CN112225748A - 一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用 - Google Patents
一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112225748A CN112225748A CN202011124929.7A CN202011124929A CN112225748A CN 112225748 A CN112225748 A CN 112225748A CN 202011124929 A CN202011124929 A CN 202011124929A CN 112225748 A CN112225748 A CN 112225748A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- flt3
- alkyl
- hydrocarbon group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 title claims abstract description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 title claims abstract 18
- -1 Small molecule compound Chemical class 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 62
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UGKBNSYAEOPUBQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C(C1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1)=C1)=CC=C1N(C(N)=O)C1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C(C1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1)=C1)=CC=C1N(C(N)=O)C1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1 UGKBNSYAEOPUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTUUNTTVNAKVLA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C1)(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C1F)Cl Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C1)(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C1F)Cl HTUUNTTVNAKVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKRUSTZVILEJGK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C1)(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C1SC)Cl Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C1)(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C1SC)Cl VKRUSTZVILEJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKOCHVJJNSLLJH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C(C=C1)N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C1Cl Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C(C=C1)N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C1Cl DKOCHVJJNSLLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWKJKYZPVHRGOT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(NC(C=C1)=CC=C1C#N)=O Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(NC(C=C1)=CC=C1C#N)=O NWKJKYZPVHRGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVZNBQRZLQTDGJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(NC1=CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(NC1=CCCCC1)=O VVZNBQRZLQTDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWUDHEIPVGVHRQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1(C2=CC=CC=C2C(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=CC1)Cl Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1(C2=CC=CC=C2C(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=CC1)Cl UWUDHEIPVGVHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBLLDSDKLNBJY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=CC1F)Cl Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=CC1F)Cl HLBLLDSDKLNBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIWIFFWHJNDRBX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1=CC=CC(NC(NC(C=C2)=CC(F)=C2F)=O)=C1 Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1=CC=CC(NC(NC(C=C2)=CC(F)=C2F)=O)=C1 AIWIFFWHJNDRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDWFHXDANGIIGG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=CC(OC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=C2)=C2F)=O)=NO1 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=CC(OC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=C2)=C2F)=O)=NO1 IDWFHXDANGIIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVWKRXARXNGTK-UHFFFAOYSA-N CC(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(NC1=NOC(C(C)(C)C)=C1)=O Chemical compound CC(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(NC1=NOC(C(C)(C)C)=C1)=O HGVWKRXARXNGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFPCNMLVBTCO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=CC1)Cl Chemical compound CC(C)(C(N1)=O)OC2=C1N=CN=C2NC1(C=CC(N(C(N)=O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=CC1)Cl OYIFPCNMLVBTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYFPDJSZHKPMJK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=C2)=CC(F)=C2NC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=O)=NO1 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=C2)=CC(F)=C2NC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=O)=NO1 ZYFPDJSZHKPMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPOXVOQAFEFFO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=C2)=CC=C2NC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=O)=NO1 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=C2)=CC=C2NC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=O)=NO1 VXPOXVOQAFEFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOGAGIKNZJSZBS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=CC(NC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=C2)=C2F)=O)=NO1 