用意した。次に、ガラススライドを使用し、粉末をしっかりと詰め、試料の表面が試料保持器の縁と同じ高さになるようにした。
リガクデータ解析ソフトウェアＰＤＸＬ２．４．２．０を使用し、結晶度を決定した。簡単に言うと、各回折グラムの始まりと終わりをつなぐことにより、線形バックグラウンドを得た。次に、ローレンツ関数により、ピークを左右非対称擬似フォークト形にフィットさせた。一般的には、１°未満の半値全幅（ＦＷＨＭ）を有する狭いピークを、結晶相とした。結晶相を検出しなかった場合、該試料を非晶質とみなした。
薬物負荷にかかわらず、ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤはすべて、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の保存後に完全に非晶質のままであった。
ダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについて、７０：３０のＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで２か月間の保存後に多少の結晶性を示し、７５：２５及び８０：２０のＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の保存後に多少の結晶性を示した。しかしながら、８５：１５及び９０：１０のＡＳＤは、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の保存後に完全に非晶質のままであった。
これらの結果は、このようなダサチニブＡＳＤについて、より高い薬物負荷は、加速条件下の物理的安定性を提供することに有益であることを示し、現実世界の保存条件下における安定性のための有望なアプローチを表す。
ガラス転移温度
ＲＣＳ９０冷蔵冷却システムを備えるＴＡインスツルメントモデルQ２００で実行した、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）を使用し、ＡＳＤのガラス転移温度（Ｔg）を分析した。一般的には、約５～１０ｍｇのＡＳＤ粉末をＴＡ Ｔzero低質量アルミニウム製皿に載せ、Ｔzero蓋で密封した。装置の詳細及び測定条件を表２９に提供する。ｍＤＳＣ分析の結果を表３０及び３１に提供する。
表２９．ＴＡ Ｑ２００ ＤＳＣ装置及び測定条件
Figure 2023513444000031
表３０．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについてのガラス転移温度のデータ
Figure 2023513444000032
表３１．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについてのガラス転移温度のデータ
Figure 2023513444000033
 すべてのＡＳＤについて、安定性に関してＴgはわずかな変化があったが、各試料は、ガラス転移温度と一致した熱事象を確かに示した。
含水量
カールフィッシャー電量滴定法を使用し、含水量を決定した。おおよそ４０～５０ｍｇのＡＳＤ粉末を秤量してしてガラス製ストロンボリ試料バイアルに入れ、ホイル被覆したバイアルカバーで該バイアルを直ちに密封し、該試料バイアル上にゴム製バイアルキャップカバーを置いた。
表３２及び３３に示した結果は、制御された環境からの水分吸収によって、含水量は、t=０～２週間において上昇したことを示している。次に、含水量は、一般的には２週間～６か月間において安定なままであり、これは、非晶質固体分散体中の水分が環境との平衡に達していたことを示している。
表３２．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについての含水量のデータ
Figure 2023513444000034
表３３．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについての含水量のデータ
Figure 2023513444000035
定量／不純物
アジレント１２００ＨＰＬＣ又はウォーターズアライアンスｅ２６９５ＨＰＬＣを使用し、ＡＳＤの定量及び不純物を評価した。装置及び測定条件を表３４に、勾配プロファイルを表３５に明記する。
表３４．実施例６の定量／不純物分析に使用したＨＰＬＣ装置及び測定条件
Figure 2023513444000036
表３５．実施例６の定量／不純物分析に使用したＨＰＬＣ装置の勾配プロファイル
Figure 2023513444000037
ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについて、ｔ＝０及び各安定性の時点における定量値を表３６に、ダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについて、ｔ＝０及び各安定性の時点における定量値を表３７に示す。報告された定量値を、試料について測定された含水量で補正した。
表３６．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについての定量のデータ
Figure 2023513444000038
 ａ－方法の誤りによりデータなし
表３７．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについての定量のデータ
Figure 2023513444000039
 a－方法の誤りによりデータなし
ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについて、測定された全不純物を表３８に、ダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについて測定された全不純物を表３９に報告する。
