JP2013501047A - 新規な二環式尿素化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
プロテインキナーゼは、広範囲の細胞プロセスの制御において中心的な役割を果たし、したがって細胞機能に対するコントロールを維持するタンパク質の大きいファミリーを表す。かかるキナーゼの部分的なリストは、Akt、Axl、オーロラA、オーロラB、dyrk2、epha2、fgfr3、flt−3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM−Alk、c−Abl、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1、ErkおよびRONを含む。かかるキナーゼの阻害は、多くの恐ろしい疾患を処置するにあたっての方略となった。
本発明の化合物がまたRONキナーゼを阻害することは、本特許出願の発明者らによって見出された。
本発明の目的は、過剰増殖性疾患の、特にオーロラキナーゼおよびRONキナーゼの過剰活性に関連する疾患、例えば哺乳動物における癌などの処置に有用であり、その活性および溶解性の両方について優れた薬理特性、代謝クリアランス、およびバイオアベイラビリティの特徴を有する、新規なプロテインキナーゼ阻害剤を提供することである。
式中:
Xは、結合、NH、O、S、またはCH2NHもしくはCH2Oであり、ここでNHまたはO部分は、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン部分に結合しており、
Qは、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換であるか、または互いに独立してHal、LA、C(Hal)3、OC(Hal)3、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、4−フルオロフェニル、オキソもしくはSCNによって一もしくは二置換されていてもよい、5もしくは6員環の単環式の、または9もしくは10員環の二環式の芳香族単素環または複素環であり、
Mは、結合、CH2、CO、SO2、CONH、NHCO、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHSO2NHまたはCH2NHCOであり、ここでCO部分はQに結合しており、
R2は、Hであり、あるいは
R1およびR2は、それらが結合しているNおよびC原子と一緒に、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換であるか、またはHal、A、OH、NH2もしくはCNによって置換されていてもよい、5または6員環の脂肪族複素環を形成してもよく、
R3は、AまたはQであり、あるいは
R3−Mは、不在であり得、
Aは、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する、非分枝または分枝、直鎖または環式アルキルであり、ここで1または2個のCH2基は、OもしくはS原子および/またはNH、CO、N(LA)、SO2、CONH、NHCOもしくは−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、およびここで、1〜3個のH原子は、Halにより置き換えられていてもよく、およびここで1または2個のCH3基は、OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2、N3、NO2またはCNにより置き換えられていてもよく、
LAは、1、2、3または4個のC原子を有する、非分枝または分枝の直鎖アルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。
Halは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、特にフッ素または塩素を表す。
「A」の別の例としては、1または2個のCH3基が、OH、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2、N3、NO2、CHal3またはCNにより置き換えられているものであり、例えば、N,N’−ジメチルアミノアルキル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、3−アミノメチルシクロブチル、シアノアルキルまたはCF3である。
これらの各々は、無置換であるか、または、例えばカルボニル酸素、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、−CH2−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル、および/またはメチルスルホニルにより一、二もしくは三置換されていてもよい。
「Ar」は、例えば、無置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、さらに好ましくは、例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルにより一、二もしくは三置換されているものを表す。
さらに好ましくは1,3−ベンゾジオキソール−2−、4−または5−イル、チオフェン−2−または3−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−または−5−イル、または2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル、フラン−2−または3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−、3−、4−または5−イルを表し、
これらの各々は、無置換か、または、例えば、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−CH2−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル、および/またはメチルスルホニルによって、一、二もしくは三置換されていてもよい。
これら化合物の生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の全て、ならびに全ての比率でのこれらの混合物もまた、本発明に含まれる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、エナンチオマーの使用が望ましい。これらの場合、最終産物または中間体も、当業者に知られた化学的もしくは物理的手段により鏡像異性化合物に分割可能であり、または合成においてそのように用いることができる。
式中:
R3は、フェニル、ピリジルまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニルであり、その各々は、無置換であるかまたはR4によって置換されており、
R4は、H、HalまたはAであり、
また残余の置換基は、上記の式(I)について示した意味を有する。
式中:
R4、R5’、R5’’は、各々、互いに独立してH、HalまたはAであり、
R6は、H、AまたはArであり、
また残余の置換基は、上記の式(I)について示した意味を有する。
XはNHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Bにおいて
XはOであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
XはNHであり、
MはCONHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Dにおいて
XはOであり、
MはCONHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
R4はHまたはFであり、
R5’、R5’’は、各々、互いに独立してH、F、Br、CN、CH3、OCH3またはCF3であり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Fにおいて
MはNHCONHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
R1はHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Hにおいて
MはCONHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
R1はHであり、
MはCONHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Kにおいて
R1はA、ArまたはAr−Aであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
R1はA、ArまたはAr−Aであり、
MはCONHであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Mにおいて
R4はHまたはFであり、
R5’、R5’’は、各々、互いに独立してH、FまたはCF3であり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
R4はHまたはFであり、
R5’’は4−フルオロであり、
R5’’は2−(トリフルオロメチル)であり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Oにおいて
R3はH、メチル、エチル、3−ヒドロキシプロピルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
R3はH、メチルまたはエチルであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Qにおいて
R1はエチルであり、
また残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有する。
これらの化合物のより好ましい下位式(Ib)において、Xは結合であり、Qはチエニルであり、残余の残基は、上記の式(I)について示した通りの意味を有する。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)による特に好ましい化合物は、以下の例のセクション中に示す化合物またはその各々の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
IC50<10nM 「+++」
10nM≦IC50<100nM 「++」
100nM≦IC50<1μM 「+」
本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内である。
「医薬組成物」とは、1または2以上の活性成分、および担体を構成する1または2以上の不活性成分、ならびに任意の産物であって、任意の2もしくは3以上の当該成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、または1もしくは2以上の当該成分の解離から、または1もしくは2以上の当該成分のその他の種類の反応もしくは相互反応から、直接的または間接的に生じる前記産物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体の混合により作成される任意の組成物を包含する。
医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼内(点眼)、肺内(鼻もしくは口腔吸入)、または経鼻投与に適した組成物を含み、ただし、任意の与えられた場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度ならびに活性成分の性質に依存する。これらは単位投薬形態で便利に提供され、薬学分野に知られた任意の方法により調製される。
一態様において、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍の血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および加齢黄斑変性症からなる群から選択される疾患の処置において使用するためのものである。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、下記を含んでもよい:結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン;賦形剤、例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;および甘味剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリン。投薬単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を好適に混合した水中に調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中の混合物などの中にも調製することができる。通常の保存および使用状態のもとで、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
本発明の化合物が必要とされる癌、炎症またはその他の増殖性疾患を処置または予防する場合、一般に満足できる結果は、本発明の化合物を、動物の体重1kg当たり約0.01mg〜約100mgの1日用量で、好ましくは単一の1日用量で投与する場合に得られる。多くの大型哺乳動物の場合、1日の総用量は約0.1mg〜約1000mg、好ましくは約0.2mg〜約50mgである。70kgの成人の場合、1日の総用量は約0.2mg〜約200mgである。この用量療法は、最適な治療反応を提供するために調整することができる。
a)本発明による化合物、またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量、および
b)さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなる、セット(キット)にも関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋、またはアンプルなどを含む。セットは例えば、個別のアンプルであって、その各々が、本発明による化合物および/またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、全ての比率におけるこれらの混合物の有効量、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分の有効量を含む、前記アンプルを含んでもよい。
略号
さらに、本明細書に記載の手順を、当分野における通常の技術と組み合わせて用いることにより、本明細書にクレームされた本発明の追加の化合物も、容易に調製可能である。例で説明した化合物はしかし、本発明と考えられる唯一の種類みを形成すると解釈されるべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を用いて、これらの化合物を調製可能であることを容易に理解する。
特記のない限り、すべての出発物質は市販供給業者から入手し、さらに精製することなく使用される。特記のない限り、全ての温度は℃で表され、すべての反応は室温で実施される。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかの方法で精製した。