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NC(NC(C=CC(NC2=NC=NC(N3)=C2OC(C)(C)C3=O)=C2)=C2F)=O)=NO1 MOGAGIKNZJSZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFACNDRHPRGUQS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NC(NC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=NC(N2)=C1OC(C)(C)C2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)NC(NC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=NC(N2)=C1OC(C)(C)C2=O)=O KFACNDRHPRGUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical class COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical class COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGASZHISIBKIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitroanilino)-6,6-dimethyl-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)NC3=C(C=C(C=C3)[N+](=O)[O-])F)C APGASZHISIBKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIVMRWPEGRYPR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-nitroanilino)-6,6-dimethyl-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)[N+](=O)[O-])F)C RPIVMRWPEGRYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWUCMDWBNMRCH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)-6,6-dimethyl-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)OC3=CC(=C(C=C3)[N+](=O)[O-])F)C MAWUCMDWBNMRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZBEEPRBYENTA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminoanilino)-6,6-dimethyl-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)NC3=CC=C(C=C3)N)C DGZBEEPRBYENTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOZXUFHBRJLFX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol Chemical compound NC1=NC=NC(Cl)=C1O PLOZXUFHBRJLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJMXSJGWBPMMB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,6-dimethyl-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C)Oc2c(Cl)ncnc2NC1=O SBJMXSJGWBPMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDMXYKNYYQEMC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1Oc2c(Cl)ncnc2NC1=O WPDMXYKNYYQEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMVRIMSTBTDLV-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-isocyanato-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N=C=O)=NO1 IQMVRIMSTBTDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHXTUWFOMSPFE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-4-(3-nitroanilino)-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)NC3=CC(=CC=C3)[N+](=O)[O-])C MOHXTUWFOMSPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPSOAKVKNGNPS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-4-(4-nitroanilino)-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)NC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C SRPSOAKVKNGNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSFICAUILKARD-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrimidine-4,5-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(Cl)=C1N VNSFICAUILKARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAIYNITWPMBNL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4-nitroanilino)-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound CC1C(=O)NC2=C(O1)C(=NC=N2)NC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] IMAIYNITWPMBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006304 gilteritinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化学医药领域,具有FLT3抑制活性的小分子化合物,其通式如下:
Description
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域,具体是指一种具有FLT3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用。
背景技术
急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种由骨髓造血祖细胞异常增殖而引起的恶性血液肿瘤。临床数据表明,30%的患者有FMS样酪氨酸激酶3的激活突变(FLT3),而其中最普遍的是FLT3近膜域的内部串联重复(FLT3-ITD)突变。大量研究表明,FLT3突变与总体生存的不良预后有关。基于此,FLT3被认为是治疗AML的有效靶点。目前,已有大量FLT3抑制剂被报道,其中Midostaurin,Gilteritinib和Quizartinib(AC220)已被批准用于临床上AML的治疗。然而在最新的临床研究表明,目前已知的FLT3抑制剂已产生耐药,其耐药性是由于FLT3激酶域(KD)的二次点突变。因此,开发具有新颖骨架结构的FLT3小分子抑制剂对于急性髓系白血病的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有FLT3激酶抑制活性的小分子化合物。
本发明还有一个目的在于提供该具有FLT3激酶抑制活性的小分子化合物的具体应用。
本发明提供一种具有FLT3抑制活性的小分子化合物,其通式如下:
其中,
X为氮原子或者氧原子;
Y为氮原子或者碳原子;
R1、R2、R3分别独立地选自氢、硝基、卤素、羧基、三氟甲基、甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基、巯基、烷硫基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷羟基、C1-C4烷氧基、C1-C3氨酰基;
R4独立地选自芳基、芳杂环、C3-C8的脂肪族碳环、杂环烷基,其中芳基、芳杂环、C3-C8的脂肪族碳环、杂环烷基各自独立地可任选被一个或多个R5取代;
R5独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氮基、烷氧基烷基、烷芳基、芳基或芳杂环。
其中,烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基;或具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基;或为连接具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和的具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基;
亚烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基;或为具有3-8个碳原子的环状饱和烃基;或为连接具有1个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-8个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团;
