CN102573994A - 新的双环脲化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的根据式(I)的被取代的氮杂杂环化合物、其制备和其治疗过度增殖性疾病、例如癌的用途。

Description

新的双环脲化合物
发明领域
本发明涉及一系列被取代的双环脲化合物，其用于治疗哺乳动物体内的过度增殖性疾病，例如癌。本发明也包括这些化合物在治疗哺乳动物、特别是人体内的过度增殖性疾病中的应用，和含有这些化合物的药物组合物。
相关技术概述
蛋白激酶代表了一大类蛋白质，其在多种细胞过程的调节中发挥核心作用，因此其保持对细胞功能的控制。这些激酶的部分列表包括Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1、Erk和RON。对这些激酶的抑制已经成为治疗许多恶性疾病的策略。
许多疾病与由蛋白激酶介导的事件引起的异常的细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神经学疾病和神经变性疾病、癌、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，已经大量致力于药物化学，以发现作为有效的治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
本发明的化合物是极光激酶(Aurora激酶)的新的、选择性的和高效的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，极光激酶在下文中也称之为AK-(A、B和C)。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族在细胞分裂期间发挥重要功能。3种哺乳动物的同源物在序列上非常相近，但在其位置、功能、底物和调节性配偶体上有显著不同。Aurora A主要与有丝分裂期间的纺锤极有关，其为中心体分离和成熟所必需(Sausville EA.AK开始作为癌症药物靶点(AK dawn as cancer drug targets)，Nat.Med.，(2004)10：234-235(2004)。纺锤体组装需要XKLP 2的靶向蛋白(TPX2)通过需要Ran-GTP的机制使Aurora A靶向于纺锤极微管(Marumoto T，Zhang D，Saya H.Aurora A-纺锤极的守卫者(Aurora A-A guardian of poles)，Nature，(2005)542-50(2005)。Aurora A也在减数分裂中发挥促进卵母细胞成熟、极体挤出、纺锤体定位的功能并且在分离中期I离开。Aurora A通过磷酸化/脱磷酸化和降解进行调节。蛋白磷酸酶1负向调节Aurora并且这种相互作用由TPX2调节。Aurora B是在有丝分裂中具有多种功能的染色体乘客蛋白。内部着丝粒蛋白(INCENP)和存活素(乘客复合体的2个其他的组分)作为激酶的靶向和调节因子(Bishop JD和Shumacher JM.Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein(INCENP)by the aurora B kinase Stimulates aurora B kinase Activity，J.Biol.Chem.(2002)277：27577-27580。组蛋白H3的磷酸化、凝聚蛋白的靶向和正常的染色体成型需要Aurora B。最近已经表明其对于染色体双定向、着丝点-微管相互作用和纺锤体组装检查点是必需的。Aurora B对于完成胞质分裂是必需的。肌球蛋白II调节链、波形蛋白、间线蛋白和胶质纤维酸性蛋白是其卵裂沟底物。Aurora B使MgcRacGAP磷酸化，将其转化为收缩环中的RhoA的活化剂(Minoshima Y，Kawashima T，Hirose K，Tonozuka Y，Kawajiri A，Bao Y，Deng X，Tatsuka M，Narumiya S，May WPhosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP duringcytokinesis.Dev.Cell，(2003)4：549-560)。除了Aurora C似乎在减数分裂细胞中优先表达外，对Aurora C激酶的了解甚少。在细胞周期期间，Aurora激酶在其结合配偶体-底物、INCENP、存活素和TPX2的帮助下，运转至其亚细胞靶点。这提供了额外的调节水平，其对于有丝分裂事件的控制可能是必需的。
在人癌中Aurora A和B激酶经常升高，这使其成为治疗干预的有吸引力的靶点。最近已经报道了AK的小分子抑制剂，但是其对胞质分裂的作用仍未详细研究。例如，AK的高选择性和高效的小分子抑制剂VX-680阻断细胞周期进程并且诱导多种类型的人肿瘤的细胞凋亡。在各种体内异种移植模型中，该化合物导致肿瘤生长的深度抑制，在耐受良好的剂量下导致白血病、结肠和胰腺肿瘤的减退(Harrington EA，Bebbington D，MooreJ，Rasmussen RK，Ajose-Adeogun AO，Nakayama T.Graham JA，DemurC，Hercend T，Diu-Hercend A，Su M，Golec JM，Miller KM VX-680，aurora激酶的有效的和选择性的小分子抑制剂抑制体内肿瘤生长(a potentand selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases，suppressestumor growth in vivo)，Nat.Med.，(2004)10：262-267)。另一个新的细胞周期抑制剂JNJ-7706621表现出对若干细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和Aurora激酶的有效抑制以及选择性阻断的各种起源的肿瘤细胞的增殖，但是对体外正常人细胞生长的抑制作用减弱约10倍。在人癌细胞中，用JNJ-7706621的治疗抑制与p53、成视网膜细胞瘤或P-糖蛋白状态无关的细胞生长；激活细胞凋亡；和减少集落形成。JNJ-7706621在低浓度减缓细胞的生长，在较高浓度导致细胞毒性。在药物治疗后，人肿瘤细胞中也表现出CDK1激酶活性的抑制、改变的CDK1磷酸化状态和干扰下游底物(例如成视网膜细胞瘤)。JNJ-7706621延迟了通过G1的进程并且使细胞周期停止在G2-M期(Emanuel S，Rugg CA，Gruninger RH，Lin R，Fuentes-Pesquera A，Connolly PJ，Wetter SK，Hollister B，Kruger WW，Napier C，Jolliffe L，Middleton SA，JNJ-7706621的体外和体内作用：细胞周期蛋白依赖激酶和AK的双重抑制剂(The in vitro and in vivo effects ofJNJ-7706621：A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and AK)，Cancer Res.，(2005)65：9038-9046)。由于AK的抑制而带来的其他的细胞作用包括核内复制和组蛋白H3磷酸化的抑制。在人肿瘤异种移植模型中，确认了若干产生显著的抗肿瘤活性的周期性给药时间表。
如上所述，在某些类型的癌(包括结肠、乳腺和其他实体瘤癌)中，AK过度表达。在某些类型的癌中，编码Aurora B和A激酶的基因有扩增的趋势，而编码Aurora C激酶的基因存在于经历重排和缺失的染色体区域。Aurora A已经与各种恶性肿瘤关联，其包括原发性结肠、结肠直肠、乳腺、胃、卵巢、前列腺和子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他的实体瘤癌(Warner等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2：589-95)。
Hauf等人(J.Cell.Biol.(2003)161：281-294)将吲哚啉酮(Hesperadin)确认为Aurora B的抑制剂，其导致细胞进入具有单定向的染色体的分裂后期，该染色体具有附着于单个纺锤极的姐妹着丝点(这种情况称之为同极定向附着(syntelic attachment))。
Ditchfield等人(J.Cell.Biol.(2003)161：267-280)记载了ZM447439((4-(4-(N-苯甲酰基氨基)苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-吗啉代)丙氧基)喹唑啉)，其是干预染色体排布、分离和胞质分裂的AK抑制剂。
本专利申请的发明人已经发现本发明的化合物也抑制RON激酶。
“Recepteur d’origine nantais”(RON)是通常主要在上皮细胞上以低水平表达的受体酪氨酸激酶(RTK)(Zhang等人，Cancer Res.68(16)，2008，6680-6687)。根据同源性和功能，其与c-Met密切相关。RON和c-Met响应于其各自的配体而都被激活：针对RON的巨噬细胞刺激蛋白(MSP)和针对c-Met的肝细胞生长因子(HGF)。这两个RTK诱导由细胞增殖、迁移和侵入组成的侵入程序，它们在肿瘤发生期间的多个点上都是重要的。RON和c-Met通过位于其COOH末端的独特的停泊位点诱发这些功能。当受体活化时，位于COOH末端的2个酪氨酸残基磷酸化并且形成针对含有SH2结构域的衔接蛋白的多功能停泊位点。其随后诱导包括磷脂酰肌醇3-激酶和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径激活的复杂的信号级联，并且导致与RON和c-Met相关的特征性功能应答。
在体外和转基因动物中已经表明了RON和c-Met的致癌潜能。致癌基因成瘾是指肿瘤细胞存活依赖于活化的致癌基因，例如在慢性髓性白血病中的BCR-ABL。该概念表明活化的致癌基因的抑制足以获得临床响应。其已经在临床中用若干激酶抑制剂(例如伊马替尼和吉非替尼)得以证明。就激酶而言，致癌基因成瘾可以来源于能够导致基因易位、突变或扩增的组成性活性。在肿瘤细胞中c-Met和RON能够通过不依赖配体的机制而组成性激活。组成性激活的c-Met能够由基因扩增或活化突变引起。最近对携带MET基因扩增的胃癌细胞系的亚型的鉴别例证了对c-Met的“致癌基因成瘾”。这些细胞的生长和存活依赖于c-Met并且对c-Met抑制剂敏感。与c-Met不同，尚未记载激活RON的突变或基因扩增。然而，已经鉴别了由选择性剪接或由使用甲基化依赖的启动子产生的组成性活化的RON变体(来自RON的短片段)。与表达野生型RON的细胞相比，表达这些RON蛋白的细胞在裸小鼠中表现出更强的扩散活性、灶性形成、不依赖锚定的生长和肿瘤形成。
因此，RON激酶也是用于癌症治疗的有希望的靶点。
发明描述
本发明的目的是提供新的蛋白激酶抑制剂，其用于治疗过度增殖性疾病，特别是与Aurora激酶和RON激酶的机能亢进有关的那些疾病，例如哺乳动物中的癌，所述抑制剂在其活性以及其溶解性、代谢清除和生物利用度特性方面其具有更好的药理学性质。
因此，本发明提供新的、被取代的双环脲化合物及其可药用的盐、溶剂化物或前药，其是蛋白激酶抑制剂并且用于治疗上述的疾病。
化合物由式(I)定义：
及其可药用的盐、溶剂化物或前药，
其中：
X是键、NH、O、S、或CH2NH或CH2O，其中NH或O连接到2- 氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶部分上，
Q是5-或6-元单环、或9-或10-元二环的芳香族、碳环或具有1或2个N、O和/或S原子的杂环，其可以是未被取代的，或者相互独立地被Hal、LA、C(Hal)3、OC(Hal)3、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、4-氟苯基、氧代或SCN单取代或双取代，
M是键、CH2、CO、SO2、CONH、NHCO、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHSO2NH或CH2NHCO，其中CO部分连接到Q上，
R1是H、A、Ar或Ar-A，
R2是H、或
R1和R2连同其所连接的N和C原子可以形成具有1或2个N、O和/或S原子的5-或6-元脂肪族杂环，其可以是未被取代的或者被Hal、A、OH、NH2或CN取代，
R3是A或Q、或
R3-M可以不存在，
Ar是单环或双环芳香族碳环或具有1至4个N、O和/或S原子和5至10个骨架原子的杂环，其可以是未被取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(LAr)、CONA2、NHCOA、NHCO(LAr)、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单取代、双取代或三取代，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的线性或环状的烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O或S原子代替和/或被NH、CO、N(LA)、SO2、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团代替，并且其中1-3个H原子可以被Hal代替，并且其中1个或2个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2、N3、NO2或CN代替，
LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的线性烷基，
Hal是F、Cl、Br或I。
通常，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即其是相互独立的。在上下文中，除非另有说明，基团和参数具有式(I)所示的含义。
因此，本发明特别涉及式(I)的化合物，其中至少一个所述基团具有以下所述的优选的含义之一。
为了避免对取代基R3-M-Q-X的链中的连接体M和X的定向产生任何怀疑，该链从左向右读作R3-M-Q-X。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
“A”表示烷基，例如甲基，而且表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且也表示戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
“A”进一步表示如上所定义的烷基，其中1或2个CH2基团可以被O或S原子和/或被NH、CO、NA、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团代替和/或此外1-3个H原子可以被F和/或Cl代替，例如三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在“A”的其他实例中，1或2个CH3基团被OH、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2、N3、NO2、CHal3或CN代替，例如N，N′-二甲氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基、氰基烷基或CF3。
“A”也可以是环状的，其中环部分能够被其他非环结构取代或插入其他非环结构。环状的“A”的实例包括2-或3-呋喃基、2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、2-、3-，5-或6-哌啶-1或4-基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000134089570000081
嗪基，进一步优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BDA0000134089570000082
-6-或-7-基，而且优选2，3-二氢苯并呋喃基、茚满-1-、2-、4-或5-基、1，2，3，4-四氢-萘基、四氢呋喃-2-或3-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-、3-、4-、5-或6-基、或2，3-二氢-2-氧代呋喃基，其中的每一个是未被取代的或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单取代、双取代或三取代。
“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的线性烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“Ar”表示例如未被取代的苯基、萘基或联苯基，而且优选例如苯基、萘基或联苯基，其中的每一个被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基，二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基单取代、双取代或三取代。
“Ar”还表示苯基、邻、间或对-甲苯基、邻、间或对-乙基苯基、邻、间或对-丙基苯基、邻、间或对-异丙基苯基、邻、间或对-叔丁基苯基、邻、间或对-羟基苯基、邻、间或对-硝基苯基、邻、间或对-氨基苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-乙酰胺基苯基、邻、间或对-甲氧基苯基、邻、间或对-乙氧基苯基、邻、间或对-乙氧基羰基苯基、邻、间或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基、邻、间或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻、间或对-氟苯基、邻、间或对-溴苯基、邻、间或对-氯苯基、邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻、间或对-(甲磺酰基)苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。
“Ar”而且优选地表示2-，3-或4-苯基、2-，3-或4-苯基甲基、2-，3-或4-苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-
Figure BDA0000134089570000091
唑基、3-，4-或5-异唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-，3-或4-电啶基乙基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、2-，3-，5-，或6-吡嗪-1-或4-基，而且优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-
Figure BDA0000134089570000093
二唑-4-或-5-基、1，2，4-
Figure BDA0000134089570000094
二唑-3-或-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-，3-，4-或5-异吲哚基、2-、6-或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000134089570000096
唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯异
Figure BDA0000134089570000097
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA0000134089570000098
二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，、3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、喹喔啉-2-，3-，4-或5-基、4-，5-，或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000134089570000101
嗪基，
进一步优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-2-，4-或5-基、噻吩-2-或3-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基、呋喃-2-或3-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-，3-，4-或5-基，
其中每一个是未被取代的或可以被例如F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单取代、双取代或三取代。
除非另有说明，否则术语“被取代”优选涉及被上述的取代基取代，其中可能是多种不同程度的取代。
这些化合物的全部生理上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其全部比例的混合物)也属于本发明。
式(I)的化合物可以具有1个或多个手性中心。因此，其可以是各种对映体形式并且其可以是外消旋的或旋光活性的形式。因此，本发明也涉及这些化合物的旋光活性的形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体和水合物及溶剂化物。
由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，所以可能需要使用对映体。在这些情况中，通过本领域的技术人员已知的或者甚至合成中所使用的化学或物理方法能够将最终产物或甚至中间产物分离成对映体化合物。
对于外消旋的胺而言，通过用光学活性拆分剂的反应由混合物形成非对映体。合适的拆分剂的实例是光学活性的酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸的R和S型。在光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助下的色谱对映体拆分也是有利的。适用于此目的的洗脱剂是含水的或含醇的溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
拆分含有酯基(例如乙酰基酯)的外消旋体的简洁的方法是使用酶，特别是酯酶。
式(I)的化合物的优选的组是式(II)，
及其可药用的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R3是苯基、吡啶基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基，其中的每一个是未被取代的或者被R4取代，
R4是H、Hal或A，
并且其余的取代基具有以上对式(I)所表示的含义。
式(I)的化合物的另一个优选的组是式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，
Figure BDA0000134089570000112
Figure BDA0000134089570000121
及其可药用的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R4、R5’、R5”各自相互独立地是H、Hal或A，
R6是H、A或Ar，
并且其余的取代基具有以上对式(I)所表示的含义。
更优选的是式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的亚式A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O和P的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物或前药，其中
在亚式A中
X是NH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式B中
X是O，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式C中
X是NH，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式D中
X是O，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式E中
R4是H或F，
R5’、R5”各自相互独立地是H、F、Br、CN、CH3、OCH3或CF3，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式F中
M是NHCONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式G中
R1是H，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式H中
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式J中
R1是H，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式K中
R1是A、Ar或Ar-A，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式L中
R1是A、Ar或Ar-A，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式M中
R4是H或F，
R5’、R5”各自相互独立地是H、F或CF3，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式N中
R4是H或F，
R5”是4-氟，
R5”是2-(三氟甲基)，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式O中
R3是H、甲基、乙基、3-羟基丙基或2，2，2-三氟乙基，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式P中
R3是H、甲基或乙基，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式Q中
R1是乙基，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义。
在式(I)的化合物的另一个优选的亚式(Ia)中，X是键，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义。