LC−MSデータを、Agilent 1100HPLCシステム、
カラム: Waters, Xterra MS C18、2.5μm、2.1mm×20mm
可動相: A:水中の0.1%ギ酸
B:メタノール中の0.1%ギ酸
勾配: 3.2分において15%のBから95%のBに増大させ、1.4分間保持する。
0.1分間95%のBから15%のBに低下させ、2.3分間保持する。
試行時間: 7分
流量: 0.4ml/分
注入容積: 使用者定義
UV: 254nm、
続いてFinnigan LCQ Duoシステム(イオン化のタイプ:ESI、陽性のモード(正に荷電した分析物を分析))上の質量分析を使用して得た。
化学的合成
以下に示す例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる方法においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
すべての温度を摂氏度で示す。試薬を、商業的供給源から購入したか、または文献の手順に従って調製した。
tert−ブチル4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イルカルバメート
tert−ブチル(4−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(15.0g、65.59mmol)をTHF(300mL)に溶解した溶液を、−78℃に冷却した。この撹拌した溶液に、nBuLi(55.1mL;2.50M;137.7mmol)を20分にわたり滴加した。得られた淡黄色の反応溶液を、−78℃で30分間撹拌した。次に、DMF(15.1mL、196.8mmol)を、5分にわたり滴加した。反応混合物を、−78℃で1時間撹拌した。反応を、MeOH(2当量)で停止し、次に濃HCl(16ml)を加えた。得られた混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに懸濁させ、5%NaHCO3およびブラインで洗浄し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン(100mL)に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過して、所望の中間体(12.8g、収率76%)を白色固体として提供した。
tert−ブチル(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート(300mg、1.56mmol)、1−(4−メトキシフェニル)メチルアミン(0.25mL、1.95mmol)、AcOH(1当量)およびNaBH(OAc)3を、DCEに懸濁させ、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、飽和水性NaHCO3で停止し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の中間体(440mg)を提供し、それを、次の反応において直接使用した。
TFA(5mL)を、tert−ブチル4−クロロ−3−((4−メトキシベンジルアミノ)メチル)ピリジン−2−イルカルバメート(440mg、1.56mmol)をDCM(5mL)に溶解した溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の中間体(350mg)を提供し、それを、次の反応において直接使用した。
CDI(583mg、3.56mmol)を、4−クロロ−3−((4−メトキシベンジルアミノ)メチル)ピリジン−2−アミン(100mg、1.19mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解した溶液に加え、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、H2OおよびMeOHで洗浄して、1を固体として提供した。LC−MS(M+H=303、obsd.=303。
N−(4−(3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (2)
1(50mg、0.16mmol)、N−(4−アミノフェニル)ベンズアミド(35mg、0.16mmol)およびジオキサン中の4.0M HCl(40μmL、0.16mmol)を、5mLの密封管中で混ぜ合わせた。管を、150℃で100分間マイクロ波中に配置した。反応混合物を、EtOAc(30mL)で希釈し、5%NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM/TEA(99.5/0.5)中の2〜8%のMeOH勾配を有するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2(10mg)を固体として提供した。LC−MS(M+H=480、obsd.=480)。
1(90mg、0.3mmol)およびTFA(2mL)を、5mLの密封管に加え、80℃で一晩撹拌した。TFAを除去し、物質をエーテルに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過して、3(56mg、収率99%)を提供した。LC−MS(M+H=184、obsd.=184)。
N−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (4)
表題化合物を、2を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=360、obsd.=360)。
4−フルオロ−N−(4−(3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (5)
表題化合物を、1およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=566、obsd.=566)。
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (6)
表題化合物を、5を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=446、obsd.=446)。
表題化合物を、4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミンを使用して、例1の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=343、obsd.=343)。
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (8)
表題化合物を、7およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=605、obsd.=605)。
N−(4−(2−オキソ−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (9)
表題化合物を、7およびN−(4−アミノフェニル)ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=519、obsd.=519)。
表題化合物を、N*1*,N*1*−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを使用して、例1の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=255、obsd.=255)。
N−(4−(3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (11)
表題化合物を、10およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=517、obsd.=517)。
表題化合物を、10およびN−(4−アミノフェニル)−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=431、obsd.=431)。
表題化合物を、シクロプロピルアミンを使用して、例1の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=224、obsd.=224)。
N−(4−(3−シクロプロピル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (14)
表題化合物を、13およびN−(4−アミノフェニル)ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=400、obsd.=400)。
N−(4−(3−シクロプロピル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (15)
表題化合物を、13およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=486、obsd.=486)。
表題化合物を、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミンを使用して、例1の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=264、obsd.=264)。
4−フルオロ−N−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (17)
表題化合物を、16およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=526、obsd.=526)。
N−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (18)
表題化合物を、16およびN−(4−アミノフェニル)ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=440、obsd.=440)。
メチルアミン(0.62g、19.9mmol)を、tert−ブチル(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート(3.40g、13.2mmol)をトルエン(15mL)に溶解した溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、THF(30mL)に再懸濁させた。NaBH4を加え(1.0g、26.5mmol)、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過した。沈殿物を、5%NaHCO3(100mL)に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、H2OおよびCH3CNで洗浄し、真空下で乾燥して、19(900mg、収率34%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=198、obsd.=198)。
3−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (20)
19(40.0mg、0.20mmol)、N−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロベンズアミド(50.2mg、0.20mmol)およびHCl(51.0μl、0.18mol)を、NMP(1mL)に懸濁させ、マイクロ波中で170℃で1時間撹拌した。得られた混合物をHPLCによって精製して、20(17mg、収率20%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=410、obsd.=410)。
4−フルオロ−N−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (21)
表題化合物を、19およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=460、obsd.=460)。
N−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (22)
表題化合物を、19およびN−(4−アミノフェニル)ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=374、obsd.=374)。
2−シクロプロピル−N−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)アセトアミド (23)
表題化合物を、19およびN−(4−アミノ−フェニル)−2−シクロプロピル−アセトアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=352、obsd.=352)。
3,3,3−トリフルオロ−N−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)プロパンアミド (24)
表題化合物を、19およびN−(4−アミノ−フェニル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=380、obsd.=380)。
表題化合物を、アニリンを使用して、例1の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=261、obsd.=261)。
3−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−オキソ−3−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド(26)
表題化合物を、25およびN−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=472、obsd.=472)。
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (27)
表題化合物を、25およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=522、obsd.=522)。
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (28)
19(176mg、0.89mmol)、Pd(OAc)2(29mg、0.13mmol)、X−Phos(127mg、0.27mmol)、N−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(267mg、0.85mmol)およびNaOtBu(171mg、1.78mmol)を、ジオキサン(2mL)に懸濁させ、100℃で4時間撹拌した。粗反応混合物をHPLCによって直接精製して、28(110mg、収率25%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=478、obsd.=478)。
表題化合物を、2−アミノエタノールを使用して、例19の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=228、obsd.=228)。