杂环烷基为饱和或者部分不饱和单环或者多环状烷基取代,其包括3-12个环原子,其中一个或多个环原子选自氮、氧或者硫的杂原子,其余环原子为碳,各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代,各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基;卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基;
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基;或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基;或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基;其中各碳原子任选被氧取代;
烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基;或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基;或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基;其中各碳原子任选被硫取代;
烷氮基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基;或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基;或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基;其中各碳原子任选被NH取代;
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接;
芳基为选自苯基、萘基、或四氢萘基的碳环,其各自任被1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳杂环;
芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环;选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基的双环杂环;
芳烷基、二芳烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接。
其具体合成线路一如下:
具体制备方法,包括以下步骤:
(1)将原料1在三溴化硼作用下,以二氯甲烷为溶剂,进行脱甲基,制备中间体2;所述原料1:三溴化硼的摩尔比为1:2;所述反应温度为0℃;反应时间为18小时;
(2)中间体2在碳酸铯作用下,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,与溴乙酸甲酯类衍生物反应,制备中间体3;所述原料2:氯乙酸甲酯类衍生物:碳酸铯的摩尔比为1:2:2;所述反应温度为室温至80℃;反应时间为18小时;
(3)中间体3在Pd2(dba)3的催化作用下,以BrettPhos为配体,碳酸铯为碱,1,4-二氧六环为溶剂,与对硝基苯胺类或间硝基苯胺类化合物进行Buchwald-Hartwig偶联反应,制备中间体4;所述原料中间体3:苯胺类衍生物:Pd2(dba)3:BrettPhos:碳酸铯的摩尔比为1:1:0.1:0.1:2;所述反应温度为100℃;所述反应时间为16小时;
(4)中间体4在10%Pd/C催化作用下,以甲醇为溶剂,进行氢化还原,制备中间体5;所述原料中间体4:Pd/C的摩尔比1:0.1;所述反应温度为50℃;所述反应时间为8小时;
(5)中间体5在N,N-二异丙基乙胺作用下,以四氢呋喃为溶剂,与异氰酸酯进行反应,制备目标化合物I;所述原料中间体5:异氰酸酯:N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1:2:3;所述反应温度为66℃;所述反应时间为16小时。
通过此制备方法,得到如下结构式:
其具体合成线路二如下:
具体制备方法,包括以下步骤:
(1)将原料1在三溴化硼作用下,以二氯甲烷为溶剂,进行脱甲基,制备中间体2;所述原料1:三溴化硼的摩尔比为1:2;所述反应温度为0℃;反应时间为18小时;
(2)中间体2在碳酸铯作用下,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,与溴乙酸甲酯类衍生物反应,制备中间体3;所述原料2:氯乙酸甲酯类衍生物:碳酸铯的摩尔比为1:2:2;所述反应温度为室温至80℃;反应时间为18小时;
(3)中间体3在碳酸铯作用下,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,与对硝基苯酚类或间硝基苯酚类化合物进取代反应,制备中间体6;所述原料中间体3:苯酚类衍生物:碳酸铯的摩尔比为1:2:2;所述反应温度为130℃;所述反应时间为16小时;
(4)中间体6在10%Pd/C催化作用下,以甲醇为溶剂,进行氢化还原,制备中间体7;所述原料中间体4:Pd/C的摩尔比1:0.1;所述反应温度为50℃;所述反应时间为8小时;
(5)中间体7在N,N-二异丙基乙胺作用下,以四氢呋喃为溶剂,与异氰酸酯进行反应,制备目标化合物I;所述原料中间体7:异氰酸酯:N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1:2:3;所述反应温度为66℃;所述反应时间为16小时。
通过此制备方法,得到如下结构式:
本发明提供了上述具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备抑制FLT3活性的靶向药物中的用途。
本发明提供了上述具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。
本发明提供了上述具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途,所述口服或静脉注射制剂包含至少一种上述具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和或佐剂。
本发明还提供一种能够对FLT3作用的活性抑制剂,上述具有FLT3抑制剂活性的小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物,能够直接使用或者以药物组合的形式使用。
本发明还提供一种治疗癌症的药物,以上述的能够对FLT3作用的活性抑制剂为主要成分,其余为药学上课接受的,对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。治疗的癌症包括急性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、极性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合症、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
该治疗癌症的药物的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型:喷剂、气雾剂、液体剂或固体制剂;所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂;所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。其给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析;所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
本发明与现有技术相比,具有以下优点及有益效果:
本发明制备得到的该小分子化合物能够抑制FLT3,并证实了该化合物的一些实施方案中,该分子化合物能够选择性地抑制野生型FLT3、突变型FLT3/ITD,并有效地克服临床药物AC220产生的各种耐药,特别针对二次突变耐药FLT3/ITD/F691L和FLT3/ITD/D835L具有较好的治疗效果,具有很好的药用潜力,为临床用药提供了一种新的潜在选择;同时,本发明提供的新化合物的制备方法简便,反应条件温和,便于操作和控制,产率高,成本低,可适合产业化生产,制备得到的化合物生物活性较高,对肿瘤细胞的选择性强,类药性显著,在医药行业具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明,但本发明的实施方式不限于此,在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出各种替换和变更,均应包括在本发明的范围内。
实施例1:4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol(中间体2)的制备
称取原料1(4-amino-6-chloropyrimidin-5-amine)(15.95g,100mmol)于500mL的圆底烧瓶中,后加入200mL的二氯甲烷,然后在冰浴中冷却到0℃,随后缓慢滴加三溴化硼(50.10g,200mmol)。滴加完后,将反应液升温至室温,继续反应过夜。TLC检测反应完全后,将反应液冷却到0℃,并缓慢加入适量的甲醇淬灭反应体系。随后旋干,柱层析纯化,得到白色粉末,即为中间体2(14g,收率96%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),6.81(s,2H),5.84(s,1H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.75,147.40,140.93,135.04;ESI-MS m/z:146.01[M+H]+.
实施例2:4-chloro-6,6-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体3a)的制备
在250mL的圆底烧瓶中加入中间体2(14.55g,10mmol)和碳酸铯(6.5g,20mmol),然后加入100mL N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,室温搅拌。随后缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(3.88g,20mmol)。滴加完后,将反应液升温至80℃,继续反应过夜。TLC检测反应完全后,将反应液冷却到室温,随后抽滤旋干,柱层析分离纯化,得白色粉末,即为中间体3a(12.78g,收率60%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),1.49(s,6H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.06,151.19,149.48,144.57,132.67,80.59,24.39;ESI-MS m/z:214.04[M+H]+.
