CN117024441A - 一种mat2a抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种MAT2A抑制剂，其为式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，W为O、NRw或S；Z为CRz或N；环A、R1、R2、R3、R4、m的定义如本申请说明书中所述；所述化合物可有效抑制MAT2A酶的活性，用于制备治疗或者预防MAT2A相关疾病的药物。
Description
本申请要求享有于2022年5月9日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210503534.0，名称为“一种MAT2A抑制剂”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本文中。
技术领域
本发明涉及化学及医药领域，具体地，本发明涉及一种MAT2A抑制剂。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一，体内分布广泛，在肝脏的非实质细胞和所有肝外组织中均有表达，MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员。MAT2A抑制剂可降低S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平，故MAT2A抑制剂也称为SAM抑制剂。SAM是细胞中主要的甲基供体，蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是利用SAM的甲基供体的甲基化酶，SAM在PRMT5通路有重要作用，可影响PRMT5活性，研究表明MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点。使用shRNA筛选确定MAT2A和PRMT5是MTAP缺失细胞中的易感基因，代谢学和生化研究揭示了这种合成致死性的机制基础：MTAP酶反应的底物MTA在MTAP缺失的癌症中大量积聚，MTA是PRMT5的一种有效的选择性抑制剂，导致MTAP缺失细胞的PRMT5甲基化活性降低，MAT2A产生PRMT5的底物SAM，MAT2A缺失可选择性地降低MTAP缺失细胞的生长和PRMT5甲基化活性，MAT2A在MTAP缺失的癌症中是选择性必需的。MAT2A抑制剂为MTAP缺失的肿瘤患者提供了一种新的治疗方法。
MAT2A参与肿瘤干细胞的代谢，肿瘤干细胞需要大量的甲硫氨酸以维持自身组蛋白的甲基化，这对于肿瘤干细胞的生长和致瘤作用至关重要。抑制甲硫氨酸循环上的关键酶MAT2A，可以大幅抑制肿瘤干细胞的生长和肿瘤的形成。并且在人类非小细胞肺癌组织中，MAT2A蛋白有异常高表达。将非小细胞肺癌的肿瘤干细胞移植到小鼠身上，MAT2A抑制剂几乎能完全抑制肿瘤的生长，而化疗药物顺铂几乎没什么效果。
肝癌中MAT1A与MAT2A进行转换。许多研究表明MAT在慢性肝病和肝癌的发生中起着重要作用，正常情况下，胎儿肝脏中主要表达MAT2A，出生后随着生长发育逐渐被MAT1A替代，MAT1A维持肝细胞的分化状态。在正常肝细胞中MAT1A与MAT2A存在动态平衡，共同维持细胞内SAM稳态。在肝细胞癌中，发生MAT1A的表达水平下调和MAT2A的上调，被称为MAT1A：MAT2A转换，肝脏去分化，使SAM生物合成减少，增强肝脏的增殖信号。在人类肝癌中，MAT1A：MAT2A的表达比率与细胞生长和基因组不稳定呈负相关，与肝癌细胞凋亡和整体DNA甲基化直接相关；比率降低是肝癌恶性程度更高、生存率更低的预后标志。有研究表明，使用小干扰RNA沉默MAT2A基因能抑制肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。
2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万。大约15％的人类癌症染色体9p21(chr9p21)基因组纯合缺失，在多形性胶质母细胞瘤中的缺失频率高达>50％。染色体chr9p21位点包括CDKN2A基因，它编码关键的肿瘤抑制因子p19-ARF和p16-INK4a，Chr9p21缺失经常涉及CDKN2A近端基因的共缺失，其中最重要的是甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因。研究发现许多人恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。
目前MAT2A抑制剂在癌症等领域的研究取得了一定的进展，但仍需进一步开发新型的药物，优化目前在研MAT2A药物，为癌症治疗领域未被满足的临床需求提供新的治疗选择。
发明内容
本发明旨在提出一种MAT2A抑制剂，所述抑制剂能够有效抑制MAT2A酶活性，可以用于制备治疗或者预防MAT2A相关疾病的药物。
在本发明第一方面，提供了式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；
其中，W为O、NRw或S；
Z为CRz或N；
环A为3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
Q为-R3、-NR31R32、-O-R33；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
所述R3任选地被卤素、羟基、氨基、氘、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基取代；
R31、R32、R33、Rw各自独立地为氢或选自C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6氘代烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6氘代烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6氘代烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
或者R31、R32与它们共同连接的N一起形成环B；所述环B为4-8元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述环B被n个Rb取代；当Rb为多个时，所述Rb相同或不同；
R1、R2、Rz、Rb各自独立地为氢或选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氘、C1-C6烷基；
当R2为多个时，所述R2相同或不同；
m为1、2、3、4；
n为1、2、3、4。
在另一优选实施方式中，W为S；Z为CH或N。
在另一优选实施方式中，所述式I所示化合物具有式Ia所示结构
其中，环A、W、Z、R1、R2、R31、R32、m的定义如第一方面中所述；
较佳地，W为S，Z为CH或N；
较佳地，m为1。
在另一优选实施方式中，所述式I所示化合物具有式Ib所示结构
其中，环A、W、Z、R1、R2、Rb、m、n的定义如第一方面中所述；
较佳地，W为S，Z为CH或N；
较佳地，m为1；
较佳地，n为1。
在另一优选实施方式中，所述式I所示化合物具有式Ic所示结构
其中，W、Z、R1、R2、Q、m的定义如第一方面中所述；
较佳地，W为S，Z为CH或N；
较佳地，m为1。
在另一优选实施方式中，R31、R32各自独立地为氢或选自C1-C6烷基、3-6元环烷基；所述R31、R32各自独立地任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基取代；较佳地，R31为氢，R32为甲基、环丙基；或者，较佳地，R31为氢，R32为2-羟基丙-1-基。
在另一优选实施方式中，Rb为氢或选自卤素、羟基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基；所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基任选地被卤素、羟基、氨基取代；所述卤素较佳地为氟或氯。或者，较佳地，Rb为羟基。
在另一优选实施方式中，R1为氢或选自卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、3-6元环烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、3-6元卤代环烷基；
较佳地，R1为甲基、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3。或者，较佳地，R1为氯。
在另一优选实施方式中，R2为氢或选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基；
较佳地，R2为氟、氯、甲基、甲氧基；所述甲基、甲氧基任选地被氟、氯取代。更佳地，R2独立地为氯、二氟甲氧基、甲基。
在另一优选实施方式中，所述式I所示化合物选自
在本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包括如第一方面任一所述式I、Ia、Ib或Ic所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体和/或其他活性药物。
在本发明第三方面，提供了如第一方面任一所述式I、Ia、Ib或Ic所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；或如第二方面所述药物组合物的用途，包括
1)抑制MAT2A；和/或
2)预防、治疗与MAT2A相关疾病；和/或
3)制备MAT2A抑制剂；和/或
4)制备预防、治疗与MAT2A相关疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳地，所述与MAT2A相关疾病为癌症；较佳地，所述癌症是MTAP缺失的癌症；
更佳地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
在本发明第四方面，提供了一种治疗MAT2A相关疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的如第一方面所述式I、Ia、Ib或Ic所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种，或如第二方面所述药物组合物。