4−フルオロ−N−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (30)
表題化合物を、29およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=490、obsd.=490)。
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (31)
中間体骨格を、1−(3−アミノ−プロピル)−ピロリジン−2−オンを使用して、例19の調製について記載した手順に従って合成した。
表題化合物を、上記の中間体およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=571、obsd.=571)。
4−フルオロ−N−(4−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (32)
中間体骨格を、3−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、例19の調製について記載した手順に従って合成した。
表題化合物を、上記の中間体およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=504、obsd.=504)。
中間体骨格を、エチルアミンを使用して、例19の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=212、obsd.=212)。
N−(4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (34)
表題化合物を、33およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=474、obsd.=474)。
N−(4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (35)
表題化合物を、33およびN−(4−アミノフェニル)ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=388、obsd.=388)。
N−(4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)−3−フルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (36)
表題化合物を、33およびN−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用して、例28の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=492、obsd.=492)。
N−(4−(2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (37)
中間体骨格を、2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、例19の調製について記載した手順に従って合成した。
表題化合物を、上記の中間体およびN−(4−アミノフェニル)ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=442、obsd.=442)。
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (38)
表題化合物を、例37からの骨格中間体およびN−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=528、obsd.=528)。
2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (39)
表題化合物を、19およびN−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=428、obsd.=428)。
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (40)
表題化合物を、例37からの骨格中間体およびN−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用して、例28の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=546、obsd.=546)。
2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド (41)
表題化合物を、19およびN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−2−フルオロ−ベンズアミドを使用して、例20の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=410、obsd.=410)。
tert−ブチル(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート(2.0g、7.79mmol)、2−アミノエタノール(0.57g、9.35mmol)およびAcOH(0.47g;7.79mmol)を、トルエン(20mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン/エーテル(5/1、v/v)に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過し、20mlの密封管中でNMP(3mL)に懸濁させ、150℃で30分間加熱した。粗生成物を、HPLCによって直接精製して、42(270mg、収率10%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=226、obsd.=226)。
4−フルオロ−N−(4−(5−オキソ−3,5,6,10b−テトラヒドロ−2H−オキサゾロ[3,2−c]ピリド[3,2−e]ピリミジン−10−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (43)
42(16mg、0.07mmol)、N−(4−アミノフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(22mg、0.07mmol)およびジオキサン(18μl、0.07mmol)中の4.0M HClを、密封管中で懸濁させ、140℃で1時間マイクロ波中に配置した。粗生成物をHPLCによって直接精製して、43を提供した。LC−MS(M+H=488、obsd.=488)。
表題化合物を、3−アミノプロパン−1−オールを使用して、例42の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=240、obsd.=240)。
44(300mg;1.25mmol)、4−(アミノメチル)−2−フルオロアニリン塩酸塩(442mg;2.50mmol)およびDIEA(1.1mL;6.26mmol)を、NMP(6mL)に懸濁させ、120℃で72時間撹拌した。反応混合物をH2Oで反応停止した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、45(230mg、収率53%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=344、obsd.=344)。
表題化合物を、44およびN−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用して、例45の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=520、obsd.=520)。
表題化合物を、44およびN−(4−アミノ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=502、obsd.=502)。
表題化合物を、44およびN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例2の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=520、obsd.=520)。
44(50mg;0.21mmol)、N−[4−(アミノメチル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩(110mg;0.42mmol)およびDIEA(112μl;0.63mmol)を、NMP(1mL)に懸濁させ、110℃で一晩撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製して、49(13mg、収率15%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=430、obsd.=430)。
44(40mg;0.17mmol)、N−(4−アミノフェニル)ベンズアミド(39mg;0.18mmol)およびジオキサン中の4.0M HCl(51μl;0.17mol)を、NMP(1mL)に懸濁させ、120℃で1時間マイクロ波中に配置した。粗生成物をHPLCによって直接精製して、50(9mg、収率13%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=416、obsd.=416)。
表題化合物を、44およびN−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロベンズアミドを使用して、例50の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=452、obsd.=452)。
安息香酸(35mg;0.17mmol)、Bop−Cl(39mg;0.16mmol)、DIEA(0.04mL;0.25mmol)および45(55mg、0.26mmol)を、DMF(2mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をHPLCによって直接精製して、52(7mg、収率10%)を固体として提供した。LC−MS(M+H=448、obsd.=448)。
表題化合物を、45および5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−安息香酸を使用して、例52の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=534、obsd.=534)。
表題化合物を、44および4−(アミノメチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩を使用して、例45の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=344、obsd.=344)。
表題化合物を、54および4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−安息香酸を使用して、例52の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=534、obsd.=534)。
表題化合物を、54および安息香酸を使用して、例52の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=448、obsd.=448)。
表題化合物を、DMF中の1,4−アミノ−2−フルオロ−フェノール、Cs2CO3を用いて合成した。化合物を、H2Oからの沈殿、濾過および真空下での乾燥によって精製した。LC−MS(M+H=395、obsd.=395)。
表題化合物を、57および1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を使用して、例52の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=610、obsd.=610)。
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド (59)
表題化合物を、HPLCで精製した58を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=490、obsd.=490)。
57(50mg、0.13mmol)および2,5−ジクロロピリジン−3−カルボニルクロリド(29mg、0.14mmol)を、ピリジン(1mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製した。LC−MS(M+H=568、obsd.=568)。
1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(40mg;0.14mmol)、Bop−Cl(48mg;0.19mmol)およびDIEA(0.06mL;0.38mmol)を、ジオキサン(3mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。57(50mg;0.13mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。LC−MS(M+H=667、obsd.=667)。
57(45mg、0.11mmol)および2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(24mg、0.12mmol)を、ピリジン(1mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製した。LC−MS(M+H=553、obsd.=553)。
57(20mg、0.05mmol)、DIEA(30μL、0.15mmol)および3−クロロフェニルイソシアネート(9.4mg、0.06mmol)を、ジオキサン(2mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製した。LC−MS(M+H=548、obsd.=548)。
表題化合物を、57および3−ブロモ安息香酸を使用して、例61の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=578、obsd.=578)。
IC50(RON) 「++」
2,5−ジクロロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−ニコチンアミド (65)
表題化合物を、60を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=449、obsd.=449)。
IC50(RON) 「++」
3−ブロモ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−ベンズアミド (66)
表題化合物を、64を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=458、obsd.=458)。
IC50(RON) 「++」
N−(3−クロロフェニル)−N’−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}尿素 (67)
表題化合物を、63を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=428、obsd.=428)。