实施例3:4-chloro-6-methyl-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体3b)的制备
合成方法与实施例2相同,反应处理得到白色粉末,即为中间体3b(收率为68%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),8.40(s,1H),4.91(q,J=6.9Hz,1H),1.70(d,J=6.9Hz,3H);ESI-MS m/z:200.02[M+H]+.
实施例4:
6,6-dimethyl-4-((4-nitrophenyl)amino)-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体4a)的制备
在50mL的圆底烧瓶中,加入中间体3a(1.07g,5mmol)、对硝基苯胺(0.69g,5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.46g,0.5mmol)、2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(0.54g,0.5mmol)以及碳酸铯(3.26g,10mmol),随后加入20mL1,4-二氧六环作为该反应溶剂,紧接着在氮气保护下,100℃反应16小时。反应结束后,硅藻土抽滤旋干,柱层析分离纯化得淡黄色粉末,即为中间体4a(0.99g,63%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.48(s,1H),8.22(s,1H),8.22(d,J=10.2Hz,2H),8.13(d,J=9.4Hz,2H),1.52(s,6H);ESI-MS m/z:316.10[M+H]+.
实施例5:
6-methyl-4-((4-nitrophenyl)amino)-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体4b)的制备
合成方法与实施例4同,反应处理得到淡黄粉末,即为中间体4b(收率为65%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.13(d,J=9.4Hz,2H),8.00(d,J=9.4Hz,2H),7.94(s,1H),4.12(q,J=6.9Hz,1H),1.40(d,J=7.0Hz,3H);ESI-MS m/z:302.09[M+H]+.
实施例6:
4-((3-fluoro-4-nitrophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazi n-7(8H)-one(中间体4c)
合成方法与实施例4相同,反应处理得到淡黄粉末,即为中间体4c(收率为61%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),9.57(s,1H),8.27(s,1H),8.22–8.06(m,2H),7.83(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),1.52(s,6H);ESI-MS m/z:334.09[M+H]+.
实施例7:
4-((2-fluoro-4-nitrophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazi n-7(8H)-one(中间4d)的制备
合成方法与实施例4相同,反应处理得到淡黄粉末,即为中间体4d(收率为66%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.85(s,1H),8.67(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.09–8.04(m,1H),7.57(dd,J=10.0,9.1Hz,1H),1.51(s,6H);ESI-MS m/z:334.09[M+H]+.
实施例8:
6,6-dimethyl-4-((3-(methylthio)-4-nitrophenyl)amino)-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间4e)的制备
合成方法与实施例4相同,反应处理得到淡黄粉末,即为中间体4e(收率为67%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),9.41(s,1H),8.27(d,J=9.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.93(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),2.52(s,3H),1.54(s,6H);ESI-MS m/z:362.09[M+H]+.
实施例9:
6,6-dimethyl-4-((4-nitronaphthalen-1-yl)amino)-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazi n-7(8H)-one(中间体4f)的制备
合成方法与实施例4相同,反应处理得到淡黄粉末,即为中间体4f(收率为67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.39(s,1H),8.53(d,J=8.6Hz,1H),8.40(d,J=8.5Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.72(ddd,J=8.3,6.9,1.2Hz,1H),1.53(s,6H);ESI-MS m/z:366.36[M+H]+.
实施例10:
6,6-dimethyl-4-((3-nitrophenyl)amino)-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体4g)的制备
合成方法与实施例4相同,反应处理得到淡黄粉末,即为中间体4g(收率为59%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.24(s,1H),8.80(t,J=2.2Hz,1H),8.30(ddd,J=8.3,2.3,0.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(ddd,J=8.2,2.4,0.9Hz,1H),7.60(t,J=8.2Hz,1H),1.52(s,6H);ESI-MS m/z:316.10[M+H]+.
实施例11:
4-((4-aminophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体5a)的制备
在50mL的圆底烧瓶中,加入中间体4a(0.63g,2mmol)、10%Pd/C(10mg),紧接着在1atm的H2,50℃反应8小时。反应结束后,硅藻土抽滤旋干,即为中间体5a(无需纯化即可进行后续反应)。
实施例12:
4-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)-6,6-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-one(中间体6a)的制备
在50mL的圆底烧瓶中,加入中间体3a(1.07g,5mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(1.57g,10mmol)以及碳酸铯(3.26g,10mmol),随后加入20mLN,N-二甲基甲酰胺作为该反应溶剂,紧接着在氮气保护下,130℃反应16小时。反应结束后,硅藻土抽滤旋干,柱层析分离纯化得淡黄色粉末,即为中间体6a(0.95g,57%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.68(dd,J=11.3,9.6Hz,1H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:335.08[M+H]+.
