KR20200017170A - Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 - Google Patents

Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리딘 유도체 및/또는 SHIP2 억제제로서의 용도에 관한 것으로서, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 각각의 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약학 조성물에 관한 것이다. 상기한 피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SHIP2와 관련된 질환 예를 들면 알츠하이머성 치매, 고혈압, 암, 당뇨 등의 치료용 약제로 유용하다.

Description

SHIP2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물{Novel pyridine derivatives having inhibition activity against SHIP2 and pharmaceutical compositions with the components}
본 발명은 신규한 피리딘 유도체에 대한 것으로, 더욱 상세하게는 지질 인산화효소인 SHIP2(SH2-containing-inositol-5-phosphatases)를 억제함으로써 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 신규한 피리딘 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약학 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머성 치매는 점진적으로 기억력이 상실되는 퇴행성 뇌질환으로, 고령화 사회가 진행됨에 따라 치매 환자 수가 급증하면서 그 치료제 개발에 대한 중요성은 더욱 강조되고 있다. 치매 환자들의 뇌에서는 아밀로이드 베타에 의한 노인성 플라그 (senile plaque)와 타우단백질의 과인산화(hyperphosphorylation)에 의한 신경섬유 다발(neurofibrillary tangle)이 특징적으로 관찰된다. 아밀로이드 베타는 뉴런 표면의 다양한 수용체와 결합한다고 알려져 있으며, 특히 최근 연구에 따르면 FcrRllb 수용체(Fc region receptor II-b)와 결합하여 타우 단백질의 과인산화를 유발시킴과 동시에 알츠하이머성 치매과 같은 퇴행성 뇌질환으로 발전될 수 있다고 보고되고 있다.
한편, SHIP2는 세포 내 다양한 신호전달을 조절하는 포스파티딜이노시톨 (phospha- tidylinositol: PI)을 기질로 하는 지질 포스파타제(lipid phosphatase)이다. 특히 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트(PI(3,4,5)P3 : Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate(PtdIns-3,4,5-P3))를 PI(3,4)P2로 전환시킴으로서, 세포의 성장, 증식, 생존 등을 조절하는 역할을 한다. 그래서, 화합물을 이용한 SHIP2 단백질의 조절은 암, 염증성 질환, 당뇨 및 치매 등을 포함한 다양한 질병의 치료방법이 될 수 있다.
특히, 아밀로이드 베타가 FcrRllb 수용체와 결합하게 되면, 세포 내에 존재하는 SHIP2 포스파타제가 활성화되고, GSK3beta(Glycogen synthase kinase-3 beta)의 활성화로 인한 타우 단백질의 과인산화가 기억상실 및 학습능력 저하를 일으킨다는 것에 착안했을 때, SHIP2 억제제를 활용한 효과적인 치매치료제 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 SHIP2 단백질을 억제함으로써 알츠하이머성 치매와 같은 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 피리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 그 제조방법을 제공하는데 있다.
또한. 본 발명은 피리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 SHIP2 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
X. Y. 및 Z는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 X. Y. 및 Z 중 하나는 질소(N)이며,
W는 수소(H) 또는 아민(NH2)이고,
R1은 치환되지 않은 것이거나 또는 할로겐, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 벤조일기로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고,
R3은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 메틸피페라진일, 메틸피롤리딘일, 메틸몰폴린일, 몰폴린일, 알데히드, 피롤리딘일메탄온, 메탄아민, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리플루오로메틸, 아세틸피페리딘일, 페닐메탄아민 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SHIP2에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내므로, SHIP2 단백질과 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머성 치매, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 퇴행성 뇌질환 등을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 “연결”되어 있다고 할 때, 이는 “직접적으로 연결”되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 “전기적으로 연결”되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 “상에” 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~(하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~ 를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 “이들의 조합(들)”의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, “A 및/또는 B”의 기재는 “A 또는 B, 또는 A 및 B”를 의미한다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
X. Y. 및 Z는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 X. Y. 및 Z 중 하나는 질소(N)이며,
W는 수소(H) 또는 아민(NH2)이고,
R1은 치환되지 않은 것이거나 또는 할로겐, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 벤조일기로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고,
R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고,
R3은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 메틸피페라진일, 메틸피롤리딘일, 메틸몰폴린일, 몰폴린일, 알데히드, 피롤리딘일메탄온, 메탄아민, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리플루오로메틸, 아세틸피페리딘일, 페닐메탄아민 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화학식 I에서, 상기 X는 질소(N)이고, 상기 R1은 할로겐으로 이루어진 2개 내지 3개의 치환기이고, 상기 R2는 수소 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고, 상기 R3은 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티오펜, 인돌린온, 스티릴기, 또는 피롤로피리딘이고, 상기 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티오펜, 인돌린온, 스티릴기, 또는 피롤로피리딘은 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 알데히드, 메틸아민, 다이메틸아민, 및 아세틸피페리딘일로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것이 가능하다.
바람직하게는, 상기 화학식 I에서, 상기 X는 질소(N)이고, 상기 W는 수소(H)이고, 상기 R1은 할로겐으로 이루어진 2개 내지 3개의 치환기이고, 상기 R2는 수소 또는 비대칭 중심을 가지는 (R)-메틸(methyl)이고, 상기 R3은 비치환되거나 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜이고, 상기 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜은 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 및 아세틸피페리딘일로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것이 효과적이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 I에서, 상기 X는 질소(N)이고, 상기 W는 수소(H)이고, 상기 R1은 할로겐으로 이루어진 2개 내지 3개의 치환기이고, 상기 R2는 수소 또는 비대칭 중심을 가지는 (R)-메틸(methyl)이고, 상기 R3은 비치환되거나 치환된 피리미딘, 또는 티오펜이고, 상기 치환된 피리미딘, 또는 티오펜은 할로겐, 아민, 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것이 더욱 효과적이다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 사용된 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 들 수 있고, 특히 플루오르(F) 및 클로린(Cl)일 수 있다.
용어 "시아노"는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.
용어 "니트로"는 -NO2로 나타내는 작용기를 의미한다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭한다.
용어 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
용어 "약학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
용어 "희석제(diluent)"라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체에 있어서, 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
'아릴기'는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 10개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소 원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기 등이 포함될 수 있다. '헤테로아릴기'는 포화 또는 불포화이거나 단일고리 또는 결합고리(fused ring)에 관계없이 안정한 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로고리를 나타내며, N, S로 구성된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되며, 이러한 헤테로아릴기의 예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오펜닐 등이 포함될 수 있다. 상기한 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 메틸, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 피롤리딘일, 알데하이드, 니트로, 메탄아민, 메탄올, 아세틸, 알데히드, 몰폴린일 등에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환된 것일 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산과 같은 무독성의 유기산과 함께 결합하여 약학적으로 허용 가능한 산부가 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물로서, 상기 화학식 I로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물을 예시하면 다음과 같다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1 내지 화합물 163으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다.
(화합물 1) tert-부틸 4-(4-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 2) 3-(벤질옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 3) tert-부틸 4-(4-(5-((2-시아노벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 4) 2-(((5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
(화합물 5) tert-부틸 4-(4-(5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 6) 3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘;
(화합물 7) tert-부틸 4-(4-(5-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 8) 3-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 9) tert-부틸 4-(4-(5-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 10) 3-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 11) tert-부틸 4-(4-(5-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 12) 3-((4-클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 13) tert-부틸 4-(4-(5-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 14) 3-(벤질옥시)-5-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 15) tert-부틸 4-(4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 16) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 17) tert-부틸 (R)-4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 18) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 19) tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 20) (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 21) (R)-5-(1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
(화합물 22) 6'-니트로-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-3,3'-비피리딘;
(화합물 23) 2-(((6'-니트로-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
(화합물 24) 5-((4-메톡시벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
(화합물 25) 5-((4-클로로벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
(화합물 26) 6'-니트로-5-((4-니트로벤질)옥시)-3,3'-비피리딘;
(화합물 27) 5-(5-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 28) 5'-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 29) 5'-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 30) 2-(((6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
(화합물 31) 5'-((4-메톡시벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 32) 5'-((4-클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 33) 5'-((4-니트로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 34) 4-(((6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)페닐 벤조에이트;
(화합물 35) (R)-1-(4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(화합물 36) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 37) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 38) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 39) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 40) (R)-4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)아닐린;
(화합물 41) tert-부틸 (R)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 42) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘;
(화합물 43) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 44) (R)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)몰폴린;
(화합물 45) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민;
(화합물 46) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
(화합물 47) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
(화합물 48) (R)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 49) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 50) (S)-1-(4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(화합물 51) (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 52) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 53) (S)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 54) tert-부틸 (S)-4-(5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 55) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘;
(화합물 56) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 57) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민;
(화합물 58) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
(화합물 59) tert-부틸 (S)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 60) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘;
(화합물 61) 1-(4-(4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(화합물 62) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 63) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 64) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘;
(화합물 65) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 66) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민;
(화합물 67) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
(화합물 68) tert-부틸 4-(5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 69) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘;
(화합물 70) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3,3'-비피리딘;
(화합물 71) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
(화합물 72) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 73) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-카르보니트릴;
(화합물 74) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-플루오로-3,3'-비피리딘;
(화합물 75) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-메틸-3,3'-비피리딘;
(화합물 76) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-니트로-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 77) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 78) tert-부틸 4-(5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 79) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘;
(화합물 80) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-올;
(화합물 81) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
(화합물 82) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-N-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 83) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 84) (5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄아민;
(화합물 85) 4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤즈아미드;
(화합물 86) 6-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)인돌린-2-온;
(화합물 87) (4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
(화합물 88) (3-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
(화합물 89) tert-부틸 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트;
(화합물 90) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-b비피리딘;
(화합물 91) (E)-3-(3,5-비s(트리플루오로메틸)스티릴)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘;
(화합물 92) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르바알데히드;
(화합물 93) tert-부틸 4-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 94) 1-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)피페라진;
(화합물 95) 4-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)몰폴린;
(화합물 96) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피리딘;
(화합물 97) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피리딘;
(화합물 98) (E)-1-(5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)-N-페닐메탄이민;
(화합물 99) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(티오펜-2-일)피리딘;
(화합물 100) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(티오펜-3-일)피리딘;
(화합물 101) 3-([2,2'-비티오펜]-5-일)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘;
(화합물 102) (5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄올;
(화합물 103) 5-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 104) 5'-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-N-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 105) 5-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 106) 5'-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 107) 5-(4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 108) 4-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-니트로-2,3'-비피리딘;
(화합물 109) 4-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-아민;
(화합물 110) 5-(4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 111) tert-부틸 4-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 112) 2-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
(화합물 113) 5-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 114) 6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-아민;
(화합물 115) tert-부틸 4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 116) 6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-2,3'-비피리딘;
(화합물 117) 5-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 118) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-페닐피리딘-2-아민;
(화합물 119) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-몰폴리노피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
(화합물 120) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 121) 디-tert-부틸 (R)-(6'-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
(화합물 122) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
(화합물 123) 디-tert-부틸 (R)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
(화합물 124) (R)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 125) (R)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 126) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 127) tert-부틸 (R)-4-(5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 128) 디-tert-부틸 (R)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 129) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
(화합물 130) 디-tert-부틸 (S)-(6'-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
(화합물 131) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
(화합물 132) 디-tert-부틸 (S)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트;
(화합물 133) (S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 134) (S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 135) 디-tert-부틸 (S)-4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 136) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 137) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 138) 디-tert-부틸 (S)-4-(6'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 139) 디-tert-부틸 (S)-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
(화합물 140) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 141) 디-tert-부틸 (S)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 142) (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
(화합물 143) 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
(화합물 144) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
(화합물 145) 디-tert-부틸 (5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
(화합물 146) 5-(6-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 147) 디-tert-부틸 (5-(5-시아노티오펜-2-일)-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
(화합물 148) 5-(6-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 149) 디-tert-부틸 4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 150) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
(화합물 151) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
(화합물 152) 디-tert-부틸 4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 153) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
(화합물 154) 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
(화합물 155) 5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
(화합물 156) 디-tert-부틸 (5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트;
(화합물 157) 5-(6-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(화합물 158) 디-tert-부틸 (5-(5-시아노티오펜-2-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
(화합물 159) 5-(6-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
(화합물 160) 디-tert-부틸 4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(화합물 161) 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
(화합물 162) 디-tert-부틸 4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
(화합물 163) 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
한편, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 대표적인 제조방법은 상기 화학식 I에서 결합자에 따라 하기 반응식 1 내지 3에 나타낸 바와 같은 3가지 제조방법으로 대별될 수 있다.