在这些化合物的更优选的亚式(Ib)中，X是键，Q是噻吩基，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义。
在这些化合物的甚至更优选的亚式(Ic)中，X是键，Q是噻吩基，M是CH2NHCO，其中CO部分连接到Q上，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义。
根据式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)或(VIII)的特别优选的化合物包括以下实施例部分所示的化合物或其各自可药用的盐、溶剂化物或前药。
对于AK A或RON激酶抑制，使用以下的分类：
IC50＜10nM           “+++”
10nM≤IC50＜100nM    “++”
100nM≤IC50＜1μM    “+”
本发明的化合物能够是前药化合物的形式。“前药化合物”是指衍生物，该衍生物在活体内的生理条件下例如通过酶催化的或没有酶参与的氧化、还原、水解等转化为本发明的生物活性化合物。前药的实例是化合物，其中本发明的化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化(例如二十烷酰氨基、丙氨酰氨基、特戊酰氧基甲基氨基)，或者其中羟基基团被酰化、烷基化或磷酸化或转化为硼酸酯(例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、特戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基)，或者其中羧基基团被酯化或酰胺化，或者其中巯基基团与将药物选择性地递送到靶点和/或细胞的细胞质的载体分子(例如肽)形成二硫键。根据已知的方法，这些化合物能够由本发明的化合物制得。前药的其他实例是化合物，其中本发明的化合物中的羧酸酯例如转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酰基酯。
本发明的化合物的代谢产物也在本发明的范围内。
当本发明的化合物或其前药可能发生互变异构(例如酮-烯醇互变异构)时，分别请求保护其单个形式(例如酮或烯醇形式)和任意比例的混合物。同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、构象异构体等。
如果需要，通过本领域已知的方法(例如液相色谱法)能够分离异构体。同样适用于对映体，例如通过使用手性固定相。此外，对映体可以通过将其转化为非对映体而被分离出来，即与对映体纯的辅助化合物偶联、然后分离所得到的非对映体和解离辅助基团。或者，使用光学纯的原料由立体选择性合成可以得到本发明的化合物的任意对映体。
本发明的化合物能够是可药用的盐或溶剂化物的形式。术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒的碱或酸(其包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明的化合物含有1个或多个酸性或碱性基团的情况中，本发明也包含其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可用的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物能够以盐的形式存在，并且根据本发明能够以例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。这些盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。含有1个或多个碱性基团(即能够被质子化的基团)的本发明的化合物能够以盐的形式存在，并且根据本发明能够以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、已二酸和本领域的技术人员已知的其他的酸。如果本发明的化合物在分子式中同时含有酸性和碱性基团，除了所述的盐的形式外，本发明也包括内盐或内铵盐(两性离子)。通过本领域的技术人员已知的常规方法能够得到各自的盐，例如通过在溶剂或分散剂中使其与有机或无机酸或碱接触，或者通过与其他的盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括本发明的化合物的全部盐，这些盐由于低生理相容性而不能直接地适用于药物，但这些盐能够用作例如化学反应的中间体或用于制备可药用的盐。
此外，本发明涉及药物组合物，所述的药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物、或其前药化合物、或其可药用的盐或溶剂化物和可药用的载体。
“药物组合物”是指1种或多种活性成分和1种或多种构成载体的惰性成分，以及由任意的2种或多种成分的组合、络合或聚集、或由1种或多种成分的解离、或由1种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接地得到的任意的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过本发明的化合物与可药用的载体进行混合而制得的任意的组合物。
本发明的药物组合物可以另外包含作为活性成分的1种或多种其他的化合物，例如1种或多种本发明的其他的化合物、或前药化合物或其他的蛋白激酶抑制剂，特别是AK或RON。
药物组合物包括适合于经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、目(眼)、肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的组合物，但在任意特定的情况中最适合的途径取决于所治疗的情况的性质和严重性和活性成分的性质。其可以方便地以单位剂量形式呈递并且由药学领域中已知的任意方法制备而成。
在1个实施方案中，所述的化合物和药物组合物用于治疗癌，例如脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头、颈、肾、肾、肝、卵巢、前列腺、结肠直肠、子宫、直肠、食道、睾丸、妇科、甲状腺癌、黑素瘤、血液恶性病(例如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、骨髓细胞白血病)、神经胶质瘤、卡波西肉瘤或任意的其他类型的实体瘤或液体瘤。优选地，所治疗的癌选自乳腺癌(特别是基底样乳腺癌或三阴(triple negative)型乳腺癌)、结肠直肠、肺、前列腺或胰腺癌或成胶质细胞瘤。
本发明也涉及根据本发明的化合物用于制备治疗与蛋白激酶的机能亢进有关的过度增殖性疾病和由哺乳动物体内蛋白激酶级联调节的疾病、或由异常增殖所介导的病症(例如癌和炎症)的药物的应用。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物体内与血管发生有关的疾病的化合物或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐、前药或水合物和可药用的载体。
在1个实施方案中，所述的化合物或药物组合物用于治疗选自肿瘤血管发生、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化)、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性的疾病。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物体内的癌的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明的化合物或其可药用的盐或溶剂化物或前药和一定量的另一种抗癌治疗剂，其中化合物、盐、溶剂化物或前药的量和化学治疗剂的量对抑制异常的细胞生长共同有效。许多抗癌治疗剂是目前现有技术中已知的。在1个实施方案中，抗癌治疗剂是化学治疗剂，其选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学应答调节剂、抗激素药、血管生成抑制剂和抗雄激素。在另一个实施方案中，抗癌治疗剂是抗体，其选自贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、zanolimumab、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、ticilimumab、曲妥单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方案中，抗癌治疗剂是另一种蛋白激酶的抑制剂，例如Akt、Axl、p70S6K、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk的抑制剂。
本发明进一步涉及抑制哺乳动物体内异常的细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，其包括与放射疗法联合的向哺乳动物给予一定量的本发明的化合物或其可药用的盐或溶剂化物或前药，其中与放射疗法联合的化合物、盐、溶剂化物或前药的量在哺乳动物体内有效抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。实施放射疗法的技术是本领域中已知的，并且这些技术能够用于本文所述的联合疗法。如本文所述，能够确定该联合疗法中本发明的化合物的给药。相信本发明的化合物能够使异常细胞对以杀死和/或抑制这些细胞的生长为目的的放射治疗更敏感。
因此，本发明进一步涉及使哺乳动物体内的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包含向哺乳动物给予一定量的本发明的化合物或其可药用的盐或溶剂化物或前药，其量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。根据确定本文所述的化合物的有效量的方法，能够确定该方法中的化合物、盐或溶剂化物的量。本发明也涉及抑制哺乳动物体内的异常细胞生长的方法，其包含一定量的本发明的化合物、或其可药用的盐或溶剂化物、或其前药、或其同位素标记的衍生物，和一定量的1种或多种选自抗血管发生剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质。
在实际应用中，根据常规的药物配方技术，能够将作为活性成分的本发明的化合物与药物载体混合成紧密的混合物。载体可以是各种形式，这取决于给药(例如经口或肠胃外(包括静脉内))所需的制剂的形式。在制备口服给药形式的组合物中，可以使用任意的常见的药物介质，例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可以使用任意的常见的药物介质，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；或者载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂的情况中，组合物可以是例如粉剂、硬和软胶囊剂和片剂的形式，固体口服制剂比液体制剂更优选。
由于给药方便，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况中显然使用固体药物载体。如果需要，片剂可以通过标准的水或非水技术进行包衣。这些组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物的百分比可以是不同的，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。这些治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是可获得有效剂量的量。活性化合物也能够以例如液体滴剂或喷雾剂进行鼻内给药。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有粘合剂(例如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)；赋形剂(例如磷酸二钙)；崩解剂(例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸)；润滑剂(例如硬脂酸镁)；和甜味剂(例如蔗糖、乳糖或糖精)。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了其可以含有以上类型的材料之外，其可以含有如脂肪油的液体载体。
各种其他的材料可以作为包衣或者修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂除了含有活性成分以外可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染色剂、和如樱桃或橙子味的调味剂。
本发明的化合物也可以经肠胃外给药。在适当地混合了表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中能够制备这些活性化合物的溶液或混悬液。在甘油、液态聚乙二醇及其油中的混合物中也能够制备分散剂。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂从而防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时配制无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况中，该形式必须是无菌的并且必须是易于注射的流体。在制造和贮存的条件下其必须是稳定的并且必须避免微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体能够是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
为了向哺乳动物、特别是人提供有效剂量的本发明的化合物，可以使用任意的合适的给药途径。可以使用例如经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选本发明的化合物口服给药。
所使用的活性成分的有效剂量可以随所使用的特定的化合物、给药方式、所治疗的情况和所治疗的情况的严重程度而变化。本领域的技术人员可以容易地确定该剂量。
当本发明的化合物用于治疗或预防癌、炎症或其他的增殖性疾病时，当本发明的化合物以每千克动物体重约0.01毫克至约100毫克的每日剂量、优选以单次每日剂量给药时通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总每日剂量是约0.1毫克至约1000毫克、优选约0.2毫克至约50毫克。在70kg的成年人的情况中，总每日剂量通常是约0.2毫克至约200毫克。可以调整该给药方案从而提供最佳的治疗反应。
本发明也涉及套盒(药盒)，其由以下的独立包装组成：
a)有效量的根据本发明的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和
b)有效量的其它药物活性成分。
套盒包含合适的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。例如，套盒可以包含独立的安瓿，每一个安瓿含有溶解或冻干形式的有效量的本发明的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其任意比例的混合物)和有效量的其它药物活性成分。
可能出现在本申请中的某些缩写词如下：
缩写词
Figure BDA0000134089570000211
Figure BDA0000134089570000221
Figure BDA0000134089570000231
根据以下的流程图和实施例的方法、使用合适的材料能够制备本发明的化合物，并且用以下的具体实施例进一步举例说明。
此外，通过使用本文所述的方法，结合本领域的普通技术手段，能够容易地制备本文请求保护的其他的本发明化合物。然而，实施例中举例说明的化合物不应解释为构成视作本发明的唯一的类。实施例进一步举例说明本发明的化合物的制备的详细内容。本领域的技术人员将容易地理解以下制备方法的条件和步骤的已知的变化能够用于制备这些化合物。
本发明化合物通常以其可药用的盐(例如上文所述的那些)的形式分离出来。通过用合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液)中和并且将所得到的胺游离碱萃取到有机溶剂中、然后蒸发，能够产生与分离出来的盐相对应的胺游离碱。通过溶解在有机溶剂中、然后加入合适的酸并且随后蒸发、沉淀或结晶，能够将以这种方式分离出的胺游离碱进一步转化为另一种可药用的盐。
通过参考以下流程图和实施例中所述的特定的实施方案非限制性地举例说明本发明。除非在流程图中另有说明，否则变量具有与以上所述相同的含义。
除非另有说明，全部起始材料从商业供应商获得并且不需进一步纯化即使用。除非另有说明，全部温度以℃表达并且全部反应在室温进行。化合物通过硅胶色谱或制备HPLC进行纯化。
本发明也涉及根据下文所述的流程图和工作实施例制备式(I)-(VIII)及其亚式A-P的化合物的方法。
一般合成方法
Figure BDA0000134089570000241
流程图1：吡啶原料与nBuLi反应形成阴离子，其用DMF进行淬灭从而得到醛中间体。用醛和胺进行还原胺化得到胺中间体。随后的Boc脱保护得到二胺，当与CDI反应时其能够转化为需要的脲骨架。
Figure BDA0000134089570000242
流程图2：如流程图1中所示的相同的醛中间体能够与胺结合从而形成亚胺。亚胺中间体上的亲核基团(X)能够攻击亚胺从而得到杂环。所得到的杂环能够在NMP中进行加热从而得到需要的三环脲骨架。
Figure BDA0000134089570000243
流程图3：如流程图1中所示的相同的醛中间体能够与胺结合从而形成亚胺。亚胺中间体上的亲核基团(X)能够攻击亚胺从而得到杂环。所得到的杂环能够在NMP中进行加热从而得到需要的三环脲骨架。
Figure BDA0000134089570000251
流程图4：通过金属介导的交叉偶联或酸催化的交叉偶联，合适地官能化的脲骨架能够与胺反应从而得到具有胺部分的双环骨架。
Figure BDA0000134089570000252
流程图5：通过与合适地官能化的脲骨架的芳香亲核取代反应，能够将醚部分引入骨架。
Figure BDA0000134089570000253
流程图6：通过与酰氯的反应或通过羧酸/偶联剂酰胺条件能够将苯胺转化为需要的酰胺。
Figure BDA0000134089570000254
流程图7：在碱性条件下通过与异氰酸酯的反应能够将苯胺转化为需要的脲。
Figure BDA0000134089570000261
流程图8：在碱性条件下通过与磺酰氯的反应能够将苯胺转化为需要的磺酰胺。
Figure BDA0000134089570000262
流程图9：在酸性反应条件下用TFA能够除去对甲氧基苄基保护基。
分析方法
使用Agilent 1100HPLC系统获得LC-MS数据，然后在Finnigan LCQDuo系统(离子化类型：ESI，阳离子模式(分析带正电荷的被分析物))上进行质谱分析。
柱：Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1mm x 20mm。
流动相：A：水中的0.1％甲酸
B：甲醇中的0.1％甲酸
梯度：在3.2分钟内从15％B增加至95％B并保持1.4分钟。
用0.1分钟从95％B降低至15％B并保持2.3分钟。
运行时间：7分钟
流速：0.4ml/min
进样体积：用户确定
UV：254nm。
质子磁共振(1H NMR)谱在JEOL Eclipse 400MHz(1H)NMR波谱仪上记录。全部波谱在标明的溶剂中测定。尽管在四甲基硅烷的ppm低磁场记录化学位移，但是其参照1H NMR的各自溶剂峰的残留质子峰。质子间偶合常数以赫兹(Hz)记录。
实施例
化学合成
以下所示的实施例是为了举例说明本发明的特定的实施方案，并且不意味着以任何方式限制说明书或权利要求的范围。
全部的温度以摄氏度表示。从商业来源购买或者按照文献方法制备试剂。
Figure BDA0000134089570000271
5-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1)
4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将THF(300mL)中的(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(15.0g，65.59mmol)的溶液冷却至-78℃。用20分钟向该搅拌的溶液中滴加nBuLi(55.1mL；2.50M；137.7mmol)。在-78℃搅拌所得到的浅黄色反应溶液30分钟。然后用5分钟滴加DMF(15.1mL，196.8mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时。用MeOH(2当量)淬灭反应，然后加入浓HCl(16ml)。浓缩所得到的混合物。将残留物混悬在EtOAc中，用5％NaHCO3和盐水洗涤并蒸发。将粗材料混悬在己烷(100mL)中。所得到的沉淀物进行过滤从而得到需要的白色固体中间体(12.8g，76％产率)。
4-氯-3-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg，1.56mmol)、1-(4-甲氧基苯基)甲基胺(0.25mL，1.95mmol)、AcOH(1当量)和NaBH(OAc)3混悬在DCE中，并且在室温下反应混合物搅拌过夜。用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应并且用EtOAc萃取。有机萃取物用MgSO4进行干燥、过滤和浓缩从而得到需要的中间体(440mg)，其直接用于下一步反应。
4-氯-3-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)吡啶-2-胺
将TFA(5mL)加入到DCM(5mL)中的4-氯-3-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(440mg，1.56mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌过夜。反应混合物进行浓缩从而得到需要的中间体(350mg)，其直接用于下一步反应。
5-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]密啶-2(1H)-酮(1)
将CDI(583mg，3.56mmol)加入到乙腈(5mL)中的4-氯-3-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)吡啶-2-胺(100mg，1.19mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌1小时。所得到的沉淀物进行过滤并且用H2O和MeOH洗涤从而得到固体的1。LC-MS(M+H＝303，obsd.＝303)。1H NMR：(DMSO-D6)δ3.74(s，3H)；4.34(s，2H)；4.52(s，2H)；6.92(d，2H)；7.03(d，1H)；7.26(d，2H)；8.03(d，1H)；10.08(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000281
IC50(AK)    “+”
N-(4-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺(2)
将1(50mg，0.16mmol)、N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺(35mg，0.16mmol)和二
Figure BDA0000134089570000282
烷中的4.0M HCl(40μmL，0.16mmol)混合在5mL密封试管中。将试管在微波中在150℃放置100分钟。反应混合物用EtOAc(30mL)进行稀释、用5％NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)进行洗涤。有机萃取物用MgSO4进行干燥、过滤并浓缩。粗材料通过硅胶色谱(DCM/TEA(99.5/0.5)中的2-8％MeOH的梯度)进行纯化从而得到固体的2(10mg)。LC-MS(M+H＝480，obsd.＝480)。1H NMR：(DMSO-D6)δ3.74(s，3H)；4.27(s，2H)；4.50(s，2H)；6.44(d，1H)；6.94(d，2H)；7.14(d，2H)；7.27(d，2H)；7.54(m，3H)，7.75(m，3H)，7.93-7.96(m，4H)，9.48(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000291
5-氯-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(3)
将1(90mg，0.3mmol)和TFA(2mL)加入到5mL密封试管中，并且在80℃搅拌过夜。除去TFA，并且将材料混悬在乙醚中。所得到的沉淀物进行过滤从而得到3(56mg，99％产率)。LC-MS(M+H＝184，obsd.＝184)。1H NMR：(DMSO-D6)δ4.37(s，2H)；7.03(d，2H)；7.13(s，1H)；8.02(d，1H)；9.77(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000292
IC50(AK)    “++”
N-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺(4)
根据制备实施例3所述的方法使用2合成标题化合物。LC-MS(M+H＝360，obsd.＝360)。
Figure BDA0000134089570000293
IC50(AK)    “+”
4-氟-N-(4-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨 基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(5)
根据制备实施例2所述的方法使用1和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝566，obsd.＝566)。
Figure BDA0000134089570000301