实施例13:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyri mido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-1)的制备
在50mL的圆底烧瓶中,加入中间体5a(0.285g,1mmol)、5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯(0.332g,2mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.387g,3mmol),随后加入15mL四氢呋喃作为该反应溶剂,紧接着在氮气保护下,66℃反应12小时。反应结束后,抽滤旋干,柱层析分离纯化得白色粉末,即为化合物I-1(0.60g,70%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.71(s,1H),8.55(d,J=19.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),6.50(s,1H),1.48(s,6H),1.22(s,9H);ESI-MS m/z:452.20[M+H]+.
实施例14:
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-2)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-2(收率为60%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.57(s,1H),10.06(s,1H),8.59(s,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.73–7.68(m,1H),7.64–7.60(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),1.49(s,5H).ESI-MS m/z:507.12[M+H]+.
实施例15:
1-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea化合物(I-3)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-3(收率为64%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.96(s,1H),9.63(s,1H),8.61(s,1H),8.04(s,1H),7.69(ddd,J=13.8,7.6,2.3Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=19.5,9.3Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),1.48(s,6H);ESI-MS m/z:441.15[M+H]+.
实施例16:
1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)a mino)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea(化合物I-4)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-4(收率为61%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.62(s,1H),9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.05(s,1H),8.04(s,1H),7.64–7.59(m,3H),7.51–7.47(m,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),1.49(s,6H);ESI-MS m/z:473.15[M+H]+.
实施例17:
1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-5)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-5(收率为65%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),10.19(s,1H),9.50(s,1H),8.63(s,1H),8.15(s,2H),8.05(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),1.49(s,6H);ESI-MS m/z:541.15[M+H]+.
实施例18:
1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)a mino)phenyl)-3-(3-fluorophenyl)urea(化合物I-6)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-6(收率为55%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.74(s,1H),9.48(s,1H),8.59(s,1H),8.04(s,1H),7.62(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=12.0Hz,1H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.27(dd,J=15.2,8.0Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.73(t,J=8.5Hz,1H),1.49(s,6H);ESI-MS m/z:423.16[M+H]+.
实施例19:
1-(4-cyanophenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-7)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-7(收率为65%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),10.36(s,1H),9.82(s,1H),8.61(s,1H),8.04(s,1H),7.73–7.66(m,4H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),1.48(s,6H);ESI-MS m/z:430.16[M+H]+.
实施例20:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimid o[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-8)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-8(收率为61%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.51(s,1H),9.86(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),6.51(s,1H),4.16(d,J=6.9Hz,1H),1.43(d,J=6.9Hz,3H),1.29(s,9H);ESI-MS m/z:438.19[M+H]+.
实施例21:
1-cyclohexyl-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-9)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-9(收率为68%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.68(s,1H),8.52(s,1H),8.01(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.43(s,1H),3.50–3.41(m,2H),1.85–1.59(m,4H),1.47(s,6H),1.36–1.06(m,6H);ESI-MS m/z:411.21[M+H]+.
实施例22:
1-adamantan-1-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-10)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-10(收率为70%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.28(d,J=8.9Hz,2H),5.97(s,1H),2.02(s,3H),1.93(s,6H),1.63(s,6H),1.47(s,6H);ESI-MS m/z:463.25[M+H]+.
实施例23:
1-(tert-butyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-11)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-11(收率为71%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=8.2Hz,2H),6.13(s,1H),1.48(s,6H),1.28(s,9H);ESI-MSm/z:385.20[M+H]+.
实施例24:
1-allyl-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-12)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-12(收率为73%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.01(s,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=7.8Hz,2H),6.79(s,1H),5.91–5.79(m,1H),5.18(d,J=17.0Hz,1H),5.05(d,J=10.3Hz,1H),3.71(s,2H),1.47(s,6H);ESI-MS m/z:369.17[M+H]+.
实施例25:
1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)a mino)phenyl)-3-ethylurea(I-13)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-13(收率为79%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.63(s,1H),8.51(s,1H),8.01(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),6.35(s,1H),3.09(dt,J=13.4,6.9Hz,2H),1.47(s,6H),1.04(t,J=7.1Hz,3H);ESI-MS m/z:357.17[M+H]+.
实施例26:
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-fluorophenyl)urea(化合物I-14)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-14(收率为59%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.43(s,1H),8.84(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),8.12(s,1H),7.96–7.83(m,2H),7.61(s,1H),7.52–7.46(m,1H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:525.11[M+H]+.
实施例27:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyri mido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-fluorophenyl)urea(化合物I-15)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-15(收率为67%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.43(s,1H),8.76(s,1H),8.10(s,1H),7.91–7.70(m,2H),7.49(d,J=9.3Hz,1H),7.20(d,J=9.2Hz,1H),6.47(s,1H),1.48(s,6H),1.29(s,9H);ESI-MS m/z:470.29[M+H]+.