첫 번째 제조방법은, 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 R3 = 피라졸일피페리딘일인 피리딘 유도체을 제조하는 하나의 방법이다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명은 아래 반응식 I에 따라, 화학식 I-1로 표시되는 브로모하이드록시피리딘 화합물을 팔라듐 촉매(II)와 탄산나트륨 수용액의 존재 하에 화학식 I-2으로 표시되는 보론화합물을 반응시켜서, 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 제조한 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 DIAD와 PPH3 의 존재하에 화학식 I-4로 표시되는 화합물과 반응시킨 후, 트리플로로아세트산을 이용한 Boc 보호 그룹 제거반응을 이용해서, 화학식 I-5로 표시되는 피리딘 유도체를 제조하는, 피리딘 유도체의 제조방법이다:
[반응식 I]
Figure pat00003
상기 반응식 I의 화학식에서, R1은 치환되지 않은 것이거나 또는 할로겐, 메톡시, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기이고, R2 및 R2 ' 는 각각 수소이다.
상기 반응식 I에서, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같을 수도 있다.
더욱 구체적인 예를 들어서, 상기 반응식 I에 따른 결합반응에 의하면, 상기 화학식 I-1로 표시되는 브로모하이드록시피리딘 화합물에 상기 화학식 I-2로 표시되는 보론화합물 (예컨대 보론산 또는 보론산피나콜에스터), 팔라듐 촉매(II), 탄산나트륨 수용액을 염기로 사용하는 스즈키(Suzuki) 타입의 반응을 이용하며, 1,4-다이옥산을 용매로 하여 80℃로 가열하고 교반하여 브롬 자리에 R3를 치환시킨다. 그런 다음, 상기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 화학식 I-4(벤질알코올 혹은 벤질클로라이드)를 약염기를 사용한 친핵성 치환반응 및 DIAD, PPH3를 이용한 미츠노부(mitsnobu) 타입의 반응을 이용하여 결합시킨 후, 트리플로로아세트산을 이용한 Boc 보호 그룹 제거반응을 이용하여 화학식 I-5로 표시되는 피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
상기 결합에서 사용되는 염기로는 탄산세슘, 탄산포타슘, 등과 같은 염기를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 60℃ 온도 범위를 유지하도록 하며, 반응 용매로는 결합반응에 영향을 미치지 않는 비활성 유기 용매로서 톨루엔, DMF, 아세토나이트릴 등이 사용될 수 있다.
상기 반응식 I에 따른 제조방법에서 사용된 반응물질로서 상기 화학식, I-1, I-2, I-3, I-4로 표시되는 화합물은 통상의 유기합성법을 이용하여 제조하여 사용할 수도 있고, 또는 시중에서 판매되고 있는 제품으로 구입하여 사용할 수도 있다.
두 번째 제조방법은, 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같이 R3가 다양한 헤테로아릴기로 치환된 화합물의 대표적인 제조방법이다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명은 아래 반응식 II에 따라, 화학식 Ⅱ-1로 표시되는 브로모하이드록시피리딘 화합물을 DIAD와 PPH3 의 존재하에 화학식 Ⅱ-2로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅱ-3으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 제조한 화학식 Ⅱ-3으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매(II)와 탄산나트륨 수용액의 존재 하에 화학식 Ⅱ-4로 표시되는 보론화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅱ-5로 표시되는 피리딘 유도체를 제조하는, 피리딘 유도체의 제조방법이다:
[반응식 II]
Figure pat00004
상기 반응식 II의 화학식에서, X. Y. 및 Z는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 X. Y. 및 Z 중 하나는 질소(N)이며, R1은 할로겐으로 이루어진 1개 내지 3개의 치환기이고, R2 및 R2 ' 는 각각 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고, R3은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 메틸피페라진일, 메틸피롤리딘일, 메틸몰폴린일, 몰폴린일, 알데히드, 피롤리딘일메탄온, 메탄아민, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리플루오로메틸, 아세틸피페리딘일, 페닐메탄아민 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있다.
상기 반응식 II에서 X. Y. Z. R1. R2 및 R3는 각각 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같을 수 있다.
더욱 구체적인 예를 들어서, 상기 반응식 II에 따른 결합반응에 의하면, 상기 화학식 Ⅱ-1로 표시되는 브로모하이드록시피리딘 화합물에 상기 화학식 Ⅱ-2로 표시되는 화합물(벤질알코올 혹은 벤질클로라이드)을 약염기를 사용한 친핵성 치환반응 및 DIAD, PPH3를 이용한 미츠노부(mitsnobu) 타입의 반응을 이용하여 화학식 Ⅱ-3로 표시되는 브로모벤질옥시피리딘 화합물을 제조할 수 있다.
그런 다음, 화학식 Ⅱ-3과 화학식 Ⅱ-4로 표시되는 보론화합물(예컨대 보론산 또는 보론산피나콜에스터), 팔라듐 촉매(II), 탄산나트륨 수용액을 염기로 사용하는 스즈키(Suzuki) 타입의 반응을 이용하여 화학식 Ⅱ-5로 표시되는 피리딘 유도체를 직접 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에서 사용된 반응물질로서 상기 화학식 Ⅱ-1, Ⅱ-2, Ⅱ-3, Ⅱ-4로 표시되는 화합물은 통상의 유기합성법을 이용하여 제조하여 사용할 수도 있고, 또는 시중에서 판매되고 있는 제품으로 구입하여 사용할 수도 있다.
세 번째 제조방법은, 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이 R3가 다양한 헤테로아릴기로 치환된 화합물의 대표적인 제조방법이다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명은 아래 반응식 III에 따라, 화학식 Ⅲ-1로 표시되는 2-니트로피리딘-3 올을 DIAD와 PPH3 의 존재하에 화학식 Ⅲ-2로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅲ-3으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 제조한 화학식 Ⅲ-3으로 표시되는 화합물을 철과 아세트산의 존재하에 환원반응시켜서, 화학식 Ⅲ-4로 표시되는 화합물을 제조하며, 상기 제조한 화학식 Ⅲ-4로 표시되는 화합물을 N-브로모숙신이미드의 존재하에서 반응시켜서, 화학식 Ⅲ-5로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 제조한 화학식 Ⅲ-5로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸-디카보네이트와 디-메틸아미노피리딘의 존재하에서 반응시켜서, Boc 보호기가 붙은 화학식 Ⅲ-6으로 표시되는 화합물을 제조하며, 상기 제조한 화학식 Ⅲ-6으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매(II)와 탄산나트륨 수용액의 존재 하에 화학식 Ⅲ-7로 표시되는 보론화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅲ-8로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 제조한 화학식 Ⅲ-8로 표시되는 화합물을 염산 혹은 트리플루오로아세트산 존재하에서 반응시켜, Boc 보호그룹이 제거된 화학식 Ⅲ-9로 표시되는 피리딘 유도체를 제조하는, 피리딘 유도체의 제조방법이다:
[반응식 III]
Figure pat00005
상기 반응식 III의 화학식에서, R1은 할로겐으로 이루어진 1개 내지 3개의 치환기이고, R2 및 R2 ' 는 각각 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고, R3은 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜이고, 상기 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜은 아민, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 및 몰폴린일로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것이다.
상기 반응식 III에서 R1. R2 및 R3는 각각 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같을 수 있다.
더욱 구체적인 예를 들어서, 상기 반응식 III에 따른 결합반응에 의하면, 상기 화학식 Ⅲ-1로 표시되는 2-니트로피리딘-3 올과 상기 화학식 Ⅲ-2를 탄산세슘을 염기로 사용한 친핵성 치환반응 및 DIAD, PPh3를 이용한 미츠노부(mitsunobu)타입의 반응을 이용하여 결합시킨다. 그런 다음 상기 화학식 Ⅲ-3으로 표시되는 화합물을 철과 아세트산 존재 하에 환원반응시켜 상기 화학식 Ⅲ-4로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 화학식 Ⅲ-4로 표시되는 화합물을 N-브로모숙신이미드의 존재 하에서 반응시켜 상기 화학식 Ⅲ-5로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 그런 다음, 상기 화학식 Ⅲ-5로 표시되는 화합물과 디-tert-부틸-디카보네이트와 디-메틸아미노피리딘의 존재 하에서 반응하여 Boc 보호기가 붙은 상기 화학식 Ⅲ-6으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 Ⅲ-6으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 Ⅲ-7로 표시되는 보론 화합물 (예컨대 보론산 또는 보론산피나콜에스터)을 팔라듐 촉매(II), 탄산나트륨 혹은 탄산 세슘 수용액을 염기로 사용하는 스즈키(Suzuki) 타입의 반응을 이용하여, 상기 화학식 Ⅲ-8로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 마지막으로 화학식 Ⅲ-8로 표시되는 화합물을 염산 혹은 트리플루오로아세트산 존재 하에서 반응시켜, Boc 보호그룹이 제거된 상기 화학식 Ⅲ-9로 표시되는 3-(벤질옥시)-5-페닐피리딘-2-아민 유도체를 제조할 수 있다.
상기 반응식 3에 따른 제조방법에서 사용된 반응물질로서 상기 화학식 Ⅲ-1, Ⅲ-2, Ⅲ-3, Ⅲ-4, Ⅲ-5, Ⅲ-6, Ⅲ-7, Ⅲ-8로 표시되는 화합물은 통상의 유기합성법을 이용하여 제조하여 사용할 수도 있고, 또는 시중에서 판매되고 있는 제품으로 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 I의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
즉, 본 명세서에 기재되거나 선행 기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 I 화합물의 제조 방법이 상기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체 또는 그것의 염을 특정 질환의 예방 및/또는 치료 목적에 부합하도록 유효성분으로 포함하는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 피리딘 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 SHIP2 억제 활성은, AS1938909 라는 공지된 SHIP2 억제제의 활성을 함께 측정하여 비교 기준으로 삼았다. 또한 PIP3에 대해서 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, PIP3 100 μM을 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 처리하여 물질의 효소활성 정도인 IC50 값을 구하였다. IC50 값은 효소의 활성을 50% 저해할 수 있는 화합물의 농도로서 그 값이 작을수록 더욱 효과가 크다. 아래의 실험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 공지된 SHIP2 억제제인 AS1938909와 동등한 수준의 SHIP2 활성을 가지고 있었다(본 발명의 실험예 참조).
그래서, 본 발명의 화합물은 SHIP2에 대한 효과적인 억제 활성을 가지고 있으므로, 알츠하이머성 치매, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 퇴행성 뇌질환; 암; 고혈압 (hypertensive); 당뇨 관련 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 다른 일 구현예는 상기한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는, SHIP2 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물이다.
여기서, 상기 SHIP2 활성 관련 질환은 알츠하이머성 치매, 퇴행성 뇌질환, 암, 고혈압(hypertensive) 및 당뇨로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이 가능하다. 그 중에서도, 상기 SHIP2 활성 관련 질환은 알츠하이머성 치매인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 담체, 보조제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜서, 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 약학 조성물을 SHIP2 억제제로 투여함에 있어, 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1,000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 특정 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 식품 용도를 제공할 수 있다. 즉, 본 발명은 상기한 화합물을 포함하는, SHIP2 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 건강기능식품일 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것 일뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 대표적 합성예를, 아래 실시예(화합물 2, 44, 52, 71, 107, 113, 129, 133, 144, 155의 제조)로서 예시하였는바, 본 발명의 화합물은 이들 실시예에서 예시된 제조방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
실시예 1 : 화합물 2의 제조
실시예 1- 1 :tert -부틸 4-(4-(5- 히드록시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2-I- 3)의 제조
Figure pat00006
질소 하에서 5-브로모피리딘-3-올(150 mg, 0.87 mmol)과 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(359.56 mg, 0.95 mmol)을 1,4-디옥산 용액 20 ml에 용해 시킨 후 Pd(PPh3)4 (49.69 mg, 0.043 mM)와 1.0 노르말 탄산칼륨 수용액 (359.47 mg, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 86.42 mg (수율 29%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 4.27-4.35 (m, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.17 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 1.95 (qd, 2H, J = 12.8 Hz, 4.8 Hz), 1.49 (s, 9H).
