CN103848785A - 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途 - Google Patents

一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类氘代3-氰基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物等和含有这类化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物在制备治疗或预防肿瘤的药物特别是蛋白激酶抑制剂类药物中的用途。与现有技术相比，本发明的化合物在血药浓度、半衰期、清除率、微粒体稳定性、生物利用度或者酶抑制等性质上具有明显的优异性，因此可以更有效地抑制一种以上的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长。

Description

一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类氘代3-氰基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物等和含有这类化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物在制备治疗或预防肿瘤的药物特别是蛋白激酶抑制剂类药物中的用途。
背景技术
3-氰基喹啉类化合物作为一类蛋白激酶抑制剂已经被广泛使用，如SKI606、EKB569、HKI272等，它们具有类似的能够抑制一种或者多种与肿瘤的发生发展密切相关的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长活性。SKI606，即博舒替尼（Bosutinib），由美国惠氏制药公司研制的一种强效蛋白激酶抑制剂，目前被用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病，已经于2012年9月被美国FDA批准上市。然而，该药物仍然有一些不可避免的缺点，如在研究中发现代谢性质不佳、血浆半衰期短等特点，因此仍有必要寻找和发现具有更高体内外药效、更好的药代动力学性质的药物。经过不懈努力，本发明设计了具有通式I所示的氘代3-氰基喹啉类化合物，并且发现该类化合物具有优异的体内外药效和药代动力学性质。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明设计了具有通式I结构特征的化合物，该类化合物可有效抑制一种以上的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长，并且可表现出优异的药代动力学性质和/或动物体内药效性质。
本发明提供了一种新型的氘代3-氰基喹啉类衍生物，其能够抑制一种或多种与肿瘤的发生发展密切相关的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长。
根据本发明的一个方面，本发明提供了式（I）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物：
Figure BDA0000429795850000021
其中，
R1为C1～C6烷氧基，所述C1～C6烷氧基上的一个或多个H非必须地被氘取代；优选为C1～C4烷氧基，所述C1～C4烷氧基上的一个或多个H非必须地被氘取代；更优选为甲氧基，所述甲氧基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
Ar为未取代或由取代基所取代的6～10元芳基、或未取代或由取代基所取代的6～10元杂芳基，所述6～10元杂芳基含有1～2个选自N、S和O中的杂原子，所述取代基为卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C6烷氧基、C1～C6烷基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；优选地，Ar为未取代或由取代基所取代的苯基、或未取代或由取代基所取代的6元杂芳基，所述6元杂芳基含有1～2个N原子，所述取代基为卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；进一步优选地，Ar为未取代或由取代基所取代的苯基，或者未取代的或由取代基所取代的吡啶基，所述取代基为氯、甲氧基或环丙基，其中所述甲氧基、环丙基上的一个或多个H非必须地被氘取代；更优选地，Ar为未取代或由取代基所取代的苯基，所述取代基为氯、甲氧基或环丙基，其中所述甲氧基、环丙基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
L为
i）-(CH2)mO-，其中m为2～5的整数；优选m为3或4，且其O原子直接与式（I）中所示的喹啉环相连，
Figure BDA0000429795850000022
或
Figure BDA0000429795850000023
其中L1、L2各自独立地为-(CH2)n-或直接键，n为1～3的整数；优选为其中L1、L2各自独立地为-(CH2)n-或直接键，n为1～3的整数；更优选为
Figure BDA0000429795850000025
其中L1为亚甲基或-(CH2)2-，L2为直接键且直接与喹啉环相连，或
Figure BDA0000429795850000031
或
Figure BDA0000429795850000032
其中R4、R5各自独立地为H、F或氘原子，优选为H或氘原子；R6为5～6元亚芳基或亚杂芳基，优选为亚苯基、亚呋喃基或亚吡啶基，进一步优选为亚呋喃基，更优选为2,4-亚呋喃基；L3为
Figure BDA0000429795850000033
或直接键，优选为直接键且直接与喹啉环相连；
R2、R3各自独立地为H或C1～C6烷基，所述C1～C6烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；优选R2、R3各自独立地为H或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；更优选R2、R3各自独立地为H、甲基或乙基，所述甲基或乙基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
或者，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成4～7元含氮杂环基，所述含氮杂环基非必须地进一步包含一个选自N、S和O中的杂原子且非必须地被取代基所取代，所述的取代基为C1～C6烷基、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基、(C1～C6烷氧基)酰基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；优选地，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，且上述基团非必须地被取代基所取代，所述的取代基为C1～C4烷基、单(C1～C4烷基)氨基、二(C1～C4烷基)氨基、(C1～C4烷氧基)酰基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；更优选地，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，且上述基团非必须地被取代基所取代，所述的取代基为甲基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基酰基或环丙基，其中所述甲基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基酰基或环丙基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
并且，式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其特征在于，所述的式（I）所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0000429795850000041
Figure BDA0000429795850000051
Figure BDA0000429795850000061
Figure BDA0000429795850000071
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的辅料。本文所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型，优选口服剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液等，胃肠外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。在一些实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天～约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天～约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，式I化合物的量为约0.001g/天～约7g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.002g/天～约6g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.005g/天～约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.01g/天～约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.02g/天～约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.05g/天～约2.5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.1g/天～约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用式I化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用式I化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次式I化合物。在其它实施方式中，每天施用三次式I化合物。在其它实施方式中，每天施用四次式I化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的式I化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或包含上述活性物质的药物组合物在制备一种或多种蛋白激酶抑制剂中的用途，所述蛋白激酶选自EGFR，VEGFR，HER-2，HER-3，HER-4，Bcr-Abl，c-Src，JAK3，PDGFR，c-Kit，LCK，LYNA，FGR，EphB，ECK，FYN，MAP4K，SIK，MST1，YES，ARG，BTK，HCK，BLK，ALK，PKC，NEK，MARK，FLT3，RET，FGFR，PDK和Syk。
在本发明的再一个实施方式中，提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或包含上述活性物质的药物组合物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的用途。优选地，所述肿瘤选自白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等中的任一种。
再一方面，本发明提供一种调节蛋白激活酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、前药或代谢产物，或包含上述活性物质的药物组合物接触。该方法可以用于体内，也可用于体外。优选地，所述蛋白激酶选自EGFR，VEGFR，HER-2，HER-3，HER-4，Bcr-Abl，c-Src，JAK3，PDGFR，c-Kit，LCK，LYNA，FGR，EphB，ECK，FYN，MAP4K，SIK，MST1，YES，ARG，BTK，HCK，BLK，ALK，PKC，NEK，MARK，FLT3，RET，FGFR，PDK，Syk中至少之一。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或包含上述活性物质的药物组合物用于治疗或预防肿瘤的方法。在一个实施方式中，所述方法包括将所述活性物质与需要治疗的哺乳动物接触的步骤。优选地，所述肿瘤包括但不仅限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等中的任一种。
具体实施方式
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本文描述了本发明的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY4TH ED.”Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York）中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。
本文所用C1～Cn包括C1～C2、C1～C3、……C1～Cn（n为整数）。举例而言，所述“C1～C4”基团是指该部分中具有1～4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，举例而言“C1～C4烷基”是指具有1～4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1～10”是指给定范围中的各个整数，例如“1～10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“羟基”指-OH。
本文单独或组合使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
本文单独或组合使用的术语“氰基”指-CN。
本文单独或组合使用的术语“氨基”指-NH2。
本文单独或组合使用的术语“芳香基或芳基”是指任选取代的环状共轭芳香烃基，其具有6～约20个或6～14个或6～10个成环碳原子，可包括单环、双环、三环或更多环。单环芳基的非限定性实例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基。化合物分子的其余部分可通过单键与芳基环上的碳原子相连接。当芳基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。就本发明的目的而言，优选6～10元单环或双环体系的芳基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基或芳香杂环基”是指任选取代的由碳原子和杂原子共同组成的共轭芳香性环系基团，其包含约5至约20个或5至约14个或5至约10个或6至约10个骨架成环原子（或称为5～20元环、5～14元环、5～10元环、6～10元环），其中一个或多个（如1～6个、1～4个、1～3个、1～2个）成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。杂芳基包括单环和多环（例如有2、3或4个稠合环）的体系。任何在杂芳环里的成环氮原子可以被氧化而形成氮氧成分。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。化合物分子的其余部分可通过单键与杂芳基环上的碳原子或杂原子相连接。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。单环杂芳基的非限定性实例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基。当杂芳基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。就本发明的目的而言，优选6～10元且含有1～2个选自N、S和O的杂原子的单环或双环体系的杂芳基。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”是指任选取代的由碳原子和杂原子共同组成的非芳香性环状基团，包括饱和或部分不饱和的单环、双环或多环体系，例如包括杂环烷基和杂环烯基。其中一个或者多个（如1～4个、1～3个、1～2个）成环原子是杂原子，如氧、氮或硫原子，并且氮或硫原子可任选被氧化。化合物分子的其余部分可通过单键与杂环基环上的杂原子或碳原子相连接。当杂环基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。就本发明的目的而言，优选4～7元且至少含有1个氮原子的饱和、单环体系的杂环基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族烃基，包括饱和或部分不饱和的单环、双环或多环体系。化合物分子的其余部分可通过单键与环烷基环上的碳原子相连接。当环烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。就本发明的目的而言，优选3～6元单环体系的环烷基。