根据本发明的某些实施例，所述患者是哺乳动物，优选是人。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明所述化合物和/或其组合物能够有效抑制MAT2A酶活性，对HCT116MTAP-/-细胞增殖及细胞中SAM水平有很好的抑制作用，具有更好的药代动力学性质。在制备治疗与MAT2A相关疾病的药物方面具有广阔的应用前景。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳环基”表示芳环基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳环基与未被取代的芳环基。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学上可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.andWilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994来定义。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明通式中与手性碳的键描写成直线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
本发明的实例中，质子可以占据杂环体系的两个或多个位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代而处于平衡或空间上固定于一种形式。例如：
由于共振的原因，三氮唑上氮的氢可以在三个氮的任何一个上，所以命名会有所区别，但这三种形式表示的其实是一种化合物。
烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基具有3至6个碳原子的支链的饱和单价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
术语“氘代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氘(2H)取代，较佳地为1、2或3个氢原子被氘取代。“C1-C6氘代烷基”是指“C1-C6烷基”中的一个或多个氢原子被氘取代，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。
术语“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基等。
术语“C1-C6烷氧基”应理解为-O-(C1-C6烷基)，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。
术语“烯基”是指含双键的具有2至数个碳原子的直链一价烃基或具有丙烯基，丁烯基等含双键的具有3至数个碳原子的支链一价烃基。
术语“C2-C6烯基”应理解为表示含有一个或多个碳-碳双键、具有2、3、4、5或6个碳原子的直链一价烃基或具有丙烯基、丁烯基等的双键的具有3至6个碳原子的支链一价烃基。所述烯基符合上述定义.
术语“炔基”是指含三键的具有2至数个碳原子的直链一价烃基或含三个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基等。
术语“C2-C6炔基”应理解为表示含有2-6个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等。所述炔基符合上述定义。
术语“3-8元环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3至8个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“3-8元杂环烷基”是指3至8个环原子的饱和单环基团，其中1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子；另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。
术语“6-10元芳基”是指6至10个环原子的单价单环或双环芳族烃基，例如苯基或萘基。
术语“5-10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其包含一个或两个芳族环，其中一个或多个(在某些实施例中为1、2、3或4个)环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。
术语“卤代基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“卤代”是指被卤素取代，其中“卤素”具有上述定义。
术语“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
酸性制备方法B：Welch，Ultimate C18柱，10μm，21.2mm×250mm。流动相A为1‰的甲酸纯水溶液，流动相B为乙腈溶液。梯度条件：0～3分钟，流动相A保持90％，3～18分钟梯度洗脱，由90％变为5％，18～22分钟保持5％。
酸性反相制备：Welch，Ultimate C18柱，10μm，21.2mm×250mm。流动相A为1‰的甲酸纯水溶液，流动相B为乙腈溶液。梯度条件：0～20分钟，流动相A由95％到5％梯度洗脱。
实施例1：化合物I-1的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
把3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，2.26mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(40mL)中，加入吡啶(537mg，6.79mmol)、三氟甲磺酸酐(1.91g，6.79mmol)和三联吡啶氯化钌六水合物(33.9mg，45.2μmol)，在435纳米蓝光照射下，25℃反应10小时。反应完成后，往反应液中加水(300mL)，然后用甲基叔丁基醚(300mL)萃取，用饱和食盐水(300mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得到化合物3-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(8.00g，黄色油状物，产率87.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),3.94(s,3H)。
第二步：3-苄基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
把3-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(8.00g，27.7mmol)溶解在1,4-二氧六环(100mL)中，在氮气保护下，加入碳酸铯(18.00g，55.4mmol)、1-苯甲基脲(4.99g，33.2mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(BrettPhos Pd G3，2.51g，2.77mmol)，80℃反应2小时。冷却至室温，往反应液中加水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到化合物3-苄基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.20g，黄色固体，产率46.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.08(s,1H),7.58(dd,1H),7.37-7.41(m,4H),7.27(d,1H),5.33(s,2H)。
第三步：6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将3-苄基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.20g，12.9mmol)溶解在二甲苯(100mL)中，在20℃下滴加三溴化硼(32.3g，12.4mL，129mmol)，然后在120℃下搅拌反应8小时。冷却至室温，往反应液中加水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到化合物6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg，白色固体，产率9.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H)11.60(s,1H),7.42(s,1H)。
第四步：2,4-二氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备
把6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg，1.27mmol)加到三氯氧磷(10mL)中，在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，把反应液滴加到水(80mL)中，然后用二氯甲烷(50mL×5)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物2,4-二氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(340mg，黄色油状物，产率98.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.9[M+H]+
第五步：2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(340mg，1.25mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(805mg，6.23mmol)、氟化铯(946mg，6.23mmol)和甲胺盐酸盐(305mg，3.74mmol)，25℃反应8小时。把反应液滴加到水(80mL)中，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状化合物2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(200mg，产率60.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):268.0[M+H]+