实施例28:
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-3-fluorophenyl)urea(化合物I-16)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-16(收率为61%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),11.62(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=19.2Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.10(dd,J=10.5,8.9Hz,1H),1.46(s,6H);ESI-MS m/z:525.11[M+H]+.
实施例29:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyri mido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-3-fluorophenyl)urea(化合物I-17)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-17(收率为60%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),9.48(s,1H),8.89(s,1H),8.50(s,1H),8.00(s,1H),7.78(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.38–7.04(m,2H),6.48(s,1H),1.48(s,6H),1.29(s,9H);ESI-MS m/z:470.19[M+H]+.
实施例30:
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)urea(化合物I-18)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-18(收率为61%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.23(s,1H),8.99(s,1H),8.20–8.13(m,2H),8.10(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.83–7.72(m,2H),7.67–7.56(m,3H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),2.80(s,3H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:553.10[M+H]+.
实施例31:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyri mido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)urea(化合物I-19)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-19(收率为64%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.74(s,1H),8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.67(s,1H),6.43(s,1H),2.43(s,3H),1.50(s,6H),1.29(s,9H);ESI-MS m/z:498.19[M+H]+.
实施例32:
1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)a mino)-2-(methylthio)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物I-20)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-20(收率为60%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),6.83(s,1H),2.78(s,3H),1.54(s,6H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:552.16[M+H]+.
实施例33:
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)naphthalen-1-yl)urea(化合物I-21)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-21(收率为64%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.91(s,1H),10.01(s,1H),8.93(s,1H),8.25(d,J=8.4,1H),8.24(s,1H),7.92–7.79(m,3H),7.76(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),1.52(s,6H);ESI-MS m/z:557.13[M+H]+.
实施例34:
1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)a mino)naphthalen-1-yl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物I-22)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-22(收率为67%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.88(dd,J=10.0,8.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.53(dd,J=8.2,6.8Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),6.91(s,1H),1.56(s,6H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:556.19[M+H]+.
实施例35:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyri mido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-23)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-23(收率为68%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.75(s,1H),9.25(s,1H),8.71(s,1H),8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.51(s,1H),1.50(s,6H),1.30(s,9H);ESI-MS m/z:452.20[M+H]+.
实施例36:
1-(3,4-difluorophenyl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-24)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-24(收率为69%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.97(s,1H),9.42(s,1H),9.18(s,1H),8.69(s,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.68(tdd,J=11.4,8.2,2.4Hz,2H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:441.15[M+H]+.
实施例37:
1-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)a mino)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物I-25)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-25(收率为70%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.66(s,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.34–7.06(m,2H),6.90(s,1H),1.55(s,6H),1.49(s,6H);ESI-MS m/z:506.18[M+H]+.
实施例38:
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物I-26)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物I-26(收率为66%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.77(s,1H),9.34(s,1H),8.70(s,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(t,J=2.1Hz,1H),7.71–7.53(m,2H),7.46(dt,J=8.0,1.5Hz,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),1.50(s,6H);ESI-MS m/z:507.12[M+H]+.
实施例39:
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyri mido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)oxy)-2-fluorophenyl)urea(化合物II-1)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物II-1(收率为68%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.77(s,1H),8.14–7.89(m,2H),6.99(s,1H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),6.49(s,1H),1.49(s,6H),1.30(s,9H);ESI-MS m/z:471.18[M+H]+.
实施例40:
1-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)oxy)-2-fluorophenyl)urea(化合物II-2)的制备
合成方法与实施例13相同,反应处理得到白色粉末,即为化合物II-2(收率为61%)。
其1H NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.76(s,1H),8.02(s,3H),7.09(t,J=9.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(d,J=8.3Hz,2H),1.45(s,6H);ESI-MS m/z:526.09[M+H]+.