실시예 1- 2 : 3 -( 벤질옥시 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘 (화합물 2)의 제조
Figure pat00007
질소 하에서 tert-부틸 4-(4-(5-히드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.17 mmol)과 벤질클로라이드 (0.021 ml, 0.19 mmol)을 아세토니트릴 용액 15 ml에 용해 시킨 후 탄산세슘 (62.23 mg, 0.19 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다. 그런 다음, 질소 하에서 tert-부틸 4-(4-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피피리딘-1-카르복실레이트 (20.00 mg, 0.046 mmol)를 1,4-디옥산 용액 10 ml에 용해시킨 후 4.0 노르말 염산 1,4-디옥산 용액 (0.11 ml, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축을 통하여 상기 표제화합물 13.00 mg (수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.23 (br, s, 1H), 9.09 (br, s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.54 (dd, 1H, J = 10.4 Hz, 6.0 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.19-2.50 (m, 4H);
실시예 2 : 화합물 44의 제조
실시예 2-1 : (R)-3- 브로모 -5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘 (화합물 44-Ⅱ- 3)의 제조
Figure pat00008
질소 하에서 (S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (500 mg, 2.39 mmol)과 5-브로모-3-히드록시피리딘(437.00 mg, 2.51 mmol)을 THF 용액 20 ml에 용해 시킨 후 DIAD (0.66 ml, 3.35 mmol)와 PPh3 (878.40 mg, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 619.30 mg (수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 6.19 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.84 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 2-2 : (R)-5-(5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 44)의 제조
Figure pat00009
질소 하에서 (R)-3-브로모-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘 (67.00 mg, 0.18 mmol) 과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (36.90 mg, 0.17 mM)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시킨 후 PdCl2(PPh3) (7.02 mg, 0.01 mM)와 1.0 노르말 탄산나트륨 수용액 (76.31 mg, 0.72 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 24.02 mg (수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.87 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.47 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 3 : 화합물 52의 제조
실시예 3- 1 :( S)-3- 브로모 -5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘(화합물 52-Ⅱ- 3)의 제조
Figure pat00010
질소 하에서 (R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (1.00 g, 4.78 mmol)과 5-브로모-3-히드록시피리딘(0.87 g, 5.02 mmol)을 THF 용액 30 ml에 용해 시킨 후 DIAD (1.32 ml, 7.70 mmol)와 PPh3 (1.76 g, 7.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 619.20 mg (수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 6.19 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.75 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 3-2 : (S)-5-(5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴(화합물 52)의 제조
Figure pat00011
질소 하에서 (S)-3-브로모-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘 (100.00 mg, 0.27 mmol) 과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (64.41 mg, 0.27 mM)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시킨 후 PdCl2(PPh3) (7.02 mg, 0.01 mM)와 1.0 노르말 탄산나트륨 수용액 (114.47 mg, 1.08 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 51.50 mg (수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.28 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 4 : 화합물 71의 제조
실시예 4- 1 : 3 - 브로모 -5-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘 (화합물 71-Ⅱ- 3)의 제조
Figure pat00012
질소 하에서 2,4-디클로로-벤질클로라이드 (281.20 mg, 1.44 mmol)과 5-브로모-3-히드록시피리딘 (250.00 mg, 1.44 mmol)을 DMF 용액 20 ml에 용해 시킨 후 탄산세슘 (515.80 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 335.40 mg (수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.27 (s, 2H).
실시예 4- 2 : 5 -((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )-6'-니트로-3,3'- 비피리딘(화합물 71)의 제조
Figure pat00013
질소 하에서 3-브로모-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘 (150.00 mg, 0.45 mmol)과 2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (102.27 mg, 0.41 mM)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시킨 후 PdCl2(PPh3)(21.06 mg, 0.03 mM)와 1.0 노르말 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 72.00 mg (수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.55-8.58 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.31 (s, 2H).
실시예 5 : 화합물 107의 제조
실시예 5- 1 : 2 - 브로모 -4-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘 (화합물 107-Ⅱ-3)의 제조
Figure pat00014
질소 하에서 2,4-디클로로-벤질클로라이드 (224.60 mg, 1.15 mmol)과 2-브로모피리딘-4-올 (200.00 mg, 1.15 mmol)을 DMF 용액 30 ml에 용해 시킨 후 탄산세슘 (411.80 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 230.00 mg (수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.27 (s, 2H).
실시예 5- 2 : 5 -(4-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘-2-일)피리미딘-2- 아민 (화합물 107)의 제조
Figure pat00015
질소 하에서 2-브로모-4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘 (50.00 mg, 0.15 mmol) 과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (31.59 mg, 0.14 mM)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시킨 후 PdCl2(PPh3)(4.91mg,0.007mM)와 1.0 노르말 탄산나트륨 수용액 (59.35 mg, 0.56 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 23.00 mg (수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.96 (s, 2H), 8.44 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (br s, 3H), 5.33 (s, 2H).
실시예 6 : 화합물 113의 제조
실시예 6- 1 : 2 - 브로모 -6-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘 (화합물 113-Ⅱ-3)의 제조
Figure pat00016
질소 하에서 2,4-디클로로-벤질클로라이드 (1.24 g, 1.15 mmol)과 6-브로모피리딘-4-올 (1.00 g, 5.75 mmol)을 DMF 용액 30 ml에 용해 시킨 후 탄산세슘 (2.25 g, 6.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.91 g (수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.39-7.46 (m, 3H). 7.24 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz). 5.40 (s, 2H).
실시예 6- 2 : 5 -(6-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘-2-일)피리미딘-2- 아민 (화합물 113)의 제조
Figure pat00017
질소 하에서 2-브로모-6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘 (150.00 mg, 0.45 mmol)과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (309.50 mg, 0.64 mM)을 디메톡시에탄 (15 ml)에 용해시킨 후 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(16.33 mg,0.02 mM)와 1.0 노르말 탄산세슘 수용액 (586.48 mg, 1.80 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 62.00 mg (수율 39%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.89 (s, 2H), 7.78 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.00 (br s, 2H), 6.81 (d, 1H J = 8.4 Hz), 5.52 (s, 2H).
실시예 7 : 화합물 129의 제조
실시예 7-1 : (R)-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2- 니트로피리딘 (화합물 129-Ⅲ- 3)의 제조
Figure pat00018
질소 하에서 (S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (1.00g, 4.78 mmol)과 2-니트로피리딘-3-올 (0.70 g, 5.02 mmol)을 THF 용액 20 ml에 용해 시킨 후 DIAD (1.34 ml, 6.82 mmol)와 PPh3 (1.79 g, 6.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.29 g (수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 8.10 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4. 8Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 6.30 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.76 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 7-2 : (R)-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2- 아민 (화합물 129-Ⅲ- 4)의 제조
Figure pat00019
질소 하에서 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-2-니트로피리딘 (0.98 g, 2.96 mmol)를 에탄올:아세트산 = 8:3 용액 55 ml에 용해시킨 후 철 (1.65 g, 29.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 0.80 g (수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.58 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.99 (s, 2H), 1.81 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 7- 3 :( R)-5- 브로모 -3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2-아민 (화합물 129-Ⅲ- 5)의 제조
Figure pat00020
질소 하에서 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민 (0.50 g, 1.66 mmol)와 N-브로모숙신이미드 (0.32 g, 1.83 mmol)을 아세토니트릴 20 ml 용액에 용해 시킨 후 0℃에서 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 0.51 g (수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz) 7.34 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.02 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.85 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 7- 4 :디 - tert -부틸 (R)- (5-브로모-3-(1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트(화합물 129-Ⅲ- 6)의 제조
Figure pat00021
질소 하에서 (R)-5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민 (0.80 g, 2.11 mmol), 디-tert-부틸-디카보네이트(1.32 g, 6.07 mmol)와 디-메틸아미노피리딘(0.05 g, 0.40 mmol)을 DMF(25 ml)용액에 용해 시킨 후 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.22 g (수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.11 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.79 (d, 3H J = 6.8 Hz), 1.41 (m, 18H, J = 26.0 Hz).
실시예 7-5 : 디-tert-부틸 (R)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 129-Ⅲ-8)의 제조
Figure pat00022
질소 하에서 디-tert-부틸 (R)-(5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트 (150.00 mg, 0.26 mmol) 과 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (121.38 mg, 0.31 mM)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시킨 후 PdCl2(PPh3)2 (7.01 mg, 0.01 mM)와 1.0 노르말 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 45.00 mg (수율 23%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 8.79 (s, 2H), 8.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.35 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.81 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 3.45 (m 4H), 1.78 (d, 18H, J = 6.4 Hz), 1.45-1.27 (m, 27H).
실시예 7- 6 :( R)-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 (화합물 129)의 제조
Figure pat00023
질소 하에서 디-tert-부틸 (R)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (30.00 mg, 0.04 mmol)을 1,4-디옥산 용액 10 ml에 용해시킨 후 4.0 노르말 염산 1,4-디옥산 용액 (0.01 ml, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축을 통하여 상기 표제화합물 12.00 mg (수율 63%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.49 (s, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.40 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 4.15 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.33-3.32 (m, 4H), 1.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 8 : 화합물 133의 제조
실시예 8-1 : (S)-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2- 니트로피리딘 (화합물 133-Ⅲ- 3)의 제조
Figure pat00024
질소 하에서 (R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (1.21 g, 5.81 mmol)과 2-니트로피리딘-3-올 (0.74 g, 5.28 mmol)을 THF 용액 15 ml에 용해 시킨 후 DIAD (1.57 ml, 7.55 mmol)와 PPh3(1.98g,7.55mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.67 g (수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.03 (dd, 1H, J = 4.4Hz, 0.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.11 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.85 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 8- 2 :( S)-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2- 아민(화합물 133-Ⅲ-4)의 제조
Figure pat00025
질소 하에서 (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-2-니트로피리딘 (1.00 g, 3.02 mmol)를 에탄올:아세트산 = 8:3 용액 55 ml에 용해시킨 후 철 (1.69 g, 30.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 0.55 g (수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.64 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, 1.2 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 0.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz), 6.04 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.852 (br s, 2H), 1.84 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 8- 3 :( S)-5- 브로모 -3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2-아민 (화합물 133-Ⅲ- 5)의 제조
Figure pat00026
질소 하에서 (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민 (1.34 g, 4.44 mmol)와 N-브로모숙신이미드 (0.87 g, 4.89 mmol)을 아세토니트릴 20 ml 용액에 용해시킨 후 0℃에서 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.25 g (수율 74%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4,8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.98 (br s, 2H), 1.82 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
실시예 8- 4 :디 - tert -부틸 (S)- (5-브로모-3-(1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트(화합물 133-Ⅲ- 6)의 제조
Figure pat00027
질소 하에서 (S)-5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민(1.20 g, 3.16 mmol), 디-tert-부틸-디카보네이트 (2.41 g, 11.05 mmol) 와 디-메틸아미노피리딘(0.08 g, 0.65 mmol)을 DMF (25 ml)용액에 용해 시킨 후 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.83 g (수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.80 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.42 (br d, 18H, J = 30.4 Hz).
실시예 8- 5:디 - tert -부틸 (S)-(5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-3-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트 (화합물 133-Ⅲ- 8)의 제조
Figure pat00028
질소 하에서 디-tert-부틸 (S)-(5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트 (180.00 mg, 0.26 mmol) 과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (75.38 mg, 0.34 mM)을 디메톡시에탄 (15 ml)에 용해시킨 후 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (12.25 mg,0.02 mM)와 1.0 노르말 탄산세슘 수용액 (404.02 mg, 1.24 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 48.00 mg (수율 26%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.62 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (br s, 2H), 6.34 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.77 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.41-1.24 (m, 18H);
실시예 8- 6 :( S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 133)의 제조
Figure pat00029
질소 하에서 디-tert-부틸 (S)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트 (25.00 mg, 0.04 mmol)을 디클로로메탄 용액 8 ml에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산 (61.22 μl, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축을 통하여 상기 표제화합물 14.00 mg (수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.34 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.39 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz);
실시예 9 : 화합물 144의 제조
실시예 9- 1 : 3 -((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )-2- 니트로피리딘 (화합물 144-Ⅲ-3)의 제조
Figure pat00030
질소 하에서 2,4-디클로로-벤질클로라이드 (0.75 g, 5.37 mmol)과 2-니트로피리딘-3-올 (1.00 g, 5.11 mmol)을 아세토니트릴 용액 30 ml에 용해 시킨 후 탄산세슘 (2.01 g, 5.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.34 g (수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.16 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.41 (s, 2H).
실시예 9- 2 : 3 -((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘-2- 아민 (화합물 144-Ⅲ- 4)의 제조
Figure pat00031
질소 하에서 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-2-니트로피리딘 (1.00 g, 3.34 mmol)를 에탄올:아세트산 = 3:1 용액 40 ml에 용해시킨 후 철 (1.86 g, 33.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 0.67 g (수율 74%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 7.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 1H, 4.8Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.70 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
실시예 9- 3 : 5 - 브로모 -3-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘-2- 아민 (화합물 144-Ⅲ-5)의 제조
Figure pat00032
질소 하에서 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-아민 (0.46 g, 1.70 mmol) 와 N-브로모숙신이미드 (0.33 g, 1.88 mmol)을 아세토니트릴 20 ml 용액에 용해시킨 후 0℃에서 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 0.42 g (수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.17 (s, 2H).
실시예 9- 4 :디 - tert -부틸 (5- 브로모 -3-((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )피리딘-2-일)디카르바메이트 (화합물 144-Ⅲ- 6)의 제조
Figure pat00033
질소 하에서 5-브로모-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-아민 (0.50 g, 1.43 mmol), 디-tert-부틸-디카보네이트 (0.94 g, 4.31 mmol) 와 디-메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.27 mmol)을 DMF (25 ml)용액에 용해 시킨 후 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 0.54 g (수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50-7.56 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 1.36 (s, 18).