IC50(AK)    “+++”
4-氟-N-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲 基)苯甲酰胺(6)
根据制备实施例3所述的方法使用5合成标题化合物。LC-MS(M+H＝446，obsd.＝446)。
Figure BDA0000134089570000302
5-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7)
根据制备实施例1所述的方法使用4-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝343，obsd.＝343)。1H NMR(DMSO-D6)δ1.85-1.87(m，2H)；2.04(m，2H)；3.12-3.14(m，2H)；4.39(d，2H)；4.90(s，2H)；7.14(m，1H)；7.41-1.42(m，1H)，7.52-5.53(m，2H)；7.55-5.56(m，1H)，9.77(s，1H)，10.44(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000311
IC50(AK)    “+”
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d] 嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(8)
根据制备实施例2所述的方法使用7和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝605，obsd.＝605)。
Figure BDA0000134089570000312
IC50(AK)    “+”
N-(4-(2-氧代-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基氨基)苯基)苯甲酰胺(9)
根据制备实施例2所述的方法使用7和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝519，obsd.＝519)。
Figure BDA0000134089570000313
5-氯-3-(2-(二甲氨基)乙基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10)
根据制备实施例1所述的方法使用N＊1＊，N＊1＊-二甲基-乙烷-1，2-二胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝255，obsd.＝255)。1H NMR：(DMSO-D6)δ2.62(s，6H)；3.06(t，2H)；3.68(t，2H)；4.56(s，2H)；7.06(s，1H)，8.05(d，1H)，10.08(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000321
IC50(AK)    “+”
N-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基) 苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(11)
标题化合物根据实施例2的制备所述的方法，使用10和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成。LC-MS(M+H＝517，obsd.＝517)。
Figure BDA0000134089570000322
N-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺(12)
根据制备实施例2所述的方法使用10和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝431，obsd.＝431)。
Figure BDA0000134089570000323
5-氯-3-环丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(13)
根据制备实施例1所述的方法使用环丙基胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝224，obsd.＝224)。1HNMR：(DMSO-D6)δ0.63(d，2H)；0.74(d，2H)；2.51(m，1H)；4.43(s，2H)；7.04(m，1H)；8.02(m，1H)；7.17(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000331
IC50(AK)    “+”
N-(4-(3-环丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲 酰胺(14)
根据制备实施例2所述的方法使用13和N-(4氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝400，obsd.＝400)。
Figure BDA0000134089570000332
IC50(AK)    “++”
N-(4-(3-环丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-4-氟 -2-(三氟甲基)苯甲酰胺(15)
根据制备实施例2所述的方法使用13和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝486，obsd.＝486)。
Figure BDA0000134089570000333
5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(16)
根据制备实施例1所述的方法使用4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝264，obsd.＝264)。
Figure BDA0000134089570000341
IC50(AK)    “++”
4-氟-N-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(17)
根据制备实施例2所述的方法使用16和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝526，obsd.＝526)。
Figure BDA0000134089570000342
IC50(AK)    “++”
N-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基 氨基)苯基)苯甲酰胺(18)
根据制备实施例2所述的方法使用16和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝440，obsd.＝440)。
Figure BDA0000134089570000343
5-氯-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(19)
将甲胺(0.62g，19.9mmol)加入甲苯(15mL)中的(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.40g，13.2mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌过夜。反应混合物进行浓缩并再混悬于THF(30mL)中。加入NaBH4(1.0g，26.5mmol)，并且反应混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物进行过滤。将沉淀物混悬于5％NaHCO3(100mL)中，搅拌1小时，过滤，用H2O和CH3CN洗涤，真空干燥从而得到固体的19(900mg，34％产率)。LC-MS(M+H＝198，obsd.＝198)。
IC50(AK)    “+++”
3-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)苯甲酰胺(20)
将19(40.0mg，0.20mmol)、N-(4-氨基-3-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺(50.2mg，0.20mmol)和HCl(51.0μl，0.18mol)混悬于NMP(1mL)中，并且在微波中在170℃搅拌1小时。所得到的混合物用HPLC进行纯化从而得到固体的20(17mg，20％产率)。LC-MS(M+H＝410，obsd.＝410)。
Figure BDA0000134089570000352
IC50(AK)    “+++”
4-氟-N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(21)
根据制备实施例20所述的方法使用19和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝460，obsd.＝460)。1HNMR：(DMSO-D6)δ2.94(s.3H)，4.43(s，2H)，6.53(d，1H)，7.26(d，2H)，7.75-7.82(m，7H)，9.05(s，1H)，10.27(s，1H)；10.73(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000361
IC50(AK)    “++”
N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰 胺(22)
根据制备实施例20所述的方法使用19和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝374，obsd.＝374)。
Figure BDA0000134089570000362
IC50(AK)    “+”
2-环丙基-N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)乙酰胺(23)
根据制备实施例20所述的方法使用19和N-(4-氨基-苯基)-2-环丙基-乙酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝352，obsd.＝352)。
Figure BDA0000134089570000363
IC50(AK)    “+”
3，3，3-三氟-N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)丙酰胺(24)
根据制备实施例20所述的方法使用19和N-(4-氨基-苯基)-3，3，3-三氟-丙酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝380，obsd.＝380)。
Figure BDA0000134089570000371
5-氯-3-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(25)
根据制备实施例1所述的方法使用苯胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝261，obsd.＝261)。
IC50(AK)    “++”
3-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)苯甲酰胺(26)
根据制备实施例20所述的方法使用25和N-(4-氨基-3-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝472，obsd.＝472)。
IC50(AK)    “++”
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(27)
根据制备实施例2所述的方法使用25和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝522，obsd.＝522)。
Figure BDA0000134089570000381
IC50(AK)    “+++”
4-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(28)
将19(176mg，0.89mmol)、Pd(OAc)2(29mg，0.13mmol)、X-Phos(127mg，0.27mmol)、N-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(267mg，0.85mmol)和NaOtBu(171mg，1.78mmol)混悬于二
Figure BDA0000134089570000382
烷(2mL)中并且在100℃搅拌4小时。粗反应混合物直接通过HPLC进行纯化从而得到固体的28(110mg，25％产率)。LC-MS(M+H＝478，obsd.＝478)。
Figure BDA0000134089570000383
5-氯-3-(2-羟基乙基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(29)
根据制备实施例19所述的方法使用2-氨基乙醇合成标题化合物。LC-MS(M+H＝228，obsd.＝228)。
Figure BDA0000134089570000391
IC50(AK)    “++”
4-氟-N-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基) 苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(30)
根据制备实施例20所述的方法使用29和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝490，obsd.＝490)。1HNMR：(DMSO-D6)δ3.43(t，2H)；3.63(t，2H)；4.54(s，2H)；6.53(d，2H)；7.26(d，2H)，7.75-7.78(m，6H)；9.13(s，1H)；10.28(s，1H)；10.73(2，1H)。
IC50(AK)    “++”
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d] 嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(31)
根据制备实施例19所述的方法使用1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮合成中间体骨架。
根据制备实施例20所述的方法使用以上的中间体和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝571，obsd.＝571)。1H NMR：(DMSO-D6)δ1.80(m，2H)；1.93(m，2H)；2.49(t，2H)；3.32(t，2H)；3.35-3.37(m，4H)；4.46(s，2H)；6.53(d，1H)；7.27(d，1H)；7.76-7.79(m，6H)；9.14(s，1H)；10.37(s，1H)；10.75(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000401
IC50(AK)    “+++”
4-氟-N-(4-(3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基) 苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(32)
根据制备实施例19所述的方法使用3-氨基-丙-1-醇合成中间体骨架。
根据制备实施例20所述的方法使用以上的中间体和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝504，obsd.＝504)。
Figure BDA0000134089570000402
5-氯-3-乙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(33)
根据制备实施例19所述的方法使用乙胺合成中间体骨架。LC-MS(M+H＝212，obsd.＝212)。1H NMR：(DMSO-D6)δ1.08(t，3H)；3.34-3.40(m，2H)；4.50(s，2H)；7.03(d，1H)；8.02(d，1H)；9.91(s，1H)。
IC50(AK)    “+++”
N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-4-氟 -2-(三氟甲基)苯甲酰胺(34)
根据制备实施例20所述的方法使用33和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝474，obsd.＝474)。
Figure BDA0000134089570000411
IC50(AK)    “++”
N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰 胺(35)
根据制备实施例20所述的方法使用33和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝388，obsd.＝388)。
Figure BDA0000134089570000412
IC50(AK)    “+++”
N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)-4- 氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(36)
根据制备实施例28所述的方法使用33和N-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝492，obsd.＝492)。
Figure BDA0000134089570000421
IC50(AK)    “++”
N-(4-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基) 苯基)苯甲酰胺(37)
根据制备实施例19所述的方法使用2，2，2-三氟-乙基胺合成中间体骨架。
根据制备实施例20所述的方法使用以上的中间体和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝442，obsd.＝442)。
Figure BDA0000134089570000422
IC50(AK)    “++”
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨 基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(38)
根据制备实施例20所述的方法使用来自实施例37的骨架中间体和N-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝528，obsd.＝528)。
Figure BDA0000134089570000431
IC50(AK)    “++”
2，3-二氟-N-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基) 苯基)苯甲酰胺(39)
根据制备实施例20所述的方法使用19和N-(4-氨基-2-氟-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝428，obsd.＝428)。
Figure BDA0000134089570000432
IC50(AK)    “+++”
4-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(40)
根据制备实施例28所述的方法使用来自实施例37的骨架中间体和N-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝546，obsd.＝546)。1HNMR：(DMSO-D6)δ4.19-4.22(m，2H)；4.61(s，2H)；6.22(d，1H)；7.36(m，1H)；7.50(m，1H)；7.78-7.85(m，5H)；8.85(s，1H)，10.5(s，1H)；10.94(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000441
IC50(AK)    “++”
2-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯 基)苯甲酰胺(41)
根据制备实施例20所述的方法使用19和N-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氟-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝410，obsd.＝410)。
Figure BDA0000134089570000442
10-氯-6，10b-二氢-2H- 唑[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-5(3H)-酮(42)
将(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，7.79mmol)、2-氨基乙醇(0.57g，9.35mmol)和AcOH(0.47g；7.79mmol)混悬于甲苯(20mL)中，并且在室温搅拌过夜。反应混合物进行浓缩并且将其混悬于己烷/乙醚(5/1，v/v)中。所得到的沉淀物进行过滤、在20ml密封试管中混悬于NMP(3mL)中、并在150℃加热30分钟。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到固体的42(270mg，10％产率)。LC-MS(M+H＝226，obsd.＝226)。
Figure BDA0000134089570000444
IC50(AK)    “+”
4-氟-N-(4-(5-氧代-3，5，6，10b-四氢-2H-
Figure BDA0000134089570000451
唑[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-10-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(43)
将42(16mg，0.07mmol)、N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(22mg，0.07mmol)和在二
Figure BDA0000134089570000452
烷(18μl，0.07mmol)中的4.0M HCl混悬于密封的试管中，并且在140℃在微波中放置1小时。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到43。LC-MS(M+H＝488，obsd.＝488)。
Figure BDA0000134089570000453
11-氯-3，4，7，11b-四氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000454
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-6(2H)-酮(44)
根据制备实施例42所述的方法使用3-氨基丙-1-醇合成标题化合物。LC-MS(M+H＝240，obsd.＝240)。1H NMR：(DMSO-D6)δ1.45-1.51(m，1H)；1.80-1.83(m，1H)；3.21-3.27(m，1H)；4.02-4.07(m，2H)；4.35-4.10(m，1H)；6.01(s，1H)；7.16(d，1H)；8.21(d，1H)；10.65(s，1H)。
Figure BDA0000134089570000455
11-(4-氨基-3-氟苄基氨基)-3，4，7，11b-四氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000456
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e] 嘧啶-6(2H)-酮(45)
将44(300mg；1.25mmol)、4-(氨基甲基)-2-氟苯胺盐酸盐(442mg；2.50mmol)和DIEA(1.1mL；6.26mmol)混悬于NMP(6mL)中，并且在120℃搅拌72小时。用H2O淬灭反应混合物。所得到的沉淀物进行过滤并且真空干燥从而得到固体的45(230mg，53％产率)。LC-MS(M+H＝344，obsd.＝344)。
Figure BDA0000134089570000461
4-氟-N-(2-氟-4-(6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000462
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e] 嘧啶-11-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(46)
根据制备实施例45所述的方法使用44和N-(4-氨基-2-氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝520，obsd.＝520)。
Figure BDA0000134089570000463
4-氟-N-(4-(6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000464
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶 -11-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(47)
根据制备实施例2所述的方法使用44和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝502，obsd.＝502)。
4-氟-N-(3-氟-4-(6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3] 嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e] 嘧啶-11-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(48)