第六步：4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将2-氯-N-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(200mg，747μmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)中，在氮气保护下加入碳酸钾(207mg，1.49mmol)和三乙烯二胺(42.0mg，374μmol)，升温至90℃反应6小时。把反应液滴加到水(80mL)中，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状化合物4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(180mg，产率96.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):249.8[M+H]+
第七步：1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-1)的制备
将4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(30mg，120.4μmol)和2-氯苯基硼酸(37.6mg,240.8μmol)溶解在甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入醋酸铜(21.9mg，120.4μmol)和四甲基乙二胺(28.0mg，240.8μmol)，在氧气条件下，25℃反应48小时。将反应体系旋干得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为柱子：WatersXbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+甲酸(0.225％)，B＝乙腈；梯度：27％-57％，10分钟)，得到化合物1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-1)(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-7.74(m,1H),7.52-7.57(m,3H),6.74(s,1H),3.11(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):360.2[M+H]+
实施例2：化合物I-2的制备
合成路线如下所示：
将4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(150mg，246.4μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入醋酸铜(109mg，602μmol)、吡啶(95.2mg，1.20mmol)和(4-氯苯基)硼酸(188mg，1.20mmol)，在氧气条件下，20℃反应10小时。将反应体系旋干得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为柱子：3_Phenomenex LunaC1875*30mm*3μm；溶剂：A＝水+甲酸(0.225％)，B＝乙腈；梯度：32％-62％，7分钟)，得到化合物1-(4-氯苯基)-4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-2)(8.75mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.54(m,2H),7.30-7.32(m,3H),6.77(s,1H),3.26(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):360.2[M+H]+
实施例3：化合物I-3的制备
合成路线如下所示：
将4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(150mg，246.4μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入醋酸铜(109mg，602μmol)、吡啶(95.2mg，1.20mmol)，和(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(163mg，246.4μmol)，在氧气条件下，20℃反应10小时。将反应体系旋干得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+甲酸(0.225％)，B＝乙腈；梯度：32％-62％，7分钟)，得到化合物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-3)(11.8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.42-7.52(m,2H),7.15-7.34(m,3H),6.95(d,1H),2.95(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):392.0[M+H]+
实施例4：化合物I-4的制备
合成路线如下所示：
第一步:5-氯-3-((2-氯苯基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-氨基-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g,5.22mmol),1-溴-2-氯苯(1.05g,5.48mmol),碳酸铯(4.25g,13.1mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.48g,0.52mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.60g,1.04mmol)溶解在1,4-二氧六环中(10mL)，置换氮气，然后加热到110℃搅拌14h。将反应液浓缩，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得到5-氯-3-((2-氯苯基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(900mg，产率57％)。
LC-MS,M/Z(ESI):302.0[M+H]+
第二步:6-氯-1-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
把氯磺酸异氰酸酯(450mg,3.18mmol)溶到四氢呋喃(5mL)中，置换空气，降温到-20℃。把5-氯-3-((2-氯苯)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(800mg，2.65mmol)溶到四氢呋喃(5mL)中后，慢慢滴加到氯磺酸异氰酸酯的四氢呋喃溶液中，低温下搅拌0.5h，恢复室温搅拌1h。然后加氢氧化钠(1.06g，26.5mmol)的水溶液，室温搅拌过夜。加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V＝1/1)得到6-氯-1-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,白色固体，产率36％)。
LC-MS,M/Z(ESI):312.8[M+H]+。
第三步：4,6-二氯-1-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将6-氯-1-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.96mmol)溶到甲苯中，加入三氯氧磷(74mg，0.48mmol)，在100℃下搅拌1h。溶剂旋干，得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V＝1/1)得到4,6-二氯-1-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(30mg,产率57％)。
LC-MS,M/Z(ESI):331.0[M+H]+。
第四步：6-氯-1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-4)的制备
将4,6-二氯-1-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(30mg，0.09mmol)和甲胺(142mg，0.90mmol)溶到乙腈(1mL)中，在70℃下搅拌16h。溶剂旋干，得到粗品，然后酸性反相制备得到6-氯-1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-4)(13mg,产率43％)。
LC-MS,M/Z(ESI):325.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,1H),8.23(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.54-7.49(m,3H),6.40(s,1H),2.92(d,3H).
实施例5：化合物I-5的制备
合成路线如下所示：
/>
第一步：4-溴-2-(三氟甲基)噻唑的制备
氮气保护下，把2,4-二溴噻唑(20g,82.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碘化亚铜(15.7g,82.3mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰)醋酸甲酯(18.9g,98.8mmol)，在100℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，向体系中加入水(100mL)，然后在50℃下用水泵减压蒸馏，收集馏分，得到4-溴-2-(三氟甲基)噻唑(12g,无色透明油状液体，产率62.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H).
