CN111171021A - 原肌球蛋白相关激酶(trk)抑制剂 - Google Patents

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heteroaryl
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G·马修斯
M·梅斯
M·科特
刘锦玉
A·斯科尔特
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

原肌球蛋白相关激酶抑制剂(Trk抑制剂)是用于治疗疾病的小分子化合物。Trk抑制剂可用作为药物及用于药物组合物中。Trk抑制剂用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷和/或癌症且特别用于治疗骨关节炎(OA)、疼痛及与OA有关的疼痛。Trk抑制剂也用于抑制原肌球蛋白相关激酶A(Trk A)、原肌球蛋白相关激酶B(Trk A)、原肌球蛋白相关激酶C(Trk C)和/或c‑FMS(集落刺激因子‑1(CSF‑1)的细胞受体)。

Description

原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂
本发明申请是基于申请日为2014年12月10日，申请号为201480075161.5(国际申请号为PCT/US2014/069469)，发明名称为“原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂”的专利申请的分案申请。
对相关申请的交叉引用
不适用
关于联邦资助的研究的声明
不适用
联合研究协议的各方的名称
不适用
通过引用结合以光盘提交的材料
不适用
发明背景
技术领域
本发明涉及原肌球蛋白相关激酶抑制剂(“Trk抑制剂”)。本发明还涉及包含Trk抑制剂的药物组合物及Trk抑制剂和包含Trk抑制剂的药物组合物在治疗疾病中的用途。本发明进一步涉及Trk抑制剂治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷和癌症的用途。本发明Trk抑制剂可用于治疗骨关节炎(OA)、用于治疗疼痛、用于治疗手术后疼痛、用于治疗与OA有关的疼痛及用于抑制原肌球蛋白相关激酶A(TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)，和/或原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)及用于抑制c-FMS(集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体)。
定义
本申请使用的术语“氨基”是指具有1个氮原子及1至2个氢原子的官能团。“氨基”在本文通常用于描述伯胺、仲胺或叔胺且本领域技术人员将能够根据本公开中使用该术语的上下文而容易地确定所述氨基。术语“胺”或“胺基团”或“氨基团”是指含有衍生自氨(NH3)的氮原子的官能团。胺基团优选为伯胺，其意指氮结合至两个氢原子和一个包含取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团可以是仲胺，其意指氮结合至一个氢原子和两个包含如下文所定义的取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团可以是叔胺，其意指氮结合至三个包含取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团的取代基。胺基团也可以是季胺，其意指所指定的胺基团结合至第四个基团，这产生带正电荷的铵基团。
应理解的是，本发明中的任何或所有胺可以为游离胺形式(即对于伯胺而言为-NH2)或与药学上可接受的阴离子形成的质子化形式(即对于伯胺而言为-NH3 +Y-，其中Y-为药学上可接受的阴离子)。
如本文所用，术语“酰胺基团”是指包含连接至氮的羰基的官能团。“羰基”是指包含以双键键合至氧原子的碳原子的官能团，其以(C＝O)表示。
术语“烷烃”是指通过单键键合的饱和烃。烷烃可以是直链或支链的。“环烷烃”是通过单键键合的饱和烃环。
如本文所用，术语“(C1-C10)烷基”是指饱和直链或支链或环状烃，其基本上由1至10个碳原子和相应数量的氢原子构成。典型地，直链或支链基团具有1至10个碳，或更典型地1至5个碳。示例性的(C1-C10)烷基包括甲基(以-CH3表示)、乙基(以-CH2-CH3表示)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。根据本公开的教导，其它(C1-C-10)烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“(C2-C9)杂烷基”是指饱和直链或支链或环状烃，其基本上由2至10个原子构成，其中2至9个原子为碳且其余原子选自氮、硫和氧。根据本公开的教导，示例性的(C2-C9)杂烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“(C3-C10)环烷基”是指非芳族饱和烃基团，其形成至少一个基本上由3至10个碳原子和相应数量的氢原子构成的环。(C3-C10)环烷基可以是单环的或多环的。除了共价键取代以外，多环环烷基的各个环可具有不同的连接性，例如稠合、桥连、螺环等。示例性的(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、二环辛基、八氢-并环戊二烯基、螺癸基、经环丁基取代的环丙基、经环戊基取代的环丁基、经环丙基取代的环己基等。根据本公开的教导，其它(C3-C10)环烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“(C2-C9)杂环烷基”是指具有3至10个原子以形成至少一个环的非芳族基团，其中2至9个环原子为碳且其余环原子选自氮、硫和氧。(C2-C9)杂环烷基可以是单环的或多环的。除了共价键取代以外，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连接性，例如稠合、桥连、螺环等。示例性的(C2-C9)杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、巴比妥基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂
Figure BDA0002287139060000031
基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氮杂二环[2.2.2]庚基、八氢-1H-吲哚基等。(C2-C9)杂环烷基典型地经碳原子或氮原子而连接至主结构。根据本公开的教导，其它(C2-C9)杂环烷基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
术语“脂族基团”或“脂族基”是指由碳和氢构成的非芳族基团且可任选包括一个或多个双键和/或叁键。换言之，脂族基团是由碳和氢构成且不含芳族官能性的任何基团。脂族基团可以是直链的、支链的或环状的且典型地含有约1至约24个碳原子。
术语“芳基基团”可与“芳基”、“芳基环”、“芳族基”、“芳族基团”和“芳族环”互换使用。芳基包括碳环芳族基团，其典型地具有6至14个环碳原子。芳基也包括杂芳基，其典型地具有5至14个环原子，其中一个或多个杂原子选自氮、氧和硫。
如本文所用，术语“(C6-C14)芳基”是指具有6至14个碳原子以形成至少一个环的芳族官能团。
如本文所用，术语“(C2-C9)杂芳基”是指具有5至10个原子以形成至少一个环的芳族官能团，其中2至9个环原子为碳且其余环原子选自氮、硫和氧。(C2-C9)杂芳基可以是单环的或多环的。除了共价键取代以外，此类多环杂芳基的各个环可具有不同的连接性，例如稠合等。示例性的(C2-C9)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。(C2-C9)杂芳基典型地经碳原子而连接至主结构，然而本领域技术人员将了解某些其它原子例如杂环原子何时可连接至主结构。根据本公开的教导，其它(C2-C9)杂芳基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
如本文所用，术语“烷基胺”是指含有伯、仲或叔胺基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，其以(C1-C10)烷基胺和((C1-C10)烷基)2胺表示。
术语“烷基酯”是指含有酯基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，其以-O(O)C-(C1-C10)烷基表示。
术语“烷基酸”是指含有羧酸基团以代替一个氢原子的(C1-C10)烷基，其以(C1-C10)烷基-COOH表示。
术语“脂族酸”是指非芳族烃的酸，其以(C1-C10)烷基-COOH和(C3-C10)环烷基-COOH表示。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或砹(At)离子。
术语“甲氧基”是指含有氧以代替一个氢原子的(C1)烷基，其以-(O)CH3表示。
术语“多元醇”是指含有多个羟基(-OH)的醇。
“取代”是指烷基、杂环基或芳基的碳经一个或多个非碳取代基取代。非碳取代基选自氮、氧和硫。
“未取代”是指基团仅包含氢和碳。
3至10元环是指闭合环；所述3至10元环可为非环状、芳族或杂环。
术语“药学上可接受的阴离子”是指适于药用的阴离子。药学上可接受的阴离子包括但不限于卤素离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氢氧根离子、硝酸根离子、过硫酸根离子、磷酸根离子、亚硫酸根离子、乙酸根离子、抗坏血酸根离子、苯甲酸根离子、柠檬酸根离子、柠檬酸二氢根离子、柠檬酸氢根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、牛胆酸根离子、甘胆酸根及胆酸根离子。
术语“二羰基”是指含有两个或更多个相邻羰基的有机分子。以C＝O表示的羰基可以是例如醛、酮和具有以双键键合至碳原子的氧原子的其它基团。实例包括但不限于乙二醛、甲基乙二醛、二甲基乙二醛和3-脱氧葡萄糖酮醛。
术语“患者”是指动物，包括有需要的人类和其它哺乳动物。
相关领域
不适用
发明内容
本发明涉及具有式(I)结构的化合物或其药用盐：
Figure BDA0002287139060000051
其中：
n为1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3或4；
Q1为H、卤素或(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
Q2为(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
X为CH、N、卤素或CR9，
其中R9为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；
R1为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团或NH2；
R2为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-O-或NH2；
R3和R4各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；且
R5和R6各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R5和R6与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2。
本发明还涉及式(I)化合物，其中n为1、2或3。
本发明还涉及式(I)化合物，其中m为0、1或2。
本发明还涉及式(I)化合物，其中n为1且m为1。
本发明还涉及式(I)化合物，其中Q1为H或(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，其中所述(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
本发明还涉及式(I)化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-、其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
本发明还涉及式(I)化合物，其中X为CH或N。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R1为H、卤素、NH2或(C1-C10)烷基。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R2为H、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基-O-。本发明还涉及式(I)化合物，其中R2为CH3-O-或CH3-CH2-O-。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R3和R4各自为H。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R5和R6各自为H。
本发明还涉及式(I)化合物或其药用盐，其具有式(II)的结构：
Figure BDA0002287139060000081
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物。
本发明还涉及在有此需要的患者中治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在有磁需要的患者中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在有此需要的患者中治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在有此需要的患者中治疗与骨关节炎有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶A的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶B的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶C的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及在患者中抑制c-FMS的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。
本发明还涉及如下方面：
1.具有式(I)结构的化合物或其药用盐：
Figure BDA0002287139060000091
其中：
n为1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3或4；
Q1为H、卤素或(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
Q2为(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
X为CH、N、卤素或CR9，
其中R9为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；
R1为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团或NH2；
R2为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-O-或NH2；
R3和R4各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；且
R5和R6各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R5和R6与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2。
2.方面1的化合物，其中n为1、2或3。
3.方面2的化合物，其中n为1。
4.方面2的化合物，其中n为2。
5.方面2的化合物，其中n为3。
6.方面1的化合物，其中m为0、1或2。
7.方面6的化合物，其中m为0。
8.方面6的化合物，其中m为1。
9.方面6的化合物，其中m为2。
10.方面1的化合物，其中n为1且m为1。
11.方面1的化合物，其中Q1为H或(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，
其中所述(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
12.方面11的化合物，其中Q1为H。
13.方面11的化合物，其中Q1为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
14.方面11的化合物，其中Q1为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
15.方面1的化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，
其中所述(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
16.方面15的化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
17.方面1的化合物，其中X为CH或N。
18.方面17的化合物，其中X为CH。
19.方面17的化合物，其中X为N。
20.方面1的化合物，其中R1为H、卤素、NH2或(C1-C10)烷基。
21.方面20的化合物，其中R1为H。
22.方面20的化合物，其中R1为卤素。
23.方面20的化合物，其中R1为NH2。
24.方面20的化合物，其中R1为(C1-C10)烷基。
25.方面1的化合物，其中R2为H、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基-O-。
26.方面25的化合物，其中R2为H。
27.方面25的化合物，其中R2为卤素。
28.方面25的化合物，其中R2为(C1-C10)烷基。
29.方面25的化合物，其中R2为(C1-C10)烷基-O-。
30.方面29的化合物，其中R2为CH3-O-或CH3-CH2-O-。
31.方面1的化合物，其中R3和R4各自为H。
32.方面1的化合物，其中R5和R6各自为H。
33.方面1的化合物或其药用盐，所述化合物符合式(II)的结构：
Figure BDA0002287139060000141
34.方面33的化合物，其中
n为1；
m为1；
Q1为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
Q2为(C3-C10)环烷基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
X为N或CH；
R1为H或NH2；且
R2为H、卤素或(C1-C10)烷基-O-。
35.方面34的化合物，其中X为N且R2为CH3-O-。
36.方面35的化合物，其中
Q1为甲基吡唑基团；且
Q2为甲氧基苯基团。
37.方面35的化合物，其中
Q1为2-(二甲基(亚甲基)正膦基)吡啶基团；且
Q2为甲氧基苯基团。
38.方面35的化合物，其中
Q1为4-(1H-吡唑-1-基)哌啶基团；且
Q2为甲氧基苯基团。
39.方面35的化合物，其中
Q1为4-(1H-吡唑-1-基)哌啶基团；且
Q2为甲基吡啶基团。
40.方面34的化合物，其中X为CH且R2为CH3-O-。
41.方面40的化合物，其中
Q1为4-(1H-吡唑-1-基)哌啶基团；且
Q2为甲基吡啶基团。
42.方面1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure BDA0002287139060000161
43.方面1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure BDA0002287139060000162
44.方面1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure BDA0002287139060000171
45.方面1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure BDA0002287139060000172
46.方面1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure BDA0002287139060000173
47.方面1的化合物，其选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
48.一种药物组合物，其包含方面1至47中任一项的化合物。
49.在有此需要的患者中治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
50.在有此需要的患者中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
51.在有此需要的患者中治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
52.方面51的方法，其中所述疼痛为手术后疼痛。
53.在有此需要的患者中治疗与骨关节炎有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
54.在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶A的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
55.在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶B的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
56.在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶C的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
57.在患者中抑制c-FMS的方法，所述方法包括向所述患者给予方面1至47中任一项的化合物或方面48的药物组合物。
附图说明
不适用
具体实施方式
本发明涉及原肌球蛋白相关激酶抑制剂(Trk抑制剂)。本发明还涉及包含Trk抑制剂的药物组合物及Trk抑制剂和包含Trk抑制剂的药物组合物治疗疾病的用途。本发明还涉及Trk抑制剂治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷和癌症的用途。本发明Trk抑制剂可用于治疗骨关节炎(OA)、用于治疗与OA有关的疼痛及用于抑制原肌球蛋白相关激酶A(TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)、原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)及用于抑制c-FMS(集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体)。
原肌球蛋白相关激酶(Trk)是具有高度亲和力的受体，其通过被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子活化。TrkA(也已知为I型神经营养性酪氨酸激酶受体)通过神经生长因子(NGF)活化。TrkB通过由脑衍生的生长因子及NT-4/5活化。TrkC通过NT3活化。Trk的活化导致下游激酶的活化，而下游激酶参与细胞信号传导，包括细胞增殖、存活、血管发生和转移。Trk已经牵涉包括OA在内的多种疾病。
本发明还涉及c-FMS(集落刺激因子-1(CSF-1)的细胞受体)的抑制剂。c-FMS在调节巨噬细胞功能中起作用且据信在炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷和癌症中起作用(Burns and Wilks,2011,Informa Healthcare)。
OA是一种普遍且使人衰弱的关节疾病，其特征在于慢性疼痛及关节软骨破坏。近来的临床试验已证实了阻断NGF在OA膝盖疼痛中的作用，其在经静脉内输注抗NGF阻断抗体所治疗的患者中显示出明显的疼痛缓解及高应答率(Lane,2010,N Engl J Med)。然而，该治疗方式可能会因为全身性抑制NGF信号传导而导致不良事件风险的增加(FDA ArthritisAdvisory Committee Meeting to Discuss Safety Issues Related to the Anti-NerveGrowth Factor Agents；http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm286556.htm)。因此，已通过开发Trk抑制剂特别是TrkA(NGF的高亲和力受体)抑制剂而采用靶向于由NGF介导的OA疼痛的新颖措施(Nicol,2007,Molecular Interv)。本发明的Trk抑制剂是局部递送的并由此避免在静脉内抗NGF给药的情况下观察到的全身性分布。该治疗策略提供改善的给药便利性且通过允许在非病灶部位维持生理学上必须的NGF信号传导(即感觉/交感神经维持、血管发生)而提供较高的安全性。
本发明的Trk抑制剂为苯并咪唑衍生物。所述Trk抑制剂为用于局部给药的小分子。
图1：苯并咪唑
Figure BDA0002287139060000211
本发明涉及包含Trk抑制剂的药物组合物。本发明还涉及使用Trk抑制剂抑制Trk的方法及使用Trk抑制剂治疗疾病的方法。本发明还涉及使用Trk抑制剂治疗OA的方法、治疗疼痛的方法、治疗手术后疼痛的方法及治疗与OA有关的疼痛的方法。Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可按多种剂型给药，包括用于局部递送的注射剂。Trk抑制剂为在包含Trk抑制剂的药物组合物中的活性药物成分；Trk抑制剂也可与其它活性成分共同给药和/或共同配制以用于治疗疾病，包括OA及与OA有关的疼痛。
本发明涉及具有式(I)结构的化合物或其药用盐：
Figure BDA0002287139060000212
其中：
n为1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3或4；
Q1为H、卤素或(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
Q2为(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
X为CH、N、卤素或CR9，