根据制备实施例2所述的方法使用44和N-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝520，obsd.＝520)。
Figure BDA0000134089570000472
N-(4-((6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000473
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-11- 基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺(49)
将44(50mg；0.21mmol)、N-[4-(氨基甲基)苯基]苯甲酰胺盐酸盐(110mg；0.42mmol)和DIEA(112μl；0.63mmol)混悬于NMP(1mL)中，并且在110℃搅拌过夜。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到固体的49(13mg，15％产率)。LC-MS(M+H＝430，obsd.＝430)。
Figure BDA0000134089570000474
N-(4-(6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000475
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-11-基氨基)苯基)苯甲酰胺(50)
将44(40mg；0.17mmol)、N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺(39mg；0.18mmol)和在二
Figure BDA0000134089570000476
烷(51μl；0.17mol)中的4.0M HCl混悬于NMP(1mL)中并且在120℃在微波中放置1小时。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到固体的50(9mg，13％产率)。LC-MS(M+H＝416，obsd.＝416)。
Figure BDA0000134089570000481
3-氟-N-(3-氟-4-(6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000482
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-11-基氨基)苯基)苯甲酰胺(51)
根据制备实施例50所述的方法使用44和N-(4-氨基-3-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝452，obsd.＝452)。
N-(2-氟-4-((6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-11-基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺(52)
将苯甲酸(35mg；0.17mmol)、Bop-Cl(39mg；0.16mmol)、DIEA(0.04mL，0.25mmol)和45(55mg，0.26mmol)混悬于DMF(2mL)中，并且在室温搅拌过夜。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到固体的52(7mg，10％产率)。LC-MS(M+H＝448，obsd.＝448)。
Figure BDA0000134089570000485
5-氟-N-(2-氟-4-((6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-11-基氨基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(53)
根据制备实施例52所述的方法使用45和5-氟-2-三氟甲基-苯甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝534，obsd.＝534)。
Figure BDA0000134089570000491
11-(4-氨基-2-氟苄基氨基)-3，4，7，11b-四氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000492
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-6(2H)-酮(54)
根据制备实施例45所述的方法使用44和4-(氨基甲基)-3-氟苯胺盐酸盐合成标题化合物。LC-MS(M+H＝344，obsd.＝344)。
Figure BDA0000134089570000493
4-氟-N-(3-氟-4-((6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000494
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e] 嘧啶-11-基氨基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(55)
根据制备实施例52所述的方法使用54和4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝534，obsd.＝534)。
Figure BDA0000134089570000495
N-(3-氟-4-((6-氧代-2，3，4，6，7，11b-六氢-[1，3]
Figure BDA0000134089570000496
嗪并[3，2-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶 -11-基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺(56)
根据制备实施例52所述的方法使用54和苯甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝448，obsd.＝448)。
Figure BDA0000134089570000497
5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)- 酮(57)
在DMF中用1、4-氨基-2-氟-苯酚、Cs2CO3合成标题化合物。化合物通过从H2O中沉淀、过滤和真空干燥进行纯化。LC-MS(M+H＝395，obsd.＝395)。
Figure BDA0000134089570000501
N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基] 氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(58)
根据制备实施例52所述的方法使用57和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝610，obsd.＝610)。
Figure BDA0000134089570000502
IC50(RON)    “+++”
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-1-(4-氟 苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(59)
根据制备实施例3所述的方法使用58并经纯化而合成标题化合物。LC-MS(M+H＝490，obsd.＝490)。
Figure BDA0000134089570000503
2，5-二氯-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧 啶-5-基]氧基}苯基)烟酰胺(60)
将57(50mg，0.13mmol)和2，5-二氯吡啶-3-甲酰氯(29mg，0.14mmol)混悬于吡啶(1mL)中，并且在室温搅拌过夜。粗产物直接通过HPLC进行纯化。LC-MS(M+H＝568，obsd.＝568)。
Figure BDA0000134089570000511
N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基] 氧基}苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑 -4-甲酰胺(61)
将1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(40mg；0.14mmol)、Bop-Cl(48mg；0.19mmol)和DIEA(0.06mL；0.38mmol)溶解于二
Figure BDA0000134089570000512
烷(3mL)中，并且在室温搅拌2小时。加入57(50mg；0.13mmol)，并且反应混合物在室温搅拌过夜。粗产物通过硅胶色谱进行纯化。LC-MS(M+H＝667，obsd.＝667)。
2-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氧基}苯基)苯磺酰胺(62)
将57(45mg，0.11mmol)和2-氟苯磺酰氯(24mg，0.12mmol)混悬于吡啶(1mL)中，并且在室温搅拌过夜。粗产物直接通过HPLC进行纯化。LC-MS(M+H＝553，obsd.＝553)。
Figure BDA0000134089570000514
N-(3-氯苯基)-N′-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-基]氧基}苯基)脲(63)
将57(20mg，0.05mmol)、DIEA(30μL，0.15mmol)和3-氯苯基异氰酸酯(9.4mg，0.06mmol)混悬于二
Figure BDA0000134089570000521
烷(2mL)中，并且在室温搅拌过夜。粗产物直接通过HPLC进行纯化。LC-MS(M+H＝548，obsd.＝548)。
Figure BDA0000134089570000522
3-溴-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氧基}苯基)苯甲酰胺(64)
根据制备实施例61所述的方法使用57和3-溴苯甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝578，obsd.＝578)。
IC50(AK)    “++”
IC50(RON)    “++”
2，5-二氯-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯 基}-烟酰胺(65)
根据制备实施例3所述的方法使用60合成标题化合物。LC-MS(M+H＝449，obsd.＝449)。
Figure BDA0000134089570000531
IC50(AK)    “++”
IC50(RON)    “++”
3-溴-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-苯 甲酰胺(66)
根据制备实施例3所述的方法使用64合成标题化合物。LC-MS(M+H＝458，obsd.＝458)。
Figure BDA0000134089570000532
IC50(AK)    “++”
IC50(RON)    “++”
N-(3-氯苯基)-N′-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基] 苯基}脲(67)
根据制备实施例3所述的方法使用63合成标题化合物。LC-MS(M+H＝428，obsd.＝428)。
Figure BDA0000134089570000533
N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基] 氧基}苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(68)
根据制备实施例62所述的方法使用57和3-甲氧基苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝565，obsd.＝565)。
Figure BDA0000134089570000541
3-氰基-4-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d] 嘧啶-5-基]氧基}苯基)苯磺酰胺(69)
根据制备实施例62所述的方法使用57和3-氰基-4-氟-苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝578，obsd.＝578)。
IC50(AK)    “+”
IC50(RON)    “+”
2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}苯 磺酰胺(70)
根据制备实施例3所述的方法使用62合成标题化合物。LC-MS(M+H＝433，obsd.＝433)。
IC50(AK)    “+”
IC50(RON)    “+”
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-3-甲氧 基苯磺酰胺(71)
根据制备实施例3所述的方法使用68合成标题化合物。LC-MS(M+H＝445，obsd.＝445)。
Figure BDA0000134089570000551
3-氰基-4-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基] 苯基}苯磺酰胺(72)
根据制备实施例3所述的方法使用69合成标题化合物。LC-MS(M+H＝458，obsd.＝458)。
Figure BDA0000134089570000552
11-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3，4，7，11b-四氢-2H，6H-吡啶并[2′，3′：4，5]嘧啶并 [6，1-b][1，3]
Figure BDA0000134089570000553
嗪-6-酮(73)
根据制备实施例57所述的方法使用44和4-氨基-2-氟-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+H＝331，obsd.＝331)。
Figure BDA0000134089570000554
IC50(RON)    “+”
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-1-(2-羟 基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(74)
根据制备实施例3所述的方法使用61合成标题化合物。LC-MS(M+H＝547，obsd.＝547)。
Figure BDA0000134089570000561
IC50(RON)    “+”
N-{3-氟-4-[(6-氧代-3，4，7，11b-四氢-2H，6H-吡啶并[2′，3′：4，5]嘧啶并 [6，1-b][1，3] 嗪-11-基)氧基]苯基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-3-氧代 -2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(75)
根据制备实施例61所述的方法使用73和1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝603，obsd.＝603)。
Figure BDA0000134089570000563
IC50(RON)    “++”
N-{3-氟-4-[(6-氧代-3，4，7，11b-四氢-2H，6H-吡啶并[2′，3′：4，5]嘧啶并 [6，1-b][1，3]
Figure BDA0000134089570000564
嗪-11-基)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲 酰胺(76)
根据制备实施例61所述的方法使用73和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝546，obsd.＝546)。
Figure BDA0000134089570000565
11-氯-6-氧代-3，4，7，11b-四氢-2H-吡啶并[3，2-e]嘧啶并[1，2-c]嘧啶-1(6H)-甲 酸叔丁基酯(77)
将(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，4.67mmol)、(3-氨基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯(855mg，4.91mmol)和AcOH(0.28g，4.67mmol)混悬于甲苯(50mL)中，并且在室温搅拌过夜。反应混合物进行浓缩。将粗中间体溶解于40mL密封的试管中的NMP(8mL)中，并且在160℃搅拌30分钟。反应混合物冷却，并且所得到的沉淀物过滤、用MeOH洗涤并且真空干燥。LC-MS(M+H＝339，obsd.＝339)。
Figure BDA0000134089570000571
11-(4-氨基苯氧基)-6-氧代-3，4，7，11b-四氢-2H-吡啶并[3，2-e]嘧啶并[1，2-c]嘧 啶-1(6H)-甲酸叔丁基酯(78)
根据制备实施例57所述的方法使用77和4-氨基苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+H＝412，obsd.＝412)。
Figure BDA0000134089570000572
11-{4-[(3-溴苯甲酰基)氨基]苯氧基}-6-氧代-3，4，7，11b-四氢-2H-吡啶并[3，2-e] 嘧啶并[1，2-c]嘧啶-1(6H)-甲酸叔丁基酯(79)
根据制备实施例60所述的方法使用78和3-溴苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝595，obsd.＝595)。
3-溴-N-{4-[(6-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[3，2-e]嘧啶并[1，2-c]嘧啶 -11-基)氧基]苯基}苯甲酰胺(80)
在MeOH中用HCl对79脱保护而合成标题化合物。LC-MS(M+H＝495，obsd.＝495)。
Figure BDA0000134089570000581
11-(4-氨基苯氧基)-1，2，3，4，7，11b-六氢-6H-吡啶并[3，2-e]嘧啶并[1，2-c]嘧啶 -6-酮(81)
在MeOH中借助HCl由78的脱保护合成标题化合物。LC-MS(M+H＝312，obsd.＝312)。
Figure BDA0000134089570000582
5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(82)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-氨基-2-氟-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+H＝303，obsd.＝303)。
5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2(1H)-酮(83)
根据制备实施例57所述的方法使用来自实施例37的骨架和4-氨基-2-氟-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+H＝357，obsd.＝357)。
Figure BDA0000134089570000584
IC50(RON)    “+++”
N-{4-[(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]-3-氟苯 基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(84)
根据制备实施例57所述的方法使用33和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(3-氟-4-羟基-苯基)-酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝518，obsd.＝518)。
Figure BDA0000134089570000591
IC50(RON)    “++”
N-(3-氟-4-{[2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基] 氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(85)
根据制备实施例57所述的方法使用来自实施例37的骨架和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(3-氟-4-羟基-苯基)-酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝572，obsd.＝572)。
Figure BDA0000134089570000592
5-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-[2-(二甲氨基)乙基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2(1H)-酮(86)
根据制备实施例57所述的方法使用10和4-氨基-2-氟-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+H＝346，obsd.＝346)。
N-[4-({3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基}氧 基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(87)
根据制备实施例61所述的方法使用86和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝561，obsd.＝561)。
2-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(88)
根据制备实施例60所述的方法使用57和2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝585，obsd.＝585)。
Figure BDA0000134089570000602
3-氰基-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氧基}苯基)苯甲酰胺(89)
根据制备实施例60所述的方法使用57和3-氰基-苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝524，obsd.＝524)。
N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基] 氧基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(90)
根据制备实施例60所述的方法使用57和3-甲氧基-苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝529，obsd.＝529)。
Figure BDA0000134089570000611
N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基] 氧基}苯基)-3-甲基苯甲酰胺(91)
根据制备实施例60所述的方法使用57和3-甲基-苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝513，obsd.＝513)。
Figure BDA0000134089570000612
3-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氧基}苯基)苯甲酰胺(92)
根据制备实施例60所述的方法使用57和3-氟-苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝517，obsd.＝517)。
Figure BDA0000134089570000613
4-溴-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氧基}苯基)苯甲酰胺(93)
根据制备实施例60所述的方法使用57和4-溴-苯甲酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝578，obsd.＝578)。
Figure BDA0000134089570000621
IC50(RON)    “++”
2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯 基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(94)
根据制备实施例3所述的方法使用88合成标题化合物。LC-MS(M+H＝465，obsd.＝465)。
Figure BDA0000134089570000622
IC50(RON)    “++”
3-氰基-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基} 苯甲酰胺(95)
根据制备实施例3所述的方法使用89合成标题化合物。LC-MS(M+H＝404，obsd.＝404)。
Figure BDA0000134089570000623
IC50(RON)    “++”
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-3-甲氧 基苯甲酰胺(96)
根据制备实施例3所述的方法使用90合成标题化合物。LC-MS(M+H＝409，obsd.＝409)。
Figure BDA0000134089570000631
IC50(RON)    “++”
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-3-甲基 苯甲酰胺(97)
根据制备实施例3所述的方法使用91合成标题化合物。LC-MS(M+H＝393，obsd.＝393)。
Figure BDA0000134089570000632