表３８．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤについての全不純物のデータ
Figure 2023513444000040
 a－方法の誤りによりデータなし
表３９．４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した、実施例６のダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤについての全不純物のデータ
Figure 2023513444000041
 a－方法の誤りによりデータなし
定量及び全不純物のデータに基づき、ＡＳＤは、本安定性研究を通して、加速条件下で許容される化学的安定性を示したと結論付けることができる。
実施例７．ダサチニブＡＳＤを含む錠剤のＩｎ ｖｉｔｒｏ溶解
様々な生体関連溶解媒体における本開示のＡＳＤを含む錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解性能を調べるための研究を行った。参照薬であるスプリセルも、１００ｍｇの即時放出性錠剤の形で、ベンチマークとして本研究に含ませた。
以下のとおり、適切なＡＳＤを使用し、１００ｍｇのダサチニブを含む被験錠剤（ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤ又はダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤの形で）を調製した。実施例１に示した方法に従い、様々な薬物負荷（６０：４０、７０：３０、及び８０：２０の薬物：ポリマー比）のＡＳＤをまず調製した。次に、ＡＳＤと、フジカリン、アビセルＰＨ－１０５、ビバソール、アエロジルＲ９７２、及びステアリン酸マグネシウムとの乾式造粒により、顆粒を形成した。適量の乾燥成分をバッグブレンドし、続いてローラーで圧縮してリボンを提供した。リボンを振動造粒機によって加工し、篩過し、好適な大きさの顆粒（２０～２４メッシュ）を提供した。
次に、おおよそ８０％（ｗ／ｗ）の顆粒を適量のアビセルＰＨ－１０２、ビバソール、アエロジルＲ９７２、及びステアリン酸マグネシウムと一緒に使用し、錠剤化製剤を調製した。製剤成分を十分にV型混合機でブレンドし、続いて打錠機を使用して錠剤化し、１００ｍｇのダサチニブを含む被験錠剤（「ダサチニブＡＳＤ錠剤」）を提供した。
溶解試験について、生体関連溶解媒体は、以下を含む：
媒体Ａ：１％トリトン１００を有するｐＨ４の酢酸緩衝液（５０ｍＭ）；
媒体Ｂ：ｐＨ５.８の摂食状態模擬腸液（「ＦｅＳＳＩＦ」）；
媒体Ｃ：ｐＨ５.５の酢酸緩衝液（５０ｍＭ）。
媒体Ｂの組成を表４０に示す。
表４０．媒体Ｂ：ｐＨ５.８のＦｅＳＳＩＦの組成
Figure 2023513444000042
溶解試験について、ＶａｎｋｅｌモデルＶＫ７０００溶解バスに、１０００ｍＬ容器及びパドル（６０ｒｐｍ）を備えるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩシステムを取り付けた。容器に溶解媒体（Ａ、Ｂ、又はＣ）の１種を充填し、該媒体を３７℃に平衡させた。ｔ＝０において試料（ダサチニブＡＳＤ錠剤又はスプリセル）を各容器に導入した。サンプリング時点は、ｔ＝１０分、１５分、３０分、及び４５分であった。サンプリング時点において、１０μｍ全流式フィルター（full flow filter）を取り付けたステンレススチール製カニューレ及びシリンジを使用して、各容器から試料を採取した。試料を直ちに０.２μｍナイロン製フィルターによりろ過し、続いてエタノール：メタノールの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物を用いて１：１（ｖ／ｖ）で希釈した。
その後、アジレント１２００ＨＰＬＣ又はウォーターズアライアンスｅ２６９５ＨＰＬＣを使用するＨＰＬＣにより、試料を分析した。装置及び測定条件を表４１に、勾配プロファイルを表４２に明記する。
表４１．実施例７の溶解濃度の分析に使用したＨＰＬＣ装置及び測定条件
Figure 2023513444000043
表４２．実施例７の溶解濃度の分析に使用したＨＰＬＣ装置の勾配プロファイル
Figure 2023513444000044
得られた溶解曲線を図１０～１３に示す。図１０は、ダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを含む錠剤について、ｐＨ４（媒体Ａ）で得られた溶解曲線を示す。図１１は、ダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤ含む錠剤について、ｐＨ４（媒体Ａ）で得られた溶解曲線を示す。両ＡＳＤ系について、７０％以上の薬物負荷を有するＡＳＤは、スプリセル参照薬（reference）と同等以上の性能を示した（すなわち、より速く、及び／又はより完全な溶解）。これに対して、６０％の薬物負荷を有するＡＳＤの性能は、スプリセル参照薬ほどではなかった。
図１２は、６０％及び８０％の薬物負荷でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを含む錠剤、並びに８０％の薬物負荷でのダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤを含む錠剤について、ｐＨ５.８のＦｅＳＳＩＦ（媒体Ｂ）で得られた溶解曲線を示す。この条件の下で、各ＡＳＤ錠剤は、スプリセル参照薬より良好な性能を示した。
図１３は、８０％薬物負荷でのダサチニブ：オイドラギットＬ１００－５５のＡＳＤを含む錠剤、及び８０％薬物負荷でのダサチニブ：メトセルＥ５のＡＳＤを含む錠剤について、ｐＨ５.５（媒体Ｃ）で得られた溶解曲線を示す。この条件の下で、各ＡＳＤ錠剤の性能は、スプリセル参照薬より良好な性能を示した。