某些药学术语
某些药学术语本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,current ed.;Pergamon;and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体、赋形剂和/或助剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、赋形剂和/或助剂，如稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本发明化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺（氨）基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s Pharmaceutical Scicences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中。药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子。
本文所用术语“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明所述的式I化合物涵盖各种可能的旋光异构体、顺反异构体及其混合物。
本文所用术语“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明所述的式I化合物涵盖各种可能的互变异构体及其混合物。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
本文所使用术语“前体药物或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。本文所述化合物的前体药物包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼奇碱(N-Mannich bases)、锡夫氏碱(Schiff base)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域熟知的。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.;Academic,1985,vol.42,p.309-396;Bundgaard,H."Design and Application of Prodrugs"in A Textbook ofDrug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。本文所述前体药物包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化键的酯。
本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本文所用术语“联合施用”、“与……组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
本文所用术语“代谢物或代谢产物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本文所用术语“代谢”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)。
本发明实施例化合物及其中间体的合成方法
本发明通式（I）所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其根据本发明所述的方法来合成。原料可以从商业来源获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法制备。
例如，本发明通式（I）所示的化合物可以通过如下方法制备：
方法一：
Figure BDA0000429795850000161
原料（1）可以参照文献（J.Med.Chem.,2006,49,7868-7876）的方法合成得到，然后经过Suzuki反应，或者Sonogashira反应，或者Stille反应等过渡金属催化的偶联反应（Coupling reaction）获得化合物（2），其中Lm为（R6、L3如前所定义）；化合物（2）可任选在甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯等不同溶剂中与不同的胺（R2-NH-R3，R2及R3如前所定义）进行还原氨化反应生成式（I）。根据在还原氨化反应过程中是否需要向化合物分子引入氘原子，还原剂可以分别为硼氢化钠或者硼氘化钠或者氰基硼氢化钠等。当式（I）中不含有氘原子时，式（I）为中间产物，可通过还原氨化反应进一步向式（I）中的
Figure BDA0000429795850000171
引入氘原子而生成目标化合物；当式（I）中含有氘原子时，式（I）既可作为目标化合物，也可作为中间产物通过还原氨化反应进一步向
Figure BDA0000429795850000172
引入氘原子而生成其他目标化合物。
或者，原料（1）经过Suzuki反应，或者Sonogashira反应，或者Stille反应等过渡金属催化的偶联反应获得化合物（3），其中n为1或2，Lm为
Figure BDA0000429795850000173
或
Figure BDA0000429795850000174
（L2、L3和R6如前所定义），氘原子可通过在偶联反应中使用氘代原料或试剂而直接引入；化合物（3）中的羟基官能团经过传统的官能团转化反应，转化成含甲磺酸酯、卤素等离去基团（LG，Leaving group）的化合物（4）；化合物（4）与不同的胺（R2-NH-R3，R2及R3如前所定义）在碱性条件下发生取代反应，获得式（II）。当式（II）中不含有氘原子时，式（II）为中间产物，可通过还原氨化反应进一步向式（II）中的
Figure BDA0000429795850000175
引入氘原子而生成目标化合物；当式（II）中含有氘原子时，式（II）既可作为目标化合物，也可作为中间产物通过还原氨化反应进一步向
Figure BDA0000429795850000176
引入氘原子而生成其他目标化合物。
方法二：
Figure BDA0000429795850000177
原料（5）可以参照文献（WO2004075898A1,US2007208164A1,TetrahedronLetters,50(14),1600-1602;2009）的方法合成得到，然后经过与试剂
Figure BDA0000429795850000178
发生取代反应得到化合物（6），其中Y为卤素、磺酸酯等离去基团，m如前所定义；化合物（6）与不同的芳香胺（ArNH2，其中Ar如前所定义）发生取代反应得到化合物（7）；化合物（7）在碱性条件下与不同的胺（R2-NH-R3，R2及R3如前所定义）可任选在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或乙酸乙酯等不同溶剂中取代反应得到中间产物式（III）。
还可以使原料（5）与二羟基化合物发生Mitsunobu反应获得（8），其中m如前所定义；化合物（8）与不同的芳香胺（ArNH2，其中Ar如前所定义）发生取代反应得到化合物（9）；化合物（9）的羟基进行简单官能团转化可获得含有卤素、甲磺酸酯等离去基团（LG）的化合物（10）；化合物（10）在碱性条件下与不同的胺（R2-NH-R3，R2及R3如前所定义）在任选N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或乙酸乙酯等不同溶剂中反应得到中间产物式（III）。
当用上述两种合成方法得到的、作为中间产物的式（I）、（II）或（III）中的R2、R3里至少有一个为H，或者R2、R3和与它们相连的N原子共同围成含氮杂环基且该氮杂环基中含有其他伯胺基团或仲胺基团时，
Figure BDA0000429795850000181
本身（当R2、R3里至少有一个为H）或者其上含有的伯胺基团或仲胺基团（当R2、R3和与它们相连的N原子共同围成含氮杂环基时）可以进一步发生还原氨化（与醛或酮反应）或者取代反应进行衍生化引入取代基团。当发生还原氨化反应时，还原剂可以分别为硼氢化钠或者硼氘化钠或者氰基硼氢化钠等，醛或者酮可以为甲醛、乙醛、丙酮等脂肪醛或酮，或者是氘代甲醛、氘代乙醛等含氘原子的脂肪醛或酮等，可根据同一碳上氢原子被氘代的数目对上述还原剂（含有或不含有氘原子）及脂肪醛或酮（含有或不含有氘原子）进行选择与组合使用。
本发明化合物及中间体的合成实施例
化合物的结构是通过核磁共振（1H-NMR）和/或液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）来确定的。1H-NMR位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。1H-NMR的测定是用Bruker Avance-400MHz或Varian-300MHz核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇（CD3OD）、氘代氯仿（CDCl3）、六氘代二甲基亚砜（DMSO-d6），内标为四甲基硅烷（TMS）；LC-MS测定是用Agilent公司的6110SQ液质联用仪（SB，C1850mmX4.6mm色谱柱）。
硅胶柱层析分离纯化采用Biotage公司的快速分离仪器(Isolera One，SNAP Catridge KP-Sil,10g-100g)，薄层层析制备板纯化采用青岛海洋化工的GF254（0.4mm-0.5mm）。柱层析采用的洗脱剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：乙酸乙酯和石油醚体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而调节，也可以加入少量的氨水或者冰醋酸等试剂进行调节。
本发明所涉及的起始原料可以采用文献方法或按照本领域已知的方法来合成，或者可以从Acros Organics,J&K Chemicals,TCI,Sigma-Aldrich,Adamas等试剂品牌供应商处购买。本发明中如无特殊说明，反应均指在氮气或氩气保护下进行。
中间体实施例
中间体1：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000191
第一步：4-氯-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
冰浴下将无水碳酸钾(10.6g,6eq)加入4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲氰(3g,12.7mmol)的DMF溶液(30mL)，搅拌半小时后，将1-氯-3-碘丙烷（13g，63.9mmol）加入上述混悬液后室温下搅拌过夜。反应液用水稀释（500mL），二氯甲烷萃取（250mLX2）,合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到4-氯-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，3.1g）,收率77%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),4.36(t,J=6.00Hz,2H),4.02(s,3H),3.83(t,J=6.00Hz,2H)，2.28(m,2H)。
MS m/z(ESI):311.0[M+H]。
第二步：7-(3-氯-丙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺（1.9g,10mmol），吡啶盐酸盐（1.2g,10mmol）和4-氯-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（3.1g,10mmol）置于封管中，加入无水2-乙氧基乙醇（30mL），将混合液在140℃下加热2小时。反应完毕，将反应液冷却到室温后，用水稀释（500mL），二氯甲烷萃取（250mLX2）,合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到7-(3-氯-丙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（灰色固体，3.0g）,收率67%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),8.41(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.33(m,2H),4.29(t,J=5.4Hz,2H),3.90(m,8H)，2.26(m,2H)。
MS m/z(ESI):466.0[M+H]。
第三步：4-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将7-(3-氯-丙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（460mg,1mmol）和1-叔丁氧羰基哌嗪（558mg,3mmol）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中，加入碘化钾（10mg），加热到100℃过夜。反应完毕，将反应液冷却到室温后，用水稀释（250mL），二氯甲烷萃取（100mL X2）,合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到4-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（黄色固体，380mg）。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.49(s,1H),7.42(s,1H),6.95(s,1H),6.88(s,1H),6.51（s,1H）,4.25(t,J=5.4Hz,2H),3.76(s,3H)，3.48(s,3H),2.68-2.94(m,10H),2.16(t,J=5.4Hz,2H),1.46(s,9H)。
MS m/z(ESI):617.0[M+H]。
第四步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰
将4-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（300mg,0.49mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，冰浴冷却下向上述溶液滴加4N氯化氢的二氧六环溶液（3mL），室温搅拌2小时，析出白色固体。减压过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得到4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰（白色固体，230mg），直接用于下一步反应。
中间体2：7-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000211
第一步：(1-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
采用中间体1类似的合成方法，将吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯替换1-Boc-哌嗪，得到中间体，(1-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯（黄色固体，850mg）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55（s,1H）,8.16(s,1H),7.34(s,1H),7.19(s,1H),6.56(s,1H),4.23(t,J=4.8Hz,2H),3.88(m,1H),3.76(s,3H),3.65(s,3H),3.56-3.62(m,4H),3.29-3.54(m,3H),2.43(m,3H),2.10-2.17(m,2H),1.38(3,9H)。
MS m/z(ESI):517.0[M+H]。
第二步：7-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
采用中间体1类似的方法合成得到中间体2，7-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，620mg），直接用于下一步反应。
中间体3：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲醛基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000212
第一步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
以3-氰基-4-氯-6-甲氧基-7-羟基喹啉和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺为原料，采用中间体1第二步类似的方法合成得到中间体，4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，3.5g）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),9.54(s,1H),8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.31(s,1H),7.20(s,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H)。
MS m/z(ESI):390.0[M+H]。
第二步：3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-三氟甲磺酸酯
将4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（3.5g,9.0mmol）悬浮于二氯甲烷（20mL）和吡啶（8mL）的混合溶液中，冰浴冷却下向上述悬浮液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐（3.8g,13.5mmol）。滴加完毕，室温搅拌两小时后，继续补加三氟甲磺酸酐（1.2g），室温搅拌过夜。加入蒸馏水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到中间体3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-三氟甲磺酸酯（黄色固体，3.7g）。
H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.80(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.65(s,1H),7.35(s,1H),4.15(s,3H),3.92(s,3H)。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]。
第三步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲醛基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
将3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-三氟甲磺酸酯（2.5g,4.8mmol），2-醛基呋喃-4-硼酸（0.633g,5.7mmol），碳酸钠（1.27g,12mmol）和四三苯基膦钯（278mg,0.24mmol）悬浮于无水二氧六环（15mL）中，氮气鼓泡5分钟后，混合物加热至100℃搅拌过夜。反应完毕，冷却至室温，二氯甲烷萃取，有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到中间体34-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲醛基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（1.2g,黄色固体）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.69(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.58(s,1H),7.25(s,1H),4.13(s,3H),3.91(s,3H)。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]。
中间体4：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基-丁氧基)-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000231
第一步：4-氯-7-(4-氯-丁氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
以1-氯-4-碘丁烷替换中间体1第一步合成中的1-氯-3-碘丙烷，采用相同的方法合成得到中间体，4-氯-7-(4-氯-丁氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（类白色粉末，1.2g）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),7.41(m,2H),4.25(m,2H),4.06(s,3H),3.66(m,2H),2.08(m,4H)。
MS m/z(ESI):325.1[M+H]。
第二步：7-(4-氯-丁氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
以4-氯-7-(4-氯-丁氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰替换中间体1第二步合成中的原料7-(3-氯-丙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰，采用相同的方法合成得到中间体，7-(4-氯-丁氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，1g）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(s,1H),8.41(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.34(m,2H),4.21(m,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.76(m,2H),1.93(m,4H)。
MS m/z(ESI):480.1[M+H]。
第三步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基-丁氧基)-喹啉-3-甲氰
以7-(4-氯-丁氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰替换中间体1第三步合成中的原料7-(3-氯-丙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰合成得到中间体4，4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基-丁氧基)-喹啉-3-甲氰（黄色固体，760mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.91–8.82(m,1H),8.08–7.97(m,1H),7.66(s,1H),7.50–7.34(m,2H),4.22–3.83(m,8H),3.73–3.42(m,10H),2.20–2.03(m,4H)。
MS m/z(ESI):531.2[M+H]。
中间体5：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(4-甲醛基-呋喃-2-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000241
以3-醛基呋喃-5-硼酸替换中间体3合成中的原料2-醛基呋喃-4-硼酸，采用中间体3类似的方法合成得到中间体5，4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(4-甲醛基-呋喃-2-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，260mg）。
H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.00(s,1H),9.91(d,J=1.8Hz,1H),8.83(s,1H),8.49(d,J=0.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.09–7.98(m,1H),7.84–7.72(m,1H),7.44(s,2H),4.13(s,3H),3.88(s,3H)。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]。
中间体6：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-喹啉-3-甲氰
第一步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-羟基-丙基-1-炔基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
将3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-三氟甲磺酸酯（520mg,1mmol），叔丁基二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷（340mg,2mmol），二三苯基膦二氯化钯（70mg,0.1mmol），N，N-二异丙基乙胺（322mg,2.5mmol）混合于无水N,N-二甲基甲酰胺（8mL）中，氮气鼓泡5分钟后，混合液加热至80℃反应过夜。反应完毕，混合物用二氯甲烷萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。剩余物直接溶于二氯甲烷中，然后加入2M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（1mL）,反应完毕直接浓缩进行硅胶柱层析分离，得到中间体4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-羟基-丙基-1-炔基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，220mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64–8.35(m,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.76(d,J=0.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.24(s,1H),4.64(s,1H),4.48(s,2H),4.02(s,3H),3.89(s,3H)。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]。
第二步：甲烷磺酸3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丙-2-炔基酯
将4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-羟基-丙基-1-炔基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（220mg,0.52mmol）和N，N-二异丙基乙胺（129mg,1.0mmol）溶于无水二氯甲烷（10mL）中，冰浴冷却下向上述溶液中滴加甲烷磺酰氯（37mg,0.32mmol），滴加完毕室温反应3小时。加入水和二氯甲烷淬灭反应，分出有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到甲烷磺酸3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丙-2-炔基酯（黄色固体，89mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.51(s,1H),7.17(s,1H),5.16(s,2H),3.97(s,3H),3.83(s,3H),3.21(s,3H)。
MS m/z(ESI):506.2[M+H]。
第三步：4-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以甲烷磺酸3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丙-2-炔基酯和N-叔丁氧羰基哌嗪为原料，采用中间体1第三步类似的方法合成得到中间体，4-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（黄色固体，65mg）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),8.28(s,1H),8.22(s,1H),7.49(s,1H),7.16(s,1H),4.26(s,2H),4.06(s,3H),3.90(s,3H),3.32-3.46(m,8H),1.42(s,9H)。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]。
第四步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-喹啉-3-甲氰
以4-{3-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料，采用中间体1第四步类似的方法合成得到中间体，4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-喹啉-3-甲氰（黄色固体，35mg）,未经纯化直接用于下一步反应。
中间体7：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基-丁-1-炔基)-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000261
第一步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(4-羟基-丁-1-炔基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
以3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-三氟甲磺酸酯和4-羟基-1-丁炔为原料，采用中间体6第一步类似的方法合成得到中间体，4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(4-羟基-丁-1-炔基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，850mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),3.78(t,J=6.7Hz,2H),2.73(t,J=6.7Hz,2H)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]。
第二步：甲烷磺酸4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丁-3-炔基酯
以4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(4-羟基-丁-1-炔基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰和甲烷磺酰氯为原料，采用中间体6第二步类似的方法合成得到中间体甲烷磺酸4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丁-3-炔基酯（黄色固体，580mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.50(s,1H),7.02(s,1H),6.60(s,1H),4.44(t,J=6.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.09(s,3H),2.95(s,2H)。
MS m/z(ESI):520.4[M+H]。
第三步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基-丁-1-炔基)-喹啉-3-甲氰
以甲烷磺酸4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-丁-3-炔基酯为原料，采用中间体6第三、第四步类似的方法合成得到中间体7，4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基-丁-1-炔基)-喹啉-3-甲氰（黄色固体，260mg）,未经纯化直接用于下一步反应。
H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.91(s,1H),8.12(d,J=9.5Hz,2H),7.66(s,1H),7.42(s,1H),4.11(s,3H),3.93(s,3H),3.83–3.72(m,4H),3.72–3.65(m,4H),3.61(t,J=6.9Hz,2H),3.22(t,J=7.0Hz,2H)。
MS m/z(ESI):511.1[M+H]。
中间体8：4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000271
第一步：4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯胺
将4-氯-3-甲氧基苯胺(1.57g,10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冰浴冷却下向上述溶液中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.95g,11mmol),加完后升温至室温反应10分钟。反应完毕，加入5%的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分出有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。剩余物用少量正庚烷稀释，析出固体，过滤收集固体得到2-溴-4-氯-5-甲氧基苯胺（灰白色固体，1.8g）。
将2-溴-4-氯-5-甲氧基苯胺（1.6g,8.1mmol），环丙基硼酸（838mg,9.7mmol），醋酸钯（91mg,0.4mmol），环己基膦（224mg,0.8mmol）和磷酸钾（4.3g,20.2mmol）悬浮于无水甲苯（15mL）中，氮气鼓泡5分钟，加热至100℃反应过夜。反应完毕，加入水（20mL）和乙酸乙酯（50mL），分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到中间体4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯胺（浅褐色固体，1.2g）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.83(s,1H),6.42(s,1H),3.76(s,3H),1.63–1.54(m,1H),0.87–0.82(m,2H),0.48–0.43(m,2H)。
MS m/z(ESI):198.1[M+H]。
第二步：4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
以4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯胺替换2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，采用中间体1第二步类似的方法合成得到中间体，4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，685mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(1H,s),7.73(1H,s),7.30(1H,s),7.03(2H,s),4.32(2H,t,J=6.0Hz),4.00(3H,s),3.86(3H,s),3.83(2H,t,J=6.4Hz),2.31-2.37(2H,m),1.79-1.83(1H,m),0.75-0.79(2H,m),0.65-0.69(2H,m)。
MS m/z(ESI):471.8[M+H]。
第三步：4-{3-[4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰为原料，采用中间体1第三步类似的方法合成得到中间体，4-{3-[4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（黄色固体，698mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(1H,s),7.70(1H,s),7.27(1H,s),7.03(2H,d,J=2.8Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),3.98(3H,s),3.86(3H,s),3.43-3.49(4H,m),2.61-2.65(2H,m),2.46-2.49(2H,m),2.07-2.14(2H,m),1.77-1.83(1H,m),0.74-0.79(2H,m),0.69-0.72(2H,m)。
MS m/z(ESI):621.8[M+H]。
第四步：4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰
以4-{3-[4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氰基-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料，采用中间体1第四步类似的方法合成得到中间体8，4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰（黄色固体，520mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(1H,s),7.71(1H,s),7.28(1H,s),7.03(2H,s),4.24(2H,t,J=6.0Hz),3.98(3H,s),3.86(3H,s),2.94-2.96(3H,m),2.53-2.65(7H,m),2.08-2.15(2H,m),1.78-1.82(1H,m),0.74-0.78(2H,m),0.65-0.69(2H,m)。
MS m/z(ESI):261.4[M+2H]。
中间体9：4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰
第一步：2-氯-4-环丙基-5-甲氧基苯胺
将6-氯-3-甲氧基苯胺（1.57g,10mmol）溶于乙酸乙酯（15mL）中，冰浴冷却下，向上述溶液中分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(3.1g,11mmol)，加完后反应液在冰浴下反应1小时，反应液用饱和碳酸钾溶液淬灭，分出有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得到4-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺（褐色固体，1.96g）。
以4-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺替换2-溴-4-氯-5-甲氧基苯胺，采用中间体8第一步类似的合成方法得到中间体，2-氯-4-环丙基-5-甲氧基苯胺（灰白色固体，1.5g）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.65(s,1H),6.44(s,1H),3.77(s,3H),1.92(ddt,J=13.8,8.8,5.4Hz,1H),0.78(ddd,J=8.5,6.1,4.2Hz,2H),0.49–0.44(m,2H)。
MS m/z(ESI):198.2[M+H]。
第二步：4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
以2-氯-4-环丙基-5-甲氧基苯胺和3-氰基-4-氯-6-甲氧基-7-羟基喹啉为原料，采用中间体1第二步类似的方法合成得到中间体，4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，1.26g）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),7.03(s,1H),6.97(s,1H),4.34(t,J=5.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),3.85(t,J=6.4Hz,2H),2.36(dd,J=9.2,3.1Hz,2H),2.24–2.16(m,1H),0.99(dd,J=8.5,2.1Hz,2H),0.75–0.68(m,2H)。
MS m/z(ESI):473.1[M+H]。
第三步：4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰
以4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰和N-叔丁氧羰基哌嗪为原料，采用中间体8第三、第四步类似的方法合成得到中间体9，4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-喹啉-3-甲氰（黄色固体，890mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.85(s,1H),8.02(s,1H),7.40(s,1H),7.19(s,1H),7.04(s,1H),4.50(t,J=5.5Hz,2H),4.09(s,3H),3.92(s,3H),3.81–3.70(m,4H),3.62(t,J=7.2Hz,2H),3.51–3.45(m,1H),2.86(s,1H),2.58–2.48(m,2H),2.39(d,J=8.2Hz,1H),2.29–2.21(m,1H),2.07(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),1.03(dd,J=8.5,1.9Hz,2H),0.75(dd,J=5.3,1.6Hz,2H)。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]。
中间体10：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(5-哌嗪-1-基甲基-呋喃-3-基)-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000301
第一步：4-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲醛基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（中间体3）（500mg,1.07mmol）、N-Boc-哌嗪（400mg,2.2mmol）溶于甲醇（10mL）中，加入冰醋酸（0.1mL），室温搅拌2小时后，在冰浴冷却下分批加入硼氢化钠固体（12mg,3.2mmol）。加完，反应液室温搅拌过夜。向上述反应液中加入饱和氯化铵溶液及二氯甲烷，分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。剩余物用硅胶逐层新分离纯化得到中间体4-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（黄色固体，495mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),3.67(s,2H),3.47–3.45(m,4H),2.51(dd,J=6.4,3.0Hz,4H),1.45(s,9H)。
第二步：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(5-哌嗪-1-基甲基-呋喃-3-基)-喹啉-3-甲氰
将4-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（495mg,0.78mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，向上述溶液中加入4N氯化氢的二氧六环溶液（4mL），室温搅拌过夜，析出黄色固体。减压过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得到中间体4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(5-哌嗪-1-基甲基-呋喃-3-基)-喹啉-3-甲氰（黄色固体，360mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),4.55(s,2H),4.21(s,3H),3.95(s,3H),3.62–3.51(m,8H)。
中间体11：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲酰基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000311
第一步：1,5-二氯-2-硝基-4-三氘代甲氧基苯
将2,4-二氯-5-硝基苯酚(2.6g,1mmol)及无水碳酸钾粉末(3.5g,2mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺中(40mL)，搅拌半小时后向其中加入氘代碘甲烷(0.94mL,15.1mmol)，然后室温反应过夜。TLC检测反应结束后，加水焠灭反应，析出固体，减压过滤，滤饼分别用蒸馏水和少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得1,5-二氯-2-硝基-4-三氘代甲氧基苯(白色固体，2.8g)。