第二步：4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备
把4-溴-2-(三氟甲基)噻唑(12g,51.7mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，置换氮气，降温到-65℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M,51.7mL)，在-65℃下搅拌1.5小时，然后加入干冰(34.14g,775.8mol)，缓慢升至室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸(11g，黑色固体，粗品)，直接用于下一步。
第三步：4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯的制备
将4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸(11g，粗品)溶解在甲醇(100mL)中，缓慢滴加入浓硫酸(8.53g,86.9mmol)，升温至65℃，搅拌2小时。将反应液降温后，缓慢滴加冰水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(600mL)萃取，有机相用饱和食盐水(600mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-10:1)得到化合物4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(7.60g,黄色固体，产率52.9％)，直接用于下一步。
第四步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯的制备
氮气保护下，把4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(1.64g,5.65mmol)，2-氯苯胺(1.44g,11.3mmol)，醋酸钯(63.4mg,282.7μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(327.2mg,565.4μmol)，碳酸铯(5.53g,16.96mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，置换氮气，升温至90℃搅拌2小时。将反应液降至室温后，倒入50mL水中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-5:1)得到4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(1.70g，黄色固体，产率62.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):336.9[M+H]+
第五步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备
将4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(1.00g,2.97mmol)溶解在甲醇(10mL)中。将氢氧化钠(475.1mg,11.8mmol)溶解在水(2mL)中后，滴加入甲醇溶液中，升温至50℃，搅拌2小时。将反应液降至室温，倒入20mL水中，调节pH至6，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取，用饱和食盐水(60mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸(685mg,黄色固体，产率71.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):323.0[M+H]+
第六步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸(500mg,1.55mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(883.7mg,2.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600.7mg,4.65mmol)，搅拌0.5小时后，加入氯化铵(207.2mg,3.87mmol)，搅拌1.5小时。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(90mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-3:1)得到4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(283mg，黄色固体，产率51.89％)。
LC-MS,M/Z(ESI):304.9[M-NH2]+
第七步：4-(2-氯苯基)-7-羟基-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮的制备
将4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺(200mg,621.7μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，降温至0℃，在氮气保护下，在0℃下分批加入氢化钠(30mg,750.0μmol，纯度60％)，搅拌0.5小时，在0℃加入羰基二咪唑(151.2mg,932.5μmol)，缓慢升温至20℃，再搅拌1.5小时。将反应液缓慢滴加入饱和氯化铵(20mL)溶液中，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-3:1)得到4-(2-氯苯基)-7-羟基-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(150mg，白色固体，产率69.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.39(br s,1H),7.74(d,1H),7.68(d,1H),7.57-7.60(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):347.9[M+H]+
第八步：7-氯-4-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮的制备
将4-(2-氯苯基)-7-羟基-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(60mg，172.5μmol)溶解在甲苯(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(89.2mg,690.2μmol)和三氯氧磷(52.9mg,345.1μmol)。在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩得到化合物7-氯-4-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(60mg，棕黑色油状物，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):365.9[M+H]+
第九步：4-(2-氯苯基)-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(化合物I-5)
将甲胺盐酸盐(15.2mg,491.6μmol)溶解在乙腈(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(211.7mg,1.64mmol)，25℃反应30分钟。将7-氯-4-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(60mg，粗品)溶解在乙腈(2mL)中，滴加到乙腈溶液中，在25℃下搅拌30分钟。将反应液浓缩，用高效液相色谱仪分离纯化(分离方法为柱子：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7分钟)，得到化合物4-(2-氯苯基)-7-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(I-5)(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),7.67-7.69(m,1H),7.51-7.54(m,3H),2.99(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):361.0[M+H]+
实施例6：化合物I-6的制备
合成路线如下所示：
第一步:3-氨基-5-环丙基噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1g,4.24mmol),环丙基硼酸(546mg,6.35mmol),碳酸铯(4.42g,13.5mmol),四(三苯基磷)钯(0.49g,0.42mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中，置换氮气，然后加热到100℃搅拌14h。将反应液浓缩，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-氨基-5-环丙基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):198.0[M+H]+
第二步:3-((2-氯苯基)氨基)-5-环丙基噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-氨基-5-环丙基噻吩-2-甲酸甲酯(261mg,1.32mmol),1-溴-2-氯苯(230mg,1.20mmol),碳酸铯(979mg,3.0mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg,0.12mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(139mg,0.24mmol)溶解在1,4-二氧六环中(10mL)，置换氮气，然后加热到110℃搅拌14h。将反应液浓缩，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3-((2-氯苯基)氨基)-5-环丙基噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，产率：65％)。
LC-MS,M/Z(ESI):307.9[M+H]+
第三步:1-(2-氯苯基)-6-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
把氯磺酸异氰酸酯(147mg,1.04mmol)溶到四氢呋喃(5mL)中，置换空气，降温到-20℃。把3-((2-氯苯基)氨基)-5-环丙基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.52mmol)溶到四氢呋喃(1m)中，慢慢滴加到氯磺酸异氰酸酯的四氢呋喃溶液中，低温下搅拌10min，然后恢复室温搅拌10min。加入氢氧化钠(208mg，5.20mmol)的水(2.5mL)溶液，室温搅拌过夜。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1-(2-氯苯基)-6-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，白色固体，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):319.0[M+H]+。
第四步：4-氯-1-(2-氯苯基)-6-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将1-(2-氯苯基)-6-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(405mg，3.14mmol)溶到甲苯(10mL)中，加入三氯氧磷(192mg,1.26mmol)，在100℃下搅拌2h。溶剂旋干，得到粗品4-氯-1-(2-氯苯基)-6-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg,产率95％)，粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):336.9[M+H]+。
第五步：1-(2-氯苯基)-6-环丙基-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-6)的制备
将4-氯-1-(2-氯苯基)-6-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg，0.30mmol)和甲胺(92mg，3.0mmol)溶到乙腈(2mL)中，在70℃下搅拌4h。溶剂旋干，得到粗品，然后酸性制备方法B得到1-(2-氯苯基)-6-环丙基-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-5)(40mg,产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52-7.47(m,3H),6.01(s,1H),2.90(d,3H),2.23-2.21(m,1H),1.08(d,2H),0.68(d,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):332.0[M+H]+
实施例7：化合物I-7的制备
化合物1-(2-氯苯基-4-(甲基氨基)-6-(三氟甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-7)的制备参考化合物I-1的制备方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):376.0[M+H]+
实施例8：化合物I-8的制备
合成路线如下所示：
第一步:3-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.07g,6.27mmol),1-溴-2-氯苯(1g,5.22mmol),碳酸铯(4.25g,13.1mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.48g,0.52mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.60g,1.05mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)中，置换氮气，然后加热到110℃搅拌14h。将反应液浓缩，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V＝50/1)得到3-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1g，产率68％)。