表題化合物を、57および3−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=565、obsd.=565)。
表題化合物を、57および3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=578、obsd.=578)。
IC50(RON) 「+」
2−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド (70)
表題化合物を、62を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=433、obsd.=433)。
IC50(RON) 「+」
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド (71)
表題化合物を、68を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=445、obsd.=445)。
表題化合物を、69を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=458、obsd.=458)。
表題化合物を、44および4−アミノ−2−フルオロ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=331、obsd.=331)。
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (74)
表題化合物を、61を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=547、obsd.=547)。
N−{3−フルオロ−4−[(6−オキソ−3,4,7,11b−テトラヒドロ−2H,6H−ピリド[2’,3’:4,5]ピリミド[6,1−b][1,3]オキサジン−11−イル)オキシ]フェニル}−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (75)
表題化合物を、73および1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を使用して、例61の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=603、obsd.=603)。
N−{3−フルオロ−4−[(6−オキソ−3,4,7,11b−テトラヒドロ−2H,6H−ピリド[2’,3’:4,5]ピリミド[6,1−b][1,3]オキサジン−11−イル)オキシ]フェニル}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド (76)
表題化合物を、73および1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を使用して、例61の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=546、obsd.=546)。
tert−ブチル(4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート(1.2g、4.67mmol)、tert−ブチル(3−アミノ−プロピル)カルバメート(855mg、4.91mmol)およびAcOH(0.28g、4.67mmol)を、トルエン(50mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗中間体を、40mLの密封した管中でNMP(8mL)に溶解し、160℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥した。LC−MS(M+H=339、obsd.=339)。
表題化合物を、77および4−アミノフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=412、obsd.=412)。
表題化合物を、78および3−ブロモベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=595、obsd.=595)。
表題化合物を、MeOH中での79のHClによる脱保護によって合成した。LC−MS(M+H=495、obsd.=495)。
表題化合物を、MeOH中での78のHClによる脱保護によって合成した。LC−MS(M+H=312、obsd.=312)。
表題化合物を、33および4−アミノ−2−フルオロ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=303、obsd.=303)。
表題化合物を、例37からの骨格および4−アミノ−2−フルオロ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=357、obsd.=357)。
N−{4−[(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド (84)
表題化合物を、33および1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミドを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=518、obsd.=518)。
N−(3−フルオロ−4−{[2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]オキシ}フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド (85)
表題化合物を、例37からの骨格および1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミドを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=572、obsd.=572)。
表題化合物を、10および4−アミノ−2−フルオロ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=346、obsd.=346)。
表題化合物を、86および1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を使用して、例61の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=561、obsd.=561)。
表題化合物を、57および2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=585、obsd.=585)。
表題化合物を、57および3−シアノ−ベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=524、obsd.=524)。
表題化合物を、57および3−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=529、obsd.=529)。
表題化合物を、57および3−メチル−ベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=513、obsd.=513)。
表題化合物を、57および3−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=517、obsd.=517)。
表題化合物を、57および4−ブロモ−ベンゾイルクロリドを使用して、例60の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=578、obsd.=578)。
2−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (94)
表題化合物を、88を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=465、obsd.=465)。
3−シアノ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド (95)
表題化合物を、89を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=404、obsd.=404)。
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−メトキシベンズアミド (96)
表題化合物を、90を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=409、obsd.=409)。
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−メチルベンズアミド (97)
表題化合物を、91を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=393、obsd.=393)。
3−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド (98)
表題化合物を、92を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=397、obsd.=397)。
4−ブロモ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド (99)
表題化合物を、93を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=458、obsd.=458)。
3,3,3−トリフルオロ−N−(4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド (100)
1(52mg、0.17mmol)、N−(4−アミノフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(44mg、0.17mmol)およびHCl(43μL、ジオキサン中4.0M、0.17mmol)を、NMP(1mL)に懸濁させ、150℃で100分間マイクロ波中で撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製して、100(収率39%)を提供した。LC−MS(M+H=486、obsd.=486)。
1(69mg、0.23mmol)、5−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−アミン(47mg、0.27mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg、0.01mmol)、X−Phos(11mg、0.02mmol)およびNaOtBu(65mg、0.68mmol)を、無水ジオキサン(2mL)に懸濁させ、120℃で150分間マイクロ波中で撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製して、101(収率35%)を提供した。LC−MS(M+H=439、obsd.=439)。
表題化合物を、1および4−ベンジルオキシ−フェニルアミンを使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=467、obsd.=467)。
表題化合物を、1およびN−(4−アミノ−フェニル)−2−シクロプロピル−アセトアミドを使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=458、obsd.=458)。
表題化合物を、1および(4−アミノ−フェニル)−酢酸メチルエステルを使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=433、obsd.=433)。
表題化合物を、1および(4−アミノ−フェニル)−酢酸を使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=419、obsd.=419)。
3,3,3−トリフルオロ−N−{4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド (107)
表題化合物を、100を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=366、obsd.=366)。
2−シクロプロピル−N−{4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド (108)
表題化合物を、103を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=338、obsd.=338)。
表題化合物を、101を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=319、obsd.=319)。
表題化合物を、104を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=281、obsd.=281)。
表題化合物を、105を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=313、obsd.=313)。
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (112)
表題化合物を、1およびN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=584、obsd.=584)。
3−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド (113)
表題化合物を、1およびN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−ベンズアミドを使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=516、obsd.=516)。
2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド (114)
表題化合物を、1およびN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−2−フルオロ−ベンズアミドを使用して、例100の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=516、obsd.=516)。
表題化合物を、106を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=299、obsd.=299)。
4−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (116)
表題化合物を、112を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=464、obsd.=464)。
3−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド (117)