全体として見ると、これらのデータは、本開示のＡＳＤが、通常の絶食時の胃のｐＨと比べて上昇しているｐＨの条件下で、生体関連媒体への溶解性を高めるとの結論を支持する。これは、ＡＳＤが、ダサチニブ結晶を含む製剤と比較して、上昇したｐＨ条件下で、ｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを高める可能性があることを示している。
実施例８．ダサチニブＡＳＤを含む錠剤のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態研究
本開示のＡＳＤを含む錠剤のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態の性能を評価するための研究を行った。参照薬であるスプリセルも、１００ｍｇの即時放出性錠剤の形で、ベンチマークとして本研究に含ませた。
被験錠剤は、実施例５からのダサチニブＡＳＤ錠剤であった。スプリセルを、１００ｍｇの即時放出性錠剤の形で、参照製品として本研究に含ませた。
本ヒト研究は、バランスの取れた、２処置、４期間、２順、単回投与、完全に繰り返されるクロスオーバーデザインを採用した。絶食条件及び摂食条件下で、個々の研究を行った（異なる被験者セットを利用して両研究を行ったことに留意されたい。ダサチニブの吸収には、被験者間のばらつきが高いことが観察されている。）。
本研究期間において、被験者が被験製品（ダサチニブＡＳＤ錠剤）及び参照製品（スプリセル錠剤）を受けた順に従って、被験者を無作為に分けた。期間の間に少なくとも７日の休薬期間を設けた。
絶食研究では、各研究期間において、被験者を一晩（投与前の少なくとも１０時間及び投与後の少なくとも４時間）絶食させた。２４０ｍＬの水と一緒に投与した。
摂食研究では、被験者を一晩（少なくとも１０時間）絶食させ、続いて投与の３０分前から高脂肪、高カロリーの朝食を摂取させた。各研究期間において、その後、被験者を、投与後の少なくとも４時間は、再び食事を摂取させなかった。２４０ｍＬの水と一緒に投与した。
投薬前の１時間以内に血漿試料を採取した。薬物動態プロファイルを評価するために、好適な時点において２４時間まで投薬後の血漿試料を採取した。少なくとも１８名の被験者が各期間を完了した。
血漿試料をダサチニブ含有量について分析した。データから薬物動態パラメーターを算出した。絶食研究（ｎ＝１９）について、算出された薬物動態パラメーターを表４３に、摂食研究（ｎ＝１８）について、算出された薬物動態パラメーターを表４４に表す。
表４３．実施例８についての絶食条件下で算出された薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000045
 Ｋel＝消失速度定数
ｎ／ａ＝該当データなし
表４４．実施例８についての摂食条件下で算出された薬物動態パラメーター
Figure 2023513444000046
 Ｋel＝消失速度定数
ｎ／ａ＝該当データなし
Figure 2023513444000047
絶食研究についての統計解析に基づくと、対数変換された薬物動態パラメーターＡＵＣlastについて推定された９０％信頼区間は、８０～１２５％の許容基準（acceptance criteria）内に収まらなかった。したがって、絶食条件下で、被験製品（ダサチニブＡＳＤ錠剤）は、参照製品（スプリセル錠剤）と生物学的に同等ではないと結論付けられた。Ｃmaxに関しては、参照製品に関する被験者内のばらつきは有意であり、このパラメーターについて、スケール平均生物学的同等性（ＳＡＢＥ）法を使用することが平均生物学的同等性（ＡＢＥ）法を使用することよりも良いことを示している。
摂食研究についての統計解析に基づくと、Ｃmax、ＡＵＣlast、及びＡＵＣ0-infに関して、被験製品及び参照製品の幾何平均の比について推定された９０％信頼区間は、摂食条件下の生物学的同等性の限界の８０～１２５％に入った。したがって、摂食条件下で、被験製品（ダサチニブＡＳＤ錠剤）は、参照製品（スプリセル錠剤）と生物学的に同等であると結論付けられた。
更に分かるのは、被験製品（ダサチニブＡＳＤ錠剤）は、殆どのパラメーターについて、すべての条件下で、変動係数（％で表されるＣＶ）で示されるばらつきが参照製品（スプリセル錠剤）と同等以上であった。摂食条件下で、すべての関連のあるパラメーターＣmax、ＡＵＣlast、及びＡＵＣ0-infについて、ばらつきは、被験製品及び参照製品においてかなり同等であった。絶食条件下で、すべての関連のあるパラメーターＣmax、ＡＵＣlast、及びＡＵＣ0-infについて、ばらつきは、参照製品と比較して、被験製品において有意に改善された。
さらに、被験製品（ダサチニブＡＳＤ錠剤）は、絶食条件下で有意により高いばらつきを表した参照製品とは対照的に、絶食状態と摂食状態の両方において同様のばらつきを表した。
* * * * *
前述の記載は、明確な理解だけのために与えられ、かかる記載から不要な限定を理解すべきではない。本開示に対する様々な修正及び変更は、本開示の範囲と精神から乖離することなく、当業者にとって明らかになるであろう。本開示は、本明細書に記載の例示的な実施形態と実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、かかる実施例と実施形態は、単に例として表されるものであることを理解されたい。
本明細書を通じて、「ある実施形態（one embodiment、an embodiment、certain embodiments）」、又は「いくつかの実施形態」等への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴（feature）、構成（configuration）、組成、又は特性（characteristic）が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて様々な箇所におけるこのような句の出現は、必ずしも本開示の同一の実施形態に言及しているわけではない。さらに、該特定の特徴、構成、組成、又は特性を、１以上の実施形態における任意の好適な方法で組み合わせ得る。