IC50(RON)    “++”
3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}苯 甲酰胺(98)
根据制备实施例3所述的方法使用92合成标题化合物。LC-MS(M+H＝397，obsd.＝397)。
Figure BDA0000134089570000633
IC50(RON)    “+++”
4-溴-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}苯 甲酰胺(99)
根据制备实施例3所述的方法使用93合成标题化合物。LC-MS(M+H＝458，obsd.＝458)。
Figure BDA0000134089570000641
IC50(AK)    “+”
3，3，3-三氟-N-(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氨基}苯基)丙酰胺(100)
将1(52mg，0.17mmol)、N-(4-氨基苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(44mg，0.17mmol)和HCl(43μL，在二烷中4.0M，0.17mmol)混悬于NMP(1mL)中，并且在150℃在微波中搅拌100分钟。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到100(39％产率)。LC-MS(M+H＝486，obsd.＝486)。
Figure BDA0000134089570000643
5-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(101)
将1(69mg，0.23mmol)、5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-胺(47mg，0.27mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg，0.01mmol)、X-Phos(11mg，0.02mmol)和NaOtBu(65mg，0.68mmol)混悬于无水二
Figure BDA0000134089570000644
烷(2mL)中，并且在120℃在微波中搅拌150分钟。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到101(35％产率)。LC-MS(M+H＝439，obsd.＝439)。
Figure BDA0000134089570000645
5-{[4-(苄氧基)苯基]氨基}-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2(1H)-酮(102)
根据制备实施例100所述的方法使用1和4-苄氧基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝467，obsd.＝467)。
Figure BDA0000134089570000651
2-环丙基-N-(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5- 基]氨基}苯基)乙酰胺(103)
根据制备实施例100所述的方法使用1和N-(4-氨基-苯基)-2-环丙基-乙酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝458，obsd.＝458)。
Figure BDA0000134089570000652
5-(1H-吲唑-5-基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(104)
根据制备实施例100所述的方法使用1和1H-吲唑-5-基胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝401，obsd.＝401)。
(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯 基)乙酸甲基酯(105)
根据制备实施例100所述的方法使用1和(4-氨基-苯基)-乙酸甲酯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝433，obsd.＝433)。
Figure BDA0000134089570000661
(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯 基)乙酸(106)
根据制备实施例100所述的方法使用1和(4-氨基-苯基)-乙酸合成标题化合物。LC-MS(M+H＝419，obsd.＝419)。
Figure BDA0000134089570000662
IC50(AK)    “+”
3，3，3-三氟-N-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}丙 酰胺(107)
根据制备实施例3所述的方法使用100合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd.＝366)。
Figure BDA0000134089570000663
IC50(AK)    “++”
2-环丙基-N-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}乙酰胺(108)
根据制备实施例3所述的方法使用103合成标题化合物。LC-MS(M+H＝338，obsd.＝338)。
5-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2(1H)-酮(109)
根据制备实施例3所述的方法使用101合成标题化合物。LC-MS(M+H＝319，obsd.＝319)。
Figure BDA0000134089570000671
5-(1H-吲唑-5-基氨基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(110)
根据制备实施例3所述的方法使用104合成标题化合物。LC-MS(M+H＝281，obsd.＝281)。
{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}乙酸甲基酯 (111)
根据制备实施例3所述的方法使用105合成标题化合物。LC-MS(M+H＝313，obsd.＝313)。
Figure BDA0000134089570000673
IC50(AK)    “++”
4-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氨基}苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(112)
根据制备实施例100所述的方法使用1和N-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝584，obsd.＝584)。
Figure BDA0000134089570000681
IC50(AK)    “+”
3-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(113)
根据制备实施例100所述的方法使用1和N-(4-氨基-3-氟-苯基)-3-氟-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝516，obsd.＝516)。
Figure BDA0000134089570000682
IC50(AK)    “+”
2-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(114)
根据制备实施例100所述的方法使用1和N-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氟-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝516，obsd.＝516)。
Figure BDA0000134089570000683
{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}乙酸(115)
根据制备实施例3所述的方法使用106合成标题化合物。LC-MS(M+H＝299，obsd.＝299)。
Figure BDA0000134089570000684
IC50(AK)    “+++”
4-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯 基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(116)
根据制备实施例3所述的方法使用112合成标题化合物。LC-MS(M+H＝464，obsd.＝464)。
Figure BDA0000134089570000691
IC50(AK)    “++”
3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}苯 甲酰胺(117)
根据制备实施例3所述的方法使用113合成标题化合物。LC-MS(M+H＝396，obsd.＝396)。
IC50(AK)    “++”
2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}苯 甲酰胺(118)
根据制备实施例3所述的方法使用114合成标题化合物。LC-MS(M+H＝396，obsd.＝396)。
Figure BDA0000134089570000693
IC50(AK)    “+”
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N′-(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡 啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯基)脲(119)
根据制备实施例63所述的方法使用5-[(Z)-4-氨基-1-亚乙-(E)-基-戊-2，4-二烯基氨基]-3-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮和4-氟-1-异氰酸基-2-三氟甲基-苯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝581，obsd.＝581)。
Figure BDA0000134089570000701
IC50(AK)    “+”
N-(3，4-二氟苯基)-N′-(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯基)脲(120)
根据制备实施例63所述的方法使用5-[(Z)-4-氨基-1-亚乙-(E)-基-戊-2，4-二烯基氨基]-3-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮和1，2-二氟-4-异氰酸基-苯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝531，obsd.＝531)。
Figure BDA0000134089570000702
IC50(AK)    “++”
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基)氨基]苯基}脲(121)
根据制备实施例3所述的方法使用119合成标题化合物。LC-MS(M+H＝461，obsd.＝461)。
Figure BDA0000134089570000711
N-(3，4-二氟苯基)-N′-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基] 苯基}脲(122)
根据制备实施例3所述的方法使用120合成标题化合物。LC-MS(M+H＝411，obsd.＝411)。
3，4-二氟-N-(4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5- 基]氨基}苯基)苯磺酰胺(123)
根据制备实施例62所述的方法使用5-[(Z)-4-氨基-1-亚乙-(E)-基-戊-2，4-二烯基氨基]-3-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮和3，4-二氟-苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+H＝552，obsd.＝552)。
Figure BDA0000134089570000713
3，4-二氟-N-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}苯 磺酰胺(124)
根据制备实施例3所述的方法使用123合成标题化合物。LC-MS(M+H＝432，obsd.＝432)。
Figure BDA0000134089570000721
2-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基}-N- 甲基苯甲酰胺(125)
根据制备实施例101所述的方法使用1和2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+H＝418，obsd.＝418)。
Figure BDA0000134089570000722
N-甲基-2-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯甲酰胺(126)
根据制备实施例3所述的方法使用125合成标题化合物。LC-MS(M+H＝298，obsd.＝298)。
Figure BDA0000134089570000723
5-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (127)
将1(65mg，0.21mmol)、2，4-二氟苯基硼酸(101mg，0.64mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)、S-Phos(18mg，0.04mmol)和K2CO3(88mg；0.64mmol)混悬于二
Figure BDA0000134089570000724
烷(2mL)中，并且在100℃搅拌过夜。粗产物直接通过HPLC进行纯化从而得到127(7％产率)。LC-MS(M+H＝382，obsd.＝382)。
Figure BDA0000134089570000731
5-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(128)
根据制备实施例3所述的方法使用127合成标题化合物。LC-MS(M+H＝262，obsd.＝262)。
IC50(AK)    “++”
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-基]噻吩-2-甲酰胺(129)
根据制备实施例127所述的方法使用1合成标题化合物。LC-MS(M+H＝533，obsd.＝533)。
Figure BDA0000134089570000733
IC50(AK)    “++”
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)噻吩 -2-甲酰胺(130)
根据制备实施例3所述的方法使用129合成标题化合物。LC-MS(M+H＝413，obsd.＝413)。
4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯甲酰胺(131)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-羟基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝313，obsd.＝313)。
Figure BDA0000134089570000742
3-乙基-5-(4-苯基氨基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(132)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-苯基氨基-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝361，obsd.＝361)。
Figure BDA0000134089570000743
3-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(133)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-甲氧基-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝300，obsd.＝300)。
Figure BDA0000134089570000744
5-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(134)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-氨基-3-氯-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝319，obsd.＝319)。
4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苄腈(135)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-羟基-苄腈合成标题化合物。LC-MS(M+1＝295，obsd.＝295)。
Figure BDA0000134089570000752
5-(4-溴-苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(136)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-溴苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝348，obsd.＝348)。
Figure BDA0000134089570000753
3-乙基-5-(2-氟-苯氧基)-3，4-氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(137)
根据制备实施例57所述的方法使用33和2-氟苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝288，obsd.＝288)。
Figure BDA0000134089570000754
5-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3-乙基-3，4-氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-酮(138)
根据制备实施例57所述的方法使用33和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-醇合成标题化合物。LC-MS(M+1＝314，obsd.＝314)。
Figure BDA0000134089570000761
3-乙基-5-(3-氟-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(139)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-氟苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝288，obsd.＝288)。
Figure BDA0000134089570000762
3-乙基-5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(140)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-三氟甲氧基-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝354，obsd.＝354)。
Figure BDA0000134089570000763
3-乙基-5-(4-氟-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(141)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-氟苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝288，obsd.＝288)。
Figure BDA0000134089570000764
5-(3-氨基-苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(142)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-氨基苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝285，obsd.＝285)。
3-乙基-5-对-甲苯氧基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(143)
根据制备实施例57所述的方法使用33和4-甲基苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝284，obsd.＝284)。
Figure BDA0000134089570000772
5-(3-氯-苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(144)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-氯苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝304，obsd.＝304)。
5-(3-溴-苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(145)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-溴苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝348，obsd.＝348)。
Figure BDA0000134089570000774
5-(3-二甲氨基-苯氧基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(146)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-二甲氨基苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝313，obsd.＝313)。
Figure BDA0000134089570000781
3-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苄腈(147)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-羟基-苄腈合成标题化合物。LC-MS(M+1＝295，obsd.＝295)。
Figure BDA0000134089570000782
3-乙基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(148)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-三氟甲氧基-苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝354，obsd.＝354)。
Figure BDA0000134089570000783
3-乙基-5-(喹啉-7-基氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(149)
根据制备实施例57所述的方法使用33和喹啉-7-醇合成标题化合物。LC-MS(M+1＝321，obsd.＝321)。
Figure BDA0000134089570000784
3-乙基-5-(3-硝基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(150)
根据制备实施例57所述的方法使用33和3-硝基苯酚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝315，obsd.＝315)。
Figure BDA0000134089570000791
5-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(151)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-哌嗪-1-基-苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝326，obsd.＝326)。
Figure BDA0000134089570000792
5-(4-甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(152)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-甲氧基苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝272，obsd.＝272)。
Figure BDA0000134089570000793
5-(4-溴-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(153)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-溴苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝320，obsd.＝320)。
Figure BDA0000134089570000794