表題化合物を、113を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=396、obsd.=396)。
2−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド (118)
表題化合物を、114を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=396、obsd.=396)。
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)尿素 (119)
表題化合物を、5−[(Z)−4−アミノ−1−エタ−(E)−イリデン−ペンタ−2,4−ジエニルアミノ]−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オンおよび4−フルオロ−1−イソシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=581、obsd.=581)。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−N’−(4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)尿素 (120)
表題化合物を、5−[(Z)−4−アミノ−1−エタ−(E)−イリデン−ペンタ−2,4−ジエニルアミノ]−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オンおよび1,2−ジフルオロ−4−イソシアナト−ベンゼンを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=531、obsd.=531)。
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}尿素 (121)
表題化合物を、119を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=461、obsd.=461)。
表題化合物を、120を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=411、obsd.=411)。
表題化合物を、5−[(Z)−4−アミノ−1−エタ−(E)−イリデン−ペンタ−2,4−ジエニルアミノ]−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オンおよび3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=552、obsd.=552)。
表題化合物を、123を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=432、obsd.=432)。
表題化合物を、1および2−アミノ−N−メチル−ベンズアミドを使用して、例101の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=418、obsd.=418)。
表題化合物を、125を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=298、obsd.=298)。
1(65mg、0.21mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(101mg、0.64mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.02mmol)、S−Phos(18mg、0.04mmol)およびK2CO3(88mg;0.64mmol)を、ジオキサン(2mL)に懸濁させ、100℃で一晩撹拌した。粗生成物をHPLCによって直接精製して、127(収率7%)を提供した。LC−MS(M+H=382、obsd.=382)。
表題化合物を、127を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=262、obsd.=262)。
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]チオフェン−2−カルボキサミド (129)
表題化合物を、1を使用して、例127の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=533、obsd.=533)。
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)チオフェン−2−カルボキサミド (130)
表題化合物を、129を使用して、例3の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+H=413、obsd.=413)。
表題化合物を、33および4−ヒドロキシ−ベンズアミドを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=313、obsd.=313)。
表題化合物を、33および4−フェニルアミノ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=361、obsd.=361)。
表題化合物を、33および4−メトキシ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=300、obsd.=300)。
表題化合物を、33および4−アミノ−3−クロロ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=319、obsd.=319)。
表題化合物を、33および4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=295、obsd.=295)。
表題化合物を、33および4−ブロモフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=348、obsd.=348)。
表題化合物を、33および2−フルオロフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=288、obsd.=288)。
表題化合物を、33およびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−オールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=314、obsd.=314)。
表題化合物を、33および3−フルオロフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=288、obsd.=288)。
表題化合物を、33および4−トリフルオロメトキシ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=354、obsd.=354)。
表題化合物を、33および4−フルオロフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=288、obsd.=288)。
表題化合物を、33および3−アミノフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=285、obsd.=285)。
表題化合物を、33および4−メチルフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=284、obsd.=284)。
表題化合物を、33および3−クロロフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=304、obsd.=304)。
表題化合物を、33および3−ブロモフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=348、obsd.=348)。
表題化合物を、33および3−ジメチルアミノフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=313、obsd.=313)。
表題化合物を、33および3−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=295、obsd.=295)。
表題化合物を、33および3−トリフルオロメトキシ−フェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=354、obsd.=354)。
表題化合物を、33およびキノリン−7−オールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=321、obsd.=321)。
表題化合物を、33および3−ニトロフェノールを使用して、例57の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=315、obsd.=315)。
表題化合物を、1および4−ピペラジン−1−イル−フェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=326、obsd.=326)。
表題化合物を、1および4−メトキシフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=272、obsd.=272)。
表題化合物を、1および4−ブロモフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=320、obsd.=320)。
表題化合物を、1および2−フルオロフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=260、obsd.=260)。
表題化合物を、1およびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−オールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=287、obsd.=287)。
表題化合物を、1および4−トリフルオロメトキシフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=326、obsd.=326)。
表題化合物を、1および4−フルオロフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=260、obsd.=260)。
表題化合物を、1および4−メチルフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=256、obsd.=256)。
表題化合物を、1および4−クロロフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=276、obsd.=276)。
表題化合物を、1および3−ブロモフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=320、obsd.=320)。
表題化合物を、1および3−トリフルオロメチルフェノールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=310、obsd.=310)。
表題化合物を、1およびキノリン−7−オールを使用し例57の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=293、obsd.=293)。
表題化合物を、6−アミノインドールを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=308、obsd.=308)。
表題化合物を、4−チオフェン−3−イル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=351、obsd.=351)。
表題化合物を、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=366、obsd.=366)。
表題化合物を、4−ブロモ−3−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=365、obsd.=365)。
表題化合物を、3−ブロモ−4−メチル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=361、obsd.=361)。
表題化合物を、3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=431、obsd.=431)。
表題化合物を、3−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=368、obsd.=368)。
表題化合物を、4−クロロ−3−メトキシ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=333、obsd.=333)。
表題化合物を、2−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=351、obsd.=351)。
表題化合物を、4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=351、obsd.=351)。
表題化合物を、2,3−ジフルオロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=305、obsd.=305)。
表題化合物を、4−アミノ−ベンズアミドを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=312、obsd.=312)。
表題化合物を、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=349、obsd.=349)。
表題化合物を、4−オキサゾール−5−イル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=336、obsd.=336)。
表題化合物を、4−フラン−2−イル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=335、obsd.=335)。
表題化合物を、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=349、obsd.=349)。
表題化合物を、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=367、obsd.=367)。
表題化合物を、3−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=336、obsd.=336)。
表題化合物を、2−クロロ−5−メトキシ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=333、obsd.=333)。
表題化合物を、3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=301、obsd.=301)。
表題化合物を、3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=352、obsd.=352)。