本明細書を通じてて、成分又は材料を含むと記載されている組成物である場合、他に記載がない限り、該組成物はまた、記載されている成分又は材料の任意の組み合わせから本質的になるか、又は記載されている成分又は材料の任意の組み合わせからなることができることを意図する。同様に、特定の工程を含むと記載されている方法である場合、他に記載がない限り、該方法はまた、記載されている工程の任意の組み合わせから本質的になるか、又は記載されている工程の任意の組み合わせからなることができることを意図する。
本明細書に開示の方法の実施、及び該方法の個々の工程は、手動で、及び／又は電子機器の助けを借りて、若しくは電子機器による自動化で行うことができる。特定の実施形態を参照してプロセスについて説明してきたが、当業者は、該方法と関連している行為を行う別の方法を行うことができることを容易に理解するであろう。他に記載がない限り、例えば、該方法の範囲又は精神から乖離することなく、様々な工程の順番を変更し得る。加えて、個々の工程をいくつか組み合わせたり、省略したり、又は追加の工程に更に細分したりすることができる。
用語「含む（comprises）」、並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形語は、明細書の記載及び請求項に現われる場合、限定的な意味を有しない。このような用語は、記載されたの工程若しくは要素、又は記載された工程若しくは要素の群を含むことを示唆するが、他の工程若しくは要素、又は他の工程若しくは要素の群の除外を示唆しないと理解されるであろう。
「からなる」（consists of、consisting of）は、句「からなる」の前のあらゆるものを含み、それに限定されることを意味する。したがって、句「からなる」は、示されている要素が必要又は必須であり、かつ、他の要素が存在する場合はないことを示す。「から本質的になる」（consists essentially of、consisting essentially of）は、その句の前に示されているあらゆる要素を含み、その示されている要素について本開示において明記されている活性若しくは作用を妨げない他の要素、又は該活性若しくは作用に寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、句「から本質的になる」は、示されている要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意であり、その示されている要素の活性若しくは作用に実質的な影響を及ぼすか否かに応じて存在し得るか又は存在しないことを示す。
単語「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で、あるベネフィットを与え得る本開示の実施形態を指す。しかしながら、同一又は他の状況下で、他の実施形態も好ましい場合がある。さらに、１以上の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が役に立たないことを示唆するものではないし、本開示の範囲から他の実施形態を除外することを意図するものでもない。
本願において、「１（a、an）」及び「該、前記（the）」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、説明のために使用できる具体例の一般的なクラスも含む。用語「１」、及び「該、前記」は、用語「少なくとも１（at least one）」と交換可能に使用されている。句「少なくとも１」及び「少なくとも１を含む」の前後にリストがある場合には、該リストにおける項目のいずれか１つ、及び該リストにおける２以上の項目の任意の組み合わせを指す。
本明細書において使用されているように、用語「又は、若しくは、或いは（or）」は、文脈において他に明確な規定がない限り、一般的には、「及び／又は」を含む該用語の通常の意味で使用されている。用語「及び／又は」は、示されている要素の１つ若しくは全部、又は示されている要素の任意の２以上の組み合わせを意味する（例えば、苦痛を予防及び／又は治療することは、苦痛を予防すること、苦痛を治療すること、又は苦痛を治療し、かつ予防することを意味する）。
また、本明細書において、すべての数は、用語「約」、好ましくは用語「正確に」により修飾されると想定されている。測定量に関して本明細書において使用されているように、用語「約」は、測定を行い、測定の目的及び使用する測定装置の精度に見合うレベルの注意を払う当業者が予想する測定量の変動を指す。本明細書において、ある数「まで」（例えば、５０まで）は、その数（例えば、５０）を含む。また、本明細書において、端点による数値範囲の記載は、該範囲内に包含されるすべての数及び端点（例えば、１～５は、１、１.５、２、２.７５、３、３.８０、４、５等を含む）、並びにあらゆる部分的な範囲（例えば、１～５は、１～４、１～３、２～４等を含む）を含む。
本明細書において引用されている特許、特許公報、及び刊行物の完全な開示は、それぞれが個別に含まれているかのように、それらの全体が参照として本明細書に含まれる。本開示と、参照として本開示に含まれるあらゆる文書との間に矛盾又は不一致がある限りでは、本開示の記載を優先する。

Claims (43)

  1. 非晶質固体分散体を含む医薬組成物であって、非晶質固体分散体が、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含み、