实施例41:
本实施例以上述28个实施例提供的小分子化合物对白细病细胞株细胞增殖的影响
1、实验材料
白血病细胞株:急性髓性白血病细胞株MV4-11
2、实验方法
将处于对数生长期的白血病细胞按合适密度接种至96孔培养板中,每孔90μL,培养过夜后,加入不同浓度(1μM为起始浓度,3倍稀释)的化合物左右72小时,并设定溶剂对照组(阴性对照组)。待化合物作用细胞72小时后,化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(上海李记生物科技)检测,每孔加入10μL CCK-8试剂,置于37℃培养箱中放置2-4小时后,用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数,测定波长为450nm。采用一下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(%):抑制率(%)=(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔*100%。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
3、实验结果
实验结果见下表所示:
表一化合物对MV4-11细胞增殖的影响
化合物 | MV4-11(μM) | 化合物 | MV4-11(μM) |
I-1 | 0.001299 | I-15 | >1.0 |
I-2 | 0.0156 | I-16 | >1.0 |
I-3 | 0.08673 | I-17 | 0.3644 |
I-4 | 0.01554 | I-18 | 0.7333 |
I-5 | 0.01892 | I-19 | 0.03586 |
I-6 | 0.1138 | I-20 | 0.2364 |
I-7 | 0.1514 | I-21 | >1.0 |
I-8 | 0.002582 | I-22 | 0.231 |
I-9 | 0.3207 | I-23 | >1.0 |
I-10 | 0.180 | I-24 | >1.0 |
I-11 | 0.7433 | I-25 | >1.0 |
I-12 | >1.0 | I-26 | >1.0 |
I-13 | 0.6039 | II-1 | >1.0 |
I-14 | 0.2264 | II-2 | >1.0 |
由表结果可看出,本发明中的化合物对急性髓系白血病细胞株MV4-11细胞增殖活性抑制明显。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种具有FLT3抑制活性的小分子化合物,其特征在于,
所述烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基;
所述亚烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基;
所述杂环烷基为饱和或者部分不饱和单环或者多环状烷基取代;
所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基,其中各碳原子任选被氧取代;
所述烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基,其中各碳原子任选被硫取代;
所述烷氮基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基,其中各碳原子任选被NH取代;
所述烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接;
所述芳基为选自苯基、萘基、或四氢萘基的碳环,其各自任被1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳杂环;
所述芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环;选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基的双环杂环;
所述芳烷基、二芳烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接。
3.根据权利要求1所述的一种具有FLT3抑制活性的小分子化合物,其特征在于,
所述烷基为具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基;
所述亚烷基为具有3-8个碳原子的环状饱和烃基;
所述杂环烷基为包括3-12个环原子,其中一个或多个环原子选自氮、氧或者硫的杂原子,其余环原子为碳,各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代,各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基,卤素为氟、氯、溴或碘的取代基;
所述烷氧基为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基,其中各碳原子任选被氧取代;
所述烷硫基为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基,其中各碳原子任选被硫取代;
所述烷氮基为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基,其中各碳原子任选被NH取代;
所述烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接;
所述芳基为选自苯基、萘基、或四氢萘基的碳环,其各自任被1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳杂环;
所述芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环;选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基的双环杂环;
所述芳烷基、二芳烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接。
4.根据权利要求1所述的一种具有FLT3抑制活性的小分子化合物,其特征在于,
所述烷基为连接具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和的具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基;
所述亚烷基为连接具有1个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-8个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团;
所述烷氧基为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基,其中各碳原子任选被氧取代;
所述烷硫基为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基,其中各碳原子任选被硫取代;
所述烷氮基为或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基,其中各碳原子任选被NH取代;
所述烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接;
所述芳基为选自苯基、萘基、或四氢萘基的碳环,其各自任被1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳杂环;
所述芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环;选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基的双环杂环;
所述芳烷基、二芳烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接。
5.一种根据权利要求1~4任一项所述具有抑制FLT3激酶活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备抑制FLT3激酶活性的靶向药物中的用途。
6.一种以权利要求1~4所述具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。
7.根据权利要求6所述具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物用途,其特征在于,所述口服或静脉注射制剂包含至少一种权利要求6所述的具有FLT3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和或佐剂。
8.一种能够对FLT3作用的活性抑制剂,以权利要求7所述的具有FLT3抑制剂活性的小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物,能够直接使用或者以药物组合的形式使用。
9.一种治疗癌症的药物,以上述的能够对FLT3作用的活性抑制剂为主要成分,其余为药学上课接受的,对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。
10.根据权利要求9所述治疗癌症的药物,其特征在于,治疗的癌症包括急性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、极性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合症、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011124929.7A CN112225748B (zh) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011124929.7A CN112225748B (zh) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112225748A true CN112225748A (zh) | 2021-01-15 |
CN112225748B CN112225748B (zh) | 2021-11-30 |
Family
ID=74119168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011124929.7A Active CN112225748B (zh) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112225748B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115160340A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-10-11 | 四川大学华西医院 | 一种具有ack1抑制活性的小分子化合物及其应用 |