5-(2-氟-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(154)
根据制备实施例57所述的方法使用1和2-氟苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝260，obsd.＝260)。
Figure BDA0000134089570000801
5-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (155)
根据制备实施例57所述的方法使用1和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-醇，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝287，obsd.＝287)。
Figure BDA0000134089570000802
5-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(156)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-三氟甲氧基苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝326，obsd.＝326)。
Figure BDA0000134089570000803
5-(4-氟-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(157)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-氟苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝260，obsd.＝260)。
5-对-甲苯氧基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(158)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-甲基苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝256，obsd.＝256)。
Figure BDA0000134089570000811
5-(3-氯-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(159)
根据制备实施例57所述的方法使用1和4-氯苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝276，obsd.＝276)。
Figure BDA0000134089570000812
5-(3-溴-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(160)
根据制备实施例57所述的方法使用1和3-溴苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝320，obsd.＝320)。
Figure BDA0000134089570000813
5-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(161)
根据制备实施例57所述的方法使用1和3-三氟甲基苯酚，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝310，obsd.＝310)。
Figure BDA0000134089570000821
5-(喹啉-7-基氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(162)
根据制备实施例57所述的方法使用1和喹啉-7-醇，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝293，obsd.＝293)。
Figure BDA0000134089570000822
3-乙基-5-(1H-吲哚-6-基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(163)
根据制备实施例34所述的方法使用6-氨基吲哚合成标题化合物。LC-MS(M+1＝308，obsd.＝308)。
3-乙基-5-(4-噻吩-3-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(164)
根据制备实施例34所述的方法使用4-噻吩-3-基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝351，obsd.＝351)。
3-乙基-5-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-酮(165)
根据制备实施例34所述的方法使用4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝366，obsd.＝366)。
Figure BDA0000134089570000831
5-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(166)
根据制备实施例34所述的方法使用4-溴-3-氟-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝365，obsd.＝365)。
5-(3-溴-4-甲基-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(167)
根据制备实施例34所述的方法使用3-溴-4-甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝361，obsd.＝361)。
Figure BDA0000134089570000833
5-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 酮(168)
根据制备实施例34所述的方法使用3-溴-4-三氟甲氧基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝431，obsd.＝431)。
Figure BDA0000134089570000834
3-乙基-5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (169)
根据制备实施例34所述的方法使用3-吗啉-4-基甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝368，obsd.＝368)。
5-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (170)
根据制备实施例34所述的方法使用4-氯-3-甲氧基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝333，obsd.＝333)。
3-乙基-5-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 酮(171)
根据制备实施例34所述的方法使用2-甲基-3-三氟甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝351，obsd.＝351)。
Figure BDA0000134089570000843
3-乙基-5-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 酮(172)
根据制备实施例34所述的方法使用4-甲基-3-三氟甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝351，obsd.＝351)。
Figure BDA0000134089570000851
5-(2，3-二氟-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(173)
根据制备实施例34所述的方法使用2，3-二氟-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝305，obsd.＝305)。
Figure BDA0000134089570000852
4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-苯甲酰胺(174)
根据制备实施例34所述的方法使用4-氨基-苯甲酰胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝312，obsd.＝312)。
5-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮(175)
根据制备实施例34所述的方法使用2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝349，obsd.＝349)。
3-乙基-5-(4-
Figure BDA0000134089570000861
唑-5-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (176)
根据制备实施例34所述的方法使用4-
Figure BDA0000134089570000862
唑-5-基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝336，obsd.＝336)。
Figure BDA0000134089570000863
3-乙基-5-(4-呋喃-2-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(177)
根据制备实施例34所述的方法使用4-呋喃-2-基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝335，obsd.＝335)。
Figure BDA0000134089570000864
3-乙基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-酮(178)
根据制备实施例34所述的方法使用4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝349，obsd.＝349)。
Figure BDA0000134089570000865
3-乙基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2-酮(179)
根据制备实施例34所述的方法使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝367，obsd.＝367)。
Figure BDA0000134089570000871
3-乙基-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 酮(180)
根据制备实施例34所述的方法使用3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝336，obsd.＝336)。
Figure BDA0000134089570000872
5-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (181)
根据制备实施例34所述的方法使用2-氯-5-甲氧基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝333，obsd.＝333)。
3-乙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(182)
根据制备实施例34所述的方法使用3-氟-4-甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝301，obsd.＝301)。
Figure BDA0000134089570000874
3-乙基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 酮(183)
根据制备实施例34所述的方法使用3-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝352，obsd.＝352)。
Figure BDA0000134089570000881
3-乙基-5-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(184)
根据制备实施例34所述的方法使用4-吗啉-4-基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝354，obsd.＝354)。
Figure BDA0000134089570000882
5-(5-氯-2-氟-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(185)
根据制备实施例34所述的方法使用5-氯-2-氟-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝321，obsd.＝321)。
Figure BDA0000134089570000883
5-(2-乙氧基-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(186)
根据制备实施例34所述的方法使用2-乙氧基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝313，obsd.＝313)。
Figure BDA0000134089570000891
5-(3-氯-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(187)
根据制备实施例34所述的方法使用3-氯-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝303，obsd.＝303)。
Figure BDA0000134089570000892
3-乙基-5-(4-氟-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(188)
根据制备实施例34所述的方法使用4-氟-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝287，obsd.＝287)。
Figure BDA0000134089570000893
3-乙基-5-(3-氟-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(189)
根据制备实施例34所述的方法使用3-氟-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝287，obsd.＝287)。
Figure BDA0000134089570000894
3-乙基-5-(3-甲氧基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(190)
根据制备实施例34所述的方法使用3-甲氧基-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝299，obsd.＝299)。
Figure BDA0000134089570000901
5-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-乙基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(191)
根据制备实施例34所述的方法使用3-氯-4-氟-苯基胺合成标题化合物。LC-MS(M+1＝321，obsd.＝321)。
Figure BDA0000134089570000902
5-(4-噻吩-3-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(192)
根据制备实施例100所述的方法使用4-噻吩-3-基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝323，obsd.＝323)。
Figure BDA0000134089570000903
5-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (193)
根据制备实施例100所述的方法使用4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝338，obsd.＝338)。
Figure BDA0000134089570000911
RON IC50＝“+”
5-(3-溴-4-甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-电啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(194)
根据制备实施例100所述的方法使用3-溴-4-甲基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝333，obsd.＝333)。
RON IC50＝“+”
5-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(195)
根据制备实施例100所述的方法使用3-溴-4-三氟甲氧基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝403，obsd.＝403)。
Figure BDA0000134089570000913
5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(196)
根据制备实施例100所述的方法使用3-吗啉-4-基甲基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝340，obsd.＝340)。
Figure BDA0000134089570000921
5-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(197)
根据制备实施例100所述的方法使用4-氯-3-甲氧基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝305，obsd.＝305)。
Figure BDA0000134089570000922
5-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(198)
根据制备实施例100所述的方法使用4-甲基-3-三氟甲基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝323，obsd.＝323)。
Figure BDA0000134089570000923
5-(4-
Figure BDA0000134089570000924
唑-5-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(199)
根据制备实施例100所述的方法使用4-
Figure BDA0000134089570000925
唑-5-基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝308，obsd.＝308)。
Figure BDA0000134089570000926
5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (200)
根据制备实施例100所述的方法使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝339，obsd.＝339)。
Figure BDA0000134089570000931
5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(201)
根据制备实施例100所述的方法使用3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝308，obsd.＝308)。
Figure BDA0000134089570000932
5-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(202)
根据制备实施例100所述的方法使用3-氟-4-甲基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝273，obsd.＝273)。
Figure BDA0000134089570000933
5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(203)
根据制备实施例100所述的方法使用3-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝324，obsd.＝324)。
Figure BDA0000134089570000941
5-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(204)
根据制备实施例100所述的方法使用4-吗啉-4-基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。TLC-MS(M+1＝326，obsd.＝326)。
Figure BDA0000134089570000942
5-(5-氯-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(205)
根据制备实施例100所述的方法使用5-氯-2-氟-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝298，obsd.＝298)。
Figure BDA0000134089570000943
5-(2-乙氧基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(206)
根据制备实施例100所述的方法使用2-乙氧基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝285，obsd.＝285)。
Figure BDA0000134089570000951
5-(3-氯-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(207)
根据制备实施例100所述的方法使用3-氯-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝275，obsd.＝275)。
Figure BDA0000134089570000952
5-(4-氟-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(208)
根据制备实施例100所述的方法使用4-氟-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝259，obsd.＝259)。
Figure BDA0000134089570000953
5-(3-氟-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(209)
根据制备实施例100所述的方法使用3-氟-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝259，obsd.＝259)。
Figure BDA0000134089570000961
5-(3-甲氧基-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(210)
根据制备实施例100所述的方法使用3-甲氧基-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝271，obsd.＝271)。
Figure BDA0000134089570000962
5-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(211)
根据制备实施例100所述的方法使用3-氯-4-氟-苯基胺，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝293，obsd.＝293)。
Figure BDA0000134089570000963
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯基]- 苯磺酰胺(212)
根据制备实施例62所述的方法使用82和苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝443，obsd.＝443)。
4-溴-N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟- 苯基]-苯磺酰胺(213)
根据制备实施例62所述的方法使用82和4-溴苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝521，obsd.＝521)。
Figure BDA0000134089570000972
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-4-氟-苯磺酰胺(214)
根据制备实施例62所述的方法使用82和4-氟苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝461，obsd.＝461)。
Figure BDA0000134089570000973
4-氯-N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟- 苯基]-苯磺酰胺(215)
根据制备实施例62所述的方法使用82和4-氯苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝477，obsd.＝477)。
Figure BDA0000134089570000981