表題化合物を、4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=354、obsd.=354)。
表題化合物を、5−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=321、obsd.=321)。
表題化合物を、2−エトキシ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=313、obsd.=313)。
表題化合物を、3−クロロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=303、obsd.=303)。
表題化合物を、4−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=287、obsd.=287)。
表題化合物を、3−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=287、obsd.=287)。
表題化合物を、3−メトキシ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=299、obsd.=299)。
表題化合物を、3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例34の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=321、obsd.=321)。
表題化合物を、4−チオフェン−3−イル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=323、obsd.=323)。
表題化合物を、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=338、obsd.=338)。
5−(3−ブロモ−4−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オン(194)
表題化合物を、3−ブロモ−4−メチル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=333、obsd.=333)。
5−(3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オン (195)
表題化合物を、3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=403、obsd.=403)。
表題化合物を、3−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=340、obsd.=340)。
表題化合物を、4−クロロ−3−メトキシ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=305、obsd.=305)。
表題化合物を、4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=323、obsd.=323)。
表題化合物を、4−オキサゾール−5−イル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=308、obsd.=308)。
表題化合物を、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=339、obsd.=339)。
表題化合物を、3−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=308、obsd.=308)。
表題化合物を、3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=273、obsd.=273)。
表題化合物を、3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=324、obsd.=324)。
表題化合物を、4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=326、obsd.=326)。
表題化合物を、5−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=298、obsd.=298)。
表題化合物を、2−エトキシ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=285、obsd.=285)。
表題化合物を、3−クロロ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=275、obsd.=275)。
表題化合物を、4−フルオロ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=259、obsd.=259)。
表題化合物を、3−フルオロ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=259、obsd.=259)。
表題化合物を、3−メトキシ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=271、obsd.=271)。
表題化合物を、3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを使用し例100の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=293、obsd.=293)。
表題化合物を、82およびベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=443、obsd.=443)。
表題化合物を、82および4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=521、obsd.=521)。
表題化合物を、82および4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=461、obsd.=461)。
表題化合物を、82および4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=477、obsd.=477)。
表題化合物を、82および4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=488、obsd.=488)。
表題化合物を、82および4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=473、obsd.=473)。
表題化合物を、82および3−メチル−キノリン−8−スルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=508、obsd.=508)。
表題化合物を、82および3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=479、obsd.=479)。
表題化合物を、82および3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=511、obsd.=511)。
表題化合物を、82および3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=477、obsd.=477)。
表題化合物を、82およびシクロプロパンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=407、obsd.=407)。
表題化合物を、82およびフェニル−メタンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=457、obsd.=457)。
表題化合物を、82および3,4,5−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=497、obsd.=497)。
表題化合物を、82およびチオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=449、obsd.=449)。
表題化合物を、82および5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=551、obsd.=551)。
表題化合物を、82および5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例62の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=507、obsd.=507)。
表題化合物を、ベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=415、obsd.=415)。
表題化合物を、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=493、obsd.=493)。
表題化合物を、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=433、obsd.=433)。
表題化合物を、4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=449、obsd.=449)。
表題化合物を、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=445、obsd.=445)。
表題化合物を、3−メチル−キノリン−8−スルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=480、obsd.=480)。
表題化合物を、3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=451、obsd.=451)。
表題化合物を、3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=483、obsd.=483)。
表題化合物を、4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=449、obsd.=449)。
表題化合物を、3−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=440、obsd.=440)。
表題化合物を、シクロプロパンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=379、obsd.=379)。
表題化合物を、フェニル−メタンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=429、obsd.=429)。
表題化合物を、3,4,5−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=469、obsd.=469)。
表題化合物を、チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=421、obsd.=421)。
表題化合物を、5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=523、obsd.=523)。
表題化合物を、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=434、obsd.=434)。
表題化合物を、5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し例62の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=479、obsd.=479)。
表題化合物を、82およびフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=422、obsd.=422)。
表題化合物を、82および2−クロロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=456、obsd.=456)。
表題化合物を、82および2−クロロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=456、obsd.=456)。
表題化合物を、82および2−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=452、obsd.=452)。
表題化合物を、82および3−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=440、obsd.=440)。
表題化合物を、82および3−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=452、obsd.=452)。
表題化合物を、82および3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=490、obsd.=490)。
表題化合物を、82および4−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=440、obsd.=440)。
表題化合物を、82および4−クロロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=456、obsd.=456)。
表題化合物を、82および4−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=452、obsd.=452)。
表題化合物を、82および4−ニトロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=467、obsd.=467)。
表題化合物を、82および3−シアノフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=447、obsd.=447)。
表題化合物を、82および4−イソプロピルフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=464、obsd.=464)。
1−[4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−尿素 (258)
表題化合物を、82および2−フルオロ−5−ニトロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=485、obsd.=485)。
表題化合物を、82および4−シアノフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=447、obsd.=447)。
表題化合物を、82および3,4−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=458、obsd.=458)。
表題化合物を、82および4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=508、obsd.=508)。
表題化合物を、82および2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=524、obsd.=524)。
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−[4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−尿素 (263)
表題化合物を、82および3,4−(メチレンジオキシ)フェニルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=466、obsd.=466)。
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−[4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−尿素 (264)
表題化合物を、82および2−クロロ−5−イソシアナトピリジンを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=457、obsd.=457)。
表題化合物を、82および4−イソシアナト−1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾールを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=454、obsd.=454)。
1−[4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−尿素 (266)
表題化合物を、82および5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=503、obsd.=503)。
1−[4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−尿素 (267)
表題化合物を、82および4−メチル−チオフェン−2−イルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=442、obsd.=442)。
1−[4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−(5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イル)−尿素 (268)
表題化合物を、82および5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−フリルイソシアネートを使用して、例63の調製について記載した手順に従って合成した。LC−MS(M+1=494、obsd.=494)。
1−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−尿素 (269)
表題化合物を、3−フルオロフェニルイソシアネートを使用し例63の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=412、obsd.=412)。
1−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素 (270)
表題化合物を、3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用し例63の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=462、obsd.=462)。
表題化合物を、4−フルオロフェニルイソシアネートを使用し例63の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=412、obsd.=412)。
1−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニル]−3−(4−ニトロ−フェニル)−尿素 (272)
表題化合物を、4−ニトロフェニルイソシアネートを使用し例63の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=439、obsd.=439)。
1−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−尿素 (273)
表題化合物を、4−イソプロピルフェニルイソシアネートを使用し例63の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=436、obsd.=436)。
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニル]−尿素 (274)
表題化合物を、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用し例63の調製について記載した手順に従い、続いて例3の調製について記載した手順を用いて3−(4−メトキシベンジル)基を除去して合成した。LC−MS(M+1=496、obsd.=496)。
撹拌棒を備えた10mLのマイクロ波バイアル中に、5−クロロ−3−エチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(30.00mg;0.14mmol)、4−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]フェノール(64.70mg;0.21mmol)および炭酸セシウム(138.55mg;0.43mmol)を加えた。混合物をDMF(2.00ml)に懸濁させた。バイアルを、次にマイクロ波反応器上に乗せ、160℃で2時間作動させた。反応混合物を、減圧下でシリカの床を通して濾過した。粗生成物を、ヘキサン中の50〜100%のEtOAcの勾配で溶出させてBiotageによって精製して、275をオフホワイト固体として提供した。LC−MS(M+H=480、obsd.=480)。
5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1h−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オン(400.00mg;1.32mmol;1.00当量)、3−アミノ−1−メチル−1h−イミダゾール−6−オール(268.61mg;1.65mmol;1.25当量)および炭酸セシウム(858.15mg;2.63mmol;2.00当量)を、DMF(4.00ml)に懸濁させた。マイクロ波中で130℃で90分間加熱した。反応物を濃縮し、DMSO(20mL)に再び溶解し、セライトを通して濾過した。濾液を分取HPLCによって精製して、400mg(56%)の化合物276を黄褐色固体として得た。LC−MS(M+H=431、obsd.=431)。
化合物276(25.00mg;0.06mmol;1.00当量)を、トリフルオロ酢酸(2.00ml)に溶解した。容器を密閉し、75℃で2日間加熱した。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、Et3Nで処理してpH〜8を得、次に分取HPLCによって精製して、17mg(69%)の277を白色固体として得た。LC−MS(M+H=311、obsd.=311)。
化合物276(100.00mg;0.23mmol;1.00当量)、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(59.59mg;0.26mmol;1.10当量)、pybop(157.16mg;0.30mmol;1.30当量)、DMF(4.00ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(115.48μl;0.70mmol;3.00当量)の溶液を、室温で22時間撹拌した。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、分取HPLCによって精製して、28mg(16%)の278をオフホワイト固体として得た。LC−MS(M+H=646、obsd.=646)。
化合物278(22.00mg;0.03mmol;1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(2.00ml)の溶液を、80℃で一晩撹拌した。反応物を80℃で22時間撹拌した。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、Et3Nで処理してpH8とした。溶液を、次に分取HPLCによって直接精製して、13mg(60%)の279を黄色固体として得た。LC−MS(M+H=526、obsd.=526)。
5−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1h−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−オン(100.00mg;0.33mmol;1.00当量)、4−キノキサリン−2−イルフェノール(91.46mg;0.41mmol;1.25当量)および炭酸セシウム(214.54mg;0.66mmol;2.00当量)をDMF(2.00ml)に懸濁させた懸濁液を、マイクロ波中で130℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、シリンジ濾過し、分取HPLCによって精製して、69mgの280をオフホワイト固体として得た。LC−MS(M+H=490、obsd.=490)。
表題化合物を、280を出発物質として使用して、例279の調製について記載した手順に従って合成した。4mg(7%)の281を白色固体として得た。LC−MS(M+H=370、obsd.=370)。
5−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]−3−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(100.00mg;0.26mmol;1.00当量)、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(67.97mg;0.29mmol;1.10当量)、pybop(179.26mg;0.34mmol;1.30当量)、DMF(4.00ml)およびN,N−−ジイソプロピルエチルアミン(0.13μl;0.79mmol;3.00当量)の溶液を、室温でN2下で14時間撹拌した。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、分取HPLCによって精製して、49mg(26%)の282を桃色固体として得た。LC−MS(M+H=593、obsd.=593)。
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−アミド (283)
表題化合物を、282を出発物質として使用して、例279の調製について記載した手順に従って合成した。19mg(48%)の283をオフホワイト固体として得た。LC−MS(M+H=473、obsd.=473)。
5−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]−3−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(100.00mg;0.26mmol;1.00当量)、5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(67.97mg;0.29mmol;1.10当量)、pybop(179.26mg;0.34mmol;1.30当量)、DMF(4.00ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(131.72μl;0.79mmol;3.00当量)の溶液を、室温で4日間撹拌した。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、分取HPLCによって精製して、49mg(26%)の284を黄褐色固体として得た。LC−MS(M+H=593、obsd.=593)。
表題化合物を、284を出発物質として使用して、例279の調製について記載した手順に従って合成した。7mg(37%)の285を茶色固体として得た。LC−MS(M+H=473、obsd.=473)。
5−[(3−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−6−イル)オキシ]−3−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(100.00mg;0.23mmol;1.00当量)、3−フルオロ安息香酸(35.80mg;0.26mmol;1.10当量)、pybop(157.16mg;0.30mmol;1.30当量)、DMF(4.00ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(115.48μl;0.70mmol;3.00当量)の溶液を、室温で22時間撹拌した。追加のpybopを加え、反応物を100℃に加熱したが、反応は完了に至らなかった。反応物を濃縮し、DMSOに再び溶解し、分取HPLCによって精製して、17mg(26%)の3−フルオロ−N−(6−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]オキシ}−1−メチル−1H−イミダゾール−3−イル)ベンズアミドを黄色固体として得た。LC−MS(M+H=553、obsd.=553)。
オーロラ活性についての生化学的アッセイ:
本明細書中に記載したオーロラアッセイを、2種のCaliper Life Sciencesシステム:LC3000およびDesktop Profilerにおいて行う。RONキナーゼアッセイを、Desktop Profilerのみにおいて行う。これらは、酵素活性に関するデータを、酵素反応の終了時におけるリン酸化された、またはリン酸化されていない蛍光的に標識した基質ペプチドの相対量の測定によって提供する。ペプチドのこれらの異なる状態は、試料を横断して電位差を印加することにより解消する。荷電したリン酸基が生成物(基質とは対照的に)上に存在することによって、2種のペプチド間で異なるペプチド可動性が生じる。これを、基質および生成物ペプチドにおける蛍光標識の励起によって視覚化し、分析ソフトウェア内のピークとして表す。
オーロラA阻害剤の阻害剤活性をCaliper Life Sciences LC3000において測定するために、TTP Mosquito液体取扱機器を用いて、0.25ulの100%DMSO中の適切な濃度の阻害剤(用量応答曲線計算のための)を384ウェルプレートの各々のウェル中に配置する。この反応要素に、以下のものを、25ulの最終容積まで加える:
15uMのATP(Fluka, 02055)
1mMのDTT(Sigma, D0632)
1mMのMgCl2(Sigma, M1028)
1uMの基質ペプチド(配列FITC−LRRASLG−(CONH2)、Tufts Peptide Synthesisサービスによって合成された)
100mMのHEPES、pH7.5(Calbiochem, 391338)
0.015%のBrij-35(Sigma, B4184)
Desktop Profilerは、基質の生成物への変換のパーセンテージの計算のためにLC3000と同じ原理を利用する。Caliper Life Sciencesは、選択されたキナーゼを含む、特許で保護されたフラッシュ凍結の予め製造されている384プレートを提供する。384ウェルプレート中の各カラムは、特定の選択されたキナーゼを含む。第2のプレートである「基質プレート」は、蛍光的に標識されたペプチド基質およびATPの混合物を含む。これらは、基質プレートの酵素プレートへの移動が正確な酵素に正確な基質/ATP濃度を提供するように、カラム中に配置されている。化合物を、融解した酵素プレートに、所望の様式において単一の濃度で加える。反応を、基質/ATP混合物の基質プレートからの移動によって開始する。酵素プレートを、25℃で90分間インキュベートする。反応を、70ulの停止緩衝液(100mMのHEPES、pH7.5、0.015%のBrij-35、10mMのEDTA(Sigma, E7889))を加えることによって停止する。
Claims (15)
- 式(I):
Xは、結合、NH、O、S、またはCH2NHもしくはCH2Oであり、ここでNHまたはO部分は、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン部分に結合しており、
Qは、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換であるか、または互いに独立してHal、LA、C(Hal)3、OC(Hal)3、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、4−フルオロフェニル、オキソもしくはSCNによって一もしくは二置換されていてもよい、5もしくは6員環の単環式の、または9もしくは10員環の二環式の芳香族単素環または複素環であり、
Mは、結合、CH2、CO、SO2、CONH、NHCO、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHSO2NHまたはCH2NHCOであり、ここでCO部分はQに結合しており、
R1は、H、A、ArまたはAr−Aであり、
R2は、Hであり、あるいは
R1およびR2は、それらが結合しているNおよびC原子と一緒に、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換であるか、またはHal、A、OH、NH2もしくはCNによって置換されていてもよい、5または6員環の脂肪族複素環を形成してもよく、
R3は、AまたはQであり、あるいは
R3−Mは、不在であり得、
Arは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子および5〜10個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、または互いに独立してHal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(LAr)、CONA2、NHCOA、NHCO(LAr)、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、および/もしくはSO2Halにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
Aは、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する、非分枝または分枝、直鎖または環式アルキルであり、ここで1または2個のCH2基は、OもしくはS原子および/またはNH、N(LA)、SO2、CONH、NHCOもしくは−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、およびここで、1〜3個のH原子は、Halにより置き換えられていてもよく、およびここで1または2個のCH3基は、OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2、N3、NO2またはCNにより置き換えられていてもよく、
LAは、1、2、3または4個のC原子を有する、非分枝または分枝の直鎖アルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 式(II)
R3は、フェニル、ピリジルまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニルであり、その各々は、無置換であるかまたはR4によって置換されており、
R4は、H、HalまたはAであり、
また残余の置換基は、請求項1に記載の式(I)について示した意味を有する、に適合する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)
式中:
R4、R5’、R5’’は、各々、互いに独立してH、HalまたはAであり、
R6は、H、AまたはArであり、
また残余の置換基は、請求項1に記載の式(I)について示した意味を有する、
に適合する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - より詳細に表示していない残基が請求項1に記載の式(I)について示した意味を有するが、ここで
下位式Aにおいて
XがNHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Bにおいて
XがOであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Cにおいて
XがNHであり、
MがCONHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Dにおいて
XがOであり、
MがCONHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Eにおいて
R4がHまたはFであり、
R5’、R5’’が、各々、互いに独立してH、F、Br、CN、CH3、OCH3またはCF3であり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Fにおいて
MがNHCONHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Gにおいて
R1がHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Hにおいて
MがCONHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Jにおいて
R1がHであり、
MがCONHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Kにおいて
R1がA、ArまたはAr−Aであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Lにおいて
R1がA、ArまたはAr−Aであり、
MがCONHであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Mにおいて
R4がHまたはFであり、
R5’、R5’’が、各々、互いに独立してH、FまたはCF3であり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Nにおいて
R4がHまたはFであり、
R5’’が4−フルオロであり、
R5’’が2−(トリフルオロメチル)であり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Oにおいて
R3がH、メチル、エチル、3−ヒドロキシプロピルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Pにおいて
R3がH、メチルまたはエチルであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有し、
下位式Qにおいて
R1がエチルであり、
また残余の残基が、上記の式(I)について示した通りの意味を有する、
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 式(I)に適合する、請求項1に記載の化合物であって、式中:
下位式(Ia)において、Xが結合であり、
下位式(Ib)において、Xが結合であり、Qがチエニルであり、
下位式(Ic)において、Xが結合であり、Qがチエニルであり、MがCH2NHCOであり、ここでCO部分がQに結合しており、
また残余の置換基は、請求項1に記載の式(I)について示した意味を有する、
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 化合物が、以下のもの:
N−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−(3−シクロプロピル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
3−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
3−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−オキソ−3−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
N−(4−(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)−3−フルオロフェニル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(4−(2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(4−(2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド、
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
2,5−ジクロロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−ニコチンアミド、
3−ブロモ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−N’−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}尿素、
N−{3−フルオロ−4−[(6−オキソ−3,4,7,11b−テトラヒドロ−2H,6H−ピリド[2’,3’:4,5]ピリミド[6,1−b][1,3]オキサジン−11−イル)オキシ]フェニル}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
N−{4−[(3−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−{[2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]オキシ}フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
2−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3−シアノ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド、
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−メトキシベンズアミド、
N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−メチルベンズアミド、
3−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド、
4−ブロモ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−{4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド、
4−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−{[3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{4−[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}尿素、
1−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−尿素、
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 活性成分として、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
- 医薬品として用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 過剰増殖性疾患の処置において用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み;皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成;脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生;乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患;糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、過剰増殖性疾患の処置のための医薬の調製のための使用。
- 疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み;皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成;脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生;乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患;糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法。
- 疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み;皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成;脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生;乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患;糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- a)請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量、および
b)さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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