H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(1H,s),7.49(1H,s)。
MS m/z(ESI):226.85[M+H]。
第二步：2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯胺
将1,5-二氯-2-硝基-4-(三氘代甲氧基)苯(2.8g,12.52mmol)溶于乙醇/水（50mL/50mL)的混合溶剂中，向其中加入氯化铵固体(335mg,6.26mmol)，将反应混合物加热至75℃，向其中加入还原铁粉(6.9g,125.2mmol)，维持在75℃反应2h。TLC检测显示反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液蒸干，残余物溶于饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯胺(白色固体，2.3g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21(1H,s),6.54(1H,s),5.48(2H,s)。
MS m/z(ESI):198.9[M+H]。
第三步：三氟甲磺酸-3-氰基-4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基酯
将(4-氯-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基)三氟甲磺酸酯（参照文献US2007208164A1方法合成）(2g,5.47mmol)及吡啶盐酸盐(630mg,5.47mmol)溶于2-甲氧基乙醇(10mL)，向其中加入2,4-二氯-5-(三氘代甲氧基)苯胺(1.168g,6.02mmol)。然后将此混合物加热至140℃反应2h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，向其中加入水焠灭反应，依次加入三乙胺及饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得三氟甲磺酸-3-氰基-4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基酯（黄色固体，2.16g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(1H,s),8.55(1H,s),8.23(1H,s),8.03(1H,s),7.78(1H,s),7.41(1H,s),4.07(3H,s)。
MS m/z(ESI):528.60[M+H]。
第四步：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲酰基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
将[3-氰基-4-[2,4-二氯-5-(三氘代甲氧基)苯氨基]-6-甲氧基-7-喹啉基]三氟甲磺酸酯(1.5g,3mmol)、(5-甲酰基-3-呋喃基)硼酸(839mg,6mmol)及无水碳酸钾粉末（1.24g,9mmol）混合溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，混合物用氩气鼓泡15分钟后向其中再加入催化剂Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(245mg,10mol%)，加热至100℃反应18h。TLC检测反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化得4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-(5-甲酰基-呋喃-3-基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，947mg）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(1H,s),9.71(1H,s),8.76(1H,s),8.48(1H,s),8.29(2H,s),8.00(1H,s),7.77(1H,s),7.39(1H,s),4.09(3H,s)。
MS m/z(ESI):474.70[M+H]。
化合物实施例
实施例1：4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
将4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)-3-腈基喹啉(中间体8)(69mg,0.13mmol)溶于甲醇(2mL)中，依次向其中加入37%的甲醛水溶液(63mg,0.78mmol)及冰醋酸(0.1mL)，反应液室温搅拌2小时后向其中加入硼氘化钠(16mg,0.39mmol)，反应液继续在室温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥减压浓缩。残余物硅胶柱层析分离纯化得目标化合物4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，36.5mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(1H,d,J=3.6Hz),7.72(1H,s),7.28(1H,d,J=3.6Hz),7.04(2H,s),4.26(2H,t,J=6.0Hz),3.99(3H,s),3.86(3H,s),2.70-2.89(10H,m),2.52(2H,d,J=5.2Hz),2.10-2.16(2H,m),1.78-1.82(1H,m),0.69-0.77(2H,m),0.65-0.68(2H,m)。
MS m/z(ESI):536.70[M+H]。
实施例2：4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000341
将4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)-3-腈基喹啉(中间体8)(69mg,0.13mmol)溶于甲醇(2mL)中，向其中加入浓度为20%的二氘代甲醛溶液(125mg，0.78mmol)及冰醋酸(0.05mL)，反应液室温搅拌2小时后向其中加入硼氢化钠固体(15mg,0.39mmol)，加完反应液室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，51.3mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(1H,s),7.72(1H,s),7.28(1H,s),7.04(2H,s),4.26(2H,t,J=6.0Hz),3.99(3H,s),3.86(3H,s),2.74-2.99(10H,m),2.57(1H,s),2.12-2.17(2H,m),1.78-1.82(1H,m),0.75-0.79(2H,m),0.65-0.74(2H,m)。
MS m/z(ESI):269.40[M+2H]。
实施例3：4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000342
将4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)-3-腈基喹啉(中间体8)(69mg,0.13mmol)溶于甲醇(2mL)中，依次向其中加入浓度为20%的二氘代甲醛溶液(125mg,0.78mmol)及冰醋酸(0.05mL)，反应液在室温搅拌2小时后向其中加入硼氘化钠固体(16mg,0.39mmol)，加完反应液室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤减压浓缩。残余物硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物4-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，36.5mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ=8.33(1H,s),7.71(1H,s),7.27(1H,s),7.03(2H,d,J=2.8Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),3.98(3H,s),3.86(3H,s),2.57-2.77(10H,m),2.08-2.15(2H,m),1.77-1.82(1H,m),0.74-0.79(2H,m),0.65-0.69(2H,m)。
MS m/z(ESI):269.95[M+2H]。
实施例4：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000351
除了使用中间体1代替中间体8以外，采用与实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，34.5mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69（s,1H）,7.48(s,1H),7.41(s,1H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),6.49(s,1H),4.25(t,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),2.62-2.71(m,10H),2.45(s,2H),2.12(t,J=6.8Hz,2H)。
MS m/z(ESI):531.4[M+H]。
实施例5：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000361
除了使用中间体1代替中间体8以外，采用与实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，22.5mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),6.95(s,1H),6.87(s,1H),6.51(s,1H),4.25(t,J=6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.68(s,3H),2.68-2.96(m,10H),2.133-2.154(m,2H)。
MS m/z(ESI):533.2[M+H]。
实施例6：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000362
除了使用中间体1代替中间体8以外，采用与实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰(黄色固体，18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),6.63(s,1H),4.30(t,J=6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.30-3.34(m,2H),2.79-2.99(m,6H),2.73-2.78(m,3H),2.17-2.24(m,2H)。
MS m/z(ESI):532.4[M+H]。
实施例7：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{3-[4-(1-氘代-环丙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000363
将4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹啉-3-甲氰(中间体1)(100mg,0.1936mmol)溶于甲醇(5mL)中，向上述溶液中依次加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(1.936mmol)，冰醋酸(1.936mmol)，加完，反应液在60℃加热搅拌1小时后，冰浴冷却下，向上述反应液中缓慢分批加入四氘代硼氢化钠固体(1.936mmol)，加完，反应液室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{3-[4-(1-氘代-环丙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（白色固体，26mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),6.86(s,1H),6.74(s,1H),6.42(s,1H),4.19-4.22(m,2H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),2.54-2.99(m,10H),2.22(m,2H),0.79-0.86(m,2H),0.68-0.71(m,2H)。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]。
实施例8：7-{3-[3-(双-一氘代甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000371
除了使用中间体2代替中间体8以外，采用与实施例1类似的方法合成得到目标化合物7-{3-[3-(双-一氘代甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，18mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),6.99(m,2H),6.54(s,1H),4.25(m,2H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),3.33(m,2H),2.77-2.91(m,7H),2.48(m,4H),2.16(m,3H),2.00(m,1H)。
MS m/z(ESI):274.4[M+2H]。
实施例9：7-{3-[3-(双-三氘代甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000381
除了使用中间体2代替中间体8以外，采用与实施例3类似的方法合成得到目标化合物7-{3-[3-(双-三氘代甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，23mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.20(s,1H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),6.43(s,1H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.73(s,3H),3.61(s,3H),3.03(m,1H),2.81(m,1H),2.55-2.66(m,5H),2.06-2.27(m,4H)。
MS m/z(ESI):276.6[M+2H]。
实施例10：7-{3-[3-(双-二氘代甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000382
除了使用中间体2代替中间体8以外，采用与实施例2类似的方法合成得到目标化合物7-{3-[3-(双-二氘代甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，20mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),7.49(s,1H),7.40(s,1H),7.03(s,1H),6.57(s,1H),4.26(t,J=8.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.63(m,1H),3.20(m,1H),3.09(m,1H),2.87(m,2H),2.61(s,2H),2.03-2.29(m,6H)。
MS m/z(ESI):275.4[M+2H]。