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-4-硝基-苯磺酰胺(216)
根据制备实施例62所述的方法使用82和4-硝基苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝488，obsd.＝488)。
Figure BDA0000134089570000982
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(217)
根据制备实施例62所述的方法使用82和4-甲氧基苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝473，obsd.＝473)。
Figure BDA0000134089570000983
3-甲基-喹啉-8-磺酸[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基 氧基)-3-氟-苯基]-酰胺(218)
根据制备实施例62所述的方法使用82和3-甲基-喹啉-8-磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝508，obsd.＝508)。
Figure BDA0000134089570000991
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(219)
根据制备实施例62所述的方法使用82和3，4-二氟苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝479，obsd.＝479)。
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(220)
根据制备实施例62所述的方法使用82和3-三氟甲基苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝511，obsd.＝511)。
Figure BDA0000134089570000993
3-氯-N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟- 苯基]-苯磺酰胺(221)
根据制备实施例62所述的方法使用82和3-氯苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝477，obsd.＝477)。
Figure BDA0000134089570001001
环丙烷磺酸[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3- 氟-苯基]-酰胺(222)
根据制备实施例62所述的方法使用82和环丙烷磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝407，obsd.＝407)。
Figure BDA0000134089570001002
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-C-苯基-甲磺酰胺(223)
根据制备实施例62所述的方法使用82和苯基-甲磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝457，obsd.＝457)。
Figure BDA0000134089570001003
N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3，4，5-三氟-苯磺酰胺(224)
根据制备实施例62所述的方法使用82和3，4，5-三氟苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝497，obsd.＝497)。
Figure BDA0000134089570001011
噻吩-2-磺酸[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3- 氟-苯基]-酰胺(225)
根据制备实施例62所述的方法使用82和噻吩-2-磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝449，obsd.＝449)。
Figure BDA0000134089570001012
5-溴-N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟- 苯基]-2-甲氧基-苯磺酰胺(226)
根据制备实施例62所述的方法使用82和5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝551，obsd.＝551)。
Figure BDA0000134089570001013
5-氯-N-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟- 苯基]-2-甲氧基-苯磺酰胺(227)
根据制备实施例62所述的方法使用82和5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝507，obsd.＝507)。
Figure BDA0000134089570001021
N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-苯磺酰 胺(228)
根据制备实施例62所述的方法使用苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝415，obsd.＝415)。
Figure BDA0000134089570001022
4-溴-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-苯 磺酰胺(229)
根据制备实施例62所述的方法使用4-溴苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝493，obsd.＝493)。
Figure BDA0000134089570001023
4-氟-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-苯 磺酰胺(230)
根据制备实施例62所述的方法使用4-氟苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝433，obsd.＝433)。
Figure BDA0000134089570001031
4-氯-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-苯 磺酰胺(231)
根据制备实施例62所述的方法使用4-氯苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝449，obsd.＝449)。
Figure BDA0000134089570001032
N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-4-甲氧 基-苯磺酰胺(232)
根据制备实施例62所述的方法使用4-甲氧基苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝445，obsd.＝445)。
Figure BDA0000134089570001033
3-甲基-喹啉-8-磺酸[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧 基)-苯基]-酰胺(233)
根据制备实施例62所述的方法使用3-甲基-喹啉-8-磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝480，obsd.＝480)。
Figure BDA0000134089570001041
3，4-二氟-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯 基]-苯磺酰胺(234)
根据制备实施例62所述的方法使用3，4-二氟苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝451，obsd.＝451)。
Figure BDA0000134089570001042
N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-三氟 甲基-苯磺酰胺(235)
根据制备实施例62所述的方法使用3-三氟甲基-苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝483，obsd.＝483)。
Figure BDA0000134089570001043
3-氯-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-苯 磺酰胺(236)
根据制备实施例62所述的方法使用4-氯苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝449，obsd.＝449)。
Figure BDA0000134089570001051
3-氰基-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]- 苯磺酰胺(237)
根据制备实施例62所述的方法使用3-氰基苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝440，obsd.＝440)。
Figure BDA0000134089570001052
环丙烷磺酸[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯 基]-酰胺(238)
根据制备实施例62所述的方法使用环丙烷磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝379，obsd.＝379)。
Figure BDA0000134089570001053
N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-C-苯基- 甲磺酰胺(239)
根据制备实施例62所述的方法使用苯基-甲磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝429，obsd.＝429)。
Figure BDA0000134089570001061
3，4，5-三氟-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯 基]-苯磺酰胺(240)
根据制备实施例62所述的方法使用3，4，5-三氟苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝469，obsd.＝469)。
Figure BDA0000134089570001062
噻吩-2-磺酸[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯 基]-酰胺(241)
根据制备实施例62所述的方法使用噻吩-2-磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝421，obsd.＝421)。
Figure BDA0000134089570001063
5-溴-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-2- 甲氧基-苯磺酰胺(242)
根据制备实施例62所述的方法使用5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝523，obsd.＝523)。
3，5-二甲基-异
Figure BDA0000134089570001072
唑-4-磺酸[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基氧基)-苯基]-酰胺(243)
根据制备实施例62所述的方法使用3，5-二甲基-异
Figure BDA0000134089570001073
唑-4-磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝434，obsd.＝434)。
Figure BDA0000134089570001074
5-氯-N-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-2- 甲氧基-苯磺酰胺(244)
根据制备实施例62所述的方法使用5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝479，obsd.＝479)。
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-苯基-脲(245)
根据制备实施例63所述的方法使用82和苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝422，obsd.＝422)。
Figure BDA0000134089570001081
1-(2-氯-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧 基)-3-氟-苯基]-脲(246)
根据制备实施例63所述的方法使用82和2-氯苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝456，obsd.＝456)。
1-(2-氯-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧 基)-3-氟-苯基]-脲(247)
根据制备实施例63所述的方法使用82和2-氯苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝456，obsd.＝456)。
Figure BDA0000134089570001083
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲(248)
根据制备实施例63所述的方法使用82和2-甲氧基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝452，obsd.＝452)。
Figure BDA0000134089570001091
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(3-氟-苯基)-脲(249)
根据制备实施例63所述的方法使用82和3-氟苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝440，obsd.＝440)。
Figure BDA0000134089570001092
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(250)
根据制备实施例63所述的方法使用82和3-甲氧基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝452，obsd.＝452)。
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(251)
根据制备实施例63所述的方法使用82和3-三氟甲基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝490，obsd.＝490)。
Figure BDA0000134089570001101
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(252)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-氟苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝440，obsd.＝440)。
Figure BDA0000134089570001102
1-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯基]-脲(253)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-氯苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝456，obsd.＝456)。
Figure BDA0000134089570001103
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(254)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-甲氧基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝452，obsd.＝452)。
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(4-硝基-苯基)-脲(255)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-硝基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝467，obsd.＝467)。
Figure BDA0000134089570001112
1-(3-氰基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧 基)-3-氟-苯基]-脲(256)
根据制备实施例63所述的方法使用82和3-氰基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝447，obsd.＝447)。
Figure BDA0000134089570001113
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲(257)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-异丙基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝464，obsd.＝464)。
Figure BDA0000134089570001121
RON IC50＝“+”
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-脲(258)
根据制备实施例63所述的方法使用82和2-氟-5-硝基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝485，obsd.＝485)。
Figure BDA0000134089570001122
1-(4-氰基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧 基)-3-氟-苯基]-脲(259)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-氰基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝447，obsd.＝447)。
Figure BDA0000134089570001123
1-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基 氧基)-3-氟-苯基]-脲(260)
根据制备实施例63所述的方法使用82和3，4-二氟苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝458，obsd.＝458)。
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-脲(261)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-氯-2-三氟甲基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝508，obsd.＝508)。
Figure BDA0000134089570001132
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-5-基氧基)-3-氟-苯基]-脲(262)
根据制备实施例63所述的方法使用82和2-氯-4-三氟甲基苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝524，obsd.＝524)。
RON IC50＝“++”
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯基]-脲(263)
根据制备实施例63所述的方法使用82和3，4-(亚甲二氧基)苯基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝466，obsd.＝466)。
Figure BDA0000134089570001141
RON IC50＝“+”
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5- 基氧基)-3-氟-苯基]-脲(264)
根据制备实施例63所述的方法使用82和2-氯-5-异氰酸基吡啶合成标题化合物。LC-MS(M+1＝457，obsd.＝457)。
Figure BDA0000134089570001142
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-脲(265)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-异氰酸基-1，3，5-三甲基-1H-吡唑合成标题化合物。LC-MS(M+1＝454，obsd.＝454)。
Figure BDA0000134089570001143
RON IC50＝“+”
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BDA0000134089570001144
唑-4-基)-脲(266)
根据制备实施例63所述的方法使用82和5-甲基-3-苯基-4-异
Figure BDA0000134089570001145
唑基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝503，obsd.＝503)。
RON IC50＝“++”
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(4-甲基-噻吩-2-基)-脲(267)
根据制备实施例63所述的方法使用82和4-甲基-噻吩-2-基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝442，obsd.＝442)。
RON IC50＝“++”
1-[4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3-氟-苯 基]-3-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-脲(268)
根据制备实施例63所述的方法使用82和5-甲基-2-三氟甲基-3-呋喃基异氰酸酯合成标题化合物。LC-MS(M+1＝494，obsd.＝494)。
Figure BDA0000134089570001153
RON IC50＝“++”
1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(3-氟- 苯基)-脲(269)
根据制备实施例63所述的方法使用3-氟苯基异氰酸酯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝412，obsd.＝412)。
RON IC50＝“++”
1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(3-三 氟甲基-苯基)-脲(270)
根据制备实施例63所述的方法使用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝462，obsd.＝462)。
Figure BDA0000134089570001162
1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(4-氟- 苯基)-脲(271)
根据制备实施例63所述的方法使用4-氟苯基异氰酸酯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝412，obsd.＝412)。
Figure BDA0000134089570001163
RON IC50＝“++”
1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(4-硝 基-苯基)-脲(272)
根据制备实施例63所述的方法使用4-硝基苯基异氰酸酯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝439，obsd.＝439)。
Figure BDA0000134089570001171
RON IC50＝“+++”
1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(4-异 丙基-苯基)-脲(273)
根据制备实施例63所述的方法使用4-异丙基苯基异氰酸酯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝436，obsd.＝436)。
Figure BDA0000134089570001172
RON IC50＝“+”
1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -5-基氧基)-苯基]-脲(274)
根据制备实施例63所述的方法使用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，然后用制备实施例3所述的方法移除3-(4-甲氧基苄基)基团而合成标题化合物。LC-MS(M+1＝496，obsd.＝496)。
Figure BDA0000134089570001181