실시예 9-5 : 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-yl)디카르바메이트 (화합물 144-Ⅲ- 8)의 제조
Figure pat00034
질소 하에서 디-tert-부틸 (5-브로모-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일) 디카르바메이트 (150.00 mg, 0.27 mmol) 과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (66.24 mg, 0.30 mM)을 1,4-디옥산 (10 ml)에 용해시킨 후 PdCl2(PPh3)2 (18.95 mg,0.03 mmol)와 1.0 노르말 탄산나트륨 수용액 (116.17 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 70.00 mg (수율 46%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 H), 6.25 (br s, 2H), 5.34 (s, 2H), 1.32 (s, 18H).
실시예 9- 6 : 5 -((2,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )-[3,3'- 비피리딘 ]-6,6'- 디아민 (화합물 144)의 제조
Figure pat00035
질소 하에서 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-yl)디카르바메이트 (50.00 mg, 0.09 mmol)을 1,4-디옥산 용액 10 ml에 용해시킨 후 4.0 노르말 염산 1,4-디옥산 용액 (0.22 ml, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축을 통하여 상기 표제화합물 28.00 mg (수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ8.43 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz), 8.21-7.98 (m, 5H), 7.94 (s,1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.41 (s, 2H).
실시예 10 : 화합물 155의 제조
실시예 10- 1 : 3 -(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 에톡시 )-2- 니트로피리딘 (화합물 155-Ⅲ-3)의 제조
Figure pat00036
질소 하에서 1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-올 (272.63 mg, 1.43 mmol)과 2-니트로피리딘-3-올 (200.00 mg, 1.43 mmol)을 THF 용액 10 ml에 용해 시킨 후 DIAD (0.40 ml, 2.04 mmol)와 PPh3 (535.33 mg,2.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 229.61 mg (수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.03 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 5.82 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
실시예 10- 2 : 3 -(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2- 아민 (화합물 155-Ⅲ-4)의 제조
Figure pat00037
질소 하에서 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-2-니트로피리딘 (200.00 mg, 0.64 mmol)를 에탄올:아세트산 = 5:2 용액 28 ml에 용해시킨 후 철 (356.32 mg, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 177.47 mg (수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.61 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.44 (dd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz), 5.61 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.89 (br s, 2H), 1.63 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
실시예 10- 3 : 5 - 브로모 -3-(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2- 아민 (화합물 155-Ⅲ- 5)의 제조
Figure pat00038
질소 하에서 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-아민 (150.00 mg, 0.53 mmol) 와 N-브로모숙신이미드 (98.96 g, 0.56 mmol)을 아세토니트릴 20 ml 용액에 용해시킨 후 0℃에서 10 분간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 181.87 mg (수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.59 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 5.06 (br s, 2H), 1.62 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 10-4 : 디-tert-부틸 (5-브로모-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트 (화합물 155-Ⅲ- 6)의 제조
Figure pat00039
질소 하에서 5-브로모-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-아민 (1.03 g, 2.85 mmol), 디-tert-부틸-디카보네이트 (1.79 g, 8.22 mmol)와 디-메틸아미노피리딘(0.07 g, 0.54 mmol)을 DMF (25 ml)용액에 용해 시킨 후 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 1.60 g (수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.10 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 5.65 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.62 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.45 (s, 18H).
실시예 10-5: 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비리딘]-6-일)디카르바메이트 (화합물 155-Ⅲ- 8)의 제조
Figure pat00040
질소 하에서 디-tert-부틸 (5-브로모-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트 (180.00 mg, 0.32 mmol) 와 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (77.47 mg, 0.35 mM)을 디메톡시에탄 (10 ml)에 용해시킨 후 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (13.07 mg,0.02 mmol)와 1.0 노르말 탄산세슘 수용액 (417.05 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피를 통하여 표제화합물 69.00 mg (수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.75 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.58 (br s, 2H), 1.63 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.48 (s, 18H);
실시예 10- 6 : 5 -(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 에톡시 )-[3,3'- 비피리딘 ]-6,6'- 디아민 (화합물 155)의 제조
Figure pat00041
질소 하에서 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비리딘]-6-일)디카르바메이트 (20.00 mg, 0.03 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 과 메탄올 2 ml에 용해 시킨 후 트리플루오로아세트산 (30.60 μl, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축을 통하여 상기 표제화합물 15.00 mg (수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.03 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.09 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
상기 본 발명에 따른 일 실시예 화합물의 반응식, 실시예, 및 반응화합물(중간체)을 정리하면 하기 표 1과 같다.
화합물 구조 반응식 실시예 반응화합물(중간체)
2
Figure pat00042
 1 1-1
1-2		 2-I-1, 2-I-2, 2-I-3,
2-I-3, 2-I-4
44
Figure pat00043
 2 2-1
2-2		 44-Ⅱ-1, 44-Ⅱ-2, 44-Ⅱ-3,
44-Ⅱ-4
52
Figure pat00044
 2 3-1
3-2		 52-Ⅱ-1, 52-Ⅱ-2, 52-Ⅱ-3,
52-Ⅱ-4
71
Figure pat00045
 2 4-1
4-2		 71-Ⅱ-1, 71-Ⅱ-2, 71-Ⅱ-3,
71-Ⅱ-4
107
Figure pat00046
 2 5-1
5-2		 107-Ⅱ-1, 107-Ⅱ-2, 107-Ⅱ-3, 107-Ⅱ-4
113
Figure pat00047
 2 6-1
6-2		 113-Ⅱ-1, 113-Ⅱ-2, 113-Ⅱ-3, 113-Ⅱ-4
129
Figure pat00048
 3 7-1
7-2
7-3
7-4
7-5
7-6		 129-Ⅲ-1, 129-Ⅲ-2, 129-Ⅲ-3, 129-Ⅲ-4, 129-Ⅲ-5, 129-Ⅲ-6, 129-Ⅲ-7, 129-Ⅲ-8
133
Figure pat00049
 3 8-1
8-2
8-3
8-4
8-5
8-6		 133-Ⅲ-1, 133-Ⅲ-2, 133-Ⅲ-3, 133-Ⅲ-4, 133-Ⅲ-5, 133-Ⅲ-6, 133-Ⅲ-7, 133-Ⅲ-8
144
Figure pat00050
 3 9-1
9-2
9-3
9-4
9-5
9-6		 144-Ⅲ-1, 144-Ⅲ-2, 144-Ⅲ-3, 144-Ⅲ-4, 144-Ⅲ-5, 144-Ⅲ-6, 144-Ⅲ-7, 144-Ⅲ-8
155
Figure pat00051
 3 10-1
10-2
10-3
10-4
10-5
10-6		 155-Ⅲ-1, 155-Ⅲ-2, 155-Ⅲ-3, 155-Ⅲ-4, 155-Ⅲ-5, 155-Ⅲ-6, 155-Ⅲ-7, 155-Ⅲ-8
상기와 같은 실시예에 나타난 방법에 따라, 본 발명의 화합물 1 내지 화합물 163을 제조하였다.
구체적으로, 본 발명의 화합물 1 내지 14 는, 반응식 I에 따라, 상기 실시예 1(1-1, 1-2)에 나타난 것과 동일한 방법으로, 출발물질이나 중간물질 또는 반응조건을 다르게 해서, 제조하였다.
또한, 본 발명의 화합물 15 내지 117은, 반응식 II에 따라, 상기 실시예 2(2-1, 2-2), 3(3-1, 3-2), 4(4-1, 4-2), 5(5-1, 5-2), 6(6-1, 6-2)에 나타난 것과 동일한 방법으로, 출발물질이나 중간물질 또는 반응조건을 다르게 해서, 제조하였다.
또한, 본 발명의 화합물 118 내지 163은, 반응식 III에 따라, 상기 실시예 실시예 7(7-1 ~ 7-6), 8(8-1 ~ 8-6), 9(9-1 ~ 9-6), 10(10-1 ~ 10-6)에 나타난 것과 동일한 방법으로, 출발물질이나 중간물질 또는 반응조건을 다르게 해서, 제조하였다.
본 발명에서 상기 실시예의 방법에 의해 합성된 본 발명의 화합물 1 내지 화합물 163의 구조확인 데이터는 아래 [표 2]에 나타내었다.
화합물 이름 구조 NMR
1 tert-부틸 4-(4-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00052
 55%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.27-4.34 (m, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.17 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.96 (qd, 2H, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz), 1.48 (s, 9H)
2 3-(벤질옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00053
 76%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 9.23 (br, s, 1H), 9.09 (br, s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.54 (dd, 1H, J = 10.4 Hz, 6.0 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.19-2.50 (m, 4H)
3 tert-부틸 4-(4-(5-((2-시아노벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00054
 65%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.48 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (br s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.18 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.97 (qd, 2H, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz), 1.49 (s, 9H)
4 2-(((5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pat00055
 90%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 9.40 (br s, 1H), 9.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.67 (s, 1H) 5.55 (s, 2H), 4.55 (td, 1H, J = 6.4 Hz, 4.0 Hz), 3.37 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.06-3.14 (m, 2H) 2.15-2.28 (m, 4H)
5 tert-부틸 4-(4-(5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00056
 64%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.71-767 (m, 3H), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 3H), 2.91 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 2.18 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz), 1.95 (qd, 2H, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz), 1.48 (s, 9H)
6 3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘
Figure pat00057
 96%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.31 (br s, 1H), 9.91 (br d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.54 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 3.69-3.98 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 4H)
7 tert-부틸 4-(4-(5-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00058
 46%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 6.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 7.04 (td, 1H, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 3H), 2.17 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.96 (qd, 2H, J = 12.0 Hz, 4.4 Hz), 1.48 (s, 9H)
8 3-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00059
 97%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 9.33 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 6.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.34 (td, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.40 (d, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.37 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 2.20-2.28 (m, 4H)
9 tert-부틸 4-(4-(5-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00060
 51%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.40 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 0.4 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.96 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 3H), 2.91 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 2.18 (dd, 2H, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz), 1.96 (qd, 2H, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz), 1.48 (s, 9H)
10 3-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00061
 94%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ9.31(brs,1H),9.17(brs,1H),8.85(s,1H),8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.60(t,1H,J=6.8Hz),7.26(t,2H,J=8.0Hz),5.42(s,2H),4.55(s,1H),3.38(d,2H,J=7.6Hz),3.12(s,2H)2.20-2.28(m,4H);
11 tert-부틸 4-(4-(5-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00062
 31%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.31 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.26 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.17 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.96 (qd, 2H, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz), 1.48 (s, 9H);
12 3-((4-클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00063
 96%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 9.34 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (dd, 4H, J = 18.0 Hz, 8.0 Hz,), 5.37 (s, 2H), 4.54 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 3.37 (d, 2H, J = 10.8 Hz). 3.10 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.15-2.28 (m, 4H)
13 tert-부틸 4-(4-(5-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00064
 49%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.725-7.704 (m, 3H), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.17 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 1.95 (qd, 2H, J = 12.0 Hz, 4.4 Hz), 1.48 (s, 9H)
14 3-(벤질옥시)-5-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00065
 38%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.04 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.21-2.04(m, 6H)
15 tert-부틸 4-(4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00066
 50%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 1.6 Hz), 5.23 (2H, s), 4.30-4.37 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 12.0 Hz), 1.93-2.07 (2H, m), 1.51 (9H, s)
16 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00067
 82%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11-9.09 (m, 1H, Piperidine-NH), 8.93-8.91 (m, 1H, Piperidine-NH), 8.72 (d, 1H, J = 1.2 Hz, PyH), 8.57 (s, 1H, Pyrazole), 8.43 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 8.22 (s, 1H, Pyrazole), 8.16 (s, 1H, PyH), 7.76-7.70 (m, 2H, ArH), 7.54 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, ArH), 5.37 (s, 2H, CH￢2), 4.54 (t, 1H, J = 4.0 Hz, Piperidine-CH), 3.44-3.39 (m, 2H, Piperidine-CH2), 3.15-3.07 (m, 2H, Piperidine-CH2), 2.29-2.15 (m, 4H, Piperidine-CH2)
17 tert-부틸 (R)-4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00068
 29%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.31 (s, 1H, PyH), 8.11 (s, 1H, PyH), 7.71 (d, 2H, J = 2.8 Hz, Pyrazole), 7.29-7.05 (m, 5H, PyH, ArH), 6.11 (d, 1H, J = 6 Hz, CH), 4.30 (br s, 3H, Piperidine-CH2,CH),2.93(brs,2H,Piperidine-CH2),2.18-1.95(m,4H,Piperidine-CH2,),1.85(t,3H,J = 5.6 Hz, CH3),1.50(s,9H,Piperidine-N(Boc))
18 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00069
 68 %; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.79 (s, 1H, PyH), 8.52, s, 1H, PyH), 8.29 (s, 1H, PyH), 8.28 (s, 1H, Pyrazole), 8.08, (s, 1H, Pyrazole), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, ArH), 7.33 (t, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 6.47 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 4.72 (s, 1H, Piperidine-CH), 3.62 (d, 2H, J = 12.8 Hz, Piperidine-CH2), 3.42-3.30 (m, 2H, Piperidine-CH2), 2.38-2.33 (m, 4H, Piperidine), 1.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3)
19 tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00070
 55%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.67-7.78 (2H, m), 7.27-7.40 (4H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 6.11-6.16 (1H, m), 4.31 (1H, br s), 2.91-2.95 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 1.85-1.98 (4H, m), 1.51 (9H, s)
20 (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00071
 22%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.75 (1H, br s), 8.46 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.50-7.54 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.68 (1H, s), 3.53-3.62 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 1.94 (3H, d, J = 6.4 Hz)
21 (R)-5-(1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘
Figure pat00072
 31%; 1H-NMR (400 MHz, MEOD): δ 8.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.45-8.48 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.40 (2H, s)
22 6'-니트로-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-3,3'-비피리딘
Figure pat00073
 51%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.56-8.57 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51-7.54 (2H, m), 5.45 (2H, s)
23 2-(((6'-니트로-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pat00074
 39%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79-7.81 (2H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 5.48 (2H, s)
24 5-((4-메톡시벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘
Figure pat00075
 41%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.05 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.23 (2H, s), 3.77 (3H, s)
25 5-((4-클로로벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘
Figure pat00076
 40%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (2H, s)
26 6'-니트로-5-((4-니트로벤질)옥시)-3,3'-비피리딘
Figure pat00077
 25%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 2.4 Hz), 5.37 (2H, s)
27 5-(5-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00078
 45%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 6.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.32 (1H, td, 8.8 Hz, 2.8 Hz), 6.93 (2H, s)
28 5'-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00079
 67%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.27 (2H, s), 4.84 (2H, br s)
29 5'-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00080
 49%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.76 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.73 (2H, br s)
30 2-(((6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pat00081
 22%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.82 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.61-7.63 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.21 (2H, br s), 5.41 (2H, s)
31 5'-((4-메톡시벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00082
 54%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.19 (2H, br s), 5.17 (2H, s), 3.76 (3H, s)
32 5'-((4-클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00083
 68%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.63 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.19 (2H, br s), 5.26 (2H, s)
33 5'-((4-니트로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00084
 31%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (1H, s), 8.28-8.30 (4H, m), 7.76-7.80 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.20 (2H, br s), 5.45 (2H, s)
34 4-(((6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)페닐 벤조에이트
Figure pat00085
 33%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.76-7.78 (2H, m), 7.59-7.67 (5H, m), 7.34 (2H, d, 8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.19 (2H, br s), 5.30 (2H, s)
35 (R)-1-(4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pat00086
 13%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.09 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, tt, J = 11.6 Hz, 3.6 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.26 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.79 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.17-2.27 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.94-2.02 (2H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.4 Hz).
36 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00087
 9%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.18 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.14 (m, 1H), 2.89 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.13 (br s, 2H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.77 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
37 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00088
 28%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.71 (s, 1H, PyH), 8.39 (s, 1H, PyH), 8.27-8.26 (m, 2H, Pyrazole), 8.04 (s, 1H, PyH), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, ArH), 7.33 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.48 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH), 4.54-4.50 (m, 1H, Tetrahydropyran-CH), 4.13-4.10 (m, 2H, Tetrahydropyran-CH2), 3.66-3.59 (m, 2H, Tetrahydropyran-CH2), 2.15-2.09 (m, 4H, Tetrahydropyran-CH2), 1.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
38 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00089
 22%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.68 (s, 1H, PyH), 8.25-8.19 (m, 3H, PyH, Pyrazole), 8.00 (s, 1H, Pyrazole), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, ArH), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.45 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 3.99 (s, 3H, Pyrazole-NCH3), 1.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
39 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00090
 12%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H, Pyrazole-NH), 8.46 (s, 1H, PyH), 8.24 (br s, 1H, Pyrazole), 7.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.92 (br s, 1H, Pyrazole), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, ArH), 7.49-7.42 (m, 2H, ArH, PyH), 6.19 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 1.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
40 (R)-4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)아닐린
Figure pat00091
 69%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.29-7.32 (3H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.79 (3H, d, J = 6.8 Hz)
41 tert-부틸 (R)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00092
 47%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.72-8.76 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.50 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.21-4.23 (4H, m), 3.94-3.96 (4H, m), 1.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.52 (9H, s)
42 (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘
Figure pat00093
 43%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.82-8.80 (m, 3H, Pyrimidine, PyH), 8.45 (br s, 1H, PyH), 8.29 (br s, 1H, PyH), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, ArH), 7.33 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.50 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 4.24-4.22 (m, 4H, Piperazine-CH￢2), 3.65-3.52 (m, 4H, Piperazine-CH2), 1.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
43 (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00094
 38%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 2H, Pyrimidine), 8.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.26 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.33-7.25 (m, 2H, ArH, PyH), 7.07 (t, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 6.14 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 5.18 (br s, 2H, NH2), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
44 (R)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)몰폴린
Figure pat00095
 53%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.56 (s, 2H, Pyrimidine), 8.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.48-7.45 (m, 2H, ArH, PyH), 7.25 (t, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 6.28 (q, 1H, J = 6.4 Hz, CH), 3.86 (t, 4H, J = 4.4 Hz, Morpholine-CH2), 3.76 (t, 4H, J = 4.8 Hz, Morpholine-CH2), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
45 (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure pat00096
 28%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78-8.73 (m, 3H, Pyrimidine, PyH), 8.30 (s, 1H, PyH), 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 8.02 (s, 1H, NH(CH3)), 7.58 (dd, 1H, J = 8.8, 4.8 Hz, ArH), 7.48 (t, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 6.37 (t, 1H, J = 6.4 Hz, CH), 2.91 (m, 3H, J = 8.4 Hz, NH(CH3)), 1.81 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3)
46 (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민
Figure pat00097
 15%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.53 (s, 2H, Pyrimidine), 8.33 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.14 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.48-7.45 (m, 2H, ArH, Py), 7.25 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.28 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 3.23 (s, 6H, N(CH3)2), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
47 (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘
Figure pat00098
 21%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, t, 2.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 5.2 Hz), 6.31 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.81 (1H, d, J = 6.4 Hz)
48 (R)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00099
 25%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, 1H, J = 1.2 Hz, PyH), 8.22 (m, 2H, PyH, Py’H), 7.62 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, Py’H), 7.32-7.28 (m, 2H, ArH, PyH), 7.06 (t, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 6.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Py’H), 6.14 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 4.73 (br s, 2H, NH￢2), 1.86 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3)
49 (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00100
 48%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 8.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.63 (d, 1H, J = 4.0 Hz, Thiophene), 7.62-7.27 (m, 3H, ArH, PyH, Thiophene), 7.09 (t, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 6.13 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 1.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3)
50 (S)-1-(4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pat00101
 25%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.30 (d, 1H, J = 1.6Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.09 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.37 (tt, 1H, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.26 (td, 1H, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz), 2.79 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91-2.06 (m, 2H), 1.83 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
51 (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00102
 12%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.26 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.30 (m, 1H), 3.13 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.46-2.40 (m, 5H), 2.21-2.14 (m, 4H), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
52 (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00103
 47%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.48 (s, 1H, PyH), 8.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz, Thiophene), 7.53 (m, 2H, Thiophene, PyH), 7.48 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, ArH), 7.26 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.28 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 1.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
53 (S)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00104
 , 56%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H, PyH), 8.22 (m, 2H, PyH, Py’H), 7.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Py’H), 7.32-7.28 (m, 2H, ArH, PyH), 7.06 (t, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 6.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Py’H), 6.14 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 4.65 (br s, 2H, NH2), 1.86 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
54 tert-부틸 (S)-4-(5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00105
 34%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (2H, J = 1.6 Hz, d), 8.18 (1H, s), 7.63 (1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, dd), 7.03 (1H, J = 8.0 Hz, t), 6.71 (1H, J = 8.8 Hz, d), 6.12 (1H, J = 6.8 Hz, q), 3.58 (8H, m), 1.84 (3H, J = 6.8 Hz, d), 1.49 (9H, s)
55 (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘
Figure pat00106
 9%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (2H, J = 2.0 Hz, d), 8.18 (1H, J = 2.8 Hz, d), 7.62 (1H, J = 8.8, 2.4 Hz, dd), 7.03 (1H, J = 8.0 Hz, t), 6.70 (1H, J = 9.2 Hz, d), 6.12 (1H, J = 6.4 Hz, q), 3.57 (4H, J = 5.2 Hz, t), 3.00 (4H, J = 4.8 Hz, t), 1.84 (3H, J = 6.8 Hz, d)
56 (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00107
 34%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 2H, Pyrimidine), 8.43 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.10 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, ArH), 7.48-7.42 (m, 2H, ArH, PyH), 6.92 (br s, 2H, NH￢￢2), 6.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, CH), 1.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3)
57 (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure pat00108
 6%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.92 (s, 2H, Pyrimidine), 8.85 (s, 1H, PyH), 8.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 8.36 (s, 1H, PyH), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8, 4.8 Hz, ArH), 7.33 (t, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 6.49 (q, 1H, J = 6.4 Hz, CH), 3.14 (s, 3H, NH(CH3)), 1.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3)
58 (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민
Figure pat00109
 15 %; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.52 (2H, s), 8.33 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.28 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (6H, s), 1.87 (3H, d, J = 6.8 Hz)
59 tert-부틸 (S)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00110
 38%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (2H, s), 8.46 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.64-7.56 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.44 (1H, J = 8.4 Hz, t), 6.22 (1H, J = 8.0 Hz, q), 3.78 (4H, s), 3.42 (4H, s), 1.78 (3H, J = 4.0 Hz, d), 1.43 (9H, s)
60 (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘
Figure pat00111
 97%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (2H, s), 8.46 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.59-7.55 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.45 (1H, J = 8.4 Hz, t), 6.16 (1H, J = 6.4 Hz, q), 3.45 (4H, s), 2.80 (4H, s), 1.79 (3H, J = 6.4 Hz, d)
61 1-(4-(4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pat00112
 19%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30-7.32 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.78 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 4.39 (tt, 1H, J = 11.2 Hz, 4.0 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.26 (td, 1H, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz), 2.78 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.15-2.30 (5H, m), 2.01 (2H, qd, J = 12.8 Hz, 4.0 Hz)
62 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00113
 12%; 1H-NMR(400MHz,MeOD):δ 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.17 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.49 (br s, 5H), 2.24-2.18 (m, 4H)
63 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00114
 30%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.45 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.07-4.14 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 2.08-2.18 (3H, m), 1.67-1.75 (3H, m)
64 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘
Figure pat00115
 30%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6. 43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.23 (1H, s), 5.17 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz), 4.12-4.46 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 2.57-2.62 (1H, m),, 2.07-2.13 (1H, m), 1.89-1.92 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 1.59-1.61 (2H, m)
65 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00116
 49%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 2H, Pyrimidine), 8.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.37-7.35 (m, 2H, ArH, PyH), 5.27 (s, 2H, CH2), 5.20 (br s, 2H, NH2)
66 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure pat00117
 17 %; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (2H, s), 8.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.28-7,33 (3H, m), 5.32 (1H, s), 5.25 (2H, s), 3.08 (3H, d, J = 4.8 Hz)
67 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민
Figure pat00118
 12 %; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (2H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 5.25 (2H, s), 3.27 (6H, s)
68 tert-부틸 4-(5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00119
 40%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.71 (2H, s), 8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.52 (2H, s), 3.89-3.92 (4H, m), 3.55-3.56 (4H, m), 1.52 (9H, s)
69 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘
Figure pat00120
 59%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.94-8.95 (2H, m), 8.71 (1H, br s), 8.60 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.6 Hz), 7.47 (1H, m), 5.51 (1H, s), 4.23-4.24 (4H, m), 3.35 (4H, br s)
70 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3,3'-비피리딘
Figure pat00121
 59%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, 8.4 Hz), 7.44-7.62 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.37 (2H, s)
71 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘
Figure pat00122
 48%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55-8.58 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.50-7.55 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.31 (2H, s)
72 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00123
 48%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H, PyH), 8.36-8.33 (m, 2H, J = 2.4 Hz, PyH, Py’H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, Py’H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, PyH), 7.34-7.29 (m, 2H, PyH, Py’H), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 5.25 (s, 2H, CH2), 4.61 (br s, 2H, NH2)
73 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-카르보니트릴
Figure pat00124
 49%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.52-8.54 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.29 (2H, s)
74 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-플루오로-3,3'-비피리딘
Figure pat00125
 49%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.46-8.44 (m, 2H, PyH, Py’H), 7.99 (td, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, Py’H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.42 (t, 1H, 2.0 Hz, PyH), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.09 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, Py’H), 5.27 (s, 2H, CH2)
75 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-메틸-3,3'-비피리딘
Figure pat00126
 68%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 8.50 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Py’H), 8.42 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.79 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, ArH), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.43 (t, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, Py’H), 7.31 (s, 1H, Py’H), 5.27 (s, 2H, CH2), 2.65 (s, 3H, CH3)
76 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-니트로-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00127
 38%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 8.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Py’H), 8.60 (s, 1H, PyH), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz, Py’H), 8.12 (br s, 2H, NH2), 7.91 (br s, 1H, PyH), 7.74-7.70 (m, 2H, ArH, Py’H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, ArH), 5.35 (s, 2H, CH2)
77 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00128
 45%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.73 (2H, br s), 5.32 (2H, s)
78 tert-부틸 4-(5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00129
 28%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, t, 2.4 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 3.58-3.63 (8H, m), 1.51 (9H, s)
79 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘
Figure pat00130
 25%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 3.72 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.53 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.52 (9H, s)
80 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-올
Figure pat00131
 33%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (br s, 1H, OH), 8.45 (s, 1H, PyH), 8.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.95-7.90 (m, 2H, ArH, Py’H), 7.72 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH, Py’H), 7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ArH, PyH), 7.51 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, Py’H), 6.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz, ArH), 5.30 (s, 2H, CH2)
81 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pat00132
 38%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H, 7-Azaindole-NH), 8.61-8.59 (m, 2H, Azaindole, PyH), 8.36-34 (m, 2H, Azaindole, PyH), 7.86 (t, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.73-7.70 (m, 2H, ArH, PyH), 7.56-7.52 (m, 2H, ArH, Azaindole), 6.53 (q, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 5.35 (s, 2H, CH2)
82 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-N-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00133
 22%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.43 (d, 1H, J = 2.8 Hz, Py’H), 8.27 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.82 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, Py’H), 7.73 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH) 7.70-7.69 (m, 2H, ArH, PyH), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH), 6.77 (d, 1H, J = 4.8 Hz, -NH), 6.56 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 5.32 (s, 2H, CH2), 2.83 (d, 3H, J = 4.8 Hz, -N(CH3))
83 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00134
 35%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.39 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.63 (d, 1H, J = 4.0 Hz, ArH), 7.51-7.47 (m, 2H, ArH, Thiophene), 7.41 (t, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 7.34-7.30 (m, 2H, ArH, Thiophene), 5.24 (s, 2H, CH2)
84 (5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄아민
Figure pat00135
 37%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.38 (s, 1H, PyH), 7.30 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz, Thiophene), 6.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz, Thiophene), 5.20 (s, 2H, CH2), 4.08 (s, 2H, CH2), 1.61 (s, 2H, NH2)
85 4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pat00136
 20%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.90 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.46 (1H, br s), 5.36 (2H, s)
86 6-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)인돌린-2-온
Figure pat00137
 41%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70-7.73 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.32 (2H, s), 3.56 (2H, s)
87 (4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00138
 10%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 7.48-7.49 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.26 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.92-2.03 (4H, m)
88 (3-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pat00139
 73%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83-7.88 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 7.53-7.58 (3H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.86-1.91 (4H, m)
89 tert-부틸 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pat00140
 77%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.53 (2H, m), 6.32 (1H, br s), 5.26 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 2.0 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.44 (9H, s)
90 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-b비피리딘
Figure pat00141
 49%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 2H, Pyrimidine), 8.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.37-7.35 (m, 2H, ArH, PyH), 5.27 (s, 2H, CH2), 5.20 (br s, 2H, NH2)
91 (E)-3-(3,5-비s(트리플루오로메틸)스티릴)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘
Figure pat00142
 29%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.23 (2H, s), 5.25 (2H, s)
92 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르바알데히드
Figure pat00143
 40%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H, CHO), 8.67 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 8.11 (d, 1H, J = 4.0 Hz, ArH), 7.94-7.92 (m, 2H, ArH, PyH), 7.74-7.70 (m, 2H, ArH, Thiophene), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH, Thiophene), 5.35 (s, 2H, CH2)
93 tert-부틸 4-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00144
 23%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.48 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.7 (3H, J = 9.6 Hz, t), 7.54-7.50 (2H, m), 7.03 (1H, J = 3.2 Hz, d), 5.31 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.50 (4H, s), 2.39 (4H, s), 1.39 (9H, s), 1.24 (1H, s)
94 1-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)피페라진
Figure pat00145
 9%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): 8.51 (1H, s), 8.32 (1H, J = 2.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.64 (1H, J = 8.4 Hz, d), 7.59 (1H, J = 1.6 Hz, d), 7.49 (1H, J = 3.6 Hz, d), 7.43 (1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, dd), 7.09 (1H, J = 3.9 Hz, d), 5.26 (1H, s), 3.92 (2H, s), 3.28 (4H, J = 5.2 Hz, t), 2.82 (4H, J = 4.4 Hz, t)
95 4-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)몰폴린
Figure pat00146
 14%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.21 (2H, s), 3.74-3.78 (6H, m), 2.55 (4H, t, J = 4.0 Hz)
96 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피리딘
Figure pat00147
 47%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 8.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.42 (t, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 7.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, Thiophene), 6.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz, Thiophene), 5.22 (s, 2H, CH￢2), 3.86 (s, 2H, CH￢2), 2.62 (s, 4H, Pyrrolidine-CH2), 1.85-1.13 (m, 4H, Pyrrolidine-CH2)
97 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피리딘
Figure pat00148
 59%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.42 (t, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, Thiophene), 6.92 (d, 1H, J = 3.2 Hz, Thiophene), 5.23 (s, 2H, CH2), 3.72 (s, 2H, CH2), 2.49 (br s, 4H, Piperidine-CH2), 1.66-1.61 (m, 4H, Piperidine-CH2), 1.48 (t, 2H, J = 6.4 Hz, Piperidine-CH2)
98 (E)-1-(5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)-N-페닐메탄이민
Figure pat00149
 29%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.70-7.30 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz),7.27-7.31 (3H, m), 5.35 (2H, s)
99 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(티오펜-2-일)피리딘
Figure pat00150
 36%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 7.75-7.66 (m, 5H, ArH, Thiophene, PyH), 7.51 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2)
100 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(티오펜-3-일)피리딘
Figure pat00151
 55%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 1.6 Hz), 7.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.69-7.73 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.31 (2H, s)
101 3-([2,2'-비티오펜]-5-일)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘
Figure pat00152
 69%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.70-7.74 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.39-7.40 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 1.2 Hz), 5.33 (2H, s)
102 (5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄올
Figure pat00153
 97%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 8.30 (d, 1H, J = 2.8 Hz, PyH), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 7.42 (t, 1H, 6.4 Hz, PyH), 7.33 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J = 4.4 Hz, Thiophene), 7.03 (d, 1H, J = 3.6 Hz, ArH, Thiophene), 5.24 (s, 2H, CH2), 4.88 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 2.12 (t, 1H, J = 6.0 Hz, OH)
103 5-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00154
 39%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (2H, s), 8.46 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43-7.45 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H,br s), 1.69 (3H, d, J = 6.4 Hz)
104 5'-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-N-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00155
 24%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.46 (2H, m), 6.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.81 (3H, J = 3.2 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.4 Hz).
105 5-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00156
 36%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.94 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.4 Hz)
106 5'-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00157
 36%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.74-7.49 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.19 (1H, t, 2.4 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, 6.0 Hz), 4.59 (2H, br s), 1.68 (3H, d, J = 6.4 Hz)
107 5-(4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00158
 44%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (2H, s), 8.44 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (3H, br s), 5.33 (2H, s)
108 4-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-니트로-2,3'-비피리딘
Figure pat00159
 19%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, dd, 8.4Hz, 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz) 5.39 (2H, s)
109 4-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-아민
Figure pat00160
 37%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 8.49 (d, 1H, J = 6.0 Hz, Py’H), 8.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz, Py’H), 7.49-7.46(m, 2H, ArH, PyH), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz, PyH), 6.78 (dd, 1H, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, Py’H), 6.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 5.23 (s, 2H, CH2), 4.66 (br s, 2H, NH2)
110 5-(4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00161
 35%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H, J = 6.4 Hz, PyH), 8.02 (dd, 2H, J = 10.2 Hz, 4.0 Hz, Thiophene), 7.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz, PyH), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, ArH), 7.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, ArH), 5.33 (s, 2H, CH2)
111 tert-부틸 4-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00162
 52%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.51 (s, 2H), 4.32-4.25 (m, 3H), 2.91 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 2.17 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.95 (qd, 2H, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz), 1.49 (s, 9H)
112 2-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pat00163
 99%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(brs,1H),8.47(brs,1H),8.31(s,1H),8.04(1H,s),7.74-7.70(m,2H),7.63(d,1H,J=8.4Hz),7.47(dd,1H,J=8.4Hz,2.0Hz),7.30(d,1H,J=7.6Hz),6.71(d,1H,J=8.0Hz),5.49(s,2H),4.55(m,1H),3.43(d,2H,J=12.4Hz),3.10(q,2H,J=11.6Hz),2.25-2.23(m,2H),2.19-2.12(m,2H)
113 5-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00164
 39%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,2H),7.78(t,1H,J=8.0Hz),7.70(d,1H,J=2.0Hz),7.60(d,1H,J=8.4Hz),7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.46(dd,1H,J=8.4Hz,2.4Hz),7.00(brs,2H),6.81(d,1HJ=8.4Hz),5.52(s,2H)
114 6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-아민
Figure pat00165
 45%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Py’H), 8.07 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, PyH), 7.63 (t, 1H, J = 8.0 Hz, PyH), 7.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Py’H), 7.25-7.23 (m, 2H, ArH), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Py’H), 6.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz, PyH), 5.55 (s, 2H, CH2), 4.58 (br s, 2H, NH2)
115 tert-부틸 4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00166
 31%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(d,1H,J=2.4Hz),8.11(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),7.62(t,1H,J=7.6Hz),7.49(d,1H,J=8.4Hz),7.42(d,1H,J=2.0Hz),7.27-7.22(m,2H),6.70(dd,2H,J=8.0Hz,2.4Hz),5.55(s,2H),3.63-3.61(m,4H),3.58-3.56(m,4H),1.49(s,9H)
116 6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-2,3'-비피리딘
Figure pat00167
 8%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(d,1H,J=2.4Hz),8.11(dd,1H,J=9.2Hz,2.4Hz),7.63(t,1H,J=8.0Hz),7.49(d,1H,J=8.0Hz),7.42(d,1H,J=2.0Hz),7.27-7.23(m,2H),6.71(m,2H),5.55(s,2H),3.63-3.84(t,4H,J=5.2Hz),3.59(t,4H,J=5.2Hz)
117 5-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00168
 18%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, 1H, J = 4.0 Hz, Thiophene), 7.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz, Thiophene), 7.89 (t, 1H, J = 8.0 Hz, PyH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz, PyH), 7.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.47 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, PyH), 6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 5.49 (s, 2H, CH2)
118 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-페닐피리딘-2-아민
Figure pat00169
 55%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.38 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.13 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.86 (br s, 2H), 1.82 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
119 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-몰폴리노피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pat00170
 53%; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.22 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.80-3.76 (m, 8H), 1.91 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
120 (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00171
 10%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.13 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 5.11 (br s, 2H), 1.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
121 디-tert-부틸 (R)-(6'-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시) -[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트
Figure pat00172
 45%;; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.84-7.86 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.24 (2H, s), 5.34 (2H, s), 1.32 (18H, s)
122 (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민
Figure pat00173
 60%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.41-7.56 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.93 (2H, br s), 5.72 (2H, br s), 1.46 (3H, s, J = 6.4 Hz)
123 디-tert-부틸 (R)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트
Figure pat00174
 29%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.61 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.96 (s, 2H), 6.33 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.41 (br s, 9H), 1.24 (br s, 9H)
124 (R)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00175
 79%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.47 (s, 1H), 8.12 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.18 (s, 1H), 6.31 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.86 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
125 (R)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00176
 12%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.91 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 5.12 (br s, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
126 (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00177
 86%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 8.25 (s, 1H), 8.12 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.34 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.81 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
127 tert-부틸 (R)-4-(5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00178
 11%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.33 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.10 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 5.06 (br s, 2H), 3.82 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 5.51 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.49 (s, 9H)
128 디-tert-부틸 (R)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00179
 23%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.79 (s, 2H), 8.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.35 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.81 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 3.45 (m 4H), 1.78 (d, 18H, J = 6.4 Hz), 1.45-1.27 (m, 27H)
129 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pat00180
 63 %; 1H-NMR(400MHz,MeOD):δ 8.49 (s, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.40 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 4.15 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.33-3.32 (m, 4H), 1.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
130 디-tert-부틸 (S)-(6'-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트
Figure pat00181
 36%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.24 (s, 2H), 7.72 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.33-6.25 (m, 3H), 1.77 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.401-1.258 (m, 18H)
131 (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민
Figure pat00182
 99 %; 1H-NMR(400MHz,MeOD): δ 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.38 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
132 디-tert-부틸 (S)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pat00183
 26%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.62 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (br s, 2H), 6.34 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.77 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.41-1.24 (m, 18H)
133 (S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00184
 70%; 1H-NMR(400MHz,MeOD): δ 8.34 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.39 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
134 (S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00185
 4%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.91 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 5.04 (br s, 2H), 1.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
135 디-tert-부틸 (S)-4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00186
 27%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.28 (q, 1, J = 6.4 Hz), 4.40 (tt, 1H, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz), 4.41-4.03 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 5H), 1.42-1.38 (m, 18H), 1.19 (br s, 9H)
136 (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00187
 92%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 8.73 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz), 4.48 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.20 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.48 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.09 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.84 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
137 (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00188
 30%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 7.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.07 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.75 (br s, 2H), 4.20 (tt, 1H, J = 12.0 Hz, 4.4 Hz), 3.25 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.77 (td, 2H, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz), 2.16 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 1.94-1.85 (m, 5H)
138 디-tert-부틸 (S)-4-(6'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00189
 30%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.48 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.33 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.45-3.44 (m, 4H), 1.77 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.43-1.27 (m, 27H)
139 디-tert-부틸 (S)-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트
Figure pat00190
 16%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 5.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.33 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.53 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1.77 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.43-1.27 (m, 18H)
140 (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00191
 18%; 1H-NMR(400MHz,MeOD): δ 8.23 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53-7.50 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16 (s, 1h), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.37 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.32 (m, 4H), 1.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz);
141 디-tert-부틸 (S)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00192
 8%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.45 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.09 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.87 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 1.83 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.50-1.26 (m, 27H)
142 (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pat00193
 79%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 8.84 (br s, 2H); 8.53 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.23 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.96 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.19 (s, 4H), 1.84 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
143 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트
Figure pat00194
 46%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 H), 6.25 (br s, 2H), 5.34 (s, 2H), 1.32 (s, 18H)
144 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민
Figure pat00195
 88%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.43 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz), 8.21-7.98 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7. 11 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.41 (s, 2H)
145 디-tert-부틸 (5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)디카르바메이트
Figure pat00196
 29%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.75 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 1.33 (d, 18H, J = 3.6 Hz)
146 5-(6-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00197
 82%; 1H-NMR(400MHz,MeOD):δ 8.89 (s, 2H), 7.88 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.48 (s, 2H)
147 디-tert-부틸 (5-(5-시아노티오펜-2-일)-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)디카르바메이트
Figure pat00198
 30%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.49 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 4.0), 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.73 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 1.32 (s, 18 Hz)
148 5-(6-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00199
 94%; 1H-NMR(400MHz,MeOD):δ 7.90 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 5.49 (s, 2H)
149 디-tert-부틸 4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00200
 38%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.28-4.21 (m, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.10 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (qd, 2H, J = 12.4 Hz. 4.8 Hz), 1.55 (br s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (s, 18H)
150 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure pat00201
 94%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 4H), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.51 (tt, 1H, J = 10.4 Hz, 5.2 Hz), 3.38 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.09 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.23-2.17 (m, 4H)
151 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민
Figure pat00202
 99%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 9.47 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.10-8.08 (br s, 3H), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, 1G, J = 8.0), 7.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.46 (s, 2H), 3.87 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H)
152 디-tert-부틸 4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00203
 9%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.51 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.87 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.52 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1.56 (s, 9H), 1.49-1.45 (m, 18H)
153 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pat00204
 43%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 9.37 (br s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.10 (br s, 2H), 7.99 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.03 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.19 (s, 4H)
154 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트
Figure pat00205
 38%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.75 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.58 (br s, 2H), 1.63 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.48 (s, 18H)
155 5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민
Figure pat00206
 90%; 1H-NMR(400MHz,MeOD): δ 8.03 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.09 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
156 디-tert-부틸 (5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pat00207
 4%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.38 (s, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 6.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.74 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 5.26 (s, 2H), 1.64 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.48 (s, 18H)
157 . 5-(6-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00208
 93%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.41 (s, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 1.65 (d, 3H, J = 6.0 Hz)
158 디-tert-부틸 (5-(5-시아노티오펜-2-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트
Figure pat00209
 26%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.28 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.75 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.65 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.48 (s, 18H)
159 5-(6-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴
Figure pat00210
 94%; 1H-NMR(400MHz,MeOD):δ 8.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.03 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 1.58 (d, 3H, J = 6.0 Hz)
160 디-tert-부틸 4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00211
 25%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 5.93 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 4.39 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 4.05 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.93 (br s, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.79 (qd, 2H, J = 12.0 Hz, 3.6 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.42-1.35 (m, 27H)
161 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure pat00212
 82%; 1H-NMR(400MHz,MeOD): δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.28 (s, 1H), 6.08 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.59 (m, 1H), 3.60 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.24 (td, 2H, J = 13.2 Hz, 3.6 Hz), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
162 디-tert-부틸 4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00213
 26%; 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.32 (d, 1H, 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 5.25 (s, 2H), 1.43 (s, 18H)
163 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민
Figure pat00214
 90%; 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6): δ 9.01 (br s, 2H), 8.66 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.06 (q, 1H, 6.0 Hz), 3.98 (d, 4H, J = 4.0 Hz), 3.20 (br s, 4H), 1.66 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
[ 제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2,974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[ 실험예 ] : 말라카이트 그린 포스페이트 어세이를 이용한 SHIP2 억제 활성 측정
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 구체적인 화합물에 대한 SHIP2 억제 활성에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.
활성 검색 12 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 384-웰 플레이트(Corning 3640)에 SHIP2 단백질과 PIP3 및 상기와 같이 제조된 본 발명의 화합물 1 내지 163의 화합물들을 각각 총 15 μL 용량이 되도록 분주해 주었다. dH2O에 1 mM 농도로 녹아 있는 PIP3 (Echelon P-3908, Salt lake city, UT, USA)를 이용하여 실험 시 100 M 농도로 사용하고 SHIP2 단백질은 완충용액(6 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 0.25 mM EDTA, 0.1% CHAPS, 250 mM sucrose, dH2O, pH ± 7.25)으로 희석시켜 30 nM 농도로 실험에 사용하였다. 실험 당일, SHIP2 단백질과 화학식 I로 표시되는 화합물들을 27℃에서 20 분 동안 처리한 후, PIP3를 넣어주고 50 분 동안 반응을 진행시켰다. 그 후, 40μL 의 말라카이트 그린 용액 (Echelon K-1501)을 동일 온도에서 넣어주고 20 분 동안 반응을 진행시켰다. 결과 분석을 위해 620 nM의 흡광도를 측정할 수 있는 spectra max M2 (molecular Devices)를 사용하였고, IC50 값은 GraphPad Prism 5.0 을 이용하여 측정하였다.
본 발명에 따른 SHIP2 억제제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 30μM 농도의 화합물이 처리되었을 때의 SHIP2 억제 활성을 Inhibitory activity (%)로 나타내었다. 그 중 50% 이상의 억제활성을 가지는 화합물에 대해 농도에 따른 활성 측정을 하였고, 측정된 결과는 아래 표 3에 IC50 값으로 나타내었다. IC50 값은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
화합물 Inhibitory activity (%) IC 50
( μM ) 		화합물 Inhibitory activity (%) IC 50
( μM ) 		화합물 Inhibitory activity (%) IC 50
( μM )
1 79.03 N.D. 56 40.3 12 111 84.33 N.D.
2 92.39 N.D. 57 54.99 N.D. 112 -34.74 5.5
3 83.91 N.D. 58 14.16 7.96 113 81.97 N.D.
4 101.9 N.D. 59 45.46 5 114 70.66 N.D.
5 78.74 N.D. 60 93.81 N.D. 115 69.81 N.D.
6 91.37 N.D. 61 14.97 2.22 116 92.41 N.D.
7 83.00 N.D. 62 14.2 37.1 117 85.33 N.D.
8 71.18 N.D. 63 75.31 N.D. 118 68.13 N.D.
9 86.52 N.D. 64 97.48 N.D. 119 63.73 N.D.
10 61.69 N.D. 65 23.77 20 120 99.04 N.D.
11 81.03 N.D. 66 16.26 12.8 121 48.96 25.0
12 60.20 N.D. 67 79.2 N.D. 122 52.42 3.3
13 85.15 N.D. 68 0.82 6.7 123 64.8 26.50
14 34.19 11.3 69 19.85 12 124 65.67 N.D.
15 108.3 N.D. 70 64.29 N.D. 125 54.65 22.0
16 -7.41 3.69 71 69.2 N.D. 126 36 7.3
17 85.48 N.D. 72 -27.17 3.67 127 21.21 8.21
18 10.9 9.28 73 84.44 N.D. 128 77.72 N.D.
19 92.5 N.D. 74 58.43 N.D. 129 19.04 12.50
20 3.5 2.7 75 62.89 N.D. 130 62.88 N.D.
21 85.885 N.D. 76 41.29 15.9 131 38.69 15.2
22 87.519 N.D. 77 96.85 N.D. 132 53.91 19.5
23 89.131 N.D. 78 39.92 28.8 133 49.81 16.8
24 78.448 N.D. 79 19.83 23.2 134 19.6 7.05
25 30.359 15.5 80 69.98 N.D. 135 101.11 N.D.
26 88.432 N.D. 81 75.24 N.D. 136 33.3 5.19
27 52.307 N.D. 82 4.23 12.8 137 -13.43 9.31
28 52.711 N.D. 83 19.85 3.2 138 79.76 N.D.
29 33.065 37 84 60.46 N.D. 139 59.14 N.D.
30 57.67 N.D. 85 116.03 N.D. 140 6.93 3.33
31 56.979 N.D. 86 62.27 N.D. 141 91.76 N.D.
32 46.27 N.D. 87 69.58 N.D. 142 47.47 5.8
33 38.828 N.D. 88 63.51 N.D. 143 89.1 N.D.
34 32.564 14.1 89 41.51 N.D. 144 77.26 N.D.
35 -6.43 2.95 90 30.544 18.8 145 100.02 N.D.
36 13.23 28.7 91 86.108 N.D. 146 75.58 N.D.
37 62.22 N.D. 92 41.54 N.D. 147 30.67 3.5
38 36.82 38.9 93 65.76 N.D. 148 71.55 N.D.
39 70.21 N.D. 94 82.42 N.D. 149 94.4 N.D.
40 31.29 N.D. 95 68.22 N.D. 150 33.9 8.2
41 0.46 10 96 46.52 14.5 151 29.75 12.7
42 -6.17 8.5 97 52.09 21.8 152 90.21 N.D.
43 20.21 2.0 98 76.83 N.D. 153 -24.86 2.48
44 28.98 17.0 99 95.36 N.D. 154 84.3 N.D.
45 11.94 12.0 100 100.39 N.D. 155 45.92 22.6
46 30.24 18.8 101 115.83 N.D. 156 52.05 15.8
47 106.95 N.D. 102 98.47 N.D. 157 93.52 N.D.
48 17.34 12.0 103 70.9 51.5 158 98.45 N.D.
49 43.1 5.9 104 74.18 N.D. 159 90.4 N.D.
50 7.81 7.65 105 70.57 N.D. 160 103.69 N.D.
51 34.26 37.1 106 9.56 7.0 161 26.05 7.9
52 75.58 N.D. 107 29.745 18.0 162 104.47 N.D.
53 42.37 12.0 108 107.78 N.D. 163 26.08 12.8
54 59.35 40.0 109 91.16 N.D. AS
1938909		 17.05 2.0
55 71.94 N.D. 110 102.33 N.D.
상기 실험예 및 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 상기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체는 수 μM 수준의 준수한 SHIP2 억제 활성을 보여 주었으며, 그 중 몇몇 화합물들은 공지된 SHIP2 억제제인 AS1938909와 동등한 수준으로 SHIP2 활성을 억제할 수 있음을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체들이 효과적으로 SHIP2 활성을 억제할 수 있음을 나타낸다.