    １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示すポリマーを含み、
    ダサチニブ及び１種以上のポリマーが、３０：７０～９５：５(ダサチニブ：ポリマー)のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する、前記医薬組成物。
  2. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示すメタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーから本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーから本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示すポリマーから本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 非晶質固体分散体を含む医薬組成物であって、非晶質固体分散体が、ダサチニブと１種以上のポリマーとを含み、
    １種以上のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    ダサチニブ及び１種以上のポリマーが、３０：７０～９５：５(ダサチニブ：ポリマー)のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する、前記医薬組成物。
  8. １種以上のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 非晶質固体分散体が、没食子酸プロピルを含む１種以上の抗酸化剤を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 非晶質固体分散体が、非晶質固体分散体の０．００１質量％～２．０質量％の量で存在する１種以上の抗酸化剤を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 非晶質固体分散体が、ダサチニブ及び１種以上のポリマーから本質的になる、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. ダサチニブ及び１種以上のポリマーが、４０：６０～７０：３０(ダサチニブ：ポリマー)のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 非晶質固体分散体と１種以上の医薬上許容される添加剤とを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、
    医薬組成物が、患者が胃酸減少剤を併用しているか否かに関係なく投与される、前記方法。
  15. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、
    医薬組成物が胃酸減少剤と一緒に患者に投与される、前記方法。
  16. 胃酸減少剤が、医薬組成物が投与される直前に患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
  17. 胃酸減少剤が、医薬組成物の投与と同時に患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
  18. 胃酸減少剤が、医薬組成物が投与された直後に患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
  19. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、
    非晶質固体分散体が、患者の胃のｐＨが上昇しているか否かに関係なく投与される、前記方法。
  20. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含み、
    患者の胃のｐＨが、上昇している、前記方法。
  21. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であって、
    （ａ）患者の胃のｐＨが慢性的に上昇していることにより、状態を特定する工程と、
    （ｂ)治療上有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程とを含み、
    治療上有効量が、２０ｍｇ～１４０ｍｇのダサチニブを含む、前記方法。
  22. 増殖性障害が、がんである、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 増殖性障害が、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病である、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の方法。
  24. 増殖性障害が、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病である、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の方法。
  25. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療するための治療計画であって、
    （ａ）標準投与量のプロトンポンプ阻害薬又はＨ2拮抗薬を含む第１用量を患者に投与する工程と、
    （ｂ）第１用量後の２０時間以内に、治療上有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み、
    治療上有効量が、２０ｍｇ～１４０ｍｇのダサチニブを含む、前記計画。