CN116410203A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 四川大学 | 具有trk及其耐药突变抑制活性的化合物及其应用 |
WO2023245611A1 (zh) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | 四川大学华西医院 | 一种具有ttk抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7846927B2 (en) * | 2004-11-10 | 2010-12-07 | Merck Patent Gmbh | N,N′-diphenylurea derivatives suitable as kinase inhibitors |
CN102573994A (zh) * | 2009-08-06 | 2012-07-11 | 默克专利有限公司 | 新的双环脲化合物 |
CN103508961A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 抗肿瘤药物 |
CN103570723A (zh) * | 2012-07-27 | 2014-02-12 | 四川大学 | 吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途 |
CN103717600A (zh) * | 2011-08-10 | 2014-04-09 | 默克专利股份公司 | 吡啶并嘧啶衍生物 |
CN104507930A (zh) * | 2012-06-29 | 2015-04-08 | 贝达药业股份有限公司 | 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物 |
WO2018215668A1 (en) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel inhibitors of map4k1 |
-
2020
- 2020-10-20 CN CN202011124929.7A patent/CN112225748B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7846927B2 (en) * | 2004-11-10 | 2010-12-07 | Merck Patent Gmbh | N,N′-diphenylurea derivatives suitable as kinase inhibitors |
CN102573994A (zh) * | 2009-08-06 | 2012-07-11 | 默克专利有限公司 | 新的双环脲化合物 |
CN103717600A (zh) * | 2011-08-10 | 2014-04-09 | 默克专利股份公司 | 吡啶并嘧啶衍生物 |
CN103508961A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 抗肿瘤药物 |
CN104507930A (zh) * | 2012-06-29 | 2015-04-08 | 贝达药业股份有限公司 | 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物 |
CN103570723A (zh) * | 2012-07-27 | 2014-02-12 | 四川大学 | 吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途 |
WO2018215668A1 (en) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel inhibitors of map4k1 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JIAO YANG, ET AL.: "Structural optimization and structure-activity relationship studies of N-phenyl-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-amine derivatives as a new class of inhibitors of RET and its drug resistance mutants", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
JOYCE JAMES, ET AL.: "CEP-32496: A Novel Orally Active BRAFV600E Inhibitor with Selective Cellular and In Vivo Antitumor Activity.", 《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》 * |
LING-LING YANG, ET AL.: "Structure-activity relationship studies of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives leading to the discovery of a novel multikinase inhibitor that potently inhibits FLT3 and VEGFR2 and evaluation of its activity against acute myeloid leukemia in vitro", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116410203A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 四川大学 | 具有trk及其耐药突变抑制活性的化合物及其应用 |
CN116410203B (zh) * | 2021-12-29 | 2024-06-25 | 四川大学 | 具有trk及其耐药突变抑制活性的化合物及其应用 |
CN115160340A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-10-11 | 四川大学华西医院 | 一种具有ack1抑制活性的小分子化合物及其应用 |
CN115160340B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-07-21 | 四川大学华西医院 | 一种具有ack1抑制活性的小分子化合物及其应用 |
WO2023245611A1 (zh) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | 四川大学华西医院 | 一种具有ttk抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112225748B (zh) | 2021-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112225748B (zh) | 一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用 | |
RU2615130C2 (ru) | Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1 | |
JP5789259B2 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
CN104470934B (zh) | 蛋白激酶抑制剂 | |
KR20210122861A (ko) | 이미다조피리디닐 화합물 및 증식성 질환의 치료를 위한 그의 용도 | |
CN103848829A (zh) | 杂芳基炔烃化合物及其应用 | |
TWI783205B (zh) | 鹵代烯丙基胺類化合物及其用途 | |
AU2020406824A1 (en) | Novel pyrimidine derivative and use thereof | |
WO2022140769A1 (en) | Lactam (hetero)arylfusedpyrimidine derivatives as inhibitors of erbb2 | |
KR102277626B1 (ko) | 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2013032797A2 (en) | Oxetane 3,3-dicarboxamide compounds and methods of making and using same | |
AU2016248387A1 (en) | Preparation and use of kinase inhibitor | |
CN117105936A (zh) | 一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其制备方法和用途 | |
CN111875583B (zh) | 三氮唑衍生物及其制备方法和用途 | |
AU2018236672B2 (en) | Pyrrolotriazine derivatives as kinase inhibitor | |
KR102682398B1 (ko) | 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 | |
CN112794851B (zh) | 3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN116601153A (zh) | 作为nav1.8抑制剂的含氮2,3-二氢喹唑啉酮化合物 | |
KR20230104782A (ko) | Bcr-abl 티로신 키나제 억제용 7-아자인돌 화합물 | |
JP2023528170A (ja) | アルケニルピリミジン系化合物、その調製方法及び使用 | |
KR101778938B1 (ko) | 신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
CN114728963B (zh) | 新型三唑吡啶衍生物和包括其的药物组合物 | |
CN113461687B (zh) | 2,8-氮杂-[4,5]十螺环酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN114829344B (zh) | 新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物 | |
KR20200017170A (ko) | Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |