KR20210122861A - 이미다조피리디닐 화합물 및 증식성 질환의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

이미다조피리디닐 화합물 및 증식성 질환의 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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KR20210122861A
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이진화
조수연
임건승
박아영
김재은
김미순
양인영
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주식회사 퍼스트바이오테라퓨틱스
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Abstract

본 개시는 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물을 사용한 암 질환 및/또는 증식성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
Figure pct00063

화학식 I

Description

이미다조피리디닐 화합물 및 증식성 질환의 치료를 위한 그의 용도
본 출원은 2019년 2월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/809,230에 근거한 이익 및 우선권을 주장한다. 이 단락에서 언급된 출원의 전체 개시 내용은 본 인용으로 본 명세서에 포함된다.
본 개시는 일반적으로 효소 억제 활성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암 및/또는 증식성 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
c-Abl 단백질은 세포 증식, 세포 생존, 세포 부착, 세포 이동 및 세포자멸사(apoptosis)의 조절에 관여하는 엄격하게 조절되는 비수용체 티로신 키나제이다. c-Abl 단백질은 핵과 세포질 모두에 존재한다. 핵에서, c-Abl 단백질은 DNA 손상에 반응하여 활성화되고 세포자멸사(apoptosis)에 기여하는 것으로 알려져 있다 (Wang, 2000). 세포질 c-Abl은 세포 이동성 및 세포 부착에 영향을 줄 수 있는 성장 인자 수용체 (growth factor receptor) 신호전달과 관련이 있다 (Taagepera et al., 1998). Abl의 발암(oncogenic) 효과는 c-Abl의 세포질 형태에 있는 것으로 믿어진다. 여러 연구에 따르면 c-Abl은 자가억제 키나제 효과를 제공하는 분자내 상호작용에 의해 부분적으로 하향조절된다 (Pendergast, 2002; Pluk et al., 2002; Hantschel et al., 2003). 연구에 따르면, 또한 c-Abl 키나아제 활성은 Bcr (Liu et al., 1996; Ling et al., 2003), PAG (Wen and Van Etten, 1997), F-액틴 (Woodring et al., 2003) 및 포스포이노시티드 (Plattner 및 Pendergast, 2003)를 포함하는 음성 조절제(negative regulator)와의 분자간 상호작용에 의해 조절된다.
c-Abl 단백질은 모든 조직에서 광범위하게 발현되고, 최근까지 Abl의 발암적으로 활성화된 형태는 조혈 악성종양, 주로 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 더 적은 정도로 급성 림프구성 B-세포 백혈병에서 제한되는 것으로 여겨졌다. CML 환자의 95% 이상이 필라델피아 염색체(Ph)로 알려진 비정상적인 22번 염색체(chromosome)를 가지고 있다. Ph는 BCR의 50 부분(50 portion)을 c-ABL 유전자의 두 번째 엑손에 융합한다. c-ABL의 첫 번째 엑손은 c-Abl 티로신 키나아제의 자가 억제에 관여하는 서열을 암호화하며, 따라서 이러한 서열의 결실은 Abl 티로신 키나아제 도메인의 활성화된 상태에 기여하는 것으로 생각된다.
최근 발견은, 활성화된 c-Abl 티로신 키나제가 비소세포 폐암(NSCLC)에서도 일정 역할을 할 수 있음을 입증한다 (Lin et al., 2005, 2007). 일부 고형 종양 내 c-Abl 티로신 키나제의 활성화는 Plattner 및 동료들의 연구(Srinivasan and Plattner, 2006; Srinivasan et al., 2008)에 의해 추가로 뒷받침되며, 이들의 연구 결과는 활성 c-Abl 티로신 키나제가 침습성(aggressive) 인간 유방암 세포주에서일정 역할을 함을 나타낸다 (J Lin and R Arlinghaus; Oncogene 2008, 27, 4385).
효소 KIT(CD 117로도 불림)는 매우 다양한 세포 유형에서 발현되는 수용체 티로신 키나제이다. KIT 분자는 긴 세포외 도메인, 막횡단 분절(segment) 및 세포내 부분(portion)을 포함한다. KIT에 대한 리간드는 줄기 세포 인자(SCF)이며, KIT의 세포외 도메인에 대한 이의 결합은 수용체 이량체화 및 다운스트림 신호 전달 경로의 활성화를 유도한다. KIT 돌연변이는 일반적으로 juxtamembrane 도메인(엑손 11)을 암호화하는 DNA에서 발생한다. 또한 엑손 7, 8, 9, 13, 14, 17 및 18에서 더 적은 빈도로 발생한다. 돌연변이는 KIT 기능을 SCF에 의한 활성화와 무관하게 만들어 높은 세포 분열 속도를 가져오고, 게놈 불안정성을 유발할 수 있다. 돌연변이 KIT는 전신 비만세포증(systemic mastocytosis), GIST (위장관 기질 종양), AML (급성 골수성 백혈병), 흑색종 및 정액종(seminoma)을 비롯한 여러 장애 및 상태의 발병기전에 연루되어 있다. 따라서, KIT를 억제하는 치료제, 특히 돌연변이 KIT를 억제하는 제제가 필요하다.
혈소판 유래 성장 인자(PDGF)는 종양 혈관신생과 관련하여 연구되어 왔으며 섬유아세포, 혈관주위세포, 신경교 또는 메산지알(mesangial) 세포와 같은 중배엽 유래(mesoderm-derived) 세포의 넓은 스펙트럼에 결합한다. PDGF isoform은 PDGF-알파 및 베타라는 두 가지 별개의 수용체에 결합하고, 이 메커니즘은 수용체 자가인산화 및 여러 신호전달 분자의 활성화를 유도한다. PDGF 수용체는 정상 및 종양 조직 모두에서 종양 세포 및 기질 세포 내 발현된다. 이들은 비호지킨 림프종(NHL), 특히 B 세포 림프종(BCL), T 세포 림프종 및 자연 살해 세포 림프종을 포함하는 종양 세포의 막을 따라 발현되는 수용체 그룹의 일부로서 종양 진행에 중요한 역할을 한다 (Adina Octavia
Figure pct00001
et al. Rom J Morphol Embryol 2012, 53(3 Suppl):749).
그리고 PDGFRA D842V 돌연변이는 일반적으로 위(stomach)에서 GIST의 별개의 하위 집합에서 발견되었다. D842V 돌연변이는 티로신 키나제 억제제 저항성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 이 돌연변이를 표적으로 하는 제제가 필요하다. (Valentina et al., Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 732).
요약
본 개시는 c-ab1, KIT 및/또는 PDGFR 억제 활성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 암 및/또는 증식성 장애를 치료하는데 유용한 방법을 제공한다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
화학식 I
여기서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 하기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료학적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료학적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및/또는 증식성 장애의 억제 또는 치료 방법을 제공한다.
상세한 설명
하기 설명은 본질적으로 예시일 뿐이며 본 개시, 적용(application) 또는 용도를 제한하도록 의도되지 않는다.
정의
본 개시에서 사용되는 일반 용어는 명확성을 위해 정의된 것이다.
본 명세서는 "치환체", "라디칼", "그룹", "모이어티" 및 "단편"이라는 용어를 상호교환적으로 사용한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 적어도 하나 이상 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카보닐 기를 지칭한다. 일 양태에서, 알케닐은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐 기 또는 C2-C6 알케닐 기이다. 알케닐기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 R이 알킬인 RO-이다. 알콕시 기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 알콕시알킬기의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시에틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 ROC(O)-이고, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 다양한 양태에서, R은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 히드로카보닐 기를 지칭한다. 일 양태에서, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. "N-(알킬)아미노"는 RNH-이고 "N,N-(알킬)2아미노"는 R2N-이고, 여기서 R 기는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, 동일하거나 상이하다. 다양한 양태에서, R은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬아미노기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 메틸에틸아미노를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 기로 치환된 알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 알킬아미노는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬아미노알킬기의 예는 메틸아미노메틸 및 에틸아미노메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄 기를 지칭한다. 일 양태에서 알키닐은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐기 또는 C2-C6 알키닐기이다. 알키닐기의 예는 아세틸렌(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 각 고리에서 7개 이하의 원자를 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 고리를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이거나, 5원 또는 6원 사이클로알킬 그룹과 융합된 탄소고리 방향족 그룹을 포함하는 5 내지 14개의 탄소원자 방향족 고리 시스템이다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 톨릴, 자일릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 인다닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 탄소고리 방향족 기는 치환되지 않거나 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 포화 또는 부분 불포화 고리 구조를 함유하고 고리 탄소를 통해 부착된 히드로카르빌(hydrocarbyl) 기이다. 다양한 양태에서, 이는 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 고리형 모이어티를 나타내며, 그의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. "사이클로알킬옥시"는 RO-이고, 여기서 R은 사이클로알킬이다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 플루오로(-F) 또는 요오도(-I)를 지칭한다. "할로알콕시"는 하나 이상의 할로기로 치환된 알콕시기를 나타내고, 할로알콕시기의 예는 -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "할로알콕시알킬"은 할로알콕시 기로 치환된 알킬 모이어티를 나타내며, 여기서 할로알콕시는 본원에 정의된 바와 같다. 할로알콕시알킬 기의 예는 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸 및 트리플루오로메톡시에틸을 포함한다. "할로알킬"은 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 -CF3및 -CHF2를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 사슬에 2 내지 14개의 탄소(일부 양태에서는 2 내지 10개의 탄소)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내며, 이들 중 하나 이상은 S, O, P 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 알킬 설파이드, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하고, 2 내지 14개의 고리-탄소 원자 및 고리-탄소 원자에 추가하여 P, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자의 포화 또는 부분 불포화, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기를 지칭한다. 다양한 양태에서, 헤테로사이클릭 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 또 다른 모이어티에 부착되고, 탄소 또는 헤테로원자 상에서 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴의 예는 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐(indolazinyl), 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프쓰피리디닐(naphthpyridinyl), 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린(isoxazoline), 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐(pyridopyridinyl), 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴(dihydrobenzoimidazolyl), 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴(dihydrobenzoxazolyl), 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이속사졸릴(dihydroisooxazolyl), 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐(dihydrothienyl), 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다. "헤테로사이클릴옥시"는 RO-이고, 여기서 R은 헤테로사이클릴이다. "헤테로사이클릴티오"는 RS-이고, 여기서 R은 헤테로사이클릴이다.
본 명세서에 사용된 용어 "3- 또는 4-원 헤테로사이클릴"은 3 또는 4개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 고리를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이다. 3- 또는 4-원 헤테로사이클릴의 비한정적인 예는 아지리디닐, 2H-아지리닐, 옥시라닐, 티라닐, 아제티디닐, 2,3-디히로아제틸, 아제틸, 1,3-디아제티디닐, 옥세타닐, 2H-옥세틸, 티에타닐, 및 2H-티에틸(2H-thietyl)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 함유한다. 헤테로아릴의 비한정적인 예는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사조일, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 티아나프테닐(thianaphthenyl) 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부착은 방향족 고리를 통해, 또는 헤테로아릴이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 고리 중 하나가 방향족이 아니거나 헤테로원자를 포함하지 않는 경우 비방향족 고리 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리를 통해 발생할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소 함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. "헤테로아릴옥시"는 RO-이고, 여기서 R은 헤테로아릴이다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알콕시"는 히드록실 기(-OH)로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 히드록시알콕시의 예는 히드록시에톡시이다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 그룹으로 치환된 선형 또는 분지형 1가 C1-C10 탄화수소 기를 나타내며, 히드록시알킬 기의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 약학적 제제에 사용하기에 적합한, 일반적으로 그러한 사용에 안전한 것으로 간주되는, 그러한 사용에 대해 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인된, 또는 동물, 특히 인간에 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 투여되고, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제, 첨가제 또는 담체, 또는 기타 성분을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 원하는 약리학적 활성을 증진시킬 수 있는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 무기산 또는 유기산, 금속염 및 아민염으로 형성된 산부가염이 포함된다. 무기산과 형성되는 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산과 형성되는 산부가염의 예는 아세트산, 프로피온산, 헥사노익산(hexanoic acid), 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산(malonic acid), 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, o-(4-히드록시-벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산 , p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid), 글루코-헵톤산(gluco-heptonic acid), 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸-아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시-나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산을 포함한다. 금속염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 및 아연 이온과의 염을 포함한다. 아민 염의 예는 카르복실산과 염을 형성하기에 충분히 강한 암모니아 및 유기 질소 염기와의 염을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 본 발명의 화합물에 적용될 때 장애 또는 질병 상태, 또는 장애 또는 질병의 증상의 진행을 개선, 완화, 안정화, 역전, 감속 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 나타내도록 의도됨을 의미한다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 화합물의 조합의 투여를 제공한다. 그러한 경우에, "치료학적으로 유효한 양"은 의도된 생물학적 효과를 야기하기에 충분한, 조합에서 본 발명의 화합물의 양이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 질병 또는 장애의 진행 또는 중증도를 개선 또는 역전시키거나, 또는 이러한 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 개선 또는 역전시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 또한 질병 또는 장애의 시스템, 상태(condition) 또는 상황(state)의 진행을 지연, 정지, 억제, 방해 또는 막는 것과 같이 억제하거나 차단하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, "치료" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근을 추가로 의미하며, 여기서 "유익하거나 원하는 임상 결과"는 증상의 완화, 장애 또는 질병의 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 또는 장애 상태, 질병 또는 장애 상태의 지연 또는 감속, 질병 또는 장애 상태의 개선 또는 완화, 부분적이든 전체적이든 질병 또는 장애의 완화를 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 단백질 키나제 c-abl, KIT 및 PDGFR의 활성을 조절하기 위해 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "조절하는(modulating)" 또는 "조절"은 단백질 키나제의 촉매 활성의 변경을 지칭한다. 특히, 조절은 단백질 키나아제가 노출되는 화합물 또는 염의 농도에 따른 단백질 키나아제의 촉매 활성의 활성화 또는 억제를 의미하며, 보다 바람직하게는 단백질 키나아제의 촉매 활성의 억제를 의미한다. 본명세서에 사용된 용어 "촉매 활성"은 직접 또는 간접적인 단백질 키나제의 영향 하에서 티로신, 세린 또는 트레오닌의 인산화 속도를 지칭한다.
키나제 활성의 약리학적 억제제가 분류되는 3가지 주요 부류는 (1) 유형 I, 또는 ATP 결합 부위에서 ATP와 직접 경쟁하는 "DFG-in" ATP 경쟁적 억제제(즉, Src 및 Abl 억제제 다사티닙), (2) 유형 II, 또는 ATP 결합 부위에 결합하는 것 외에도 키나제가 비활성화된 배열(즉, 활성화 루프는 기질 결합을 차단하는 형태로 지향됨)일 때만 접근 가능한 인접 소수성 결합 부위와 관여하는 "DFG-out" ATP 경쟁적 억제제(즉, 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib)), 및 (3) 키나아제의 활성에 영향을 미치는 ATP 결합 부위 외부에 결합하는 비-ATP 경쟁적 억제제(즉, GNF-2)이다.
본 명세서에 사용된 "본 개시의 화합물(들)"이라는 어구는 화학식 (I)의 임의의 화합물(들), 뿐만 아니라 그의 포접물, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 그리고, "본 개시의 화합물"이라는 용어가 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 언급하지 않더라도, 그 용어는 그 염을 포함한다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물은 입체화학적으로 순수한 화합물, 예를 들어 실질적으로 다른 입체이성질체가 없는 (예를 들어, 85% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 97% ee 초과, 또는 99% 초과 % ee) 화합물을 포함한다. 즉, 본 개시에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 호변이성질체 이성질체 및/또는 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체 및 입체형태(conformational) 이성질체)인 경우, 이러한 분리된 이성질체 및 그의 혼합물도 본 개시의 범위에 포함된다. 본 개시의 화합물 또는 이의 염이 구조 내에 비대칭 탄소를 갖는 경우, 이들의 활성 광학 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물도 본 개시의 범위에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "다형체"는 본 개시의 화합물 또는 그의 복합체의 고체 결정질 형태를 지칭한다. 동일한 화합물의 다른 다형체는 다른 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 다양한 물리적 특성에는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛), 압축성 및 밀도(제형화 및 제품 제조에서 중요), 용해 속도(생체 이용률에 영향을 미칠 수 있음)가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(예를 들어, 다른 다형체로 구성될 때보다 하나의 다형체로 구성될 때 제형이 더 빠르게 변색되도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 특성(예를 들어, 동력학적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환되기 때문에 보관 중에 정제가 부서짐), 또는 둘 다(예를 들어, 한 다형체의 정제는 높은 습도에서 분해되기 더 쉬움)로 인해 야기될 수 있다. 다형체의 다양한 물리적 특성은 그들의 프로세싱에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 높거나, 예를 들어 그 입자의 모양 또는 크기 분포로 인해 다른 다형체보다 불순물을 걸러내거나 세척하기가 더 어려울 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 무독성 및/또는 미량으로 인간에게 투여하기에 허용가능하다.
본 명세서에 사용된 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "포접물(clathrate)"은 내부에 포획된 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간(예를 들어, 채널)을 포함하는 결정 격자 형태의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본 개시의 화합물들
본 개시는 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
화학식 (I)
여기에서,
R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 4원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R1은 할로, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 및 모노알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
R2 및 R3은 독립적으로 -H, 할로, 알킬, 알콕시, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 -OCF3이고,
R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이고, 여기서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 트리메틸실릴에톡시메틸, -CH2NHC(O)CH3, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -SRa, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, 알킬 또는 할로알킬이고, 및
R5는 H, 할로 또는 알킬이다.
일부 양태에서, R1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기서 R1은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 -OCF3이고; R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 R4는 할로, 히드록실, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C4 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 모노-C1-C3 알킬아미노, 디-C1-C3 알킬아미노, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -SRa, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고, 및 R5는 H, F-, Cl-, Br- 또는 메틸이다.
다양한 양태에서, R1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기에서 R1은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 특히 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 히드록시사이클로프로필, 히드록시메틸사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필, 메틸아미노메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 플루오로사이클로부틸, 또는 디플루오로사이클로부틸이다. 또 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 플루오로사이클로부틸이다.
몇몇 다른 양태에서, R1은 4-원 헤테로사이클릴이며, 헤테로사이클릴은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 다른 양태들에서, 상기 4-원 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 2H-아지리닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 2,3-디히드로아제틸, 아제틸, 1,3-디아제티디닐, 옥세타닐, 2H-옥세틸, 티에타닐, 및 2H-티에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 -H, 메틸, 또는 플루오로이다.
몇몇 양태에서, R4는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 피라졸릴, 피라졸로피리디닐, 옥소디히드로피롤로피리디닐, 옥소디히드로벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 피롤로피리디닐 또는 이소티아졸릴이고, 여기에서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노, 시아노, 아세틸, 히드록시, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, R4는 플루오로-메틸페닐, 플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-히드록시메틸페닐, 메틸-히드록시메틸페닐, 디플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-플루오로-히드록시메틸페닐, 플루오로-메틸-히드록시메틸페닐, 클로로-메틸페닐, 디메틸페닐, 아세트아미도-메틸페닐, 히드록시-메틸페닐, 히드록시프로파닐-메틸페닐, 메틸-프로페닐페닐, 메틸-피리디닐에티닐페닐, 메틸-피롤릴페닐, 메틸-티아졸릴페닐, 이미다졸릴-메틸페닐, 시아노-메틸페닐, 메틸-피라졸릴페닐, 에티닐-메틸페닐, 메틸피리디닐, 플루오로-메틸-메틸아미노페닐, 디메틸피리디닐, 플루오로-메틸피리디닐, 플루오로메틸-메틸피리디닐, 시아노피리디닐, 트리플루오로메틸-메틸피리디닐, 히드록시메틸피리디닐, 히드록시메틸-메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 클로로-메틸피리디닐, 아미노피리디닐, 아세틸-메틸피리디닐, 아미노-디메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 메틸인돌릴, 메틸옥소인돌릴, 트리메틸실릴에톡시메틸인돌릴, 아세틸-메틸인돌리닐, 메틸피리미디닐, 디메틸피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐, 피라졸릴, 메틸티아졸릴, 메틸옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 메틸피롤로피리디닐, 메틸-테트라히드로피라닐, 메틸피라졸릴, 메틸-옥소디히드로비벤조티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 옥소디히드로피롤로피리디닐, 메틸이소티아졸릴, 클로로-메틸이소티아졸릴, 디메틸이소티아졸릴, 또는 플루오로-메틸인돌릴이다. 몇몇 양태에서, R4는 플루오로-메틸페닐, 플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-히드록시메틸페닐, 메틸-히드록시메틸페닐, 디플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-플루오로-히드록시메틸페닐, 플루오로-메틸-히드록시메틸페닐, 클로로-메틸페닐, 디메틸페닐, 아세트아미도-메틸페닐, 히드록실-메틸페닐, 메틸-프로페닐페닐, 에티닐-메틸페닐, 플루오로-메틸-메틸아미노페닐, 플루오로-히드록실-메틸페닐, 메틸-메틸아미노페닐, 메틸-피롤릴페닐, 메틸-티아졸릴페닐, 시아노-메틸페닐, 이미다졸릴-메틸페닐, 메틸피리디닐, 클로로-메틸피리디닐, 플루오로-메틸피리디닐, 플루오로메틸-메틸피리디닐, 바이메틸피리디닐, 아미노피리디닐, 아미노-디메틸피리디닐, 메톡시피리디닐, 아세틸-메틸피리디닐, 히드록시메틸피리디닐, 히드록시메틸-메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 시아노피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 메틸티오페닐, 메틸인돌리닐, 메틸피리미디닐, 디메틸피리미디닐, 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 메틸인돌리닐, 메틸옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 메틸피롤로피리디닐, 메틸피롤릴, 피라졸로피리디닐, 디히드로피롤로피리디닐, 메틸이소티아졸릴, 디메틸이소티아졸릴, 메틸인다졸릴, 또는 메틸-벤조티아졸릴이다. 몇몇 양태에서, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 피리디닐 또는 페닐이다. 몇몇 양태에서, R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
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Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
몇몇 양태에서, R1은 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 플루오로사이클로부틸, 또는 디플루오로사이클로부틸이고; R2 및 R3는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 플루오로이고; 및 R4는 플루오로-메틸페닐, 플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-메틸페닐, 디메틸페닐, 아세트아미도-메틸페닐, 히드록실-메틸페닐, 메틸-프로페닐페닐, 에티닐-메틸페닐, 플루오로-메틸-메틸아미노페닐, 메틸-피롤릴페닐, 메틸-티아졸릴페닐, 시아노-메틸페닐, 이미다졸릴-메틸페닐, 메틸피리디닐, 클로로-메틸피리디닐, 플루오로-메틸피리디닐, 플루오로메틸-메틸피리디닐, 바이메틸피리디닐, 아미노피리디닐, 아미노-디메틸피리디닐, 메톡시피리디닐, 아세틸-메틸피리디닐, 히드록시메틸피리디닐, 히드록시메틸-메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 시아노피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 메틸티오페닐, 메틸인돌리닐, 메틸피리미디닐, 디메틸피리미디닐, 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 메틸인돌리닐, 메틸옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 메틸피롤로피리디닐, 메틸피롤릴, 피라졸로피리디닐, 디히드로피롤로피리디닐, 메틸이소티아졸릴, 디메틸이소티아졸릴, 메틸인다졸릴, 또는 메틸-비벤조티아졸릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 c-abl 억제 활성 및 c-abl에 대한 선택성을 갖는다. 이러한 화합물은 암 및/또는 증식성 장애를 치료하는 데 효과적이다.
일 양태에서, R1은 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 플루오로사이클로부틸, 또는 디플루오로사이클로부틸이고; R2 및 R3는 -H이고; R4는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 또는 티오페닐이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알킬아미노알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, 푸라닐(furanyl), 또는 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, 알킬, 또는 할로알킬이고; 및 R5는 -H, 할로, 또는 C1-C3 알킬이다.
다양한 양태들에 있어, R1은 플루오로사이클로프로필이며, 그러한 화합물들은 다음의 화합물들 및 이들의 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-클로로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(3-메틸-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-클로로-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
메틸3-(2-(2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-메틸벤조에이트;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-클로로-6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-시아노-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,4-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,5-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-옥소인돌린-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-시아노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-메틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,6-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-아미노-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-bromo-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-시아노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3,5-디메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-아세틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(6-(디메틸아미노)-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-(아세트아미도메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2,2-디플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((이소프로필아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-히드록시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-히드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-아미노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이마다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-에틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이마다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(6-메틸벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-에틸-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드
N-(6-(4-아세틸-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(8-(디플루오로메틸)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(8-(디플루오로메틸)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(8-(디플루오로메틸)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(8-(디플루오로메틸)-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
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N-(6-(4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
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N-(6-(5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
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N-(6-(2-클로로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
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2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
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2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(4,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,3-디플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2,3-디플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,6-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3,6-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(6-클로로-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(6-클로로-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-클로로-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(5-클로로-3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-클로로-4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(5-클로로-4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,4-디플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2,4-디플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-3-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(2-클로로-3-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(4-클로로-2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-(히드록시메틸)티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-(히드록시메틸)티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이마다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이마다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]옥사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]옥사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이마다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이마다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(7-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(7-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(5-(히드록시메틸)티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드; 및
2-플루오로-N-(6-(5-(히드록시메틸)티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드.
일 양태에서, R1은 플루오로사이클로프로필; R2 및 R3는 -H; R4는 페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 또는 벤조티아졸릴이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 알킬아미노, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 및 R5는 -H, 할로, 또는 C1-C3 알킬이다. 다양한 양태에서, 그러한 화합물들은 다음의 화합물들 및 그의 염들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다:
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-클로로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,4-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,5-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-옥소인돌린-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(3-브로모-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
N-(6-(3,5-디메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드; 및
2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)에 따른 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00015
화학식 (II)
여기에서, R6는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2, R3, R4, 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 사이클로프로필인 화합물이다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드 또는 이의 염이다.
다른 양태에서, 화학식 (I)은 R1이 사이클로부틸이고, 이는 할로, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 및 모노알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 및 R2, R3, R4, 및 R5는 앞서 정의한 바와 같은 화합물이다. 다양한 양태들에 있어, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화합물들 및 이의 염들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄카복사마이드;
3-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄카복사마이드; 및
3,3-디플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄카복사마이드.
본 개시의 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체를 포함한다. 일 양태에서, 화합물은 실질적으로 다른 입체이성질체가 없는 것과 같은 입체화학적으로 순수한 화합물이다(예를 들어, 85% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 97% ee 초과, 또는 99% ee 초과). 이러한 입체 이성질체의 예에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다:
Figure pct00016
여기에서, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 앞서 정의한 바와 같다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)에 따른 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택된다:
Figure pct00017
화학식 (III)
여기에서 R6는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2, R3, R4, 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다. 표 1은 화학식 (III)의 입체화학구조를 가지는 예시적인 화합물들을 보여준다. 화학식 (III) 화합물들의 예는 다음의 화합물들 및 이의 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(3-클로로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(3-메틸-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(3-클로로-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
메틸 3-(2-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-메틸벤조에이트;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(3-클로로-6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(5-시아노-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(4-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2,4-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2,5-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-옥소인돌린-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(4-시아노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-메틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(3,6-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(5-아미노-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-클로로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(3-브로모-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-시아노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(3,5-디메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-아세틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(6-(디메틸아미노)-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
(1S,2S)-N-(6-(2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-(아세트아미도메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((메틸아미노) 메틸) 페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((이소프로필아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-히드록시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-히드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-아미노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-에틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-메틸벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드; 및
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드.
특별한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물들은 다음의 화합물들 및 이의 염들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-N-(6-(2,5-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드; 및
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드.
본 개시는 상기 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 위의 정의 부분에서 정의한 바와 같다. 일부 양태에서, 염은 염산염, 주석산염, 인산염, 또는 말레산염이다.
치료 방법
본 개시는 또한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효한 양을 개체에게 투여함으로써, 암 및/또는 증식성 장애를 가진 개체 또는 이러한 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체에서 암 및/또는 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
1. 질병 또는 상태
c-abl, KIT 및 PDGFR 활성을 억제하기 위한 본 개시의 화합물은 암 질환 및 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물은 c-abl, KIT 및/또는 PDGFR 키나제 활성을 억제 또는 방해하고, 암 질환 및 증식성 장애를 치료하거나, 또는 이러한 질환의 악화를 예방하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 개시는 세포가 유효량의 본 개시의 화합물과 접촉되는, 세포에서 c-abl, KIT 및/또는 PDGFR 활성을 억제 또는 방해하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 그러한 세포는 개체(예를 들어, CML 환자)에 존재한다. 또 다른 양태에서, 본 개시에 따른 화합물을 사용하여 개체에서 암 질환 및 증식성 장애를 치료하거나 예방하기 위한 의학적 용도가 제공된다. 본 개시의 방법은 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 c-abl, KIT 및/또는 PDGFR 억제제를 함유하는 약학 조성물을 암 질환 및 증식성 장애의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 암 질환 및 증식성 장애는 유방암, 난소암, NSCLC, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 또한 본 명세서에 기재된 화합물은 인간 또는 비-인간에서 비정상적인 KIT 활성과 관련된 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. KIT의 활성화 돌연변이는 전신 비만세포증, GIST(위장관 기질 종양), AML(급성 골수성 백혈병), 흑색종, 정액종, 두개내 생식 세포 종양 및 B 세포 림프종(BCL)과 같은 비호지킨 림프종(NHL), T 세포 림프종 및 자연 살해 세포 림프종을 포함하는 여러 징후에서 발견됩니다. 또한 KIT의 돌연변이는 Ewing 육종, DLBCL (미만성(diffuse) 거대 B 세포 림프종), 배아 이상종, MDS(골수이형성 증후군), NKTCL(비강 NK/T 세포 림프종), CMML(만성 골수단핵구 백혈병), 및 뇌 암와 관련이 있다.
비만세포증은 하나의 조직, 또는 다중 조직에 과도한 비만 세포 축적을 특징으로 하는 일 군의 장애들을 지칭한다. 비만세포증은 두 그룹의 장애로 세분된다. (1) 피부 비만세포증(CM)은 피부에 국한된 형태를 나타내고, 및 (2) 전신 비만세포증(SM)은 비만 세포가 피부 외 장기에 침투하는 형태를 말하며, 이 때 피부 침범(skin involvement)이 있을 수도 있고 없을 수도 있다. SM은 추가로 5가지 형태로 세분화된다: 무통성(indolent)(ISM), 그을음(smoldering)(SSM), 침습성(aggressive)(ASM), 관련 혈액 비-비만 세포 계통 질환(SM-AHNMD)이 있는 SM, 및 비만 세포 백혈병(MCL).
전신 비만세포증의 진단은 비-비만 세포 마커(CD25 및/또는 CD2)를 흔히 비정상적으로 발현하는, 빈번하게 비정형 형태를 보이는 비만 세포에 의한 침윤을 나타내는 골수의 조직학적 및 세포학적 연구에 부분적으로 기초한다. SM의 진단은 골수 비만 세포 침윤이 다음 중 하나의 맥락에서 발생할 때 확인된다: (1) 비정상적인 비만 세포 형태(방추형(spindle-shaped) 세포); (2) 20ng/mL를 초과하는 혈청 트립타제의 상승된 수준; 또는 (3) 활성화 KIT D816V 돌연변이의 존재.
D816 위치에서의 활성화된 돌연변이는 비만세포증의 대부분의 경우(90-98%)에서 발견되며, 가장 흔한 돌연변이는 D816V 및 D816H, 및 D816Y이다. D816V 돌연변이는 키나제 도메인의 활성화 루프에서 발견되며 KIT 키나제의 구성적 활성화를 유도한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 GIST를 치료하는데 유용할 수 있다. 완전한 외과적 절제는 원발성 GIST 환자의 주요 치료법으로 남아 있다. 수술은 GIST 환자의 약 50%에서 효과적이다. 나머지 환자 중 종양 재발이 빈번하다. 이마티닙과 같은 KIT 억제제를 사용한 1차 치료도 초기 치료에 충분한 것으로 나타났다. 그러나 이마티닙에 대한 내성은 체세포 돌연변이를 통해 수개월 내에 발생한다. 이러한 이차 이마티닙 내성 돌연변이는 가장 빈번하게 엑손 11, 13, 14, 17 또는 18에 위치한다. 수니티닙은 대부분의 이마티닙 내성 종양에 대한 표준 치료 2차 치료이며 엑손 11, 13 및 14에 돌연변이를 포함하는 경우에 효과적이다. 그러나 엑손 17 및 18의 2차 KIT 돌연변이는 수니티닙 치료에 내성이 있으며, 더 나아가 엑손 17 및 18의 3차 내성 돌연변이를 포함하는 종양은 수니티닙 치료 후 몇 개월 후에 나타난다. 레고라페닙(Regorafenib)은 모두는 아니지만 여러 엑손 17 및 18 돌연변이에 대해 활성을 갖는 이마티닙, 수니티닙 내성 GIST의 3상 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었으며, 돌연변이들 중 D816이 하나이다. 따라서, 레고라페닙으로 해결되지 않는 엑손 17 돌연변이를 갖는 GIST 환자를 치료하기 위한 치료제가 필요하다. 난치성 GIST 설정에서 단일 제제로서 본 명세서에 기재된 화합물의 사용에 추가하여, 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙과 본 명세서에 기재된 화합물의 병용은 엑손 17 돌연변이에 대한 내성의 출현을 방지할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 AML을 치료하는데 유용할 수 있다. AML 환자는 D816 위치에서 이러한 돌연변이의 대부분과 함께 KIT 돌연변이도 보유하고 있습니다.
PDGFRa에 D842V 돌연변이가 있는 GIST 환자의 서브세트가 있으며; GIST 환자의 이 하위 그룹은 이 돌연변이를 식별하여 계층화할 수 있다. 환자의 이 하위 집합은 현재 사용 가능한 모든 티로신 키나제 억제제에 대해 불응성이다. PDGFRa D842V에 대한 활성으로 인해 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.
다양한 양태에서, 상기 방법은 위장관 기질 종양(GIST), 위암 및 결장직장암과 같은 위장관암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 또는 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위해 사용된다. 특히, 양태들에서, 본 방법은 위장관기질종양(GIST), 흑색종 또는 만성림프구성백혈병(CLL)의 치료에 사용된다.
2. 개체(subject)
본 개시에 따라 치료되기에 적합한 개체는는 포유동물 개체를 포함한다. 본 개시에 따른 포유동물은 인간, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼형, 영장류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고 자궁(in utero) 포유동물을 포괄한다. 개체는 어떠한 성별일 수 있으며, 발달의 어떠한 단계에 있을 수 있다. 일 양태에서, 본 개시에 따라 치료될 적합한 개체는 인간이다.
3. 투여(administration) 및 투여량(dosing)
본 개시의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 개시의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 이러한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 1일 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 나이, 종 및 질병 또는 치료되는 상태에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는 유해한 부작용 없이 더 많은 양을 사용할 수 있다. 더 큰 용량은 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 개의 더 작은 용량으로 나눌 수도 있다. 적합한 용량을 결정하는 방법은 본 개시가 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000을 사용할 수 있습니다.
약학 조성물, 제형 및 투여 경로
상기 언급된 질환 또는 상태의 치료를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다:
경구 투여
본 개시의 화합물은 화합물이 위장관으로 들어가거나, 입으로부터 직접 혈류로 흡수되도록 (예를 들어, 협측(buccal) 또는 설하 투여) 삼키는 것을 포함하여 경구 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 고체, 액체, 겔 또는 분말 제제를 포함하고, 정제, 로젠지, 캡슐, 과립 또는 분말과 같은 투여 형태를 갖는다.
경구 투여용 조성물은 선택적으로 장용성 코팅과 함께 지연 방출 또는 지속 방출을 포함하는 즉시 방출 또는 변형 방출로 제제화될 수 있다.
액상 제제는 연질 또는 경질 캡슐에 사용될 수 있는 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 제제는 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제 투여 형태에서 존재하는 약물의 양은 투여 형태의 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 보다 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 50 중량%일 수 있다. 또한, 정제는 붕해제를 함유할 수 있으며, 이는 투여 형태의 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 보다 전형적으로는 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 차지한다. 붕해제의 예는 락토스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 말토덱스트린, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
정제에 사용하기에 적합한 윤활제는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이와 유사한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제에 사용하기에 적합한 결합제로는 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 검, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 이와 유사한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제에 사용하기에 적합한 희석제는 만니톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스 및 전분을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
정제에 사용하기에 적합한 가용화제는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 프포필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 (천연 또는 수소화) 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일 에스테르, GelucireTM, 카프릴산/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 Solutol HSTM을 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여
본 개시의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내부 장기에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 근육내, 피하, 동맥내, 복강내, 척추강내, 두개내, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 주사기 (바늘 및 무바늘 주사기 포함) 및 주입 방법이 포함된다.
비경구 투여용 조성물은 지연 방출 또는 지속 방출을 포함하는, 즉시 방출 또는 변형 방출로 제제화될 수 있다. 대부분의 비경구 제제는 염, 완충제 및 등장제를 비롯한 첨가제를 함유하는 수용액이다. 비경구 제제는 또한 탈수된 형태(예를 들어, 동결건조에 의해) 또는 멸균 비수성 용액으로 제조될 수 있다. 이러한 제제는 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용할 수 있다. 용해도-증진제는 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
경피 투여
본 개시의 화합물은 피부에 국소적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 국소 투여를 위한 제제는 로션, 용액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 폼(foam), 임플란트, 패치 및 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 광유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 국소 또는 경피 투여는 또한 전기천공법, 이온삼투법, 음향영동법(phonophoresis) 및 이와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 지연 방출 또는 지속 방출을 포함하는 즉시 방출 또는 변형 방출로 제제화될 수 있다.
병용 요법
본 개시에 따른 약학 조성물은 예를 들어 효능을 증가시키거나 부작용을 감소시키기 위해 하나 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 약학 조성물은 c-abl, c-abl, KIT 및/또는 PDGFR 키나제에 의해 직접 또는 간접적으로 매개되는 질환을 치료하거나 억제하는데 유용한 활성 성분으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 이러한 활성 성분의 예는 아시마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙과 같은 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 성분은 WO 2014/039714 및 WO 2014/100620에 기재된 화합물을 포함한다.
약학 조성물의 제조를 위한 참고 문헌
질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물의 제조 방법은 본 개시가 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients (7판), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20판), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3판), 또는 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems(1978)를 기초로, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 담체, 보충제 등을 선택하고 약학 조성물을 제조하기 위해 본 개시의 화합물과 혼합할 수 있다.
본 개시는 c-abl, KIT 및/또는 PDGFR 활성을 억제함으로써 다양한 약리학적 효과를 갖는 화합물, 상기 화합물을 유효성분으로 갖는 약학 조성물, 상기 화합물의 의학적 용도, 특히 암 질환 및 증식성 장애의 치료를 위한 의학적 용도, 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 개시의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 화합물은 c-abl, KIT 및/또는 PDGFR에 대해 우수한 안전성 및 높은 선택성을 가지며, 따라서 약물로서 우수한 특성을 나타낸다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이해하는 데 도움이 되도록 실시예를 들어 본 발명을 상당히 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 또는 본 발명의 모든 중요한 이점을 희생하지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음은 명백하다.
화학식 (I) 화합물들의 합성
합성 방법 A 내지 N을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 이하, 본 개시의 일부 화합물의 예시적인 합성예를 기재하고, 다른 화합물들은 상이한 출발 물질 또는 반응 물질을 사용하여 이하 기재되는 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
합성 방법 A
실시예 1. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드 염산염
Figure pct00018
단계 1) 6-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민
물(100mL)/메탄올(300mL) 중 화합물 1(10.000g, 28.164mmol) 및 수산화리튬 일수화물(4.727g, 112.657mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각되었고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(30mL) 및 헥산(200mL)으로 희석하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 화합물 2를 갈색 고체(5.890g, 80.7%)로 얻었다.
단계 2) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
디클로로메탄(100mL) 중 화합물 2(5.890g, 22.737mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(3.076g, 29.558mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(EDC-HCl, 6.538g, 34.105mmol)의 혼합물을 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.376mL, 13.642mmol)으로 처리하고 교반하였고, 같은 온도에서 40시간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 화합물 3을 베이지색 고체로서 수득하였다(3.870g, 49.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 ~ 7.23 (m, 2H), 4.97 ~ 4.77 (m, 1H), 2.09 ~ 2.07 (m, 1H), 1.65 ~ 1.57 (m, 1H), 1.16 ~ 1.09 (m, 1H).
단계 3) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
화합물 3(1.000g, 2.898mmol), (3-플루오로-2-메틸페닐)보론산(0.535g, 3.477mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 0.212g, 0.290mmol) 및 세슘 카보네이트(1.416g, 4.346mmol)를 테트라히드로푸란(12mL)/물(3mL) 내에서 실온에서 혼합한 다음 마이크로웨이브 하에서 100 ℃로 30분 동안 가열되었고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 45g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥산 = 70% ~ 100%)하여 조 생성물을 얻었고, 이는 실온에서 디에틸에테르(5mL)를 사용하여 결정화되었다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다(0.700g, 73.8%).
단계 4) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드 염산염
화합물 4(0.600g, 1.833mmol)의 에틸 아세테이트(100mL) 용액을 실온에서 염산(EtOAc 중 1.00M 용액, 1.925mL, 1.925mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 실시예 1을 백색 고체로 수득하였다(0.665g, 99.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 ~ 7.30 (m, 1H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 ~ 4.85 (m, 1H), 7.21 ~ 7.14 (m, 4H), 1.69 ~ 1.63 (m, 1H), 1.21 ~ 1.18 (m, 1H).
합성 방법 B
실시예 3. (1S,2S)-N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드
Figure pct00019
단계 1) (1S,2S)-N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드
아세토니트릴(8mL) 중 실시예 1(0.060g, 0.183mmol)의 용액을 실온에서 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(NCS, 0.027g, 0.202mmol)과 혼합하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 12g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥산 = 70% ~ 100%)하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실온에서 디에틸에테르(5mL)를 사용하여 결정화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 실시예 3을 백색 고체로서 얻었다(0.015g, 22.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 ~ 7.19 (m, 2H), 5.01 ~ 4.83 (m, 1H), 2.15 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.06 ~ 2.03 (m, 1H), 1.64 ~ 1.56 (m, 1H), 1.15 ~ 1.08 (m, 1H).
합성 방법 C
실시예 5. (1S,2S)-2-플루오로-N-(3-메틸-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
Figure pct00020
Figure pct00021
단계 1) (E)-2-(5-아이오도-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)프로판아미드
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중의 화합물 5 및 2-브로모프로판아미드(4.549g, 29.931mmol)의 혼합물을 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(5.213mL, 29.931mmol)으로 처리하였고, 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 조 생성물을 얻었고, 이를 주위 온도에서 에틸 아세테이트(100 mL) 및 디에틸에테르(300 mL)에 재용해시키고, 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 화합물 6을 옅은 분홍색 고체(4.220g, 35.5%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2) 2,2,2-트리플루오로-N-(6-아이오도-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아마이드
디클로로메탄(50mL) 내 화합물 6(4.220g, 9.477mmol)의 교반된 슬러리를 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물(8.032mL, 56.863mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(300 mL)로 희석하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 조 생성물을 수득하고, 이를 물(300 mL)에 재용해하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 7을 베이지색 고체(3.098g, 88.6%)로서 수득하였다.
단계 3) 6-아이오도-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민
화합물 7(3.098g, 8.394mmol)과 수산화리튬 일수화물(1.057g, 25.181mmol)을 물(15mL)/에탄올(30mL) 내에서 상온에서 혼합한 후 마이크로웨이브 140℃에서 30분 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)으로 희석하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 8을 밝은 황색 고체(1.400g, 61.1%)로서 수득하였다.
단계 4) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-아이오도-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
화합물 8(1.400g, 5.127mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(0.640g, 6.152mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 2.924g, 7.690mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 내에서 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.679mL, 15.380mmol)으로 처리하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100mL)로 희석하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)에 재용해하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 화합물 9를 백색 고체로서 수득하였다(1.070g, 58.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.97 ~ 4.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.60 ~ 1.53 (m, 1H), 1.11 ~ 1.06 (m, 1H).
단계 5) (1S,2S)-2-플루오로-N-(3-메틸-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
화합물 9(0.200g, 0.557mmol), (4-메틸피리딘-3-일)보론산(0.099g, 0.724mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 0.041g, 0.056mmol) 및 탄산칼륨(0.231g, 1.671mmol)을 물(3mL)/테트라히드로푸란(12mL)에서 실온에서 혼합한 후 마이크로웨이브 하에서 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 10g 카트리지; 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 = 0% ~ 10%)하여 디에틸에테르(5mL) 및 헥산(20mL)에 용해된 조 생성물을 수득하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 실시예 5를 베이지색 고체(0.100g, 55.4%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 ~ 4.81 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.07 ~ 2.03 (m, 1H), 1.63 ~ 1.56 (m, 1H), 1.15 ~ 1.05 (m, 1H).
합성 방법 D
실시예 29. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
Figure pct00022
단계 1) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
실시예 26(0.100g, 0.291mmol), (1H-피라졸-3-일)보론산(0.042g, 0.378mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.019g, 0.029mmol) 및 탄산세슘(0.284g, 0.873mmol)을 1,4-디옥산(12mL)/물(3mL) 중 실온에서 혼합하고, 다음 마이크로웨이브 140 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 및 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 10g 카트리지; 테트라히드로퓨란/에틸 아세테이트 = 0% ~ 20%)하여 디클로로메탄(3mL) 및 헥산(20mL)에 용해된 조 생성물을 수득하고, 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 실시예 29를 베이지색 고체(0.005g, 4.6%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 ~ 7.69 (m, 2H), 7.46 ~ 7.23 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 4.97 ~ 4.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 ~ 2.09 (m, 1H), 1.66 ~ 1.59 (m, 1H), 1.13 ~ 1.08 (m, 1H).
합성 방법 E
실시예 34. (1S,2S)-2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00023
단계 1) (1S,2S)-2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
실시예 1(0.1g, 0.3055mmol)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액을 0℃에서 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(Selectfluor®, 0.162 g, 0.4582 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 12g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥산 = 0% 내지 30%)하여 실시예 34를 황색 고체(0.021g, 15%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 ~ 7.27 (m, 1H), 7.24 ~ 7.16 (m, 3H), 5.01 ~ 4.81 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 ~ 2.05 (m, 1H), 1.63 ~ 1.56 (m, 1H), 1.17 ~ 1.09 (m, 1H).
합성 방법 F
실시예 41. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
Figure pct00024
단계 1) 3-(2-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트
실시예 12(0.842g, 2.588mmol) 및 피리딘(0.313mL, 3.882mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(100mL) 내에서 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.479mL, 2.847mmol)로 처리하였고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 10g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥산 = 80% 내지 100%)하여 보라색 고체로서 화합물 10을 얻었다(0.056g, 4.7%).
단계 2) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
화합물 10(0.056g, 0.122mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤(0.031g, 0.159mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2, 0.009g, 0.012mmol) 및 탄산칼륨(0.051g, 0.367mmol)을 물(3mL)/테트라히드로퓨란(12 mL) 내에서 실온에서 혼합한 다음 마이크로웨이브 하 120℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 건조(무수 MgSO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 10g 카트리지; 테트라히드로퓨란/에틸 아세테이트 = 0% ~ 10%)하여 디에틸에테르(5mL) 및 헥산(5mL)에 용해된 조 생성물을 수득하고 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 실시예 41을 백색 고체(0.005g, 10.9%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.86 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 ~ 7.40 (m, 3H), 7.23 ~ 7.19 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 4.97 ~ 4.79 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.66 ~ 1.59 (m, 1H), 1.15 ~ 1.10 (m, 1H).
합성 방법 G
실시예 44. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00025
단계 1) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
화합물 3(0.800g, 2.318mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란), 1.177g, 4.636mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2, 0.169g, 0.231mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.796g, 8.113mmol)를 실온에서 DMSO(20mL)에서 혼합한 다음 90 ℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 12g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥산 = 0% 내지 100%)하여 화합물 11을 갈색 고체로서 수득하였다(0.560g, 69.9%).
단계 2) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
화합물 11(0.080g, 0.231mmol), 5-브로모-2-플루오로-4-메틸페놀(0.056g, 0.277mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2, 0.017 g, 0.023 mmol) 및 Na2CO3(0.049 g, 0.462 mmol)을 디옥산(2 mL)/물(0.5 mL) 중에서 실온에서 혼합한 다음, 혼합물을 1분 동안 N2로 탈기 및 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 12g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥산 = 80% 내지 100%)하여 실시예 44를 백색 고체(0.031g, 39.8%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 ~ 4.78 (m, 1H), 2.14 ~ 2.07 (m, 4H), 1.65 ~ 1.58 (m, 1H), 1.16 ~ 1.07 (m, 1H).
합성 방법 H
실시예 66. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00026
단계 1) 1-브로모-3-플루오로-2-(메톡시메틸)벤젠
THF(10mL) 내 화합물 12(500mg, 2.44mmol, 1당량)의 용액에 NaH(146.31mg, 3.66mmol, 60% 순도, 1.5당량)를 N2 하에 0℃에서 분할하여 첨가하였고, 및 반응 혼합물을 N2 하에 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, MeI(692.30 mg, 4.88 mmol, 303.64 μL, 2 eq)를 적가한 다음, 혼합물을 20℃에서 추가로 1시간 동안 N2 하에서 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액(30mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL*2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 13(510 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=5.9, 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.64 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H).
단계 2) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
다이옥산(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 내 화합물 13(80 mg, 365.21 μmol, 1 eq) 및 화합물 11(151.27 mg, 438.25 μmol, 1.2 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(26.72 mg, 36.52 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3(77.42 mg, 730.42 μmol, 2 eq)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 실리카 겔로 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 17%-47%, 10분)로 정제했다. 실시예 66(91.3 mg, 193.69 μmol, 53.03% 수율, 100% 순도, TFA)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=6.0, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.11 - 4.76 (m, 1H), 4.30 (br d, J=1.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.20 (tdd, J=6.3, 9.1, 12.4 Hz, 1H).
합성 방법 I
실시예 67. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00027
단계 1) 2-(2-브로모-6-플루오로페닐)퓨란
화합물 14(511.74 mg, 1.70 mmol, 1.1 당량) 및 2-(푸란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(300 mg, 1.55 mmol, 1 eq)의 디옥산(3 mL) 및 H2O(0.6 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(113.13 mg, 154.61 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3(491.61 mg, 4.64 mmol, 3 eq)를 첨가했고, 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL*2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 정제하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0)로 정제하였다. 화합물 15(70 mg, 290.39 μmol, 18.78% 수율)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 5.8, 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.70 (td, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H).
단계 2) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
화합물 15(70 mg, 290.39 μmol, 1 eq) 및 화합물 11(110.26 mg, 319.43 μmol, 1.1 eq)의 다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.2 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(21.25 mg, 29.04 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3(92.33 mg, 871.17 μmol, 3 eq)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(10mL)에 부은 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL*2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄올(1:10, 100 mL)로 용해한 다음, 혼합물을 실리카겔로 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 34%-54%, 9분)에 의해 정제하였다. 실시예 67(38.3 mg, 77.63 μmol, 26.73% 수율, 100% 순도, TFA)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 1.3, 9.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 5.05 - 4.83 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.19 (tdd, J = 6.3, 9.1, 12.4 Hz, 1H).
합성 방법 J
실시예 72. N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00028
단계 1) 2,2,2-트리플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아마이드
화합물 1(1g, 2.82mmol, 1당량)의 디옥산(10mL) 및 H2O(1mL) 용액에 화합물 2(520.30mg, 3.38mmol, 1.2당량), Pd(dppf)Cl2(206.08mg, 281.65μmol, 0.1당량) 및 Na2CO3(298.52mg, 2.82mmol, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하였다. 화합물 16(500 mg, 1.48 mmol, 52.64% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2) 6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민
화합물 16(500mg, 1.48mmol, 1당량)의 MeOH(10mL) 및 H2O(10mL) 용액에 K2CO3(1.02g, 7.41mmol, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 50 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 17(300 mg, 1.24 mmol, 83.88% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3) N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
EtOAc(2 mL) 중 화합물 17(100 mg, 414.49 μmol, 1 eq)의 용액에 사이클로프로판카르복실산(53.52 mg, 621.73 μmol, 49.10 μL, 1.5 eq) 및 DCC(85.52 mg, 414.49μmol, 83.84μL, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 32시간 동안 교반하였다. 그런 다음 DMAP(5.06 mg, 41.45 μmol, 0.1 당량)을 혼합물에 첨가하고 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20mL로 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 22%-52%, 10분)에 의해 정제하였다. 실시예 72(45.9 mg, 106.25 μmol, 25.63% 수율, 98% 순도, TFA)를 분홍색 고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.94 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 4H).
합성 방법 K
실시예 77. (1S,2S)-N-(6-(2-(아세트아미도메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00029
단계 1) N-(2-브로모-6-플루오로벤질)아세트아마이드
Py(5 mL) 중 화합물 18(200 mg, 695.94 μmol, 1 eq)의 용액에 Ac2O(85.26 mg, 835.13 μmol, 78.22 μL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 원하는 MS를 LC-MS로 검출했다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HCl로 pH=6으로 조정하고, EA(30mL*3)로 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 19(130 mg, 412.07 μmol, 59.21% 수율, 78% 순도)를 밝은 노란색 고체로 얻었다.
단계 2) (1S,2S)-N-(6-(2-(아세트아미도메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드
화합물 19(100 mg, 361.68 μmol, 1 eq), 화합물 11(122.35 mg, 354.44 μmol, 0.98 eq 및), Pd(dppf)Cl2(26.46 mg, 36.17 μmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3 (76.67 mg, 723.35 μmol, 2 eq)의 물(1 mL) 및 디옥산(4 mL) 중 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 원하는 MS를 LC-MS로 검출했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 9분)로 정제했습니다. 실시예 77(15.3 mg, 29.84 μmol, 8.25% 수율, 97.2% 순도, TFA)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 0.5H), 4.87 - 4.85 (m, 0.5H), 4.38 (s, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 1H).
합성 방법 L
실시예 84. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸) 페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드. TFA 염
Figure pct00030
단계 1) 1-브로모-3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸)벤젠
화합물 20(445.00mg, 2.17mmol, 1당량)을 DMF(15mL)에 용해시키고, 여기에 NaH(130.22mg, 3.26mmol, 60% 순도, 1.5당량)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시-에탄(362.01 mg, 2.60 mmol, 244.60 μL, 1.2)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 15℃에서 추가로 11.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOH(5 mL)로 반응중단하고, 물(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(순수 PE 대 PE/EA = 4/1)로 정제하여 화합물 21(178 mg, 676.54 μmol, 31.17% 수율)을 밝은 노란색 오일로 얻었다.
단계 2) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸) 페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드. TFA 염
화합물 21(178 mg, 676.54 μmol, 1 eq) 및 화합물 11(210.17 mg, 608.89 μmol, 0.9 eq)의 혼합물을 다이옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL)에 용해시키고, 여기에 Pd(dppf)Cl2(99.01 mg, 135.31 μmol, 0.2 eq) 및 Na2CO3(215.12 mg, 2.03 mmol, 3 eq)를 나누어서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 원하는 m/z가 LC-MS에 의해 검출되었다. 혼합물을 여과하고 여액을 물(20mL)로 희석하고 EA(20mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 10/1에서 1/1)로 정제한 다음 Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(0.1%TFA) -ACN];B%: 18%-48%, 7분) 및 동결건조하여 실시예 84(32.2 mg, 62.10 μmol, 9.18% 수율, 99.4% 순도, TFA)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 - 11.19 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 -7.50 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H).
합성 방법 M
실시예 85. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-히드록시에톡시)메틸) 페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
Figure pct00031
단계 1) (2-((2-브로모-6-플루오로벤질)옥시)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란
화합물 22(1g, 4.88mmol, 1당량)를 DMF(50mL)에 용해시키고, NaH(292.65mg, 7.32mmol, 60% 순도, 1.5당량)를 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 30분 동안 교반한 다음, 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란(1.40g, 5.85mmol, 109.93μL, 1.2당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 15℃에서 추가로 11.5시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 4/1)의 결과에서 새로운 반점이 형성되었다. 혼합물을 EtOH(5 mL)로 반응중단시키고, 물(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(순수 PE 대 PE/EA = 4/1)에 의해 이전 배치와 함께 정제하여 화합물 23(372 mg, 1.02 mmol, 20.99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 4.61 - 4.60 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 0.835 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
단계 2) 2-((2-브로모-6-플루오로벤질)옥시)에탄올
화합물 23(352 mg, 968.80 μmol, 1 eq)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, CsF(147.16 mg, 968.80 μmol, 35.72 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA = 4/1) 결과에서 출발물질을 소모하였음을 확인하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE에서 PE/EA = 5/1로)로 정제하여 화합물 24(120 mg, 481.78 μmol, 49.73% 수율)를 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.60 - 4.59 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 4H).
단계 3 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-히드록시에톡시)메틸)페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
화합물 24(120 mg, 481.78 μmol, 1 eq) 및 화합물 11(149.67 mg, 433.60 μmol, 0.9 eq)의 혼합물을 다이옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL)의 혼합물에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(35.25 mg, 48.18 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3(153.19 mg, 1.45 mmol, 3 eq)를 나누어서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 원하는 m/z가 LC-MS에 의해 검출되었다. 혼합물을 여과하고 여액을 물(20mL)로 희석하고 EA(20mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 2/1에서 EA/MeOH = 10/1)로 정제한 다음 Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (0.1%TFA)-ACN];B%: 12%-42%,9분) 및 동결건조하여 실시예 85(74.1mg, 143.65μmol, 29.82% 수율, 97.2% 순도, TFA)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 5.05 - 4.85 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.64 (m, 1H).
합성 방법 N
실시예 105. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드
Figure pct00032
단계 1) 3-브로모-4-메틸-2-니트로페놀
CHCl3(50mL) 중 화합물 25(5g, 26.73mmol, 1당량)의 용액에 HNO3(2.85g, 29.41mmol, 2.04mL, 1.1당량)를 -50℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200mL)에 천천히 부은 다음, 혼합물을 디클로로메탄(100mL* 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 100/1)로 정제하였다. 화합물 26(550 mg, 2.37 mmol, 8.87% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.20 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 2) 2-아미노-3-브로모-4-메틸페놀
EtOH(5 mL) 및 H2O(5 mL) 중 화합물 26(450 mg, 1.94 mmol, 1 eq)의 용액에 Fe(649.83 mg, 11.64 mmol, 6 eq) 및 NH4Cl(622.44 mg, 11.64mmol, 6당량)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(50mL*3)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물(50mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL* 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역 플라즈(flase)(MeCN/H2O, CF3COOH)로 정제한 다음, 혼합물을 농축하여 MeCN을 제거한 후, 혼합물의 pH를 중탄산나트륨의 포화 수용액을 사용하여 pH=7로 조정한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL*2)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 27(210 mg, 1.02 mmol, 52.52% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 - 6.59 (m, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
단계 3) 4-브로모-5-메틸벤조[d]옥사졸
EtOH (3 mL) 중 화합물 27(210 mg, 1.02 mmol, 1 eq) 및 트리메톡시메탄 (162.14 mg, 1.53 mmol, 167.5 μL, 1.5 eq)의 용액에 트리스(트리플루오로메틸설포닐옥시)이테르비움(ytterbium)(14.19 mg, 22.87 μmol, 2.25e-2 eq)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 3의 19%가 남아 있었고 원하는 질량의 81%가 검출되었음을 보여주었다. 트리메톡시메탄(108.09 mg, 1.02 mmol, 111.66 μL, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. NaHCO3 포화 수용액(50mL)을 잔류물에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 28(160 mg, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
단계 4) (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드
다이옥산(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 화합물 28(130 mg, 613.08 μmol, 1 eq) 및 화합물 11(253.95 mg, 735.70 μmol, 1.2 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(44.86 mg, 61.31 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3(194.94 mg, 1.84 mmol, 3 eq)을 첨가하였고, 그 다음 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(30 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL* 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄올(1:10, 100 mL)로 용해한 다음, 혼합물을 실리카겔로 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모니아 v/v)-ACN]; B%: 25%-55%, 10분)로 정제했다. 실시예 105(118.4 mg, 333.33 μmol, 54.37% 수율, 98.633% 순도)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.17 (tdd, J = 6.2, 9.1, 12.2 Hz, 1H).
하기 표 1은, 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법들 및 특성화 데이터와 함께 실시예의 화합물을 나타낸다.
실시예들의 화합물들
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
화합물들의 평가
c-abl 키나제 분석
ADP-Glo 분석 키트는 Promega에서 구입했다. 염화마그네슘(MgCl2), 소혈청알부민(BSA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 트리톤 X-100, 1,4-디티오트레이톨(1,4-dithiothreitol)(DTT) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)는 Sigma-Aldrich에서 구입했다. HEPES 버퍼는 Gibco에서 구입했다. ABL1 키나아제 및 Abltide는 Signalchem에서 구입했다.
c-Abl 키나아제 활성은 Promega's ADP-Glo™ Assay로 측정하였다. 이 분석에서 His 태그가 붙은 재조합 인간 ABL1(0.25ng/μl)은 완충액(50 mM HEPES,7.5; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.05% BSA; 0.01% Triton X-100; 2 mM DTT.)에서 5μL의 화합물(0.5% DMSO), 5μL의 Abltide(0.01μg/μl) 및 5μL의 ATP(25μM)와 함께 배양되었다. 분석은 30분 동안 30 ℃에서 96-웰 플레이트에서 반응 혼합물을 배양함으로써 시작되었다. 인큐베이션 후, 25 μL ADP-Glo 시약을 첨가하고 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지하고 잔류 ATP를 분해하였다. 그런 다음 ADP 생성물을 검출 시약 웰당 50μL를 첨가하여 ATP로 전환시켰다. Molecular device I3X 플레이트 판독기로 실온에서 30분 인큐베이션한 후 발광을 감지하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 7 소프트웨어 및 Sigma Plot 13.0에서 구현된 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 백분율 값으로부터 계산되었다.
c-키트 키나제 분석
ADP-Glo 분석 키트는 Promega에서 구입했다. 염화마그네슘(MgCl2), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 망간(II) 클로라이드(MnCl2), 소 혈청 알부민(BSA), 1,4-디티오트레이톨(DTT) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma-Aldrich에서 구입했다. HEPES 버퍼는 Gibco에서 구입했다. c-Kit 키나아제 및 폴리(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드는 Signalchem에서 구입했다.
c-Kit 키나제 활성은 Promega's ADP-Glo™ Assay로 측정하였다. 이 분석에서 100ng의 재조합 인간 c-Kit은 완충액(50 mM HEPES, pH7.5; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.05% BSA; 50μM DTT; 2mM MnCl2) 내에서 5μL의 화합물(0.5% DMSO), 5μL의 Poly(4:1 Glu, Tyr) 펩티드(50ng/μl) 및 5μL의 ATP(50 μM)와 함께 배양되었다. 96-웰 플레이트에서 반응 혼합물을 30℃에서 120분 동안 인큐베이션함으로써 분석을 시작하였다. 인큐베이션 후, 25 μL ADP-Glo 시약을 첨가하고 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 잔류 ATP를 분해하였다. ADP 생성물은 검출 시약 웰당 50 μL을 추가하여 ATP로 전환되었다. Molecular device I3X 플레이트 판독기로 실온에서 30분 인큐베이션한 후 발광을 감지하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 8 소프트웨어 및 Sigma Plot 13.0에서 구현된 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 백분율 값으로부터 계산되었다.
c-Kit (D816V) 키나제 분석
ADP-Glo 분석 키트는 Promega에서 구입했다. 마그네슘 클로라이드(MgCl2), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 소혈청알부민(BSA), 1,4-디티오트레이톨(DTT) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma-Aldrich에서 구입했다. HEPES 버퍼는 Gibco에서 구입했다. c-Kit(D816V) 키나제 및 폴리(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드는 Signalchem에서 구입했다.
c-Kit(D816V) 키나제 활성은 Promega의 ADP-Glo™ Assay로 측정하였다. 이 분석에서 2.5ng의 재조합 인간 c-Kit(D816V)는 5μL의 화합물(0.5% DMSO), 5μL의 Poly(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드(50ng/μl) 및 5μL와 함께 완충액(50 mM HEPES, pH7.5; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.05% BSA; 50μM DTT)에서 배양되었다. 96-웰 플레이트에서 반응 혼합물을 30℃에서 120분 동안 인큐베이션함으로써 분석을 시작하였다. 인큐베이션 후, 25 μL ADP-Glo 시약을 첨가하고 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 잔류 ATP를 분해하였다. ADP 생성물은 검출 시약을 웰당 50 μL을 추가하여 ATP로 전환하였다. Molecular device I3X 플레이트 판독기로 실온에서 30분 인큐베이션한 후 발광을 감지하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 8 소프트웨어 및 Sigma Plot 13.0에서 구현된 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 백분율 값으로부터 계산되었다.
PDGFRα 키나제 분석
ADP-Glo 분석 키트는 Promega에서 구입했다. 마그네슘 클로라이드(MgCl2), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 소혈청알부민(BSA), 1,4-디티오트레이톨(DTT) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma-Aldrich에서 구입했다. HEPES 버퍼는 Gibco에서 구입했다. PDGFRα 키나아제 및 폴리(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드는 Signalchem에서 구입했다.
PDGFRα 키나제 활성은 Promega의 ADP-Glo™ 분석법으로 측정하였다. 이 분석에서 40ng의 재조합 인간 PDGFRα는 5μL의 화합물(0.5% DMSO), 5μL의 Poly(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드(100ng/μl) 및 5μL의 ATP(25μM)와 함께 완충액(50 mM HEPES, pH7.5; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.05% BSA; 50μM DTT)에서 배양하였다. 분석은 60분 동안 30 ℃에서 96-웰 플레이트에서 반응 혼합물을 인큐베이션함으로써 시작되었다. 인큐베이션 후, 25 μL ADP-Glo 시약을 첨가하고 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 잔류 ATP를 분해하였다. ADP 생성물은 검출 시약을 웰당 50 μL을 추가하여 ATP로 전환되었다. Molecular device I3X 플레이트 판독기로 실온에서 30분 인큐베이션한 후 발광을 감지하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 8 소프트웨어 및 Sigma Plot 13.0에서 구현된 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 백분율 값으로부터 계산되었다.
PDGFRα (D842V) 키나제 분석
ADP-Glo 분석 키트는 Promega에서 구입했다. 마그네슘 클로라이드(MgCl2), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 소혈청알부민(BSA), 1,4-디티오트레이톨(DTT) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 Sigma-Aldrich에서 구입했다. HEPES 버퍼는 Gibco에서 구입했다. PDGFRα(D842V) 키나제 및 폴리(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드는 Signalchem에서 구입했다.
PDGFRα(D842V) 키나제 활성은 Promega의 ADP-Glo™ 분석법으로 측정하였다. 이 분석에서 10ng의 재조합 인간 PDGFRα(D842V)는 5μL의 화합물(0.5% DMSO), 5μL의 Poly(4:1 Glu, Tyr) 펩타이드(100ng/μl) 및 5μL의 ATP(3 μM)를 완충액(50 mM HEPES, pH7.5; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.05% BSA; 50μM DTT)에서 배양하였다. 96-웰 플레이트에서 반응 혼합물을 30℃에서 120분 동안 인큐베이션함으로써 검정을 시작하였다. 인큐베이션 후, 25 μL ADP-Glo 시약을 첨가하고 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 잔류 ATP를 분해하였다. ADP 생성물은 검출 시약을 웰당 50 μL을 추가하여 ATP로 전환되었다. Molecular device I3X 플레이트 판독기로 실온에서 30분 인큐베이션한 후 발광을 감지하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 8 소프트웨어 및 Sigma Plot 13.0에서 구현된 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제 농도 범위에서 결정된 일련의 억제 백분율 값으로부터 계산되었다.
표 2에서, 본 발명 화합물의 IC50 값은 >1000 nM에 대해 +, 101-1000 nM에 대해 ++, 10-100 nM에 대해 +++, <10 nM에 대해 ++++로 나타내었다.
시험관내 키나제 활성
실시예 c-Abl
IC50 (nM)		 c-KIT
IC50 (nM)		 c-KIT
D816V
IC50 (nM)		 PDGFRa
IC50 (nM)		 PDGFRα
D842V
IC50 (nM)
1 ++++ 시험 안함 시험 안함 시험 안함 시험 안함
57 ++++ + ++ ++ +++
64 ++++ + + + ++
65 +++ + + + +
68 +++ + + + +
74 + + + + +
75 ++ + + + +
80 + + + + +
81 + + + + +
82 +++ + + ++ ++
83 ++ + + ++ ++
84 + + + 시험 안함 시험 안함
K562 세포 증식 분석
한국 세포주 은행(KCLB)에서 구입한 K562 인간 백혈병 세포주를 10% 소태아혈청(FBS) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640 배지에서 37 ℃의 5% CO2 대기 조건으로 가습 인큐베이터에서 배양하였다. 세포를 100 ㎕ 배지에서 2 x 103 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물을 100㎕의 배지에 2배 농도로 희석하고 각 웰에 첨가하였다. 화합물을 6 포인트로 5배 연속 희석하고, K562 세포에서 5μM에서 1.6nM으로 처리했다. 48시간 인큐베이션 후, 화합물 처리된 세포를 항-증식 분석에 대해 분석하였다. Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent를 사용하여 세포 생존율을 조사했다. 간단히, 200㎕의 배지에 40㎕의 MTS 용액을 보충하고, 4시간 동안 인큐베이션한 다음, 96-웰 플레이트 판독기로 490nm에서 흡광도를 기록하였다. GI50 값은 화합물 농도 범위에서 일련의 세포 생존율로부터 계산되었다. GraphPad Prism 8 소프트웨어 또는 SigmaPlot 13.0을 사용하여 GI50 값을 산출했다.
표 3에서, 본 발명 화합물의 IC50 값을 >1000 nM에 대해 +, 101-1000 nM에 대해 ++, 10-100 nM에 대해 +++, <10 nM에 대해 ++++로 나타내었다.
K562 세포 활성
실시예 K562 IC50 (nM)
1 ++
11 ++
12 +++
15 +++
24 +++
40 +++
57 ++
70 ++
77 ++
85 ++
92 +++
94 ++
103 +++

Claims (33)

  1. 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00053

    화학식 (I)
    여기에서,
    R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 4-원 헤테로사이클릴이고, 여기에서 R1은 할로, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 및 모노알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 할로, 알킬, 알콕시, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -OCF3이고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로알킬이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 트리메틸실릴에톡시메틸, -CH2NHC(O)CH3, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -SRa, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨라자닐(furazanyl), 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모포리닐 및 티오모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, 알킬, 또는 할로알킬이고; 및
    R5는 H, 할로, 또는 알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 4-원 헤테로사이클릴이고, 여기에서 R1은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -OCF3이고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로알킬이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C4 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 모노-C1-C3 알킬아미노, 디-C1-C3 알킬아미노, -CH2NHC(O)CH3, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -SRa, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모포리닐 및 티오모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb　는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고; 및
    R5는 H, F-, Cl-, Br- 또는 메틸인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기에서 R1은 플루오로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, -F, -Br, -Cl, C1-C3 알킬, 또는 -CF3이고;
    R4는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 피리다지닐, 인돌리닐, 옥소인돌릴, 피롤로피리디닐 또는 1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온일이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 모노(C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, -NRaRb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -SRa, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고; 및
    Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기에서 R1은 플루오로, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 및 메틸아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환된, 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1은 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 히드록시사이클로프로필, 히드록시메틸사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필, 메틸아미노메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 플루오로사이클로부틸, 또는 디플루오로사이클로부틸이고; 및 R2 및 R3는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 플루오로인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, R4는 플루오로-메틸페닐, 플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-메틸페닐, 디메틸페닐, 아세트아미도-메틸페닐, 히드록시-메틸페닐, 히드록시프로파닐-메틸페닐, 메틸-프로페닐페닐, 메틸-피리디닐에티닐페닐, 메틸-피롤릴페닐, 메틸-티아졸릴페닐, 이미다졸릴-메틸페닐, 시아노-메틸페닐, 메틸-피라졸릴페닐, 에티닐-메틸페닐, 메틸피리디닐, 플루오로-메틸-메틸아미노페닐, 디메틸피리디닐, 플루오로-메틸피리디닐, 플루오로메틸-메틸피리디닐, 시아노피리디닐, 트리플루오로메틸-메틸피리디닐, 히드록시메틸피리디닐, 히드록시메틸-메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 클로로-메틸피리디닐, 아미노피리디닐, 아세틸-메틸피리디닐, 아미노-디메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 메틸인돌릴, 메틸옥소인돌릴, 트리메틸실릴에톡시메틸인돌릴, 아세틸-메틸인돌리닐, 메틸피리미디닐, 디메틸피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐, 피라졸릴, 메틸티아졸릴, 메틸옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 메틸피롤로피리디닐, 메틸-테트라히드로피라닐, 메틸피라졸릴, 메틸-옥소디히드로비벤조티아졸릴, 피라졸로피리디닐, 옥소디히드로피롤로피리디닐, 메틸이소티아졸릴, 클로로-메틸이소티아졸릴, 디메틸이소티아졸릴, 또는 플루오로-메틸인돌릴인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, R4는 플루오로-메틸페닐, 플루오로-히드록시메틸페닐, 클로로-메틸페닐, 디메틸페닐, 아세트아미도-메틸페닐, 히드록실-메틸페닐, 메틸-프로페닐페닐, 에티닐-메틸페닐, 플루오로-메틸-메틸아미노페닐, 플루오로-히드록실-메틸페닐, 메틸-메틸아미노페닐, 메틸-피롤릴페닐, 메틸-티아졸릴페닐, 시아노-메틸페닐, 이미다졸릴-메틸페닐, 메틸피리디닐, 클로로-메틸피리디닐, 플루오로-메틸피리디닐, 플루오로메틸-메틸피리디닐, 바이메틸피리디닐, 아미노피리디닐, 아미노-디메틸피리디닐, 메톡시피리디닐, 아세틸-메틸피리디닐, 히드록시메틸피리디닐, 히드록시메틸-메틸피리디닐, 히드록시에틸-메틸피리디닐, 시아노피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 메틸티오페닐, 메틸인돌리닐, 메틸피리미디닐, 디메틸피리미디닐, 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 메틸인돌리닐, 메틸옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 메틸피롤로피리디닐, 메틸피롤릴, 피라졸로피리디닐, 디히드로피롤로피리디닐, 메틸이소티아졸릴, 디메틸이소티아졸릴, 메틸인다졸릴, 또는 메틸-벤조티아졸릴인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, R4는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 피라졸릴, 피라졸로피리디닐, 옥소디히드로피롤로피리디닐, 티오페닐, 및 이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R4는 할로, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노, 시아노, 아세틸, 히드록시, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환된, 방법.
  9. 제1항에 있어서, R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법:
    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060
  10. 제1항에 있어서, R1은 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 플루오로사이클로부틸, 또는 디플루오로사이클로부틸인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, R2 및 R3은 -H이고; R4는 페닐, 피리디닐, 또는 인돌리닐이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알킬아미노알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, 퓨라닐, 또는 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, 알킬, 또는 할로알킬이고; 및 R5는 -H, 할로, 또는 메틸인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물인, 방법:
    Figure pct00061

    화학식 II
    여기에서, R6는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  13. 제12항에 있어서, R2 및 R3는 -H이고; R4는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐, 옥소인돌리닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 또는 티오페닐이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알킬아미노알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, 퓨라닐, 또는 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, 알킬, 또는 할로알킬이고; 및 R5는 -H, 할로, 또는 알킬인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화합물은
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
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    메틸3-(2-(2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-메틸벤조에이트;
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    2-플루오로-N-(6-(4-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(5-아미노-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2-클로로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(3-브로모-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-시아노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(3,5-디메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-아세틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(6-(디메틸아미노)-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-(아세트아미도메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2,2-디플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((이소프로필아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-히드록시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-히드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-아미노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-에틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(6-메틸벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2-에틸-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(4-아세틸-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(8-(디플루오로메틸)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(8-(디플루오로메틸)-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(8-(디플루오로메틸)-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(8-(디플루오로메틸)-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-8-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(8-플루오로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드; 및
    2-플루오로-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 화합물은
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(3-클로로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2,4-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2,5-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-옥소인돌린-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(3-브로모-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    N-(6-(3,5-디메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드; 및
    2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물인 방법:
    Figure pct00062

    화학식 III
    여기에서, R6는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  17. 제16항에 있어서, R2 및 R3는 -H이고; R4는 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐, 옥소인돌리닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 또는 티오페닐이고, 여기에서 R4는 할로, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알킬아미노알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, 퓨라닐, 또는 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 할로, 아미노, 알킬, 또는 할로알킬이고; 및 R5는 -H, 할로, 또는 알킬인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물은
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(3-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(3-클로로-6-(2-플루오로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(3-메틸-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(3-클로로-6-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    메틸 3-(2-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-메틸벤조에이트;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(3-클로로-6-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(5-시아노-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(4-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(5-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2,4-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(3-플루오로-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2,5-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-옥소인돌린-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(4-시아노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피롤-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-메틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2,6-디메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(3,6-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(5-아미노-3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-2-옥소인돌린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-클로로-6-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(6-아미노피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(3-브로모-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-시아노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-클로로-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(3,5-디메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-아세틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(6-(디메틸아미노)-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-(아세트아미도메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((이소프로필아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-((2-히드록시에톡시)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-히드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-아미노-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-메틸-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-에틸-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(6-메틸벤조[d]티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드; 및
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물은
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-인돌-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(4-클로로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-메틸-5-(메틸아미노)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(2-옥소인돌린-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(3-메틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    (1S,2S)-N-(6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복사마이드; 및
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, R1은 사이클로프로필인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화합물은 N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복사마이드인 방법.
  22. 제1항에 있어서, R1은 사이클로부틸이고, 이는 할로, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 및 모노알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환된, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물은
    N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄카복사마이드;
    3-플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄카복사마이드; 및
    3,3-디플루오로-N-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄카복사마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 염은 염산염, 주석산염, 인산염, 또는 말레산염인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물이 암 치료에 유용한 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 암이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위장 기질 종양, 전신 비만세포증, 흑색종, 정액종, 두개내 생식 세포 종양, 및 비호지킨 림프종(NHL)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 암이 유방암, 난소암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 암이 전신 비만세포증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 및 정액종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제1항에 있어서, 상기 암이 Ewing 육종, 미만성(diffuse) 거대 B 세포 림프종, 이상배아종, 골수이형성 증후군, 비강 NK/T-세포 림프종, 만성 골수단구성(myelomonocytic) 백혈병 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 암이 위장관 기질 종양(GIST), 위암 및 결장직장암과 같은 GI 관(tract) 암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 암이 위장관 기질 종양(GIST), 흑색종 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 개체가 인간인 방법.
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