实施例11：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000391
除了使用中间体6代替中间体8以外，采用与实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，12mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.17(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),6.92(s,1H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),3.72(s,2H),3.47(m,2H),3.16-3.19(m,2H),3.02-3.04(m,4H),2.78(s,1H)。
MS m/z(ESI):512.4[M+H]。
实施例12：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000392
分别采用中间体3和N-甲基哌嗪代替甲醛和中间体8以外，采用与实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，21mg）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.51(m,2H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),6.54(s,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.63(s,1H),2.68-2.94(m,8H),2.38(s,3H)。
MS m/z(ESI):277.9[M+2H]。
实施例13：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(二甲胺基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000393
分别采用中间体3和二甲胺盐酸盐替换甲醛水溶液和中间体8，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(二甲胺基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，11mg）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.50(s,1H),7.20-7.26(m,2H),6.83(s,1H),4.15(s,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.00-3.07(m,3H),2.72(s,3H)。
MS m/z(ESI):249.4[M+2H]。
实施例14：4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
除了使用中间体9代替中间体8以外，采用与实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，54mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),7.74–7.70(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.03(s,1H),6.99–6.94(m,1H),4.33–4.26(m,2H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),3.16–3.00(m,4H),2.90–2.78(m,2H),2.72–2.67(m,2H),2.26–2.11(m,4H),2.08–2.01(m,1H),1.02–0.96(m,2H),0.75–0.69(m,2H)。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]。
实施例15：4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
除了使用中间体9代替中间体8以外，采用与实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，34mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),7.72(d,J=1.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.03(s,1H),6.96(s,1H),4.33–4.26(m,2H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),3.20–3.01(m,4H),2.89–2.77(m,4H),2.73–2.67(m,1H),2.24–2.12(m,4H),2.08–2.03(m,1H),1.01–0.96(m,2H),0.74–0.68(m,2H)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]。
实施例16：4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000411
除了使用中间体9代替中间体8以外，采用与实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2-氯-4-环丙基-5-甲氧基-苯氨基)-7-[3-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，26mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),7.03(s,1H),6.96(s,1H),4.30(t,J=6.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),3.30–3.03(m,4H),2.91–2.76(m,2H),2.26–2.13(m,4H),2.09–2.02(m,1H),1.02–0.96(m,2H),0.75–0.70(m,2H)。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]。
实施例17：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(吗啉-4-基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000412
分别采用中间体3和吗啡啉代替甲醛水溶液和中间体8，用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(吗啉-4-基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，12mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),6.97(s,1H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),3.74–3.70(m,4H),3.64(s,1H),2.60–2.55(m,4H)。
MS m/z(ESI):540.4[M+H]。
实施例18：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000421
分别采用中间体3和4-N，N-二甲基氨基哌啶代替甲醛和中间体8，用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，9mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),6.97(s,1H),4.12(s,3H),3.90(s,3H),3.70(s,1H),2.82(s,6H),2.32–2.16(m,4H),2.13–2.00(m,5H)。
MS m/z(ESI):581.2[M+H]。
实施例19：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(吗啡啉-4-基-一氘代甲基)-呋喃-2-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000422
分别采用中间体5和吗啡啉代替甲醛水溶液和中间体8，用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(吗啡啉-4-基-一氘代甲基)-呋喃-2-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，15mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.22(s,1H),4.14(s,3H),3.90(s,3H),3.77–3.73(m,4H),3.57(s,1H),2.67–2.61(m,4H)。
MS m/z(ESI):540.4[M+H]。
实施例20：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000431
除了使用中间体4代替中间体8以外，采用与实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，20mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.34(s,1H),7.20(s,1H),4.26(t,J=6.1Hz,2H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.18–2.89(m,6H),2.79(s,4H),2.66(s,2H),2.03–1.96(m,2H),1.87(d,J=6.9Hz,2H)。
MS m/z(ESI):545.5[M+H]。
实施例21：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000432
除了使用中间体4代替中间体8以外，采用与实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，32mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.33(s,1H),7.21(s,1H),4.26(t,J=6.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.19–2.89(m,6H),2.89–2.69(m,4H),2.64(s,1H),2.02–1.95(m,2H),1.91-1.82(m,2H)。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]。
实施例22：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000441
除了使用中间体4代替中间体8以外，采用与实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，32mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.31(s,1H),7.18(s,1H),4.24(t,J=6.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.89(s,3H),3.16–2.90(m,6H),2.87–2.69(m,4H),1.97(m,2H),1.88–1.79(m,2H)。
MS m/z(ESI):547.4[M+H]。
实施例23：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000442
除了使用中间体10代替中间体8以外，采用与实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，18mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),3.78(s,2H),3.27–3.09(m,4H),3.02–2.69(m,6H)。
MS m/z(ESI):553.4[M+H]。
实施例24：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
除了使用中间体10代替中间体8以外，采用与实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，20mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),6.99(s,1H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),3.78(s,2H),3.28–3.10(m,4H),2.98–2.66(m,5H)。
MS m/z(ESI):554.4[M+H]。
实施例25：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000452
除了使用中间体10代替中间体8以外，采用与实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，18mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.23(s,1H),6.99(s,1H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),3.77(s,2H),3.24–3.05(m,4H),2.97–2.68(m,4H)。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]。
实施例26：4-({4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基}-一氘代-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000429795850000461
采用中间体3及N-叔丁氧羰基哌嗪替换甲醛水溶液和中间体8，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-({4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基}-一氘代-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（黄色固体，450mg）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.22(d,J=6.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.23(s,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),4.11(s,3H),3.92(s,3H),3.66(s,1H),3.46-3.47(m,4H),2.51-2.53(m,4H),1.45(s,9H)。
MS m/z(ESI):539.7[M+H-Boc]。
实施例27：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(哌嗪-1-基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000462