상기에서는 본 발명을 특정의 바람직한 실시예에 관련하여 도시하고 설명하였지만, 이하의 특허청구범위에 의해 마련되는 본 발명의 기술적 특징이나 분야를 이탈하지 않는 한도 내에서 본 발명이 다양하게 개조 및 변화될 수 있다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피리딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 I]
    Figure pat00215

    상기 화학식 I에서,
    X. Y. 및 Z는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 X. Y. 및 Z 중 하나는 질소(N)이며,
    W는 수소(H) 또는 아민(NH2)이고,
    R1은 치환되지 않은 것이거나 또는 할로겐, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 벤조일기로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고,
    R2는 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고,
    R3은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 메틸피페라진일, 메틸피롤리딘일, 메틸몰폴린일, 몰폴린일, 알데히드, 피롤리딘일메탄온, 메탄아민, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리플루오로메틸, 아세틸피페리딘일, 페닐메탄아민 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 질소(N)이고,
    상기 R1은 할로겐으로 이루어진 2개 내지 3개의 치환기이고,
    상기 R2는 수소 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고,
    상기 R3은 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티오펜, 인돌린온, 스티릴기, 또는 피롤로피리딘이고, 상기 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티오펜, 인돌린온, 스티릴기, 또는 피롤로피리딘은 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 알데히드, 메틸아민, 다이메틸아민, 및 아세틸피페리딘일로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 질소(N)이고,
    상기 W는 수소(H)이고,
    상기 R1은 할로겐으로 이루어진 2개 내지 3개의 치환기이고,
    상기 R2는 수소 또는 비대칭 중심을 가지는 (R)-메틸(methyl)이고,
    상기 R3은 비치환되거나 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜이고, 상기 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜은 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 및 아세틸피페리딘일로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 질소(N)이고,
    상기 W는 수소(H)이고,
    상기 R1은 할로겐으로 이루어진 2개 내지 3개의 치환기이고,
    상기 R2는 수소 또는 비대칭 중심을 가지는 (R)-메틸(methyl)이고,
    상기 R3은 비치환되거나 치환된 피리미딘, 또는 티오펜이고, 상기 치환된 피리미딘, 또는 티오펜은 할로겐, 아민, 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I은 하기 화합물 1 내지 화합물 163으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화합물 1) tert-부틸 4-(4-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 2) 3-(벤질옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 3) tert-부틸 4-(4-(5-((2-시아노벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 4) 2-(((5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
    (화합물 5) tert-부틸 4-(4-(5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 6) 3-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘;
    (화합물 7) tert-부틸 4-(4-(5-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 8) 3-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 9) tert-부틸 4-(4-(5-((2,6-디플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 10) 3-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 11) tert-부틸 4-(4-(5-((4-클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 12) 3-((4-클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 13) tert-부틸 4-(4-(5-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 14) 3-(벤질옥시)-5-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 15) tert-부틸 4-(4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 16) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 17) tert-부틸 (R)-4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 18) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 19) tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 20) (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 21) (R)-5-(1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
    (화합물 22) 6'-니트로-5-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-3,3'-비피리딘;
    (화합물 23) 2-(((6'-니트로-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
    (화합물 24) 5-((4-메톡시벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
    (화합물 25) 5-((4-클로로벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
    (화합물 26) 6'-니트로-5-((4-니트로벤질)옥시)-3,3'-비피리딘;
    (화합물 27) 5-(5-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 28) 5'-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 29) 5'-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 30) 2-(((6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
    (화합물 31) 5'-((4-메톡시벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 32) 5'-((4-클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 33) 5'-((4-니트로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 34) 4-(((6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)페닐 벤조에이트;
    (화합물 35) (R)-1-(4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (화합물 36) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 37) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 38) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 39) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 40) (R)-4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)아닐린;
    (화합물 41) tert-부틸 (R)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 42) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘;
    (화합물 43) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 44) (R)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)몰폴린;
    (화합물 45) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민;
    (화합물 46) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    (화합물 47) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
    (화합물 48) (R)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 49) (R)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 50) (S)-1-(4-(4-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (화합물 51) (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 52) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 53) (S)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 54) tert-부틸 (S)-4-(5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 55) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘;
    (화합물 56) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 57) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민;
    (화합물 58) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    (화합물 59) tert-부틸 (S)-4-(5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 60) (S)-5-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘;
    (화합물 61) 1-(4-(4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (화합물 62) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 63) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 64) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘;
    (화합물 65) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 66) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-N-메틸피리미딘-2-아민;
    (화합물 67) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    (화합물 68) tert-부틸 4-(5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 69) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘;
    (화합물 70) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3,3'-비피리딘;
    (화합물 71) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-니트로-3,3'-비피리딘;
    (화합물 72) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 73) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-카르보니트릴;
    (화합물 74) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-플루오로-3,3'-비피리딘;
    (화합물 75) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-메틸-3,3'-비피리딘;
    (화합물 76) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-니트로-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 77) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 78) tert-부틸 4-(5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 79) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘;
    (화합물 80) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-올;
    (화합물 81) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    (화합물 82) 5'-((2,4-디클로로벤질)옥시)-N-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 83) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 84) (5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄아민;
    (화합물 85) 4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (화합물 86) 6-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    (화합물 87) (4-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
    (화합물 88) (3-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
    (화합물 89) tert-부틸 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트;
    (화합물 90) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-b비피리딘;
    (화합물 91) (E)-3-(3,5-비s(트리플루오로메틸)스티릴)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘;
    (화합물 92) 5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르바알데히드;
    (화합물 93) tert-부틸 4-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 94) 1-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)피페라진;
    (화합물 95) 4-((5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메틸)몰폴린;
    (화합물 96) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피리딘;
    (화합물 97) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피리딘;
    (화합물 98) (E)-1-(5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)-N-페닐메탄이민;
    (화합물 99) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(티오펜-2-일)피리딘;
    (화합물 100) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(티오펜-3-일)피리딘;
    (화합물 101) 3-([2,2'-비티오펜]-5-일)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘;
    (화합물 102) (5-(5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄올;
    (화합물 103) 5-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 104) 5'-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-N-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 105) 5-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 106) 5'-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 107) 5-(4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 108) 4-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-니트로-2,3'-비피리딘;
    (화합물 109) 4-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-아민;
    (화합물 110) 5-(4-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 111) tert-부틸 4-(4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 112) 2-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    (화합물 113) 5-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 114) 6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-아민;
    (화합물 115) tert-부틸 4-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[2,3'-비피리딘]-6'-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 116) 6-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-2,3'-비피리딘;
    (화합물 117) 5-(6-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 118) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-페닐피리딘-2-아민;
    (화합물 119) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-몰폴리노피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
    (화합물 120) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-니트로-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 121) 디-tert-부틸 (R)-(6'-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시) -[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
    (화합물 122) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
    (화합물 123) 디-tert-부틸 (R)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
    (화합물 124) (R)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 125) (R)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 126) (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 127) tert-부틸 (R)-4-(5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 128) 디-tert-부틸 (R)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 129) (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
    (화합물 130) 디-tert-부틸 (S)-(6'-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
    (화합물 131) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
    (화합물 132) 디-tert-부틸 (S)-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (화합물 133) (S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 134) (S)-5-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 135) 디-tert-부틸 (S)-4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 136) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 137) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 138) 디-tert-부틸 (S)-4-(6'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 139) 디-tert-부틸 (S)-(5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
    (화합물 140) (S)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 141) 디-tert-부틸 (S)-4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 142) (S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
    (화합물 143) 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
    (화합물 144) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
    (화합물 145) 디-tert-부틸 (5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
    (화합물 146) 5-(6-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 147) 디-tert-부틸 (5-(5-시아노티오펜-2-일)-3-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
    (화합물 148) 5-(6-아미노-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 149) 디-tert-부틸 4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 150) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    (화합물 151) 5-((2,4-디클로로벤질)옥시)-6'-(피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민;
    (화합물 152) 디-tert-부틸 4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디클로로벤질)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 153) 3-((2,4-디클로로벤질)옥시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민;
    (화합물 154) 디-tert-부틸 (6'-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)디카르바메이트;
    (화합물 155) 5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6,6'-디아민;
    (화합물 156) 디-tert-부틸 (5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (화합물 157) 5-(6-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (화합물 158) 디-tert-부틸 (5-(5-시아노티오펜-2-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-2-일)디카르바메이트;
    (화합물 159) 5-(6-아미노-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    (화합물 160) 디-tert-부틸 4-(4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (화합물 161) 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    (화합물 162) 디-tert-부틸 4-(5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (화합물 163) 3-(1-(2,4-디클로로페닐)에톡시)-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피리딘-2-아민.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, SHIP2 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 SHIP2 활성 관련 질환은 알츠하이머성 치매, 퇴행성 뇌질환, 암, 고혈압(hypertensive) 및 당뇨로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 SHIP2 활성 관련 질환은 알츠하이머성 치매인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    담체, 보조제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, SHIP2 활성 관련 질환의 치료 또는 예방용 건강기능식품.
  11. 아래 반응식 I에 따라,
    화학식 I-1로 표시되는 브로모하이드록시피리딘 화합물을 팔라듐 촉매(II)와 탄산나트륨 수용액의 존재 하에 화학식 I-2으로 표시되는 보론화합물을 반응시켜서, 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 제조한 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 DIAD와 PPH3 의 존재하에 화학식 I-4로 표시되는 화합물과 반응시킨 후, 트리플로로아세트산을 이용한 boc 보호 그룹 제거반응을 이용해서, 화학식 I-5로 표시되는 피리딘 유도체를 제조하는, 피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 I]
    Figure pat00216

    상기 반응식 I의 화학식에서, R1은 치환되지 않은 것이거나 또는 할로겐, 메톡시, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기이고, R2 및 R2 ' 는 각각 수소이다.
  12. 아래 반응식 II에 따라,
    화학식 Ⅱ-1로 표시되는 브로모하이드록시피리딘 화합물을 DIAD와 PPH3 의 존재하에 화학식 Ⅱ-2로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅱ-3으로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 제조한 화학식 Ⅱ-3으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매(II)와 탄산나트륨 수용액의 존재 하에 화학식 Ⅱ-4로 표시되는 보론화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅱ-5로 표시되는 피리딘 유도체를 제조하는, 피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 II]
    Figure pat00217

    상기 반응식 II의 화학식에서,
    X. Y. 및 Z는 각각 독립적으로 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 X. Y. 및 Z 중 하나는 질소(N)이며,
    R1은 할로겐으로 이루어진 1개 내지 3개의 치환기이고,
    R2 및 R2 ' 는 각각 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고,
    R3은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 할로겐, 아민, 하이드록시, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 알데하이드, 니트로, 메틸피페라진일, 메틸피롤리딘일, 메틸몰폴린일, 몰폴린일, 알데히드, 피롤리딘일메탄온, 메탄아민, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리플루오로메틸, 아세틸피페리딘일, 페닐메탄아민 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것임.
  13. 아래 반응식 III에 따라,
    화학식 Ⅲ-1로 표시되는 2-니트로피리딘-3 올을 DIAD와 PPH3 의 존재하에 화학식 Ⅲ-2로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅲ-3으로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 제조한 화학식 Ⅲ-3으로 표시되는 화합물을 철과 아세트산의 존재하에 환원반응시켜서, 화학식 Ⅲ-4로 표시되는 화합물을 제조하며,
    상기 제조한 화학식 Ⅲ-4로 표시되는 화합물을 N-브로모숙신이미드의 존재하에서 반응시켜서, 화학식 Ⅲ-5로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 제조한 화학식 Ⅲ-5로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸-디카보네이트와 디-메틸아미노피리딘의 존재하에서 반응시켜서, Boc 보호기가 붙은 화학식 Ⅲ-6으로 표시되는 화합물을 제조하며,
    상기 제조한 화학식 Ⅲ-6으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매(II)와 탄산나트륨 수용액의 존재 하에 화학식 Ⅲ-7로 표시되는 보론화합물과 반응시켜서, 화학식 Ⅲ-8로 표시되는 화합물을 제조하고,
    상기 제조한 화학식 Ⅲ-8로 표시되는 화합물을 염산 혹은 트리플루오로아세트산 존재하에서 반응시켜, Boc 보호그룹이 제거된 화학식 Ⅲ-9로 표시되는 피리딘 유도체를 제조하는, 피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 III]
    Figure pat00218

    상기 반응식 III의 화학식에서,
    R1은 할로겐으로 이루어진 1개 내지 3개의 치환기이고,
    R2 및 R2 ' 는 각각 수소, 메틸(CH3) 또는 각각 다른 비대칭 중심을 가지는 (S), (R)-메틸(methyl)이고,
    R3은 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜이고, 상기 치환된 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 또는 티오펜은 아민, 시아노, 피페라진일, 피페리딘일, 및 몰폴린일로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것임.
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