  26. 増殖性障害を治療することを必要とする患者における増殖性障害を治療するための治療計画であって、
    （ａ）標準投与量の制酸薬を含む第１用量を患者に投与する工程と、
    （ｂ）第１用量前の２時間以内に又は第１用量後の２時間以内に、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む第２用量を患者に投与する工程とを含み、
    第２用量の投与が、治療上の妥当な曝露量のダサチニブを患者に提供する、前記計画。
  27. ユーザーに販売するためのキットであって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物と添付文書とを含み、
    添付文書が、医薬組成物と胃酸減少剤とを併用できることをユーザーに知らせる、前記キット。
  28. ユーザーに販売するためのキットであって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物と添付文書とを含み、
    添付文書が、医薬組成物がＨ2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害薬と併用すべきではないとの警告を含まない、前記キット。
  29. ユーザーに販売するためのキットであって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物と添付文書とを含み、
    添付文書が、ユーザーの胃のｐＨが慢性的に上昇している場合、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる、前記キット。
  30. ユーザーに販売するためのキットであって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物と添付文書とを含み、
    添付文書が、ユーザーが無酸症若しくは低酸症と診断された場合、又はユーザーが無酸症若しくは低酸症に苦しんでいる場合、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる、前記キット。
  31. ユーザーに販売するためのキットであって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物と添付文書とを含み、
    添付文書が、ユーザーがヘリコバクター・ピロリ感染症と診断された場合、又はユーザーがヘリコバクター・ピロリ感染症に苦しんでいる場合、医薬組成物を好適に投与することができることをユーザーに知らせる、前記キット。
  32. ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体であって、
    １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示すポリマーを含み、
    ダサチニブ及び１種以上のポリマーが、３０：７０～９５：５(ダサチニブ：ポリマー)のｗ／ｗ比で前記非晶質固体分散体中に存在する、前記非晶質固体分散体。
  33. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーを含む、請求項３２に記載の非晶質固体分散体。
  34. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーから本質的になる、請求項３２に記載の非晶質固体分散体。
  35. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーを含む、請求項３２に記載の非晶質固体分散体。
  36. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示す、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーから本質的になる、請求項３２に記載の非晶質固体分散体。
  37. １種以上のポリマーが、ｐＨ依存的な溶解性を示すポリマーから本質的になる、請求項３２に記載の非晶質固体分散体。
  38. ダサチニブと１種以上のポリマーとを含む非晶質固体分散体であって、
    １種以上のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    ダサチニブ及び１種以上のポリマーが、３０：７０～９５：５(ダサチニブ：ポリマー)のｗ／ｗ比で前記非晶質固体分散体中に存在する、前記非晶質固体分散体。
  39. １種以上のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になる、請求項３８に記載の非晶質固体分散体。
  40. 非晶質固体分散体が、没食子酸プロピルを含む１種以上の抗酸化剤を含む、請求項３２～３９のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体。
  41. 非晶質固体分散体が、非晶質固体分散体の０．００１質量％～２．０質量％の含量で存在する１種以上の抗酸化剤を含む、請求項３２～３９のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体。
  42. 非晶質固体分散体が、ダサチニブ及び１種以上のポリマーから本質的になる、請求項３２～３９のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体。
  43. ダサチニブ及び１種以上のポリマーが、４０：６０～７０：３０(ダサチニブ：ポリマー)のｗ／ｗ比で非晶質固体分散体中に存在する、請求項３２～４２のいずれか１項に記載の非晶質固体分散体。
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