LC-MS,M/Z(ESI):282.0[M+H]+
第二步:1-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
把氯磺酸异氰酸酯(301mg,2.13mmol)溶到四氢呋喃(5mL)中，置换空气，降温到-20℃。把3-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，1.78mmol)溶到四氢呋喃(5mL)中，然后慢慢滴加到氯磺酸异氰酸酯的四氢呋喃溶液中，低温下搅拌10min。然后恢复室温搅拌10min，加氢氧化钠(710mg，17.8mmol)的水(5mL)溶液，室温搅拌过夜。加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V＝1/1)得到1-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(310mg,白色固体，产率60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):293.0[M+H]+。
第三步：4-氯-1-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将1-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg，0.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(397mg，3.07mmol)溶到甲苯(10mL)中，加入三氯氧磷(236mg，1.54mmol)，在100℃下搅拌2h。溶剂旋干，得到粗品4-氯-1-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(120mg,产率75％)，粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):310.9[M+H]+。
第四步：1-(2-氯苯基)-6-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-8)的制备
将4-氯-1-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg，0.32mmol)和甲胺(100mg，3.21mmol)溶到乙腈(2mL)中，在70℃下搅拌4h。溶剂旋干，得到粗品，然后酸性反相制备得到1-(2-氯苯基)-6-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-8)(40mg,产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,1H),7.69-7.67(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.48-7.45(m,1H),6.02(s,1H),2.90(s,3H),2.43(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):306.0[M+H]+。
实施例9：化合物I-9的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(798mg,2.76mmol)，邻甲苯胺(597mg,5.52mmol)，醋酸钯(31mg,137μmol)，碳酸铯(2.69g,8.28mmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(159mg,275μmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，并于90℃下反应2小时。反应结束后，直接过滤浓缩，得到黄色固体，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢铵(99％)，B＝乙腈；梯度：24％-54％，9分钟)，得到化合物3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(172mg,淡黄色固体，产率73.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(br s,1H),7.23-7.28(m,2H),7.17(s,1H),7.07-7.14(m,1H),3.91(s,3H),2.32(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):316.0[M+H]+
第二步：3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸的制备
将3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(600mg,1.90mmol)溶于甲醇(12.0mL)中，降温至0℃，并用氮气置换三次，再加入氢氧化钠(304mg,7.61mmol)和水(6.00mL)，于50℃反应2小时。反应结束后，向反应液中加入1M盐酸，调节pH至2，用乙酸乙酯(15.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(504mg，黄色固体，粗品)。直接用于下一步。
第三步：3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(500mg,1.66mmol)，N,N-二异丙基乙胺(643mg,4.98mmol,867μL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(946mg,2.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，并氮气置换三次，并于25℃搅拌半小时。再加入氯化铵(221mg,4.15mmol)，反应12小时。反应结束后，向反应液中加入冰水(20.0mL)，用乙酸乙酯(15.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后用薄层硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)，得到3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(450mg,产率90.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):301.0[M+H]+
第四步：4-羟基-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将3-(邻甲苯基氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(450mg,1.50mmol)和羰基二咪唑(972mg,5.99mmol)溶于甲苯(9.00mL)中，氮气置换三次，并于110℃反应12小时。反应完毕后，向反应液中加水10.0mL，并用乙酸乙酯萃取45.0mL(15.0mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后用薄层硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)，得到4-羟基-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(405mg,产率82.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(br s,1H),7.40-7.53(m,3H),7.28(br s,1H),6.57(d,1H),2.20(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):327.0[M+H]+
第五步：4-氯-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将4-羟基-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(120mg,367μmol)，N,N-二异丙基乙胺(118mg,919μmol,160μL)溶于甲苯(2.00mL)中，氮气置换三次，再加入三氯氧磷(169mg,1.10mmol)，并于90℃下反应12小时。反应完毕后，将反应液直接浓缩，得到4-氯-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(126mg,棕色固体，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):345.0[M+H]+
第六步：4-(甲基氨基)-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-9)的制备
将4-氯-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(126mg,365μmol)和甲胺盐酸盐(37.0mg,548μmol)溶于乙腈(2.00mL)中，并在氮气保护和0℃下，滴加N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.10mmol,190μL)。滴加完毕后，于25℃搅拌12小时。反应完毕后，向反应液中加水5.00mL，并用乙酸乙酯萃取45.0mL(15.0mL*3)，无水硫酸钠干燥后浓缩，过滤，浓缩。将得到的粗品，通过高效液相色谱仪进行分离(分离方法为柱子：3_PhenomenexLuna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.01％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：35％-55％，6.5分钟)得到化合物4-(甲基氨基)-1-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-9)(19.7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16-12.34(m,1H),7.39-7.57(m,3H),7.21-7.26(m,1H),6.70(s,1H),3.41-3.57(m,3H),2.17(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):340.1[M+H]+
实施例10：化合物I-10的制备
合成路线如下所示：
第一步：3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,692μmol)，邻氯苯胺(177mg,1.38mmol)，醋酸钯(7.77mg,34.6μmol)，碳酸铯(676mg,2.08mmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(40.0mg,69.2μmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，并于90℃下反应2小时。反应结束后，直接过滤浓缩，得到化合物3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(176mg，黄色固体，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):336.0[M+H]+
第二步：3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸的制备
将3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(175mg,521μmol)溶于甲醇(12.0mL)中，降温至0℃，并氮气置换三次，再加入氢氧化钠(83.4mg,2.09mmol)和水(6.0mL)。于50℃反应2小时。反应结束后，向反应液中加入1M盐酸调节pH至2，乙酸乙酯(15.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(150mg，黄色固体，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):321.9[M+H]+
第三步：3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(150mg,466μmol)，N,N-二异丙基乙胺(180mg,1.40mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(265mg,699μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，并氮气置换三次，并于25℃搅拌半个小时。再加入氯化铵(62.3mg,1.17mmol)，反应12小时。反应结束后，向反应液中加入冰水(20.0mL)，乙酸乙酯(15.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(148mg，黄色固体，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):321.1[M+H]+
第四步：1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将3-((2-氯苯基)氨基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(120mg,374μmol)和羰基二咪唑(243mg,1.50mmol)溶于甲苯(9.00mL)中，氮气置换三次，并于110℃反应5小时。反应完毕后，向反应液中加水10.0mL，并用乙酸乙酯萃取(15.0mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后用薄层硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)，得到1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(112mg,323μmol,收率86.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):346.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.28(m,1H),7.65-7.73(m,1H),7.43-7.60(m,3H),6.59(s,1H).