3-乙基-5-{4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯氧基}-3，4-二氢吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(275)
向配有搅拌棒的10-mL微波瓶中加入5-氯-3-乙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(30.00mg；0.14mmol)、4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯酚(64.70mg；0.21mmol)和碳酸铯(138.55mg；0.43mmol)。将混合物混悬于DMF(2.00ml)中。然后将瓶放在微波反应器上并且在160℃运行2小时。反应混合物用硅胶层减压过滤。粗材料通过Biotage用己烷中的50-100％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，得到米色固体的275。LC-MS(M+H＝480，obsd.＝480)。1H-NMR：(DMSO-D6)δ9.66(s，1H)；8.64(d，1H)；8.37(d，1H)；7.97(m，4H)；7.84(d，2H)；7.41(t，2H)；7.30(d，2H)，6.78(d，1H)；6.27(d，1H)；4.54(s，2H)；3.40(q，2H)；1.11(t，3H)。
Figure BDA0000134089570001182
5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-酮(276)
将5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(400.00mg；1.32mmol；1.00当量)、3-氨基-1-甲基-1h-吲唑-6-醇(268.61mg；1.65mmol；1.25当量)和碳酸铯(858.15mg；2.63mmol；2.00当量)混悬于DMF(4.00ml)中。在130℃在微波中加热90分钟。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO(20mL)中并且用硅藻土过滤。通过制备HPLC纯化滤液从而得到400mg(56％)的棕褐色化合物276。LC-MS(M+H＝431，obsd.＝431)
5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮 (277)
将化合物276(25.00mg；0.06mmol；1.00当量)溶解于三氟乙酸(2.00ml)中。将容器密封并且在75℃加热2天。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中、用Et3N处理从而达到pH～8，然后通过制备HPLC进行纯化从而得到17mg(69％)的白色固体277。LC-MS(M+H＝311，obsd.＝311)。
Figure BDA0000134089570001192
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸{6-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基]-1-甲基-1H-吲唑-3-基}-酰胺 (278)
化合物276(100.00mg；0.23mmol；1.00当量)、1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(59.59mg；0.26mmol；1.10当量)、pybop(157.16mg；0.30mmol；1.30当量)、DMF(4.00ml)和N，N-二异丙基乙胺(115.48μl；0.70mmol；3.00当量)的溶液在室温搅拌22小时。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中并且通过制备HPLC进行纯化从而得到28mg(16％)的米色固体278。LC-MS(M+H＝646，obsd.＝646)。
Figure BDA0000134089570001201
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[1-甲基-6-(2-氧代-1，2，3，4-四氢- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺(279)
化合物278(22.00mg；0.03mmol；1.00当量)和三氟乙酸(2.00ml)的溶液在80℃搅拌过夜。反应在80℃搅拌22小时。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中并且用Et3N处理达到pH 8。然后溶液直接通过制备HPLC进行纯化从而得到13mg(60％)的黄色固体279。LC-MS(M+H＝526，obsd.＝526)。
Figure BDA0000134089570001202
3-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2-酮(280)
5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(100.00mg；0.33mmol；1.00当量)、4-喹喔啉-2-基苯酚(91.46mg；0.41mmol；1.25当量)和碳酸铯(214.54mg；0.66mmol；2.00当量)在DMF(2.00ml)中的混悬液在微波中在130℃加热4小时。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中、注射器式过滤并且通过制备HPLC进行纯化从而得到69mg的米色固体280。LC-MS(M+H＝490，obsd.＝490)。
5-(4-喹喔啉-2-基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(281)
根据制备实施例279所述的方法使用作为原料的280合成标题化合物。产生4mg(7％)的白色固体281。LC-MS(M+H＝370，obsd.＝370)。
Figure BDA0000134089570001212
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸{5-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基]-吡啶-2-基}-酰胺(282)
5-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(100.00mg；0.26mmol；1.00当量)、1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(67.97mg；0.29mmol；1.10当量)、pybop(179.26mg；0.34mmol；1.30当量)、DMF(4.00ml)和N，N--二异丙基乙胺(0.13μl；0.79mmol；3.00当量)的溶液在N2下在室温搅拌14小时。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中并且通过制备HPLC进行纯化从而得到49mg(26％)的桃色固体282。LC-MS(M+H＝593，obsd.＝593)。
Figure BDA0000134089570001213
RON IC50＝“+”
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[5-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺(283)
根据制备实施例279所述的方法使用作为起始材料的282合成标题化合物。产生19mg(48％)的米色固体283。LC-MS(M+H＝473，obsd.＝473)。
Figure BDA0000134089570001221
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸{5-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基]-吡啶-2-基}-酰胺(284)
5-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(100.00mg；0.26mmol；1.00当量)、5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸(67.97mg；0.29mmol；1.10当量)、pybop(179.26mg；0.34mmol；1.30当量)、DMF(4.00ml)和N，N-二异丙基乙胺(131.72μl；0.79mmol；3.00当量)的溶液在室温搅拌4天。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中并且通过制备HPLC进行纯化从而得到49mg(26％)的棕褐色固体284。LC-MS (M+H＝593，obsd.＝593)。
Figure BDA0000134089570001222
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸[5-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺(285)
根据制备实施例279所述的方法使用作为起始材料的284合成标题化合物。产生7mg(37％)的褐色固体285。LC-MS(M+H＝473，obsd.＝473)。
Figure BDA0000134089570001231
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸{5-[3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代 -1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基]-吡啶-2-基}-酰胺(286)
5-[(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]-3-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(100.00mg；0.23mmol；1.00当量)、3-氟苯甲酸(35.80mg；0.26mmol；1.10当量)、pybop(157.16mg；0.30mmol；1.30当量)、DMF(4.00ml)和N，N-二异丙基乙胺(115.48μl；0.70mmol；3.00当量)的溶液在室温搅拌22小时。加入另外的pybop并且将反应加热至100℃但反应未完成。反应进行浓缩、重新溶解于DMSO中并且通过制备HPLC进行纯化从而得到17mg(26％)的黄色固体3-氟-N-(6-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氧基}-1-甲基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺。LC-MS(M+H＝553，obsd.＝553)。
根据制备实施例279所述的方法使用作为起始材料的以上中间体合成标题化合物。产生9mg(54％)的白色固体286。LC-MS(M+H＝433，obsd.＝433)。
生物学试验
Aurora活性的生物化学分析：
本文所述的Aurora分析在2个Caliper Life Sciences系统上进行：LC3000和Desktop Profiler。RON激酶分析仅在Desktop Profiler上进行。这些通过测量酶促反应结束时磷酸化或未磷酸化的荧光标记的底物肽的相对量提供关于酶活性的数据。通过穿过样品施加电位差从而分辨肽的这些不同的状态。产物(与底物相对)上的带电荷的磷酸盐基团的存在导致2个肽之间不同的肽迁移。通过激发底物和产物肽上的荧光标记使其可见，并且表现为分析软件中的峰。
LC3000法
为了在Caliper Life Sciences LC3000中测定Aurora A抑制剂的活性，使用TTP Mosquito液体装载工具将0.25ul的合适浓度的100％DMSO中的抑制剂(用于剂量响应曲线计算)置于384-孔板的每一个孔中。向该反应组分加入以下组分至25ul的终体积：
0.067ng/ul GST-Aurora A(Carna Biosciences 05-101.N末端GST与全长Aurora A(1-403位氨基酸)融合，登陆号NP_940835.1)。
15uM ATP(Fluka，02055)
1mM DTT(Sigma，D0632)
1mM MgCl2(Sigma，M1028)
1uM底物肽(序列FITC-LRRASLG-(CONH2)，由Tufts PeptideSynthesis service合成。
100mM HEPES pH 7.5(Calbiochem，391338)
0.015％Brij-35(Sigma，B4184)
反应在25℃孵育90分钟，然后通过加入70ul的终止缓冲液(100mMHEPES pH 7.5，0.015％Brij-35，10mM EDTA(Sigma，E7889))而终止。
使用12-点(sipper)芯片的以下参数：筛选压力(screening pressure)-1.8psi，上游电压-2700，下游电压-1000，在Caliper LC3000上在Off-Chip迁移率变动分析格式中读板。这些条件导致未磷酸化的底物和磷酸化的产物肽解析为独立的峰，这允许直接测量底物向产物转化的百分比。转化率可相对于抑制剂的浓度绘图，从而得到S形的剂量响应曲线，使用MicrosoftExcel的XLFit根据其能够计算IC50。
Desktop Profiler法
Desktop Profiler利用与LC3000相同的原理计算底物向产物的转化率。Caliper Life Sciences提供含有选择的激酶的专用速冻预制384孔板。384孔板中的每一列含有特定的选择的激酶。第二个板即“底物板”含有荧光标记的肽底物和ATP的混合物。将这些排布在列中以便从底物板向酶板转移，从而以准确的底物/ATP浓度提供给准确的酶。以单一浓度，以需要的模式将化合物加入到解冻的酶板。通过将底物/ATP混合物从底物板转移而启动反应。酶板在25℃孵育90分钟。通过加入70ul的终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5，0.015％Brij-35，10mM EDTA(Sigma，E7889))终止反应。
在Profiler中板的读取与LC3000相同，并且底物和产物峰之间的比率提供了该孔中酶的活性。通过提供对各孔着色的板热图、以及与阳性和阴性对照(分别是无抑制剂和无ATP)相比的百分抑制率，从而将活性很好地表现出来。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0000134089560000011
及其可药用的盐、溶剂化物或前药，
其中：
X是键、NH、O、S、或CH2NH或CH2O，其中NH或O连接到2- 氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶部分上，
Q是5-或6-元单环、或9-或10-元二环的芳香族、碳环或具有1或2个N、O和/或S原子的杂环，其可以是未被取代的，或者相互独立地被Hal、LA、C(Hal)3、OC(Hal)3、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、4-氟苯基、氧代或SCN单取代或双取代，
M是键、CH2、CO、SO2、CONH、NHCO、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHSO2NH或CH2NHCO，其中CO部分连接到Q上，
R1是H、A、Ar或Ar-A，
R2是H，或
R1和R2连同其所连接的N和C原子可以形成具有1或2个N、O和/或S原子的5-或6-元脂肪族杂环，其可以是未被取代的或者被Hal、A、OH、NH2或CN取代，
R3是A或Q，或
R3-M可以不存在，
Ar是单环或双环芳香族碳环或具有1至4个N、O和/或S原子和5至10个骨架原子的杂环，其可以是未被取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(LAr)、CONA2、NHCOA、NHCO(LAr)、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单取代、双取代或三取代，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的线性或环状的烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O或S原子代替和/或被NH、CO、N(LA)、SO2、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团代替，并且其中1-3个H原子可以被Hal代替，并且其中1个或2个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2、N3、NO2或CN代替，
LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的线性烷基，
Hal是F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的化合物，其符合式(II)
及其可药用的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R3是苯基、吡啶基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基，其中的每一个是未被取代的或者被R4取代，
R4是H、Hal或A，
并且其余的取代基具有根据权利要求1的式(I)所表示的含义。
3.根据权利要求1的化合物，其符合式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)
Figure FDA0000134089560000031
及其可药用的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R4、R5’、R5”各自相互独立地是H、Hal或A，
R6是H、A或Ar，
并且其余的取代基具有根据权利要求1的式(I)所表示的含义。
4.根据权利要求3的化合物，其中没有更详细地指明的基团具有根据权利要求1的式(I)所表示的含义，但是其中
在亚式A中
X是NH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式B中
X是O，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式C中
X是NH，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式D中
X是O，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式E中
R4是H或F，
R5’、R5”各自相互独立地是H、F、Br、CN、CH3、OCH3或CF3，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式F中
M是NHCONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式G中
R1是H，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式H中
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式J中
R1是H，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式K中
R1是A、Ar或Ar-A，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式L中
R1是A、Ar或Ar-A，
M是CONH，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式M中
R4是H或F，
R5’、R5”各自相互独立地是H、F或CF3，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式N中
R4是H或F，
R5”是4-氟，
R5”是2-(三氟甲基)，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式O中
R3是H、甲基、乙基、3-羟基丙基或2，2，2-三氟乙基，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式P中
R3是H、甲基或乙基，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
在亚式Q中
R1是乙基，
并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，
及其可药用的盐、溶剂化物或前药。
5.根据权利要求1的化合物、及其可药用的盐、溶剂化物或前药，其符合式(I)，其中：
在亚式(Ia)中X是键，
在亚式(Ib)中X是键，和Q是噻吩基，
在亚式(Ic)中X是键，和Q是噻吩基，和M是CH2NHCO，其中CO部分与Q相连，
并且其余的取代基具有根据权利要求1的式(I)所表示的含义。
6.根据权利要求1的化合物，其中化合物选自：
N-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(3-环丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
3-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
3-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
2，3-二氟-N-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
2，5-二氯-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-烟酰胺，
3-溴-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-苯甲酰胺，
N-(3-氯苯基)-N′-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}脲，
N-{3-氟-4-[(6-氧代-3，4，7，11b-四氢-2H，6H-吡啶并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b][1，3]
Figure FDA0000134089560000081
嗪-11-基)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-{4-[(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-{[2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-氰基-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}苯甲酰胺，
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺，
3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}苯甲酰胺，
4-溴-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基}苯甲酰胺，
2-环丙基-N-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}乙酰胺，
4-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基}苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}苯甲酰胺，
2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}苯甲酰胺，
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氨基]苯基}脲，
1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲，
及其可药用的盐、溶剂化物或前药。
7.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，和可药用的载体。
8.根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其用作药物。
9.根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其用于治疗过度增殖性疾病。
10.权利要求9的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其中疾病选自癌、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
11.根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药在制备治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中疾病选自癌、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
13.治疗过度增殖性疾病的方法，其包含向个体给予根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药。
14.根据权利要求13的方法，其中疾病选自癌、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
15.套盒(药盒)，其由以下的独立包装组成：
a)有效量的根据权利要求1-6中一项或多项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，和
b)有效量的其它药物活性成分。
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