将4-({4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基}-一氘代-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（实施例31的产物）（450mg,0.71mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，冰浴冷却下向上述溶液滴加4N氯化氢的二氧六环溶液（5mL），室温搅拌2小时，析出白色固体。减压过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得到4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[5-(一氘代-哌嗪-1-基-甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，320mg），直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),4.29(s,1H),4.28(s,3H),3.94(s,3H),3.46-3.48(m,4H),2.03-2.05(m,4H)。
MS m/z(ESI):269.9[M+2H]。
实施例28：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000471
采用实施例27替换中间体8，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，17mg）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.22(s,1H),6.98(s,1H),4.11(s,3H),3.91(s,3H),3.72(s,1H),2.82-2.85(m,8H),2.51(s,2H)。
MS m/z(ESI):277.4[M+2H]。
实施例29：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000472
采用实施例27替换中间体8，采用实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，13mg）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),6.99(s,1H),4.11(3,3H),3.90(s,3H),3.75(s,1H),3.04-3.05(m,4H),2.76-2.79(m,4H),2.65(s,1H)。
MS m/z(ESI):278.5。
实施例30：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
采用实施例27替换中间体8，采用实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，31mg）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.58(s,1H),7.22(s,1H),6.99(s,1H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),3.77(s,1H),3.06-3.09(m,4H),2.77-2.82(m,4H)。
MS m/z(ESI):279.4[M+2H]。
实施例31：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-2-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000482
采用中间体5和N-甲基哌嗪为原料，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-2-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，28mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.57(s,1H),7.29(s,1H),7.22(s,1H),4.13(s,3H),3.91(s,3H),3.54(d,J=9.7Hz,1H),2.92–2.54(m,8H),2.47(s,3H)。
MS m/z(ESI):277.7[M+2H]。
实施例32：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000491
除了使用中间体7代替中间体8以外，采用实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[4-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-喹啉-3-甲氰（黄色固体，17mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.24(s,1H),4.04(s,3H),3.93(s,3H),2.84–2.62(m,12H)。
MS m/z(ESI):264.4[M+2H]。
实施例33：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000492
采用中间体11和N-甲基哌嗪为原料，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，27mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(1H,s),8.23(1H,s),8.05(1H,s),7.81(1H,s),7.57(1H,s),7.22(1H,s),6.98(1H,s),4.11(3H,s),3.72(1H,s),2.94(4H,s),2.75(4H,s),2.60(3H,s)。
MS m/z(ESI):279.40[M+2H]。
实施例34：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-[5-(哌嗪-1-基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰盐酸盐
Figure BDA0000429795850000501
将中间体11(500mg,1.06mmol)溶于甲醇(25mL)，向其中加入N-叔丁氧羰基哌嗪(595mg,3.19mmol)及三异丙氧基钛(0.96mL,3.19mmol)，此混合物室温搅拌过夜，再向上述反应液中加入固体硼氘化钠(267mg,6.38mmol)，室温搅拌2h。反应结束后，蒸干溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化得化合物4-({4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基}-一氘代-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（637mg，黄色固体）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(1H,s),8.17(1H,s),8.10(1H,s),7.51(1H,s),7.04(1H,s),6.83(1H,s),6.57(1H,s),3.85(3H,s),3.68(1H,s),3.52(4H,s),2.56(4H,s),1.45(9H,s)。
MS m/z(ESI):543.80[M-Boc+H]。
将上述化合物4-({4-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-2-基}-一氘代-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷后，加入氯化氢的二氧六环溶液搅拌2小时脱除保护基后得到4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-[5-(哌嗪-1-基-一氘代甲基)-呋喃-3-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰盐酸盐（白色固体，572mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.95(1H,s),8.54(1H,s),8.20(1H,s),8.16(1H,s),7.80(1H,s),7.46(2H,d,J=8.4Hz),4.22(3H,s),3.66(1H,s),3.54-3.58(8H,m)。
MS m/z(ESI):272.40[M+2H]。
实施例35：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000511
使用实施例34和37%的甲醛水溶液为原料，硼氘化钠为还原剂，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，18mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(1H,s),8.24(1H,s),8.06(1H,s),7.81(1H,s),7.58(1H,s),7.23(1H,s),6.99(1H,s),4.11(3H,s),3.74(1H,s),3.02(4H,s),2.78(4H,s),2.65(2H,d.J=3.6Hz)。
MS m/z(ESI):279.90[M+2H]。
实施例36：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000512
使用实施例34和25%的氘代甲醛的重水溶液为原料，硼氢化钠为还原剂，采用实施例2类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-二氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，56mg）。
H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(1H,s),8.23(1H,s),8.04(1H,s),7.80(1H,s),7.57(1H,s),7.23(1H,s),6.97(1H,s),4.11(3H,s),3.71(1H,s),2.88(4H,s),2.73(4H,s),2.51(1H,s)。
MS m/z(ESI):557.80[M+H]。
实施例37：4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
使用实施例34和25%的氘代甲醛的重水溶液为原料，硼氘化钠为还原剂，采用实施例3类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-三氘代甲氧基-苯氨基)-7-{5-[(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-一氘代甲基]-呋喃-3-基}-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，55mg）。
H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(1H,s),8.24(1H,s),8.05(1H,s),7.80(1H,s),7.58(1H,s),7.23(1H,s),6.98(1H,s),4.11(3H,s),3.71(1H,s),2.89(4H,s),2.74(4H,s)。
MS m/z(ESI):280.90[M+2H]。
实施例38：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰
采用中间体5（468mg,1mmol）和N-叔丁氧羰基哌嗪（372mg,2mmol），硼氢化钠（190mg,5mmol）为原料，以甲醇（10mL）为溶剂，经过还原氨化反应得到中间体4-{5-[3-氰基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-7-基]-呋喃-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(黄色固体，420mg)，将上述中间体用4N氯化氢的二氧六环溶液脱除保护基后，得到中间体4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基甲基-呋喃-2-基)-喹啉-3-甲氰盐酸盐(黄色固体，235mg)，以该中间体(60mg)和甲醛水溶液（浓度为37%）为原料，硼氘化钠为还原剂，采用实施例1类似的方法合成得到目标化合物4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-7-[4-(4-一氘代甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲氰（黄色固体，21mg）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),4.15(s,3H),3.93(s,3H),3.65(s,2H),3.18(s,4H),2.97–2.58(m,6H)。
MS m/z(ESI):549.1[M+H]。
实施例39：4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-基]-喹啉-3-甲氰
Figure BDA0000429795850000531
实施例39为现有技术中已知的化合物，可采用文献方法合成得到，作为与本发明所涉及的氘代化合物进行活性对比的阳性参照化合物。其具体合成方法参见J.Med.Chem.2006,49,7868-7876（即第7869页Scheme1中化合物10的合成方法）。
测试例
测试例一激酶抑制测试
本测试例所描述的激酶抑制活性测定试验，是用来测定本发明化合物对c-Src、Bcr-Abl、EGFR等激酶的体外抑制活性的，受试化合物对激酶酶活力的抑制活性用半抑制浓度IC50值来表示。该类试验采用均相时间分辨荧光（HTRF）技术进行测定，方法如下：将一系列浓度梯度的受试化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟；之后加入适量的酶反应底物：ATP，启动酶反应过程；30分钟后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液；孵育1小时后，在Molecular device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性；之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。本测试例所采用的激酶c-Src、Bcr-Abl购自Carna生物科技有限公司，在HTRF测定中所使用的是检测试剂盒HTRFKinEASE-TK（购自Cisbio Bioassays公司），ATP购自Sigma Aldrich公司。
本发明化合物对激酶的抑制活性用IC50值表示，其中IC50<5nM用符号++++表示；5nM<IC50<50nM用符号+++表示；IC50>50nM用符号++表示。部分实施例的激酶抑制活性结果如下表1所示：
表1
实施例 IC50(Bcr-Abl) IC50(c-Src) 实施例 IC50(Bcr-Abl) IC50(c-Src)
1 ++++ ++++ 21 ++++ ++++
2 ++++ ++++ 22 ++++ ++++
3 ++++ ++++ 23 ++++ ++++
4 ++++ ++++ 24 ++++ ++++
5 ++++ ++++ 25 ++++ ++++
6 ++++ ++++ 26 ++++ ++++
7 ++++ ++++ 27 ++++ ++++
8 ++++ ++++ 28 ++++ ++++
9 ++++ ++++ 29 ++++ ++++
10 ++++ ++++ 30 ++++ ++++
11 ++++ ++++ 31 ++++ ++++
12 ++++ ++++ 32 ++++ ++++
13 ++++ ++++ 33 ++++ ++++
14 +++ +++ 34 ++++ ++++
15 ++++ ++++ 35 ++++ ++++
16 +++ +++ 36 ++++ ++++
17 ++++ ++++ 37 ++++ ++++
18 ++++ ++++ 38 ++++ ++++
19 ++++ ++++ 39 ++++ ++++
20 ++++ ++++
根据表1可以看出，在对Bosutinib或阳性对照化合物（实施例化合物39）进行氘代修饰后，本发明的实施例化合物仍然能够对Bcr-Abl以及c-Src等激酶具有较高的抑制活性（如实施例化合物12的IC50值为1.8nM，实施例化合物39的IC50值为1.2nM），可以用作对于此类激酶活性异常引起的疾病的治疗。
测试例二细胞抑制测试
本测试例所描述的细胞增殖抑制活性实验，是用来测定本发明化合物对于如EGFR,Bcr-Abl等高表达的细胞株的增殖抑制活性，受试化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度：IC50来表示。该类试验的试验方案如下：选择不同细胞，如K-562细胞、A431细胞、A549、DU145、H1650、H1975等（细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心），以适宜的细胞浓度（eg.25000个细胞/ml培养基）将细胞接种于白色不透明的384孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5%CO2的环境中进行培养；24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度；之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法，测定受试化合物对不同细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性。（CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测试剂购自Promega）；之后对不同浓度的化合物下细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，计算出IC50数据。
本发明化合物具有对K562细胞增殖抑制的活性，部分实施例的细胞增殖抑制活性结果如下所示(抑制活性用IC50值表示，其中IC50<100nM用符号++++表示；100nM<IC50<500nM用符号+++表示；IC50>500nM用符号++表示）。
表2
实施例 IC50(K562) 实施例 IC50(K562)
1 +++ 21 +++
2 +++ 22 +++
3 +++ 23 ++++
4 ++++ 24 ++++
5 ++++ 25 ++++
6 ++++ 26 ++++
7 ++++ 27 ++++
8 ++++ 28 ++++
9 ++++ 29 ++++
10 ++ 30 ++++
11 +++ 31 ++++
12 ++++ 32 ++++
13 +++ 33 ++++
14 ++ 34 ++++
15 ++ 35 ++++
16 ++ 36 ++++
17 +++ 37 ++++
18 ++++ 38 ++++
19 +++ 39 ++++
20 +++
根据表2可以看出，在对Bosutinib或阳性对照化合物（实施例化合物39）进行氘代修饰后，本发明实施例化合物对K562细胞增殖生长仍然具有较高的抑制活性（如实施例化合物12的IC50值为17.0nM，实施例化合物39的IC50值为23.9nM），可以用作由此类细胞增殖异常引起的疾病的治疗。
测试例三药代动力学评价
本发明实施例化合物的药代动力学测试包括体外微粒体和代谢酶测试以及以大鼠或小鼠为受试动物的体内代谢动力学测试。
1.体外肝微粒体试验
（1）代谢稳定性试验：用体系为150μl的肝微粒体（终浓度0.5mg/ml）进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH（终浓度1mM）、1μM受试化合物和阳性对照咪达唑仑或阴性对照阿替洛尔，分别在0min、5min、10min和30min用含替硝唑的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μl上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。
（2）直接抑制试验（DI试验）：用体系为100μl的人肝微粒体（终浓度0.2mg/ml）进行直接抑制温孵，体系含NADPH（终浓度1mM）、10μM化合物、阳性抑制剂cocktail（酮康唑10μM，奎尼丁10μM，磺胺苯吡唑100μM，α-萘黄酮10μM，反苯环丙胺1000μM）、阴性对照（0.1%DMSO的BPS）和混合探针底物（咪达唑仑10μM、睾酮100μM、右美沙芬10μM、双氯芬酸20μM、非那西丁100μM，美芬妥英100μM），温孵20min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
试验结果：实施例化合物12与阳性参照化合物39在代谢性质上由于氢和氘的取代效应产生了明显的差异，如实施例化合物39对代谢酶2D6有较强的抑制作用（对代谢酶的直接抑制率为86%），而实施例12对代谢酶2D6无明显抑制作用（对代谢酶的直接抑制率为40%）。
2.大鼠或小鼠体内试验
应用LC/MS/MS法测定了大鼠或小鼠分别灌胃和静注给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠或小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。实验方案：试验动物为健康成年雄性SD大鼠或BALB/c小鼠，由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供；给药方式及样品采集：分别给于SD大鼠或BALB/c小鼠静脉注射（3mg/kg，1mg/mL受试化合物的混悬液）和灌胃给药（10mg/kg，1mg/mL受试化合物的混悬液），分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、1440min于大鼠或小鼠眼底静脉丛取血0.4mL；取血浆样品50μL，分别加入200μL含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，6000转/分离心10min；取200μL上清6000转/分再次离心10min；再取75μL上清液，加梯度初始流动相稀释，6000转/分离心10min；最终取上清液70μL于96孔板中进样，进样量5μL，进行LC-MS-MS分析。
本发明部分实施例化合物在相同剂量和给药方式下大鼠和小鼠体内的药代动力学性质参数如下表3和表4所示：
表3化合物在大鼠体内药代动力学参数
Figure BDA0000429795850000571
表4化合物在小鼠体内药代动力学参数
Figure BDA0000429795850000572
根据文献（J.Med.Chem.2006,49,7868-7876）报道，阳性对照化合物（实施例化合物39）的半衰期约为32min，远低于本发明的实施例化合物的半衰期。
测试例一～三的试验结果表明，本发明的实施例化合物在体外活性以及体内药代动力学性质方面有较大的改善。与构成现有技术的阳性化合物Bosutinib（SKI606，由Adamas Technology购得）或非氘代的阳性对照化合物（实施例化合物39）相比，在血药浓度、半衰期、清除率、微粒体稳定性、生物利用度或者酶抑制等性质上具有明显的优异性。
测试例四体内药效测试
采用BALB/c裸小鼠（上海西普尔-必凯实验动物公司），体重18-20g，雌性。BD基质胶，K562细胞（上海细胞库）。给药周期：每天灌胃给药一次，连续给药8天。细胞培养及传代：收集细胞，离心后用RPMI-1640培养基重新分散，按1:4传代。细胞接种：收集对数生长期细胞，培养基与基质胶1:1，调节细胞浓度为5.0×107/ml，放入冰盒内，以0.2ml/只接种于小鼠腋窝下侧。参数测量：测量肿瘤体积和体重，测量肿瘤体积时用游标卡尺分别测量肿瘤的长径和宽径，然后计算肿瘤的体积和相对体积。
本次试验中，本发明实施例化合物在5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg剂量下，对人白血病K562裸鼠移植瘤均具有较强的生长抑制作用。例如，5mg/kg剂量下，实施例化合物12和37在Day10的T/C比小于35%；10mg/kg和20mg/kg剂量下，实施例化合物12和37在Day10的T/C比均小于20%，直至肿瘤完全消褪，并且试验动物的生存期明显延长。在试验过程中，未观察到本实施例化合物会引起试验组动物体重及其他临床症状明显异常。

Claims (15)

1.一种式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物：
Figure FDA0000429795840000011
其中，
R1为C1～C6烷氧基，所述C1～C6烷氧基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
Ar为未取代或由取代基所取代的6～10元芳基、或未取代或由取代基所取代的6～10元杂芳基，所述6～10元杂芳基含有1～2个选自N、S和O中的杂原子，所述取代基为卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C6烷氧基、C1～C6烷基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
L为
i）-(CH2)mO-，其中m为2～5的整数；
Figure FDA0000429795840000012
或
Figure FDA0000429795840000013
其中L1、L2各自独立地为-(CH2)n-或直接键，n为1～3的整数；或
Figure FDA0000429795840000014
其中R4、R5各自独立地为H、F或氘原子，R6为5～6元亚芳基或亚杂芳基，L3为
Figure FDA0000429795840000015
或直接键；
R2、R3各自独立地为H或C1～C6烷基，所述C1～C6烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
或者，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成4～7元含氮杂环基，所述含氮杂环基非必须地进一步包含一个选自N、S和O中的杂原子且非必须地被取代基所取代，所述的取代基为C1～C6烷基、单(C1～C6烷基)氨基、二(C1～C6烷基)氨基、(C1～C6烷氧基)酰基或C3～C6环烷基，其中所述各个C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
并且，式（I）所示的化合物至少含有一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，R1为C1～C4烷氧基；Ar为未取代或由取代基所取代的苯基，或未取代或由取代基所取代的6元杂芳基，所述6元杂芳基含有1～2个氮原子，所述取代基为卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，R1为甲氧基；Ar为未取代或由取代基所取代的苯基，或未取代或由取代基所取代的吡啶基，所述取代基为氯、甲氧基或环丙基，其中所述甲氧基、环丙基上的一个或多个H非必须地被氘取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，L为
i）-(CH2)mO-，其中m为3或4，且O原子直接与喹啉环相连；
Figure FDA0000429795840000021
其中L1、L2各自独立地为-(CH2)n-或直接键，n为1～3的整数；或
Figure FDA0000429795840000022
其中R4、R5各自独立地为H、F或氘原子，R6为5～6元亚苯基、亚呋喃基或亚吡啶基，L3为
Figure FDA0000429795840000023
或直接键，且L3直接与喹啉环相连。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，当L为
Figure FDA0000429795840000024
时，L1为亚甲基或-(CH2)2-，L2为直接键且直接与喹啉环相连。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，当L为
Figure FDA0000429795840000025
时，R4、R5各自独立地为H或氘原子，R6为亚呋喃基，L3为直接键。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，R6为2,4-亚呋喃基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，R2、R3各自独立地为H或C1～C4烷基，所述烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
或者，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，且上述基团非必须地被取代基所取代，所述的取代基为C1～C4烷基、单(C1～C4烷基)氨基、二(C1～C4烷基)氨基、(C1～C4烷氧基)酰基或C3～C6环烷基，其中所述C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基上的一个或多个H非必须地被氘取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，R2、R3各自独立地为H、甲基或乙基，所述甲基或乙基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
或者，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，且上述基团非必须地被取代基所取代，所述的取代基为甲基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基酰基或环丙基，其中所述甲基、叔丁氧基酰基或环丙基上的一个或多个H非必须地被氘取代。
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，其中，R2、R3各自独立地为H、甲基或乙基，所述甲基或乙基上的一个或多个H非必须地被氘取代；
或者，R2、R3和与它们相连的N原子共同形成哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，且上述基团非必须地被取代基所取代，所述的取代基为甲基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基酰基或环丙基，其中所述甲基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基酰基或环丙基上的一个或多个H非必须地被氘取代。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物：其中，所述的式（I）所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0000429795840000041
Figure FDA0000429795840000051
Figure FDA0000429795840000071
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或权利要求12中所述的药物组合物在制备一种或多种蛋白激酶抑制剂中的用途，所述蛋白激酶选自EGFR、VEGFR、HER-2、HER-3、HER-4、Bcr-Abl、c-Src、JAK3、PDGFR、c-Kit、LCK、LYNA、FGR、EphB、ECK、FYN、MAP4K、SIK、MST1、YES、ARG、BTK、HCK、BLK、ALK、PKC、NEK、MARK、FLT3、RET、FGFR、PDK和Syk。
14.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物，或权利要求12中所述的药物组合物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，所述肿瘤选自白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌和口腔癌中的任一种。
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