第五步：4-氯-1-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg,288μmol)，N,N-二异丙基乙胺(93.1mg,721μmol)溶于乙腈(1.00mL)中，氮气置换三次，再加三氯氧磷(110mg,721μmol,67.0μL)，并于60℃下反应5小时。反应完毕后，将反应液直接浓缩，得到4-氯-1-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(105mg,棕色固体，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):365.0[M+H]+
第六步：1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-10)的制备
将4-氯-1-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(105mg,287μmol)和环丙胺盐酸盐(40.3mg,431μmol)溶于乙腈(1.00mL)中，并在氮气保护和0℃下，滴加N,N-二异丙基乙胺(111mg,862μmol)。滴加完毕后，于25℃搅拌5小时。反应完毕后，向反应液中加水(5.00mL)，并用乙酸乙酯萃取(15.0mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过高效液相色谱仪进行分离(分离方法为柱子3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.01％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：35％-55％，6.5分钟)。得到化合物1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-10)(41.8mg,107μmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04-12.35(m,1H),7.68(d,1H),7.46-7.63(m,3H),6.68(s,1H),2.93-3.14(m,1H),1.26(br d,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):386.1[M+H]+
实施例11：化合物I-11的制备
化合物1-(2-氯苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-11)的制备参考化合物I-1的制备方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):356.0[M+H]+
实施例12：化合物I-12的制备
合成路线如下所示：
将4-氯-1-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(110mg,301μmol)溶解在乙腈(2.00mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(116mg,903μmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(26.2mg,301μmol)，在25℃下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液用水(10.0ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(20.0mL)萃取，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化(分离方法为柱子：Waters Xbridge150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.225体积％氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：42％-72％，7分钟)，得到(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮(I-12)(15.7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.57(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.45-7.39(m,1H),6.58(s,1H),4.83-4.67(m,1H),4.32-3.87(m,4H),2.32-2.11(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):416.1[M+H]+
实施例13：化合物I-13的制备
合成路线如下所示：
第一步：4-溴-2-环丙基噻唑的制备
在氮气保护下，向2,4-二溴噻唑(5.00g,20.6mmol)、环丙基硼酸(2.12g,24.7mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.38g,4.12mmol)和磷酸钾(10.9g,51.5mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中加入醋酸钯(1.07g,4.75mmol)，反应在氮气保护下于80℃搅拌5小时。反应完成后，室温下用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机层相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1至20:1)，得到4-溴-2-环丙基噻唑(2.20g,黄色油状化合物，产率52.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):204.0[M+H]+
第二步：4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酸的制备
氮气保护下，在-60℃向4-溴-2-环丙基噻唑(2.00g,9.80mmol)的四氢呋喃(8.00mL)溶液中加入二异丙基胺锂(2.00M,6.12mL)，反应在-60℃反应0.5小时，然后将CO2于-60℃通入反应液，反应在0℃反应2小时。反应完成后，将反应液在0℃下用水(50.0mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30.0mL*2)萃取。水相用1M稀盐酸调至pH＝4，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酸(2.50g,黑色固体，粗品)。直接用于下一步。
第三步：4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酰氯的制备
在0℃下，向4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酸(1.70g,6.85mmol)的二氯甲烷(25.0mL)中加入草酰氯(2.61g,20.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50.1mg,685μmol)，反应在25℃反应0.5小时。反应完成后，将反应液浓缩，得到化合物4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酰氯(2.00g，棕色固体，粗品)。直接用于下一步。
第四步：4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯的制备
在室温下，向甲醇(12.3g,383mmol)溶液中慢慢加入4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酰氯(1.70g,6.38mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液，反应在25℃反应2小时。反应完成后，将反应液浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝30:1至10:1)，得到4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯(1.20g,黄色油状物，产率71.8％)。
第五步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，向4-溴-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯(1.10g,4.20mmol)和邻氯苯胺(535mg,4.20mmol)的1,4-二氧六环(20.0mL)溶液中加入碳酸铯(4.10g,12.6mmol)，醋酸钯(94.2mg,420μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(486mg,839μmol)，反应在氮气保护下于90℃反应16小时。反应完成后，室温下用水(50.0mL)稀释，再用乙酸乙酯(40.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至10:1)，得到化合物4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯(1.10g,3.56mmol,橙色油物，收率84.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.44(d,1H),7.39(d,1H),7.22-7.26(m,1H),6.85-7.00(m,1H),3.88(s,3H),2.20-2.35(m,1H),1.20-1.27(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):309.0[M+H]+
第六步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸的制备
室温下，向4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯(1.00g,3.24mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入氢氧化钠(518mg,13.0mmol)的水(4.00mL)溶液，反应在50℃反应18小时。反应完成后，室温下将反应液用水(50.0mL)稀释，然后用1M稀盐酸调至pH＝4，接着用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，得到化合物4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸(1.20g,黄色固体，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):295.1[M+H]+
第七步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺的制备
向4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸(1.00g,3.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(1.32g,10.2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.93g,5.09mmol)，反应在25℃搅拌1小时，然后加入氯化铵(454mg,8.48mmol)，反应在25℃反应1.5小时。反应完成后，室温下用水(100mL)稀释，接着用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1至3:1)，得到化合物4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺(0.90g,2.78mmol,黄色固体，收率81.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.4(s,1H),8.31-8.52(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.17-7.28(m,1H),6.85-6.94(m,1H),5.28(s,2H),2.21-2.37(m,1H),1.19-1.27(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):294.0[M+H]+
第八步：4-(2-氯苯基)-2-环丙基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮的制备
在室温下，向4-((2-氯苯基)氨基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺(400mg,1.36mmol)的乙腈(6.00mL)溶液中加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(531mg,3.49mmol)和1,1-羰基二咪唑(450mg,2.78mmol)，反应在90℃搅拌10小时。反应完成后，室温下用水(50.0mL)稀释，接着用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1至7:1)，得到化合物4-(2-氯苯基)-2-环丙基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(320mg,1.00mmol,黄色固体，73.5％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):320.0[M+H]+
第九步：7-氯-4-(2-氯苯基)-2-环丙基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮的制备
在室温下，向4-(2-氯苯基)-2-环丙基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(50.0mg,156μmol)的甲苯(1.00mL)溶液中加入三氯氧磷(48.0mg,313μmol)和N,N-二异丙基乙胺(80.8mg,625μmol)，反应在110℃搅拌16小时。反应完成后，将反应液浓缩，得到7-氯-4-(2-氯苯基)-2-环丙基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(54.0mg,棕色油状物，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):334.0[M+H]+
第十步：4-(2-氯苯基)-2-环丙基-7-(环丙基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(I-13)的制备
向7-氯-4-(2-氯苯基)-2-环丙基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(50.0mg,148μmol)的乙腈(1.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(118mg,917μmol)和环丙胺(13.5mg,237μmol)，反应在25℃反应2小时。反应完成后，将反应液用水(5.00mL)稀释，然后用乙酸乙酯(4.00mL*3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化(分离方法为柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，7分钟)，得到化合物4-(2-氯苯基)-2-环丙基-7-(环丙基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5(4H)-酮(I-13)(14.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.34(s,1H),7.58-7.67(m,1H),7.41-7.53(m,3H),3.01(s,1H),2.40-2.46(m,1H),1.14-1.28(m,2H),0.57-0.97(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):359.0[M+H]+
以下化合物的制备参照化合物I-13的制备方法得到。
生物学活性测试
测试例1：MAT2A酶活性抑制试验
采用BPS Bioscience MAT2A抑制剂筛选试剂盒(BPS bioscience，Cat#71402)，检测化合物对MAT2A酶活性抑制的IC50。首先用DMSO溶解待测化合物，所有化合物在DMSO稀释至起始浓度1mM，3倍稀释，10个浓度梯度。用Echo 550向反应板(784075,Greiner)每孔转移200nL稀释好的化合物，用封板膜封板，1000g离心1分钟，DMSO终浓度为1％。用1X的酶反应缓冲液配制准备2X MAT2A酶液，向384-反应板(Corning3702)中每孔加入10μL 2X MAT2A酶液，用封板膜封板，1000g离心60秒，室温孵育10分钟。用1X MAT2A激酶反应缓冲液配制2XL-甲硫氨酸(L-Methionine)和ATP混合液，向384-反应板中每孔加入10μL 2X L-甲硫氨酸和ATP混合液，用封板膜封住板，总反应体系为20μL。1000g离心60秒，室温孵育60分钟。每孔加入20μL检测缓冲液Colorimetric Detection Reagent，1000g离心30秒，室温反应15分钟。用Envision 2104读630nm的荧光信号，通过如下公式计算抑制率：
注：Signal Ave_PC:反应板中的阳性对照孔的荧光信号；Signal Ave_VC:反应板中的阴性对照孔的荧光信号；Signal cmpd：测试化合物孔的荧光信号。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
注：X:化合物浓度log值；Y:Inhibition％
按照上述实验方法测定本发明化合物对MAT2A酶活性抑制效果，结果如下表1所示：
表1测试化合物对MAT2A酶活性抑制结果
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| I-1 | 268.10 |
| I-5 | 208.1 |
| I-6 | 77.48 |
| I-9 | 247.5 |
| I-10 | 512.7 |
| I-13 | 65.89 |
实验结果表明，本发明化合物对MAT2A酶具有很好的抑制活性。
测试例2：化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的影响
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素混合液(Penicillin-Streptomycin)，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液。将稀释好的化合物用Echo 550转移150nL至384细胞培养板；将细胞种到384细胞培养板中，400/孔，30μL。化合物的终浓度上限起始浓度为20μM，按照4倍的梯度稀释，共10个浓度。将培养板放置细胞培养箱，在37℃、5％CO2环境中培养5天。将细胞待测板放置室温平衡30分钟，每孔加30μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，室温避光放置30分钟后用Envision仪器读取化学发光信号值。通过检测发光值计算化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的抑制活性IC50。
表2测试化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的抑制结果
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| I-6 | 630 |
| I-9 | 139 |
| I-13 | 173 |
实验结果显示，本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖有很好的抑制作用。
测试例3：化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平作用
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素混合液，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液，接种在96孔培养皿中24小时后，用待测化合物与细胞在37℃、5％CO2条件下共同孵育4小时。对化合物处理后细胞中SAM水平进行检测：将细胞在碳酸铵缓冲液(75mM，pH7.4)中轻轻洗涤一次，置于干冰上，并用代谢物提取缓冲液(含有50ng/ml d3SAM的80％冷甲醇和20％乙酸)裂解。在4℃条件下3200rpm离心30分钟后，收集上清液并于-80℃储存，直至通过LC/MS分析SAM的水平。
实验结果显示，化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平有明显的抑制作用。
测试例4：小鼠药代动力学
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-β-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品在2-8℃条件下6800g离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL，加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
实验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例5：大鼠药代动力学
采用雄性SD大鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-β-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品在2-8℃条件下6800g离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL，加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后在2-8℃条件下18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
实验结果表明，本发明化合物在大鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例6：犬药代动力学
采用Beagle犬3只，剂量为3mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-+10D)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品在2-8℃条件下6800g离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL，加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后在2-8℃条件下18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
实验结果表明，本发明化合物在犬体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例7：荷瘤HCT116MTAP-/-小鼠模型抑制实验
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素混合液，置于37℃、5％CO2条件下培养。收集对数生长期细胞，重悬于MCCOYS 5A基础培养基中，调整细胞浓度至106个/mL。在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至小鼠右侧背部皮下，接种量为105个细胞/0.1mL/鼠。当肿瘤达到200-300mm3时，小鼠被随机分为对照组和不同剂量的给药组，每天给药一次，连续给药4周。每周用卡尺测量2次肿瘤体积，采用公式0.5*W*W*L计算肿瘤体积(TV)，计算结果以平均和标准误差(SEM)表示。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：Vt/V0，其中V0为分组时的肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增值率％T/CRTV计算公式为：TRTV/CRTV 100％，其中TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴性对照组RTV。
抑瘤率％TGITW计算公式为：(TWC-TWT)/TWC*100％，TWC为阴性对照组平均肿瘤重量，TWT为治疗组平均肿瘤重量。
动物体重变化％BWC计算公式为：(BWt-BW0)/BW0*100％，其中BWt为每次测量时动物体重，BW0为分组时动物体重。
实验结果显示，本发明化合物肿瘤的生长有很好的抑制作用，动物耐受性良好，对HCT116MTAP-/-肿瘤有很好的疗效。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (13)
1.式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；
其中，W为O、NRw或S；
Z为CRz或N；
环A为3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
Q为-R3、-NR31R32、-O-R33；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
所述R3任选地被卤素、羟基、氨基、氘、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基取代；
R31、R32、R33、Rw各自独立地为氢或选自C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6氘代烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6氘代烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6氘代烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
或者R31、R32与它们共同连接的N一起形成环B；所述环B为4-8元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述环B被n个Rb取代；当Rb为多个时，所述Rb相同或不同；
R1、R2、Rz、Rb各自独立地为氢或选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氘、C1-C6烷基；
当R2为多个时，所述R2相同或不同；
m为1、2、3、4；
n为1、2、3、4。
2.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，W为S；Z为CH或N。
3.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，具有式Ia所示结构
其中，环A、W、Z、R1、R2、R31、R32、m的定义如权利要求1中所述；
较佳地，W为S，Z为CH或N；
较佳地，m为1。
4.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，具有式Ib所示结构
其中，环A、W、Z、R1、R2、Rb、m、n的定义如权利要求1中所述；
较佳地，W为S，Z为CH或N；
较佳地，m为1；
较佳地，n为1。
5.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式I所示化合物具有式Ic所示结构
其中，W、Z、R1、R2、Q、m的定义如权利要求1中所述；
较佳地，W为S，Z为CH或N；
较佳地，m为1。
6.如权利要求1或3所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R31、R32各自独立地为氢或选自C1-C6烷基、3-6元环烷基；
所述R31、R32各自独立地任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基取代；
较佳地，R31为氢，R32为甲基、环丙基；或者，R31为氢，R32为2-羟基丙-1-基。
7.如权利要求1或4所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，Rb为氢或选自卤素、羟基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基；
所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基任选地被卤素、羟基、氨基取代；
所述卤素较佳地为氟或氯；
较佳地，Rb为羟基。
8.如权利要求1-4任一所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为氢或选自卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、3-6元环烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、3-6元卤代环烷基；
较佳地，R1为甲基、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3；或者，R1为氯。
9.如权利要求1-4任一所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2为氢或选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基；
较佳地，R2为氟、氯、甲基、甲氧基；所述甲基、甲氧基任选地被氟、氯取代；更佳地，R2独立地为氯、二氟甲氧基、甲基。
10.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式I所示化合物选自
11.一种药物组合物，包括如权利要求1-10任一所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体和/或其他活性药物。
12.如权利要求1-10任一所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；或如权利要求11所述药物组合物的用途，包括
1)抑制MAT2A；和/或
2)预防、治疗与MAT2A相关疾病；和/或
3)制备MAT2A抑制剂；和/或
4)制备预防、治疗与MAT2A相关疾病的药物、药物组合物或制剂。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述与MAT2A相关疾病为癌症；
较佳地，所述癌症是MTAP缺失的癌症；
更佳地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
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