其中R9为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；
R1为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团或NH2；
R2为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-O-或NH2；
R3和R4各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；且
R5和R6各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R5和R6与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中n为1、2或3。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中n为1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中n为2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中n为3。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中m为0、1或2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中m为0。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中m为1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中m为2。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中n为1且m为1。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q1为H或(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q1为H。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q1为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q1为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-、其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中Q2为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中X为CH或N。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中其中X为CH。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中X为N。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中R1为H、卤素、NH2或(C1-C10)烷基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中R1为H。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中R1为卤素。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中R1为NH2。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中R1为(C1-C10)烷基。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为H、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基-O-。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为卤素。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C1-C10)烷基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C1-C10)烷基-O-。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为CH3-O-或CH3-CH2-O-。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3和R4各自为H。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5和R6各自为H。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐，其具有式(II)的结构：
Figure BDA0002287139060000271
在优选的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中n为1、2或3。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中n为1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中n为2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中n为3。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中m为0、1或2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中m为0。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中m为1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中m为2。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中n为1且m为1。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q1为H或(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q1为H。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q1为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q1为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中Q2为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中X为CH或N。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中X为CH。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中X为N。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中R1为H、卤素、NH2或(C1-C10)烷基。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中R1为H。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中R1为卤素。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中R1为NH2。在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物，其中R1为(C1-C10)烷基。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R2为H、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基-O-。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R2为卤素。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R2为(C1-C10)烷基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R2为(C1-C10)烷基-O-。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R2为CH3-O-或CH3-CH2-O-。
在优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包含(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在一个实施方案中，由式(I)化合物治疗的疼痛为手术后疼痛。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，由式(II)化合物治疗的疼痛为手术后疼痛。在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗疼痛的方法及治疗手术后疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及治疗与骨关节炎有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗与骨关节炎有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗与骨关节炎有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶A的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶A的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶A的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶B的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶B的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶B的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶C的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶C的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及抑制原肌球蛋白相关激酶C的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在优选的实施方案中，本发明还涉及抑制c-FMS的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及抑制c-FMS的方法，所述方法包括向所述患者给予式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明还涉及抑制c-FMS的方法，所述方法包括向所述患者给予式(I)化合物，其中所述化合物选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
适当的式(I)Trk抑制剂的非限制性实例呈现于表1中。应当理解的是，表1中所呈现的任何结构也包括其药用盐。优选的药学上可接受的阴离子包括但不限于卤素离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氢氧根离子、硝酸根离子、过硫酸根离子、磷酸根离子、亚硫酸根离子、乙酸根离子、抗坏血酸根离子、苯甲酸根离子、柠檬酸根离子、柠檬酸二氢根离子、柠檬酸氢根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、牛胆酸根离子、甘胆酸根及胆酸根离子。最优选的药学上可接受的阴离子包括氯离子、碳酸根离子及碳酸氢根离子。
表1：Trk抑制剂
Figure BDA0002287139060000431
Figure BDA0002287139060000441
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在一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的Trk抑制剂的药物组合物。在本发明的另一个实施方案中，包含式(I)的Trk抑制剂的药物组合物以有效量给药以达到所需治疗效果。取决于所治疗的个体及病症，本领域技术人员将能够确定包含式(I)的Trk抑制剂的药物组合物的有效量。
在本发明的一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于治疗疼痛。在本发明的另一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于治疗与骨关节炎有关的疼痛。在本发明的另一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于治疗骨关节炎。
在本发明的一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于抑制原肌球蛋白相关激酶。在本发明的另一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于抑制TrkA。在本发明的另一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于抑制TrkB。在本发明的另一个实施方案中，Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可用于抑制TrkC。
本发明的Trk抑制剂可单独给药或在包含一种或多种Trk抑制剂的药物组合物中给药。适当的药物组合物可包含Trk抑制剂及一种或多种药用赋形剂。Trk抑制剂的给药形式例如粉末、片剂、胶囊、溶液、混悬液或乳液部分地取决于其给药途径。Trk抑制剂可例如口服或经注射给药。适当的赋形剂包括但不限于无机或有机材料诸如明胶、白蛋白、乳糖、淀粉、稳定剂、融化剂、乳化剂、盐和缓冲剂。适于关节内制剂(诸如溶液或混悬液)的药用赋形剂包括但不限于商业上可得的惰性凝胶或液体。
Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物可单独给药或与一种或多种额外药物组合给药。与本发明Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物组合给药的额外药物包括用于治疗疼痛和骨关节炎的疗法。额外药物可与Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物共同给药。额外药物也可与Trk抑制剂及包含Trk抑制剂的药物组合物先后给药。
本发明Trk抑制剂的体外和体内效果及制备优选Trk抑制剂的方法在实施例中加以说明。
实施例
实施例1：体外研究
实施例1-1：TrkA活性
试剂及消耗品购自Sigma Aldrich,Carna Biosciences或Caliper LifeSciences。用于确定IC50的所有测定反应条件在就时间和酶浓度而言的线性范围内。在室温在384孔聚丙烯板中在100mM Hepes-NaOH pH 7.5缓冲液中预孵育TrkA(0.4nM,Carna 08-186)15分钟，所述缓冲液含有0.01％Triton X-100、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、10μM正钒酸钠和10μMβ-磷酸甘油及化合物/浓度为2.5％的DMSO。以等体积的在前述缓冲液中的肽底物(Caliper Life Sciences catalog no.760430)及ATP起始反应。反应混合物中的最终浓度为200pM TrkA、1.5μM肽底物及55μM ATP(ATP Km)。在室温孵育反应混合物180分钟并以含有过量EDTA的缓冲液(100mM Hepes-NaOH pH 7.5、0.02％Brij、0.1％CR-3、0.36％DMSO及100mM EDTA)终止反应。将板在LabChip 3000(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上以晶片外迁移转变型测定(an off-chip mobility shift type assay)使用-2250瓦的上游电压、-500瓦的下游电压和-1.6psi的真空压力运行一个循环。LabChip 3000分离并测量存在于各孔中的经荧光素标记的肽底物及经荧光素标记的肽产物的荧光信号。通过测量底物及产物的峰高度且将产物峰高度除以底物和产物的峰高度总和将结果表示为转化百分比。在每块板上，100％抑制(使用饱和浓度的星形孢菌素)及0％抑制(底物及酶和DMSO)对照用于计算测试化合物的抑制百分比及Z`最佳值(Z`prime value)。
表2显示了所选化合物的TrkA IC50。
实施例1-2：TrkB活性
试剂及消耗品购自Sigma Aldrich,Carna Biosciences或Caliper LifeSciences。用于确定IC50的所有测定反应条件在就时间和酶浓度而言的线性范围内。在室温在384孔聚丙烯板中在100mM Hepes-NaOH pH 7.5缓冲液中预孵育TrkB(0.6nM,Carna 08-187)15分钟，所述缓冲液含有0.01％Triton X-100、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、10μM正钒酸钠和10μMβ-磷酸甘油及化合物/浓度为2.5％的DMSO。以等体积的在前述缓冲液中的肽底物(Caliper Life Sciences catalog no.760430)及ATP起始反应。反应混合物中的最终浓度为300pM TrkB、1.5μM肽底物及70μM ATP(ATP Km)。在室温孵育反应混合物180分钟并以含有过量EDTA的缓冲液(100mM Hepes-NaOH pH 7.5、0.02％Brij、0.1％CR-3、0.36％DMSO及100mM EDTA)终止反应。将板在LabChip 3000(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上以晶片外迁移转变型测定使用-2250瓦的上游电压、-500瓦的下游电压和-1.6psi的真空压力运行一个循环。LabChip 3000分离并测量存在于各孔中的经荧光素标记的肽底物及经荧光素标记的肽产物的荧光信号。通过测量底物及产物的峰高度且将产物峰高度除以底物和产物的峰高度总和将结果表示为转化百分比。在每块板上，100％抑制(使用饱和浓度的星形孢菌素)及0％抑制(底物及酶和DMSO)对照用于计算测试化合物的抑制百分比及Z`最佳值。
表2显示了所选化合物的TrkB IC50。
实施例1-3：TrkC活性
使用杆状病毒表达系统将人TrkC催化域[登记编号NP_002521.2的456-825(end)氨基酸]表达为N-末端GST-融合蛋白(69kDa)。通过使用谷胱甘肽琼脂糖色谱纯化GST-TRKC并在-80℃储存在50mM Tris-HCl、150mM NaCl、0.05％Brij35、1mM DTT、10％甘油、pH7.5中。激酶活性通过晶片外迁移转变测定来测量。将酶与经荧光标记的底物Srctide在100μMATP(Mg或Mn)/ATP)存在下一起孵育。分离磷酸化和未磷酸化的底物并通过LabChipTM3000检测。
表2显示了所选化合物的TrkC IC50。
实施例1-4：c-FMS活性
试剂及消耗品购自Sigma Aldrich,Carna Biosciences或Caliper LifeSciences。用于确定IC50的所有测定反应条件在就时间和酶浓度而言的线性范围内。在室温在384孔聚丙烯板中在100mM Hepes-NaOH pH 7.5缓冲液中预孵育c-FMS(0.14nM,Carna08-155)15分钟，所述缓冲液含有0.01％Triton X-100、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、10μM正钒酸钠和10μMβ-磷酸甘油及化合物/浓度为2.5％的DMSO。以等体积的在前述缓冲液中的肽底物(Caliper Life Sciences catalog no.760430)及ATP起始反应。反应混合物中的最终浓度为70pM c-FMS、1.5μM肽底物及500μM ATP(ATP Km)。在室温孵育反应混合物120分钟并以含有过量EDTA的缓冲液(100mM Hepes-NaOH pH 7.5、0.02％Brij、0.1％CR-3、0.36％DMSO及100mM EDTA)终止反应。将板在LabChip 3000(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上以晶片外迁移转变型测定使用-2250瓦的上游电压、-500瓦的下游电压和-1.6psi的真空压力运行一个循环。LabChip 3000分离并测量存在于各孔中的经荧光素标记的肽底物及经荧光素标记的肽产物的荧光信号。通过测量底物及产物的峰高度且将产物峰高度除以底物和产物的峰高度总和将结果表示为转化百分比。在每块板上，100％抑制(使用饱和浓度的星形孢菌素)及0％抑制(底物及酶和DMSO)对照用于计算测试化合物的抑制百分比及Z`最佳值。
表2显示了所选化合物的c-FMS IC50。
表2：代表性Trk抑制剂的体外结果[TrkA、TrkB和c-FMS IC50]
Figure BDA0002287139060000811
Figure BDA0002287139060000821
Figure BDA0002287139060000831
Figure BDA0002287139060000841
Figure BDA0002287139060000851
Figure BDA0002287139060000861
n/d表示未检测到
--表示未测试
实施例2：体内研究
实施例2-1：Trk抑制剂对再活化的肽聚醣-多醣膝关节炎的作用
使雄性Lewis大鼠适应测试设施7天。将大鼠以每笼5只圈养在具有金属丝顶部、木屑垫料及悬空食物和水瓶的鞋盒式聚碳酸酯笼中。
在第-21天依据体重将雄性Lewis大鼠随机分至各个处理组中。麻醉大鼠并将肽聚醣-多醣(PGPS)注射至右膝中以诱导PGPS关节炎。在第0天及第14天经IV尾部注射PGPS对关节炎进行再活化。动物在第-7天关节内给药媒介物、曲安西龙(triamcinolone)及测试化合物。处理组呈现于下表3中。
表3：PGPS膝关节炎处理组
Figure BDA0002287139060000862
大鼠在第0、4、14及18天称重基线。在第0、2、4、14、16及18天经量尺测量膝盖厚度基线。在第0-4天及第14-18天进行步态分析，其中在第3天及第17天对所选动物进行视频记录。通过将墨水施加于足的腹侧面并记录在移动过纸的过程中的负重来进行步态分析。
在第18天结束动物生命。取出右膝，削除外部组织且收集在10％中性缓冲福尔马林中。在福尔马林缓冲液中保持两天及在10％甲酸脱钙液中保持三天后，以前平面将膝盖切成两个大致相等的半部并针对石蜡包埋进行处理且以T.Blue染色。接着针对骨再吸收、炎症、血管翳及软骨损害进行组织学检查。
使用单因子变量分析(1-因子ANOVA)及Dunnett多重比较事后检验来分析体重、步态缺陷及量尺测量值。使用克鲁斯卡尔-瓦利斯(Kruskal-Wallis)检验(非参数ANOVA)及Dunn多重比较事后检验来分析步态评分。使用克鲁斯卡尔-瓦利斯检验(非参数ANOVA)及Dunn多重比较事后检验来分析组织学评分。
媒介物对照动物在研究过程中增加平均约96克的体重，其相对于非再活化的对照是显著降低的。与任何处理组相比没有显著差异。第二次再活化后，几只动物发展出影响踝并损及疼痛测量值的全身性PGPS炎症。媒介物对照的步态评分及缺陷在第一次再活化后两天及在第二次再活化后一天达到峰值且在除两个预再活化时间点(第0天及第14天)外的所有时间点显著增加超过非再活化的对照。第一次再活化达到较高的峰值，但是较急剧地下降。膝盖量尺测量值的图形是相反的，其在第二次再活化后达到较高的峰值且较急剧地下降。组织学切片显示出严重炎症的显著标志，其具有轻度至中度血管翳和软骨损害及轻度至中度骨再吸收。所有参数显著增加超过非再活化的对照，而非再活化的对照具有最低损害，除范围为轻度至显著的骨再吸收外。
在第一次再活化的整个过程(第1-4天)中及在第二次再活化的第15、17和18天，以0.06mg曲安西龙处理的动物具有显著降低的步态评分及缺陷。AUC值也显著降低，不论各次再活化是分开计算(74-99％)还是加和(88-92％)。膝盖量尺测量值在第2、4、16和18天及在第一次再活化前在第0天显著降低且AUC相应降低53-106％。组织学切片在所有参数方面显著降低61-88％且在加和评分方面显著降低74％。
以1mg 3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺处理的动物在第一次再活化的整个过程中在步态评分及缺陷方面显著降低。评分在第二次再活化的整个过程中显著降低且缺陷在第15、17和18天显著降低。第一次再活化(92-93％)及第二次再活化(85-86％)的AUC值就评分和缺陷这两者而言显著降低且加和AUC就缺陷而言显著降低(84％)。膝盖量尺测量值在第14天(就在第二次再活化前)显著降低。AUC值大体上不受处理的影响。组织学切片在所有参数方面显著降低49-94％且在加和评分方面显著降低70％。
实施例2-2：Trk抑制剂对由碘乙酸单钠诱导的骨关节炎的作用
使雄性Wistar大鼠适应测试设施5天。将大鼠单独圈养在具有玉米芯垫料和水瓶的微小隔离器鞋盒式聚碳酸酯笼中。提供具有已知组成及营养成分的干燥团块食物以供任意食用。
依据处理类型使用在线随机数字产生器将动物随机分组。每个处理组分派一个数字，输入到随机数字产生器中，记录，然后转发至相关处理。在左腿处给予所有注射，除非处理标明为“对侧”，其在右腿处给予注射。在处理注射时对所有动物的两条腿进行备皮以盲法于测试管理者。
在以碘乙酸单钠(MIA)注射前的那天对大鼠称重，而碘乙酸单钠用于在动物中诱导骨关节炎。在注射日，第2-8组的大鼠在诱导前至少一小时接受皮下(SC)剂量的丁丙诺啡(buprenorphine)。所有组都进行麻醉诱导。然后未接受处理的动物放置恢复。所有其它动物接受MIA注射剂。在接受MIA的动物中，使后腿屈曲并使用27号1/2英寸针头将MIA注射剂(25μL)注射到关节内空间中。实施标准手术后护理(每天两次且持续48小时)。
Figure BDA0002287139060000881
*乳酸林格溶液：注射对照/安慰剂
在第8天如上所述给药测试物。在诱导后第-1、7、14、21、28及35天评估负重。采用负重量表使用有机玻璃室来评估分布在每个后肢的重量。在测试前使动物适应所述室至少5分钟且记录重量分布5次。
在体重结果方面没有发现由于处理所致的不良结果。MIA/LRS在第35天与MIA/3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺同侧100μg和30μg相比是显著较差的(p<0.05)。
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺100和30μg同侧注射在给药后的整个四周都是有效的。在给药后的2至4周观察到3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺10μg同侧效力。3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺100μg对侧在整个研究(1-4周)的任何时间点均未显示出全身性疼痛缓解，而3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺30μg对侧给药仅在3周时间点产生效力且3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺10μg对侧给药在给药后3和4周产生效力。
在第36天结束动物生命。由每只动物收集两个膝盖；由关节去除皮肤并去除膝盖骨同时尽可能地保持关节脂肪垫的完整。将膝盖置于具有纱布卷的适当匣中以将膝盖保护在匣中，然后置于4％多聚甲醛中。以组织学方式检查这些样品。
组织病理学显示在膝关节中没有由于3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺所致的不良改变。
实施例3：合成Trk抑制剂
实施例3-1：合成1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
实施例3-1-1：制备3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈
向4-羟基-3-甲氧基苯甲腈(2.43g,16.29mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(6.68g,20.50mmol)和对甲氧基苄基氯(2.81g,17.92mmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌。1h后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩得到4.56g(>100％)3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈，其为灰白色固体。粗物质无需纯化即用于接下来的反应。
实施例3-1-2：制备(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺
向粗的3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(4.39g,16.29mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(0.93g,24.44mmol)(注意：气体放出及适度放热)。将所得混合物在室温搅拌。1h后，将反应混合物冷却至0℃同时缓慢加入水(930μL)(气体放出)。然后将混合物用1N氢氧化钠溶液(930μL)和额外的水(2.8mL)处理。将混合物搅拌15min，然后将其在乙酸乙酯辅助下经硅藻土过滤。将滤液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.90g(86％，2步)(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺，其为灰白色固体。
实施例3-1-3：制备4-溴-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-2-硝基苯胺
向(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(4.48g,16.39mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.43g,15.61mmol)和二异丙基乙基胺(2.52g,19.51mmol)。将所得亮黄色溶液加热至回流。16h后，将橙色混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.71g(99％)4-溴-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-2-硝基苯胺，其为橙色半固体。
实施例3-1-4：制备4-溴-N1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)苯-1,2-二胺
向4-溴-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-2-硝基苯胺(7.71g,16.30mmol)在四氢呋喃(100mL)、乙醇(25mL)和水(25mL)中的搅拌混悬液中加入氯化铵(0.44g,8.15mmol)和铁粉(9.10g,163mmol)。将混合物加热至回流。5h后，将反应混合物冷却至室温并在乙醇辅助下经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.73g(95％)4-溴-N1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)苯-1,2-二胺，其为棕色固体。
实施例3-1-5：制备5-溴-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向溴化氰(5.0M在乙腈中,5.0mL,25.0mmol)在水(75mL)中的搅拌溶液中加入4-溴-N1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)苯-1,2-二胺(3.40g,7.67mmol)在甲醇(75mL)、乙腈(75mL)和二氯甲烷(25mL)中的溶液。历时45min加入二胺溶液。将所得棕色溶液在室温搅拌。16h后，将反应混合物浓缩并将残留物溶于二氯甲烷中。将溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.46g橙棕色固体。用乙醚研磨粗物质得到1.54g 5-溴-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，其为灰白色固体。
实施例3-1-6：制备1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向5-溴-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.28g,0.59mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(6mL)中的搅拌混悬液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.15g,0.73mmol)、磷酸钾(0.44g,2.06mmol)、三环己基膦(0.016g,0.059mmol)和乙酸钯(II)(0.007g,0.029mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至125℃。15min后，将反应混合物用水稀释。将混合物用乙酸乙酯(×3)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.33g浅绿色固体。色谱纯化(Combi-Flash,12g SiO2金柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.13g(48％)产物，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.34-7.24(m,3H),7.05-6.87(m,6H),6.65-6.60(m,1H),6.50(s,2H),5.11(s,2H),4.90(s,2H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.69(s,3H)ppm；(M+1)470。
实施例3-2：由5-溴-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺合成其它化合物
以下化合物使用在实施例3-1中所述的操作通过采用适当的硼酸/硼酸酯偶联配偶体制备。
实施例3-2-1：1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-9.07(m,3H),7.57-7.54(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),6.98-6.89(m,3H),6.71(br s,2H),6.66(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.20(s,2H),4.93(s,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H)ppm；(M+1)468。
实施例3-2-2：1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.66(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),7.56(d,J＝1.4Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.98-6.88(m,3H),6.72-6.64(m,3H),5.20(s,2H),4.93(s,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H)ppm；(M+1)467。
实施例3-2-3：1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.36-7.27(m,3H),7.07-7.01(m,2H),6.98(d,J＝1.9Hz,1H),6.96-6.89(m,3H),6.65(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.54(br s,2H),5.14(s,2H),4.92(s,2H),4.20(t,J＝6.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.59-3.50(m,4H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.44-2.36(m,4H)ppm；(M+1)569。
实施例3-3：合成(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦
实施例3-3-1：制备4-碘-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-2-硝基苯胺
向3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)甲胺(5.02g,18.37mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中加入1-氟-4-碘-2-硝基苯(4.67g,17.49mmol)和二异丙基乙基胺(2.83g,21.86mmol)。将所得亮黄色溶液加热至回流。17h后，将橙色混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到9.49g(>100％)4-碘-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-2-硝基苯胺，其为橙色半固体。
实施例3-3-2：制备4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)苯-1,2-二胺
向4-碘-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-2-硝基苯胺(9.10g,17.49mmol)在四氢呋喃(50mL)、乙醇(50mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(7.48g,139.9mmol)和硫酸亚铁(II)七水合物(14.59g,52.47mmol)。将亮橙色混悬液用锌(3.43g,52.47mmol)处理。将混合物逐渐温热至回流。3.5h后，反应混合物的颜色已经由橙色变为橄榄绿色。此时将反应混合物冷却至室温。将混合物经硅藻土过滤并将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩，将残留物混悬在水中。将水性混合物用氯仿(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到8.32g(97％)4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)苯-1,2-二胺，其为褐色固体。
实施例3-3-3：制备5-碘-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)苯-1,2-二胺(8.32g,16.97mmol)在二氯甲烷(100mL)和甲醇(50mL)中的搅拌混悬液中加入溴化氰溶液(5.0M在乙腈中,17.0mL,85.00mmol)。将所得棕色反应混合物在室温搅拌。16h后，将混合物用1N氢氧化钠溶液(250mL)处理并在室温搅拌。15min后，形成析出物。将固体经过滤分离，用水洗涤并干燥得到4.42g(51％)5-碘-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，其为褐色固体。
实施例3-3-4：制备5-(6-氯吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.40g,0.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(4mL)中的搅拌混悬液中加入(6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.14g,0.89mmol)、磷酸钾(0.58g,2.72mmol)、三环己基膦(0.044g,0.16mmol)和乙酸钯(II)(0.017g,0.078mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至125℃。15min后，将反应混合物用水稀释。将混合物用氯仿(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.43g棕色固体。色谱纯化(Combi-Flash,24g SiO2金柱,5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.23g(58％)5-(6-氯吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，其为浅黄色固体。
实施例3-3-5：制备(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦
向5-(6-氯吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.15g,0.30mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌混悬液中加入二甲基氧化膦(0.029g,0.37mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.035g,0.060mmol)、乙酸钯(II)(0.007g,0.030mmol)和碳酸铯(0.20g,0.60mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至150℃。45min后，加入额外部分的二甲基氧化膦(0.029g,0.37mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.035g,0.060mmol)和乙酸钯(II)(0.007g,0.030mmol)。将反应混合物在微波反应器中进行第二轮加热(45min,150℃)。第二轮加热后，将反应混合物用水稀释并用氯仿(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.24g亮黄色固体。色谱纯化(Combi-Flash,12g SiO2金柱,5-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.052g(32％)产物，其为黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),7.95(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.28-7.19(m,2H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.71-6.64(m,3H),5.20(s,2H),4.93(s,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),1.68(d,J＝13.5Hz,6H)ppm；(M+1)＝543。
实施例3-4：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
实施例3-4-1：制备3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向4-羟基-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯(22.44g,88.59mmol)在乙腈(250mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(30.61g,221.5mmol)和5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(18.33g,94.46mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌。23h后，将浅绿色混悬液冷却至室温并用水(600mL)稀释，导致形成析出物。将固体经过滤分离并用水洗涤。将湿的固体溶于二氯甲烷(300mL)中并分离和除去少量水。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到31.92g(96％)3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体。
实施例3-4-2：制备(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
向3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(31.92g,85.25mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(75mL,973.5mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌。2h后，将反应混合物浓缩至干并将残留物溶于水(250mL)中。将酸性溶液用乙醚(2×125mL；弃去有机相)萃取。然后将水相用浓氢氧化铵制成碱性。然后将碱性水相用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到21.46g(92％)(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺，其为灰白色固体。
实施例3-4-3：制备4-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-硝基苯胺
向(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺(5.00g,18.23mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中加入1-氟-4-碘-2-硝基苯(4.55g,17.04mmol)和二异丙基乙基胺(3.30g,25.56mmol)。将黄色溶液加热至回流并搅拌。4h后，将橙棕色混合物冷却至室温并用水(150mL)稀释。将所得亮橙色析出物经过滤分离并用水洗涤。将湿的固体溶于二氯甲烷中并分离和除去少量水。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.10g(80％)4-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-硝基苯胺，其为亮橙色固体。
实施例3-4-4：制备4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)苯-1,2-二胺
向4-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-硝基苯胺(7.10g,13.62mmol)在四氢呋喃(100mL)、甲醇(50mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(5.83g,109.0mmol)和硫酸亚铁(II)七水合物(13.25g,47.67mmol)。将亮橙色混悬液用锌(3.12g,47.67mmol)处理。将混合物逐渐温热至回流。20min后，反应混合物的颜色已经由橙色变为橄榄绿色。此时将反应混合物冷却至室温。将混合物经硅藻土过滤并将滤饼用氯仿洗涤。然后将滤液用5N氢氧化铵溶液(75mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.49g 4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)苯-1,2-二胺，其为褐色固体。
实施例3-4-5：制备5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑
向4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)苯-1,2-二胺在乙醇(100mL)中的搅拌混悬液中加入原甲酸三乙酯(4.45g,30.03mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.075g,0.39mmol)。当将所得混合物温热至回流时，固体逐渐溶解得到橙色溶液。45min后，将反应混合物冷却至室温，导致形成析出物。将水(250mL)加到混合物中并将固体经过滤分离。将湿的固体溶于乙酸乙酯(250mL)中并将该溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.99g(91％)5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑，其为褐色固体。
实施例3-4-6：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.37g,0.74mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(4mL)中的混悬液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.19g,0.93mmol)、磷酸钾(0.55g,2.60mmol)、三环己基膦(0.021g,0.074mmol)和乙酸钯(II)(0.008g,0.037mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至125℃。15min后，将反应混合物用水稀释。将混合物用氯仿(×3)萃取并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.45g浅绿色固体。色谱纯化(Combi-Flash,12gSiO2金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.14g(40％)产物，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.14(m,3H),8.50(s,1H),8.20(d,J＝2.5,1H),8.12(d,J＝1.7,1H),7.77-7.70(m,2H),7.65(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),5.45(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.74(s,3H)ppm；(M+1)＝454。
实施例3-5：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶由5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯根据在合成实施例3-4的实施例3-4-6中所述的操作制备。在酸性条件下除去氨基甲酸酯保护后获得最终产物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(s,2H),5.04(s,2H),4.29-4.25(m,1H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),3.29-3.27(m,2H),2.83-2.78(m,2H),2.23-2.21(m,2H),1.99-1.85(m,2H)ppm；(M+1)＝525。
实施例3-6：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.32g,0.63mmol)在二甲基亚砜(4mL)和水(1mL)中的混悬液中加入3-乙炔基哌啶盐酸盐(0.11g,0.75mmol)、叠氮化钠(0.051g,0.79mmol)、L-抗坏血酸钠盐(0.025g,0.13mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.023mg,0.158mmol)、碳酸钾(0.13g,0.95mmol)和碘化亚铜(I)(0.024g,0.13mmol)。将所得蓝色混合物在室温搅拌。16h后，将黄色混合物用5N氢氧化铵溶液稀释并用氯仿(2×30mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.53g黄色油状物。色谱纯化(Combi-Flash,24g SiO2金柱,1-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.15g(45％)产物，其为白色泡沫状固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.53(m,2H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.79-7.71(m,3H),7.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.89-6.80(m,2H),5.46(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),3.25-3.16(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.68-2.51(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.72-1.44(m,3H)ppm；(M+1)＝526。
实施例3-7：合成2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑
实施例3-7-1：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(1.00g,1.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入氰化锌(II)(0.64g,3.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.46g,0.40mmol)和碳酸钾(0.63g,4.54mmol)。将混合物加热至150℃。4h后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残留物经硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.70g(87％)1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其为黄色固体。
实施例3-7-2：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
向1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.70g,1.75mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入50％氢氧化钠溶液(20mL)。将所得混合物加热至回流并搅拌。48h后，将反应混合物冷却至室温并用10％甲醇/二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.50g(68％)1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，其为浅黄色固体。
实施例3-7-3：制备4-(2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(0.30g,0.72mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.24g,0.98mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.34g,0.89mmol)、二异丙基胺(0.19g,1.47mmol)。将所得混合物在室温搅拌。16h后，将混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.30g(65％)4-(2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。
实施例3-7-4：制备4-(5-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g,0.28mmol)在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)(2.70g,8.49mmol)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.42g,4.20mmol)。将所得混合物在120℃加热并搅拌。16h后，将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.14g(70％)4-(5-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。
实施例3-7-5：制备2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑
向4-(5-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.090mg,0.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的-20℃溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将所得混合物在-20℃搅拌。1h后，将混合物浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.010g(14％)产物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.02-8.01(m,2H),7.67(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.76-6.72(m,3H),5.32(s,2H),5.03(s,2H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.29(m,2H),3.23-3.21(m,1H),2.92-2.88(m,2H),2.23-2.21(m,2H),2.02-1.98(m,2H)ppm；(M+1)＝527。
实施例3-8：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
实施例3-8-1：制备4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.801g,1.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸钠溶液(3.2mL)中的搅拌溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯酯(0.65mg,2.10mmol)。将混合物用[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.12mg,0.16mmol)处理并加热至100℃。16h后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.79mg(89％)4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
实施例3-8-2：制备4-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.56g,1.00mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中加入甲酸铵(0.63g,10mmol)和钯/炭(0.30g)。将反应混合物在氢气下加热至60℃。16h后，将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残留物经硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.42g(96％)4-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
实施例3-8-3：制备4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g,1.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.32g,2.32mmol)。将混合物用滴加的5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(219mg,1.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌。16h后，将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到0.53g(82％)4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
实施例3-8-4：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.28g,0.51mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌且冷却(5℃)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将所得混合物温热至室温并搅拌。2h后，将混合物用1N氢氧化钠溶液处理达到pH～10并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.018g(8％)产物，其为白色固体：1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.25(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.00-6.97(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.41(s,2H),5.01(s,2H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),3.24-3.21(m,2H),2.86-2.81(m,3H),1.93-1.90(m,2H),1.78-1.75(m,2H)ppm；(M+1)＝459。
实施例3-9：合成4-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.32g,0.64mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的混悬液中加入吗啉(0.067g,0.77mmol)、碘化亚铜(I)(0.015g,0.076mmol)、碳酸钾(0.22g,1.54mmol)和L-脯氨酸(0.018g,0.15mmol)。将浅黄色反应混合物加热至120℃。16h后，将反应混合物冷却至室温并用3N氢氧化铵溶液(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(×3)萃取。将合并的有机相用水(×2)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(CombiFlash,40g SiO2柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.076g(26％)产物，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.35-7.13(m,2H),6.98(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.78-6.67(m,3H),5.23(s,2H),5.02(s,2H),3.93(s,3H),3.95-3.85(m,4H),3.76(s,3H),3.18-3.12(m,4H)ppm；(M+1)＝461。
实施例3-10：合成2-(1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)丙-2-胺
实施例3-10-1：制备2-(哌啶-4-基)丙-2-胺二盐酸盐
将氯化铯(III)(5.27g,21.40mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混悬液加热至60℃。2h后，将混合物冷却至室温并用4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.25g,10.70mmol)处理。将混合物冷却至-20℃同时加入甲基锂·溴化锂复合物的1.5M溶液(21.4mL,32.10mmol)。在-20℃保持1h后，将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将二相混合物过滤除去不溶固体物质并分离滤液中的各层。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物用Dowex 50-WX8-200酸性树脂/甲醇(1.1当量/mL,加入20mL)处理。在室温保持2h后，将混合物过滤。将滤饼用甲醇洗涤，随后用氨/甲醇(3M至6M)洗涤。将滤液浓缩得到蜡状固体(同时含有游离的二胺和经氨基甲酸酯保护的单胺)。将该粗混合物溶于甲醇中并用氯化氢(2.0M在乙醚中)处理。将混合物在室温搅拌。20h后，将混合物浓缩。将残留物混悬在甲苯中并再次浓缩得到0.96g(42％)2-(哌啶-4-基)丙-2-胺二盐酸盐，其为白色固体。
实施例3-10-2：制备2-(1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)丙-2-胺
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.15g,0.30mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的搅拌混悬液中加入2-(哌啶-4-基)丙-2-胺二盐酸盐(0.19g,0.90mmol)、碘化亚铜(I)(0.005g,0.030mmol)、碳酸钾(0.25g,1.80mmol)和L-脯氨酸(0.007g,0.057mmol)。将浅黄色反应混合物加热至100℃。24h后，加入另一份L-脯氨酸(0.007g,0.057mmol)并继续加热。再过5h后，将反应混合物冷却至室温并用氢氧化铵溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(×2)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(Biotage,10g SiO2柱,10％甲醇/二氯甲烷至(3M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到油状物。将油状物溶于含水乙腈中并冻干得到0.070g(45％)产物，其为褐色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.72(m,2H),6.71(s,1H),5.23(s,2H),5.03(s,2H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.72-3.68(m,2H),2.67(t,J＝12.0Hz,2H),1.89(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),1.53-1.50(m,2H),1.35-1.25(m,1H),1.15(s,6H)ppm；(M+1)＝516。
实施例3-11：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
实施例3-11-1：制备2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.61g,1.22mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的搅拌混悬液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.30g,1.34mmol)、碘化亚铜(I)(0.028g,0.15mmol)、碳酸钾(0.41g,2.94mmol)和L-脯氨酸(0.034g,0.29mmol)。将浅黄色反应混合物加热至120℃。16h后，将反应混合物冷却至室温并用3N氢氧化铵溶液(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷萃取，得到稠厚乳液。将乳液经硅藻土过滤除去任何不溶物质。将有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(CombiFlash,40g SiO2柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.53g(72％)2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
实施例3-11-2：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
向2-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.53g,0.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(5.0mL.64.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌。1h后，将混合物浓缩并将残留物在3M氢氧化铵溶液和二氯甲烷之间分配。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(Combi-Flash,40gSiO2金柱,1-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.28g(64％)产物，其为固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),6.78-6.65(m,3H),6.47(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.18(s,2H),5.00(s,2H),3.92(s,3H),3.75(s,3H),3.61(s,4H),2.86-2.78(m,4H),2.54(b,1H),1.82-1.74(m,4H)ppm；(M+1)＝500。
实施例3-12：合成1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-胺
实施例3-12-1：制备(1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.48g,0.96mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的混悬液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.22g,1.05mmol)、碘化亚铜(I)(0.022g,0.11mmol)、碳酸钾(0.32g,2.32mmol)和L-脯氨酸(0.026g,0.23mmol)。将浅黄色反应混合物加热至120℃。16h后，加入额外部分的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.048g,0.47mmol)、碘化亚铜(I)(0.018g,0.095mmol)和L-脯氨酸(0.022g,0.19mmol)。再继续加热4h。总计20h后，将反应混合物冷却至室温并用3N氢氧化铵溶液(25mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(×3)萃取。将合并的有机相用水(×2)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(CombiFlash,40g SiO2柱,1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.33g(60％)(1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，其为不纯固体。
实施例3-12-2：制备1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-胺
向(1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.33g,0.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(5.0mL.64.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩并将残留物在3M氢氧化铵溶液和二氯甲烷之间分配。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(Combi-Flash,40g SiO2金柱,1-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.19g(62％)产物，其为固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.89-6.82(m,1H),6.78-6.67(m,3H),5.21(s,2H),5.01(s,2H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.60-3.52(m,2H),2.85-2.72(m,3H),1.98-1.90(m,2H),1.80(b,2H),1.62-1.50(m,2H)ppm；(M+1)＝474。
实施例3-13：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.25g,0.50mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的搅拌混悬液中加入1-甲基哌嗪(0.28g,1.50mmol)、碘化亚铜(I)(0.029g,0.15mmol)、碳酸钠(0.32g,2.60mmol)和L-脯氨酸(0.035g,0.30mmol)。将混合物在微波反应器中加热至90℃。1h后，将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化得到0.045g(19％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.73-6.72(m,2H),5.25(s,2H),5.04(s,2H),3.95(s,3H),3.78(s,3H),3.24-3.18(m,4H),2.67-2.62(m,4H),2.39(s,3H)ppm；(M+1)＝474。
实施例3-14：合成1-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
实施例3-14-1：制备5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向4-碘-N1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)苯-1,2-二胺(3.82g,7.77mmol)在二氯甲烷(40mL)和甲醇(20mL)中的搅拌混悬液中加入溴化氰溶液(5.0M在乙腈中,7.8mL,38.87mmol)。将所得棕色反应混合物在室温搅拌。18h后，将混合物用1N氢氧化钠溶液(50mL)处理并搅拌。30min后，分离各相并将水相用氯仿萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.26g棕色半固体。色谱纯化(Combi-Flash,80gSiO2柱,5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到2.78g(69％)5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，其为棕色固体。
实施例3-14-2：制备1-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
向5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.25g,0.48mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌混悬液中加入4-甲基哌嗪-2-酮(0.11g,0.96mmol)、CuI(0.036mg,0.19mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.044g,0.38mmol)和磷酸钾(0.32g,1.52mmol)。将混合物在微波反应器中加热至145℃。3h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物经硅胶色谱(2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，随后经制备性HPLC纯化得到0.030g(12％)产物，其为白色固体：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.74(m,2H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.89(br s,2H),4.81(s,2H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,2H),2.82(t,J＝5.0Hz,2H),2.44(s,3H)ppm；(M+1)＝503。
实施例3-15：合成3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-15-1：制备5-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
向3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)甲胺(2.00g,7.32mmol)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.66g,6.97mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.13g,8.71mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌。64h后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.34g(>100％)5-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄棕色固体。
实施例3-15-2：制备5-溴-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
向5-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺在四氢呋喃(40mL)、乙醇(40mL)和水(40mL)中的搅拌溶液中加入连二亚硫酸钠(6.09g,34.99mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌。4h后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将黄色混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到3.10g黄棕色固体。色谱纯化(Combi-Flash,40g SiO2金柱,1-2.5％甲醇/二氯甲烷)得到1.28g(51％)5-溴-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺，其为黄色固体。
实施例3-15-3：制备6-溴-3-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-溴-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(0.850g,1.91mmol)在二氯甲烷(30mL)和甲醇(30mL)中的搅拌溶液中加入溴化氰(5.0M在乙腈中,573μL,2.87mmol)。将所得溶液在室温搅拌。24h后，加入第二份溴化氰溶液(600μL)并继续搅拌。48h后，加入第三份溴化氰溶液(600μL)并继续搅拌。总计72h后，将反应混合物浓缩并将残留物溶于二氯甲烷中。将溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.17g棕色固体。色谱纯化(Combi-Flash,40g SiO2金柱,1-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷)得到0.28g(32％)6-溴-3-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，其为棕色固体。
实施例3-15-4：制备3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向6-溴-3-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.25g,0.53mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.14g,0.66mmol)、磷酸钾(0.39g,1.84mmol)、三环己基膦(0.015g,0.052mmol)、乙酸钯(II)(0.005g,0.026mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至125℃。15min后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.36g绿棕色固体。色谱纯化(Combi-Flash,12g SiO2金柱,1-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷)得到0.10g(41％)产物，其为浅绿色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.08(m,2H),7.83(d,J＝0.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝1.9Hz,1H),6.96-6.85(m,5H),6.72(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.92(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.70(s,3H)ppm,(M+1)＝471。
实施例3-16：合成(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦
实施例3-16-1：制备5-碘-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
向3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)甲胺(3.80g,13.92mmol)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(3.77g,13.25mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.29g,16.57mmol)。将所得亮黄色混合物加热至回流并搅拌。16h后，将棕色反应混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用氯仿(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.88g(>100％)5-碘-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄棕色固体。
实施例3-16-2：制备5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺(6.72g,13.25mmol)在四氢呋喃(75mL)、甲醇(25mL)和水(25ml)中的搅拌混悬液中加入氯化铵(5.68g,106.0mmol)和硫酸亚铁(II)七水合物(11.05g,39.76mmol)。将黄色混合物用锌(2.60g,39.76mmol)处理并将所得深色混合物加热至回流。3h后，将反应混合物冷却至室温并在甲醇辅助下经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物溶于氯仿中。将溶液用水洗涤，经硅藻土过滤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.67g(>100％)5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺，其为棕色固体。
实施例3-16-3：制备6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(6.33g,13.25mmol)在二氯甲烷(100mL)和甲醇(50mL)中的搅拌混悬液中加入溴化氰溶液(5.0M在乙腈中,13.3mL,66.27mmol)。将所得深棕色反应混合物在室温搅拌。68h后，将黑色反应混合物用1N氢氧化钠溶液(75mL)处理并在室温搅拌。30min后，将混合物用水稀释并分离各相。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.43g棕色油状物。色谱纯化(Combi-Flash,120g SiO2柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到2.40g黑色油状物。第二次色谱纯化(Combi-Flash,80g SiO2柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.98g(14％)6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，其为灰色固体。
实施例3-16-4：制备6-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.34g,0.66mol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(4mL)中的搅拌混悬液中加入(6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.12g,0.76mmol)、磷酸钾(0.49g,2.33mmol)、三环己基膦(0.037g,0.13mmol)和乙酸钯(II)(0.015g,0.066mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至125℃。30min后，将反应混合物用水稀释。将混合物用氯仿(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.44g棕色固体。色谱纯化(Combi-Flash,24g SiO2金柱,5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.20g(60％)6-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，其为褐色固体。
实施例3-16-5：制备(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦
向6-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.17g,0.34mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的搅拌混悬液中加入二甲基氧化膦(0.053g,0.69mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.079g,0.14mmol)、乙酸钯(II)(0.015g,0.069mmol)和碳酸铯(0.22g,0.69mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至150℃。1h后，将反应混合物冷却至室温。将混合物用水稀释并用氯仿(×2)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.27g黄色固体。色谱纯化(Combi-Flash,12gSiO2柱,5-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.078g(42％)产物，其为褐色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.32-8.21(m,2H),7.99(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.05(s,2H),6.98-6.87(m,3H),6.72(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),5.24(s,2H),4.93(s,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),1.69(d,J＝13.5Hz,6H)ppm；(M+1)＝544。
实施例3-17：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例3-17-1：制备5-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
向(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺(9.11g,33.21mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(9.90g,34.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.44g,49.81mmol)。将黄色溶液加热至回流并搅拌。3h后，将红棕色混合物冷却至0℃，导致形成析出物。将析出物经过滤分离并用乙腈(50mL)和水(200mL)洗涤。将湿的固体溶于二氯甲烷中并分离和除去少量水。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到14.67g(85％)5-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄棕色固体。
实施例3-17-2：制备5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺(14.67g,28.09mmol)在乙酸(130mL)中的搅拌混悬液中加入铁粉(10.98g,196.6mmol)。将亮黄色混合物温热至～85℃。加热15min后，反应混合物变为灰棕色混悬液并将其冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释并将稠厚混合物在额外的乙酸乙酯(100mL)辅助下经硅藻土过滤。将滤液用水(2×150mL)和5N氢氧化铵溶液(4×125mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到11.67g(84％)5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺，其为褐色固体。
实施例3-17-3：制备6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(11.67g,23.70mmol)在乙醇(175mL)中的搅拌混悬液中加入原甲酸三乙酯(8.90g,60.05mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.23g,1.19mmol)。随着将混合物温热至回流，固体溶解得到棕色溶液。30min后，将反应混合物冷却至0℃，导致形成析出物。将固体经过滤分离，用少量冷的乙醇洗涤并干燥得到10.34g(87％)6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为灰白色固体。
实施例3-17-4：制备3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.40g,2.79mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的搅拌混悬液中加入1-甲基哌嗪(0.44g,4.40mmol)、碘化亚铜(I)(0.16g,0.84mmol)、L-脯氨酸(0.19g,1.67mmol)和碳酸钾(0.96g,6.97mmol)。将混合物真空脱气/用氮气回填(×3)，然后将其加热至120℃。随着混合物温热，其变为深蓝色/黑色。19h后，将棕色混合物冷却至室温并用5N氢氧化铵溶液(100mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.78g棕色油状物。色谱纯化(Combi-Flash,40g SiO2金柱,1-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.60g(45％)产物，其为褐色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.80(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.5Hz,1H),5.34(s,2H),5.02(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.25-3.18(m,4H),2.68-2.61(m,4H),2.38(s,3H)ppm；(M+1)＝475。
实施例3-18：由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶合成其它化合物
使用在实施例3-17-4中所述的操作通过采用6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和适当的胺偶联配偶体制备以下化合物：
实施例3-18-1：2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.58-7.56(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.95(s,2H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.62-3.57(m,2H),2.65(t,J＝12.0Hz,2H),1.83(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),1.52-1.48(m,2H),1.26-1.24(m,1H),1.06(s,6H)ppm；(M+1)517。
实施例3-18-2：4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.70-7.59(m,2H),6.92-6.71(m,4H),5.35(s,2H),5.02(s,2H),3.95-3.88(m,7H),3.80(s,3H),3.21-3.13(m,4H)ppm；(M+1)462。
实施例3-18-3：6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.24-8.18(m,2H),7.73(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),5.34(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.13-3.05(m,4H),2.75-2.67(m,4H),1.70-1.63(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.37-0.30(m,2H)ppm；(M+1)501
实施例3-18-4：4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.6,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.92-6.83(m,2H),6.81(d,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.02(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.54-3.46(m,2H),3.24-2.99(m,7H),2.21-2.09(m,2H),1.81-1.69(m,2H)ppm；(M+1)501。
实施例3-18-5：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
合成为两步方法，包括偶联及随后如就实施例3-11所述的氨基甲酸酯脱保护。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.16(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.91-6.71(m,4H),5.32(s,2H),5.02(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.72-3.67(m,4H),3.10(b,1H)2.90(s,4H),1.90-1.84(m,4H)ppm；(M+1)501。
实施例3-18-6：1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-胺
合成为两步方法，包括偶联及随后如就实施例3-11所述的氨基甲酸酯脱保护。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.70-7.60(m,2H),6.93-6.71(m,4H),5.34(s,2H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.59-3.51(m,2H),2.88-2.77(m,3H),2.42(b,2H),2.01-1.94(m,2H),1.66-1.51(m,2H)ppm；(M+1)475。
实施例3-18-7：(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31-8.19(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.87(br s,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.22-7.11(m,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.98(s,2H),4.22-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.42-3.39(m,1H),2.37-2.08(m,4H)ppm；(M+1)490。
实施例3-19：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例3-19-1：制备4-(4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.20g,0.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和水(2mL)中的搅拌混悬液中加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g,0.40mmol)、碳酸钾(0.22g,1.59mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(0.021g,0.018mmol)。将混合物加热至100℃。1h后，将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物经硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.15g(60％)4-(4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。
实施例3-19-2：制备3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向4-(4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g,0.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌。1h后，将反应混合物浓缩并将残留物用1M碳酸钾溶液(20mL)稀释并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.065g(52％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.40(s,2H),5.03(s,2H),4.30(m,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.31-3.28(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.24-2.22(m,2H),2.04-1.97(m,2H)ppm；(M+1)＝526。
实施例3-20：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例3-20-1：制备3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯
向4-羟基-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯(21.02g,82.99mmol)在乙腈(250mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(30.61g,221.5mmol)和5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(16.25g,91.29mmol)。将所得混合物加热至回流。63h后，将棕色混悬液冷却至室温并用水(1000mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到31.59g(>100％)3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯，其为棕色油状物。
实施例3-20-2：制备(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
向3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(29.74g,82.97mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(50mL,649.0mmol)。将所得棕色溶液在室温搅拌。2h后，将反应混合物浓缩至干并将残留物溶于水(250mL)中。将酸性溶液用乙醚(2×125mL；弃去有机相)萃取。然后将水相用浓氢氧化铵制成碱性。然后将碱性水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到19.22g(90％)(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺，其为棕色固体。
实施例3-20-3：制备5-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
向(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺(7.30g,28.26mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(8.44g,29.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.48g,42.39mmol)。将棕色混合物加热至回流。5h后，将棕色混合物冷却至室温并用水(600mL)稀释。将所得析出物经过滤分离并用水(200mL)洗涤。将湿的固体溶于乙酸乙酯(300mL)中并将该溶液用水(100mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到13.57g(95％)5-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为亮黄色固体。
实施例3-20-4：制备5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3-硝基吡啶-2-胺(13.57g,26.80mmol)在乙酸(100mL)中的搅拌混悬液中加入铁粉(8.10g,145.0mmol)。将亮黄色混悬液逐渐温热至90℃。加热30min后，将深棕色反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(400mL)稀释。将混合物在额外的乙酸乙酯(100mL)辅助下经硅藻土过滤。然后将滤液用水(2×150mL)和1N氢氧化钠溶液(2×200mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.97g(55％)5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺，其为棕色固体。
实施例3-20-5：制备6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(6.98g,14.65mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌混悬液中加入原甲酸三乙酯(3.56g,24.02mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.050g,0.26mmol)。随着将所得混合物温热至回流，固体逐渐溶解得到棕色溶液。90min后，将反应混合物冷却至室温并将混合物浓缩得到7.91g棕色油状物。色谱纯化(Combi-Flash,220g SiO2金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到5.22g(73％)6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为褐色固体。
使用就合成实施例3-19所述的操作将一部分该物质用于制备实施例3-20：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.0Hz,1H),6.86-6.83(m,2H),5.39(s,2H),5.08(s,2H),4.31-4.26(m,1H),3.81(s,3H),3.29-3.26(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.55(s,3H),2.23-2.22(m,2H),2.01-1.92(m,2H)ppm；(M+1)＝510。
实施例3-21：合成3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
实施例3-21-1：制备3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.00g,1.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(I)(0.53g,6.00mmol)。将混合物加热至150℃。5h后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残留物经硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.53g(66％)3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其为黄色固体。
实施例3-21-2：制备N’-羟基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲脒
向3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(0.53g,1.32mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入羟胺溶液(50wt％在水中,0.1mL)。将混合物加热至100℃。1h后，将混合物浓缩得到0.66g(>100％)N’-羟基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲脒，其为白色固体。
实施例3-21-3：制备4-(3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向N’-羟基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲脒(0.38g,0.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.21g,0.92mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(0.35g,0.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19g,1.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌。1h后，将混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于1,4-二噁烷(20mL)中并加热至85℃。16h后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗产物经硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化得到0.14g(25％)4-(3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。
实施例3-21-4：制备3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
向4-(3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.14g,0.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.20g,1.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌。1h后，将混合物用冷的饱和碳酸钠溶液稀释。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.067g(57％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.48(s,2H),4.98(s,2H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.26-3.21(m,1H),3.02-3.00(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.75-1.67(m,2H)ppm；(M+1)＝528。
实施例3-22：合成3-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
3-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑由5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑使用就实施例3-21所述的操作制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.83(m,2H),5.46(s,2H),4.98(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.22-3.17(m,1H),3.02-3.00(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.73-1.68(m,2H)ppm；(M+1)＝527。
实施例3-23：合成2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶根据就合成实施例3-7所述的操作制备：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.67-8.62(m,2H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),5.53(s,2H),5.01(s,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.51-3.46(m,3H),3.21-3.16(m,2H),2.44-2.41(m,2H),2.18-2.09(m,2H)ppm；(M+1)＝528。
实施例3-24：合成2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和2-甲基丁-3-炔-2-胺根据就合成实施例3-6所述的操作制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(s,1H),8.65(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.5,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.48(s,2H),4.98(s,2H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),1.98(br s,2H),1.46(s,6H)ppm；(M+1)＝501。
实施例3-25：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶根据就合成实施例3-6所述的操作制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(s,1H),8.64(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),5.48(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),3.22-3.16(m,1H),2.98-2.79(m,2H),2.65-2.52(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.71-1.43(m,3H)ppm；(M+1)＝527。
实施例3-26：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺由5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和1-甲基哌嗪根据就合成实施例3-13所述的操作制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.75(m,2H),6.72(s,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(s,2H),5.02(s,2H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.22-3.17(m,4H),2.65-2.59(m,4H),2.37(s,3H)ppm；(M+1)＝489。
实施例3-27：合成1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
实施例3-27-1：制备5-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶
向4-溴-5-氟-2-甲氧基苯酚(2.82g,12.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(2.50g,12.86mmol)和碳酸钾(5.08g,36.75mmol)。将反应混合物加热至100℃。2h后，将混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(0-33％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到2.76g(66％)5-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶，其为油状物。
实施例3-27-2：制备2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈
向5-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(4.57g,13.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(I)(3.59g,40.07mmol)。将混合物加热至150℃。16h后，将混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将混合物经硅藻土过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(Combi-Flash,80g SiO2柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到3.25g(84％)2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈，其为灰白色固体。
实施例3-27-3：制备(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
向2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(3.25g,11.27mmol)在四氢呋喃(50mL)中的0℃搅拌溶液中加入(分三份)氢化铝锂(0.86g,22.55mmol)。在每次加入时注意到轻微气体放出且反应混合物的颜色变为橄榄绿色。1.5h后，将混合物通过缓慢加入水(1.0mL)、15％氢氧化钠溶液(1.0mL)和水(3.0mL)淬灭。将所得灰白色混悬液在0℃搅拌。15min后，将混合物在乙酸乙酯辅助下经硅藻土过滤。将滤液浓缩得到1.91g(58％)(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺，其为粗油状物。
实施例3-27-4：制备N-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-4-碘-2-硝基苯胺
向(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺(0.89g,3.04mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入1-氟-4-碘-2-硝基苯(0.89g,3.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺。将所得黄色溶液加热至回流。16h后，将混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(Combi-Flash,40g SiO2柱,0-33％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到0.38g(23％)N-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-4-碘-2-硝基苯胺，其为固体。
实施例3-27-5：制备N1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-4-碘苯-1,2-二胺
向N-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-4-碘-2-硝基苯胺(0.38g,0.70mmol)在四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(0.30g,5.64mmol)和硫酸亚铁(II)七水合物(0.69g,2.47mmol)。将亮橙色混悬液用锌(0.16g,2.47mmol)处理。将混合物逐渐温热至回流。3.5h后，反应混合物的颜色已经由橙色变为橄榄绿色。此时将反应混合物冷却至室温。将混合物经硅藻土过滤并将滤饼用氯仿(250mL)洗涤。将滤液用5N氢氧化铵溶液(75mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.36g(100％)N1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-4-碘苯-1,2-二胺，其为褐色固体。
实施例3-27-6：制备1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑
向N1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-4-碘苯-1,2-二胺(0.36g,0.70mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入原甲酸三乙酯(0.31g,2.11mmol)和对甲苯磺酸(0.007g,0.035mmol)。将反应混合物加热至回流。30min后，将棕色溶液冷却至室温并浓缩。将残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(Combi-Flash,12gSiO2柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.25g(68％)1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑，其为褐色固体。
实施例3-27-7：制备1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
向1-(2-氟-5-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(0.20g,0.39mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的搅拌混悬液中加入1-甲基哌嗪(0.039g,0.39mmol)、碘化亚铜(I)(0.009g,0.046mmol)、碳酸钾(0.19g,1.35mmol)和L-脯氨酸(0.010g,0.092mmol)。将浅黄色反应混合物加热至120℃。16h后，将反应混合物冷却至室温并用3N氢氧化铵溶液(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水(2×15mL)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(CombiFlash,40g SiO2柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.062g不纯物质。随后经制备性HPLC再次进行纯化得到0.030g(16％)产物，其为固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H)7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.78-6.69(m,2H),6.56(d,J＝7.1Hz,1H),5.30(s,2H),5.00(s,2H),3.94(s,3H),3.69(s,3H),3.25-3.18(m,4H),2.71-2.59(m,4H),2.39(s,3H)ppm；(M+1)＝492。
实施例3-28：合成3-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例3-28-1：制备3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
向3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2.75g,16.55mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(3.37g,17.38mmol)和碳酸钾(9.15g,66.20mmol)。将混合物加热至回流。3h后，将黄色混合物冷却至室温并用水(400mL)稀释，导致形成析出物。将固体经过滤分离并用水(50mL)洗涤。将滤液用氯仿(2×100mL)萃取。将有机相与先前分离的固体合并。将所得溶液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.40g(72％)3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，其为黄色固体。
实施例3-28-2：制备3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛肟
向3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(3.40g,11.83mmol)在甲醇(50mL)、吡啶(1.5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中加入盐酸羟胺(1.23g,17.75mmol)。将反应混合物加热至回流。2h后，将无色溶液冷却至室温并浓缩。将残留物混悬在水(50mL)中并过滤。将固体用水洗涤，然后溶于乙酸乙酯(150mL)中。将溶液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.05g(85％)3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛肟，其为灰白色固体。
实施例3-28-3：制备(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺
向3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛肟(3.05g,10.09mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中加入锌(3.30g,50.44mmol)。将所得混合物加热至65℃。2h后，将灰色混悬液冷却至室温并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合物在额外的乙酸乙酯(50mL)辅助下经硅藻土过滤。将滤液用水(50mL)稀释并通过加入浓氢氧化铵溶液(～30mL)制成碱性。分离各相并将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.75g(95％)(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺，其为黄色油状物。
实施例3-28-4：制备N-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺
向(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)甲胺(2.75g,9.54mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(2.85g,10.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.85g,14.31mmol)。将所得黄色混合物加热至回流。3h后，将红棕色溶液冷却至室温，导致形成析出物。将固体经过滤分离并用水(200mL)洗涤。将湿的固体溶于二氯甲烷(100mL)中并分离和除去少量水。将溶液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.34g(85％)N-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺，其为橙色固体。
实施例3-28-5：制备N2-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘吡啶-2,3-二胺
向N-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(4.34g,8.09mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌混悬液中加入铁粉(2.26g,40.46mmol)。将反应混合物加热至90℃。15min后，反应混合物变为灰棕色混悬液。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物在额外的乙酸乙酯(50mL)辅助下经硅藻土过滤。将滤液用水(2×50mL)洗涤，然后用1N氢氧化钠溶液(3×50mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.99g(97％)N2-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘吡啶-2,3-二胺，其为褐色固体。
实施例3-28-6：制备3-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向N2-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-碘吡啶-2,3-二胺(3.99g,7.88mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌混悬液中加入原甲酸三乙酯(2.67g,18.02mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.075g,0.39mmol)。随着将混合物加热至回流，得到棕色溶液。30min后，将混合物冷却至室温，导致形成析出物。将固体经过滤分离，用乙醇洗涤并干燥得到2.50g(61％)3-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为褐色固体。
实施例3-28-7：制备3-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向3-(3-乙氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.37g,0.71mmol)在二甲基亚砜中的搅拌混悬液中加入1-甲基哌嗪(0.086g,0.85mmol)、碘化亚铜(I)(0.033g,0.18mmol)、L-脯氨酸(0.041g,0.35mmol)和碳酸钾(0.24g,1.77mmol)。将混合物真空脱气/用氮气回填(×3)，然后加热至120℃。16h后，将深棕色混合物冷却至室温并用5N氢氧化铵溶液(50mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.36g棕色油状物。色谱纯化(Combi-Flash,12g SiO2金柱,5-10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.14g(41％)产物，其为橙色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.22-8.19(m,2H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),5.33(s,2H),4.97(s,2H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.17-3.08(m,4H),2.53-2.45(m,4H),2.23(s,3H),1.28(t,J＝6.9Hz,3H)；(M+1)＝489。
实施例3-29：合成1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮由5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例6步骤5)和4-甲基哌嗪-2-酮使用就实施例3-14所述的操作制备：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.90-6.89(m,1H),6.78-6.74(m,3H),5.29(s,2H),5.05(s,2H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.79(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(s,2H),2.86(t,J＝5.5Hz,2H),2.46(s,3H)ppm；(M+1)＝488。
实施例3-30：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(5-甲基-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例3-30-1：制备3-乙炔基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向3-甲酰基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g,9.25mmol)在甲醇(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.76g,20.00mmol)。将混合物用1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.11g,11.00mmol)处理并将所得混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶色谱(6％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化得到1.50g(73％)3-乙炔基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为淡黄色油状物。
实施例3-30-2：制备3-乙炔基-3-甲基哌啶盐酸盐
向3-乙炔基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g,2.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(3.0M,5.0mL,15.00mmol)。将所得溶液在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩得到0.34g(95％)3-乙炔基-3-甲基哌啶盐酸盐(340mg,95％)，其为白色固体。
实施例3-30-3：制备3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(5-甲基-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例19步骤3,0.20g,0.40mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的搅拌混悬液中加入3-乙炔基-3-甲基哌啶盐酸盐(0.13g,1.00mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.055g,0.078mmol)、碘化亚铜(I)(0.030g,0.16mmol)和哌啶(0.17g,2.00mmol)。将混合物在微波反应器中加热至60℃。30min后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化得到0.020g(10％)产物，其为黄色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.94-6.76(m,4H),6.02(s,1H),5.40(s,2H),5.04(s,2H),3.95(s,3H),3.82(s,3H),3.22(d,J＝8.5Hz,1H),2.94-2.86(m,2H),2.80(d,J＝9.5Hz,1H),1.91-1.85(m,1H),1.60-1.46(m,3H),1.16(s,3H)ppm；(M+1)＝498。
实施例3-31：合成1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(5-甲基-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-7-基)-1H-苯并[d]咪唑
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(5-甲基-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-7-基)-1H-苯并[d]咪唑由5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑和3-乙炔基-3-甲基哌啶盐酸盐使用就合成实施例3-30所述的操作制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22-8.21(m,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.28-7.26(m,1H,部分被CHCl3掩蔽),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),5.93(s,1H),5.28(s,2H),5.04(s,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),3.21(dd,J＝9.5,1.5Hz,1H),2.92-2.90(m,2H),2.79(d,J＝10.0Hz,1H),1.87-1.83(m,1H),1.57-1.43(m,3H),1.14(s,3H)ppm；(M+1)＝497。
实施例3-32：合成7-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-5-醇
实施例3-32-1：制备3-乙炔基哌啶-3-醇盐酸盐
3-乙炔基哌啶-3-醇盐酸盐由3-乙炔基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯和氯化氢使用在实施例3-30中所述的操作制备。
实施例3-32-2：制备7-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-5-醇
7-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-5-醇由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3-乙炔基哌啶-3-醇盐酸盐使用就合成实施例3-30所述的操作制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(s,1H),5.41(s,2H),5.05(s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.43-3.41(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.85-2.81(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.74-1.71(m,2H)ppm；(M+1)＝500。
实施例3-33：合成7-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-5-醇
7-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-5-醇由5-碘-1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑和3-乙炔基哌啶-3-醇盐酸盐使用就合成实施例3-30所述的操作制备：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H,部分被CHCl3掩蔽),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),6.09(s,1H),5.29(s,2H),5.05(s,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),3.41-3.39(m,1H),2.92-2.83(m,3H),1.89-1.81(m,3H),1.71-1.67(m,1H)ppm；(M+1)＝499。
实施例3-34：合成3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-34-1：制备N-({5-碘-2-[({3-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯
向5-碘-N2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(实施例3-16-2)(2.00g,4.07mmol)和三乙胺(1.30g,1.8mL,12.85mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入异硫氰基甲酸O-乙酯(1.07g,8.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌。3h后，将混合物过滤并将滤液浓缩得到2.30g N-({5-碘-2-[({3-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯，其为黄色油状物。
实施例3-34-2：制备(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向N-({5-碘-2-[({3-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯(2.30g,3.69mmol)和三乙胺(1.30g,1.8mL,12.85mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入苯磺酰氯(0.93g,5.27mmol)。将所得混合物在室温搅拌。12h后，已经形成析出物。将混合物过滤并将滤饼用水(2×10mL)和甲醇(10mL)洗涤。将固体干燥得到1.50g(69％)(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为棕色固体。
实施例3-34-3：制备(3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(11.80g,20.05mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.00g,24.03mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和2M碳酸钠水溶液(10mL)中的搅拌溶液中加入(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.87g,1.19mmol)。将所得混合物在氮气气氛下加热至80℃。4h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用水(300mL)和盐水(2×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(硅胶,5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到2.50g(23％)(3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为灰色固体。
实施例3-34-4：制备(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
在0℃向(3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(2.50g,4.61mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(4.47g,3.0mL,39.18mmol)。将所得混合物在0℃搅拌。2h后，将混合物用2M碳酸钾溶液处理以调节pH为～9。将碱性混合物用1:1甲醇/二氯甲烷溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.80g(93％)(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为白色固体。
实施例3-34-5：制备5-(1-氯丙基)-2-甲氧基吡啶
在0℃向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(1.67g,9.99mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(2.46g,1.5mL,20.68mmol)。移开冷却浴并将混合物温热至室温。1h后，将反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离各相并将有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.50g(81％)5-(1-氯丙基)-2-甲氧基吡啶，其为黄色油状物。
实施例3-34-6：制备3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.300g,0.710mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(0.72mL,3.60mmol)。将所得混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩并将残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将溶液用5-(1-氯丙基)-2-甲氧基吡啶(0.263g,1.42mmol)处理并将所得混合物加热至80℃。3h后，将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到0.26g棕色固体。将粗固体溶于乙二醇(6mL)和水(2mL)中。将溶液用氢氧化钾(0.13g,2.32mmol)处理并加热至100℃。12h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化得到0.070g(30％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.07(m,3H),7.83(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.86(s,2H),6.77-6.74(m,2H),6.58-6.57(m,1H),5.15-5.12(m,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),1.95-1.90(m,1H),1.78-1.74(m,1H),0.85(t,.J＝7.5Hz,3H)ppm；(M+1)＝500。
实施例3-35：由(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯合成其它化合物
以下化合物由(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯使用在实施例3-34-6中所述的操作通过采用适当的烷化剂制备：
实施例3-35-1：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.12-8.11(m,2H),7.85(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(s,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.96(s,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.71(s,3H)ppm；(M+1)＝472。
实施例3-35-2：3-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.11-8.09(m,3H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),6.91(s,2H),6.75-6.72(m,1H),5.21-5.20(m,4H),3.86(s,3H),3.74(s,3H)ppm；(M+1)＝510。
实施例3-35-3：3-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(RA09651030)
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.68-7.61(m,5H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.74(m,1H),5.29(s,2H),5.15(s,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H)ppm；(M+1)＝509。
实施例3-35-4：3-(4-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(RA09677155)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(s,2H),6.73(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),2.10-2.07(m,1H),0.95-0.89(m,4H)ppm；(M+1)＝482。
实施例3-35-5：3-(3-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.10(m,2H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,2H),6.74-6.72(m,1H),5.19(s,2H),5.01(s,2H),3.86(s,3H),3.72(s,3H)2.64(s,3H)ppm；(M+1)＝462。
实施例3-36：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-36-1：制备(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
在0℃向(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(实施例3-34-2)(2.40g,4.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(4.47g,3.0mL,39.18mmol)。将所得混合物在0℃搅拌。2h后，将混合物用2M碳酸钾溶液处理以调节pH为～9。将碱性混合物用1:1甲醇/二氯甲烷溶液(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.30g(70％)(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为浅黄色固体。
实施例3-36-2：制备(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(1.30g,2.78mmol)和5M氢氧化钠水溶液(0.8mL,4.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(0.567g,3.60mmol)。将所得混合物在室温搅拌。2h后，将混合物用盐水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.10g(71％)(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为白色固体。
实施例3-36-3：制备(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.300g,0.51mmol)、苯基硼酸(0.093g,0.76mmol)和碳酸钠(0.108g,1.20mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中加入(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.080g,0.11mmol)。将混合物在氮气气氛下加热至60℃。4h后，将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,2％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.100g(40％)(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为白色固体。
实施例3-36-4：制备3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.090g,0.17mmol)在乙二醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(1.00g,17.82mmol)。将混合物加热至100℃。48h后，将混合物冷却至室温并用水(30mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.027g(34％)产物，其为黄色固体：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.87(s,1H),7.70-7.68(m,3H),7.50(s,2H),7.40(s,1H),6.90-6.77(m,4H),5.31(s,2H),5.05(s,2H),4.77(s,2H),3.95(s,3H),3.81(s,3H)ppm；(M+1)＝468。
实施例3-37：由(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯合成其它化合物
以下化合物由(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯使用在实施例3-36-3中所述的操作的变体通过采用适当的硼酸/硼酸酯偶联配偶体制备。针对这些化合物，反应在微波辐射(140℃,1.5h)下进行。在这些条件下，在一步中完成Suzuki偶联和氨基甲酸酯的水解。
实施例3-37-1：6-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.75-7.69(m,3H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.00-6.98(m,3H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(dd,J＝8.0Hz&1.5Hz,1H),5.23(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H)ppm；(M+1)＝486。
实施例3-37-2：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(RA09936946)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.77(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H),5.26(s,2H),5.03(s,2H),4.74(br s,2H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.77(s,3H)ppm；(M+1)＝472。
实施例3-37-3：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(嘧啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(RA09943893)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.15(m,3H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(s,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.74-6.72(m,1H),5.25(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H)ppm；(M+1)＝470。
实施例3-37-4：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),6.81(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(s,2H),5.06(s,2H),4.77(br s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.28(s,3H),2.27(s,3H)ppm；(M+1)＝500。
实施例3-37-5：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.59(m,2H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.75-7.73(m,3H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(s,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.71(s,3H)ppm；(M+1)＝469。
实施例3-37-6：3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.55-8.54(m,1H),8.21-8.20(m,2H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.72(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.03-6.98(m,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.74-6.72(m,1H),5.24(s,2H),4.96(s,2H),3.83(s,3H),3.71(s,3H)；(M+1)＝469。
实施例3-38：合成3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.250g,0.42mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.235g,0.63mmol)、碘化亚铜(I)(0.040g,0.21mmol)和三乙胺(0.130g,1.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.018g,0.042mmol)。将混合物在微波反应器中在140℃经受辐射。1.5h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.025g(13％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.00-6.77(m,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),5.24(s,2H),4.96(s,2H),3.83(s,3H),3.70(s,3H)ppm；(M+1)＝469。
实施例3-39：合成3-(3-甲氧基-4-((4-(全氟乙基)苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-39-1：制备4-甲基苯磺酸4-(全氟乙基)苄酯
向(4-(全氟乙基)苯基)甲醇(0.60g,2.65mmol)和三乙胺(0.53g,5.30mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.00g,5.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到0.400g(40％)4-甲基苯磺酸4-(全氟乙基)苄酯，其为黄色油状物。
实施例3-39-2：制备(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-(全氟乙基)苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(实施例3-36-1)(0.24g,0.52mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(0.2mL,1.00mmol)。将所得混合物在室温搅拌。2h后，将混合物浓缩并将残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将混合物用4-甲基苯磺酸4-(全氟乙基)苄酯(0.40g,1.04mmol)处理并将混合物温热至80℃。3h后，将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到0.090g(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-(全氟乙基)苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为棕色固体。
实施例3-39-3：制备3-(3-甲氧基-4-((4-(全氟乙基)苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((4-(全氟乙基)苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.090g,0.13mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.054g,0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和2M碳酸钠水溶液(150μL)中的搅拌溶液中加入(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.050g,0.06mmol)。将所得混合物在氮气气氛下加热至80℃。4h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.010g(14％)产物，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.84(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.66-7.64(m,2H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.95-6.89(m,s3H),6.72(d,J＝6.8Hz,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),3.85(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝559。
实施例3-40：由(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯合成其它化合物
以下化合物由(3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯使用在实施例3-39-2和实施例3-39-3中所述的操作通过采用适当的烷化剂制备：
实施例3-40-1：3-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(RA10502607)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,2H),7.85(s,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.54-7.53(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.89(m,2H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H),5.05(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,3H)ppm；(M+1)＝525。
实施例3-40-2：3-(3-甲氧基-4-((4-((三氟甲基)硫基)苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.64(m,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),5.27(s,2H),5.15(s,2H),3.98(s,3H),3.82(s,3H)ppm(注意：未观察到NH2质子)；(M+1)＝541。
实施例3-40-3：3-(4-((6-异丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.64(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.84(m,2H),6.79(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.09(m,4H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.10-3.06(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；(M+1)＝484。
实施例3-40-4：3-(3-甲氧基-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,2H),8.48(s,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.36-7.34(m,2H),7.18(s,1H),6.98-6.96(m,1H),6.83-6.81(m,1H),5.30(s,2H),5.04(s,2H),3.88(s,3H),3.75(s,3H),3.66(q,J＝9.6Hz,2H)ppm；(M+1)＝523。
实施例3-40-5：3-(3-甲氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.11(s,2H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.20-5.18(m,4H),3.86(s,3H),3.72(s,3H)ppm；(M+1)＝516。
实施例3-41：合成6-(环己基乙炔基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-41-1：制备6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(实施例3-36-2)(0.42g,0.71mmol)在乙二醇(6mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(0.197g,3.51mmol)。将所得混合物加热至100℃。12h后，将混合物冷却至室温并用盐水(40mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,3％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.206g(56％)6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，其为黄色固体。
实施例3-41-2：制备6-(环己基乙炔基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.14g,0.27mmol)、乙炔基环己烷(0.044g,0.41mmol)在哌啶(3mL)中的搅拌混悬液中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.038g,0.054mmol)和碘化亚铜(I)(0.021g,0.11mmol)。将混合物在微波反应器中在60℃经受辐射。30min后，将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化得到0.032g(23％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.07-6.97(m,4H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),2.65-2.58(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.50-1.46(m,3H),1.35-1.32(m,3H)ppm；(M+1)＝498。
实施例3-42：合成4-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-醇
该化合物由6-碘-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺和丁-3-炔-1-醇使用在实施例3-41-2中所述的操作制备：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.08-6.97(m,4H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.96(s,2H),4.91(t,J＝5.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.61-3.57(m,2H),2.56(t,J＝6.5Hz,2H)ppm；(M+1)＝460。
实施例3-43：合成3-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-43-1：制备环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
向5-溴-2-甲氧基吡啶(3.70g,19.79mmol)在四氢呋喃(10mL)中的-78℃搅拌溶液中加入2.6M正丁基锂在己烷中的溶液(8.4mL,21.84mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后一次性加入环丙烷甲醛(1.70g,23.74mmol)。移开冷却浴并将混合物温热至室温。2h后，将混合物通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到2.90g(80％)环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇，其为黄色油状物。
实施例3-43-2：制备4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲腈
向环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3.80g,21.20mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲腈(1.60g,10.73mmol)和三苯基膦(5.60g,21.35mmol)在四氢呋喃(10mL)中的0℃搅拌溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(3.70g,21.25mmol)。将所得混合物温热至室温。2h后，将混合物浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到2.70g(80％)4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲腈，其为浅黄色油状物。
实施例3-43-3：制备(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺
向4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲腈(2.50g,8.06mmol)在乙醇(20mL)中的0℃搅拌溶液中分小份加入二氯化钴(II)六水合物(2.20g,9.25mmol)。将所得混合物在0℃搅拌。30min后，将混合物用分小份加入的硼氢化钠(1.80g,47.58mmol)处理。将混合物温热至室温。30min后，将混合物经硅藻土过滤并将滤饼用乙醇(20mL)洗涤。将滤液浓缩得到2.50g(99％)(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺，其为无色油状物。
实施例3-43-4：制备N-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺
向(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺(2.50g,7.95mmol)和碳酸钾(1.41g,10.20mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(2.90g,10.20mmol)。将所得混合物加热至80℃。2h后，将混合物过滤并将滤液浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到2.60g(58％)N-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄色油状物。
实施例3-43-5：制备N-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺
向N-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(2.20g,3.91mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.896g,4.30mmol)和碳酸钾(1.10g,7.95mmol)在甲苯(10mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入(1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.143g,0.20mmol)。将所得混合物加热至100℃并在氮气气氛下搅拌。16h后，将混合物冷却至室温并用水(15mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,33％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到1.10g(55％)N-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为浅棕色固体。
实施例3-43-6：制备N2-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,3-二胺
向N-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.10g,2.13mmol)和氯化铵(0.564g,10.54mmol)在乙醇(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(0.596g,10.67mmol)。将混合物加热至80℃。2h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩。对残留物进行色谱纯化(中性氧化铝,2％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.984g(95％)N2-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,3-二胺，其为棕色固体。
实施例3-43-7：制备(3-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向N2-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,3-二胺(0.55g,1.13mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.799g,7.90mmol)。将所得混合物在室温搅拌。15min后，将混合物用异硫氰基甲酸乙酯(0.444g,3.39mmol)处理并将所得混合物在室温搅拌。30min后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残留物溶于四氢呋喃(5mL)中并用三乙胺(0.799g,7.90mmol)和苯磺酰氯(0.259g,1.43mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌。16h后，将混合物浓缩。对残留物进行色谱纯化(中性氧化铝,50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到0.45g(68％)(3-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为棕色油状物。
实施例3-43-8：制备3-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(3-(4-(环丙基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.44g,0.75mmol)在正丁醇(4mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(0.42g,7.49mmol)。将混合物加热至130℃。16h后，将混合物冷却至室温并用水(15mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.058g(15％)产物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.64(s,1H),6.78-6.23(m,4H),5.21(s,2H),4.85(s,2H),4.50(d,J＝8.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.79(s,3H),1.45-1.40(m,1H),0.75-0.70(m,1H),0.61-0.50(m,2H),0.38-0.34(m,1H)ppm；(M+1)＝512。
实施例3-44：合成3-(3-甲氧基-4-((3-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-44-1：制备3-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-醇
向3-甲氧基-6,7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(1.90g,10.72mmol)在甲醇(30mL)中的0℃搅拌溶液中分小份加入硼氢化钠(1.10g,29.08mmol)。将所得混合物温热至室温。2h后，将混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行色谱纯化(硅胶,50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)得到1.60g(85％)3-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-醇，其为浅黄色固体。
实施例3-44-2：制备3-(3-甲氧基-4-((3-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
该化合物由3-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-醇使用在实施例3-43-2至实施例3-43-8中所述的操作制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.27-5.24(m,3H),5.03(s,2H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.19-1.73(m,4H)ppm；(M+1)＝512。
实施例3-45：合成1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
实施例3-45-1：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-酮
向1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(3.96g,23.82mmol)和碳酸钾(13.17g,95.29mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌混悬液中加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(4.85g,25.01mmol)。2h后，将混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。用己烷研磨粗物质得到5.48g(85％)1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-酮，其为白色固体。
实施例3-45-2：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-酮肟
向1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-酮(5.48g,19.07mmol)和碳酸钾(10.54g,76.29mmol)在甲醇(100mL)和水(10mL)中的搅拌混悬液中加入硫酸羟胺(4.70g,28.61mmol)。将所得混合物加热至回流。64h后，将混合物冷却至室温并用水(250mL)稀释。将所得混悬液过滤并将滤饼用水(50mL)洗涤并干燥得到5.55g(96％)1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-酮肟，其为白色固体。
实施例3-45-3：制备1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-胺
向1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-酮肟(5.55g,18.36mmol)在乙酸(40mL)中的搅拌溶液中加入锌粉(6.00g,91.79mmol)。将所得混合物加热至65℃。1h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤饼用甲醇(100mL)洗涤。将滤液浓缩并将残留物溶于5N氢氧化铵溶液(75mL)中。将混合物用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.56g(86％)1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-胺，其为黄色油状物。
实施例3-45-4：制备4-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-2-硝基苯胺
向1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.93g,6.68mmol)和碳酸钾(3.70g,26.75mmol)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中加入1-氟-4-碘-2-硝基苯(2.14g,8.02mmol)。将混合物加热至回流。16h后，将橙色混合物冷却至室温并用水(150mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×75mL)萃取并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.82g橙色固体。用己烷研磨粗物质得到3.17g(89％)4-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-2-硝基苯胺，其为亮橙色固体。
实施例3-45-5：制备4-碘-N1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二胺
向4-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-2-硝基苯胺(3.17g,5.92mmol)和氯化铵(2.53g,47.37mmol)在四氢呋喃(50mL)/甲醇(20mL)/水(10mL)中的搅拌混悬液中加入硫酸亚铁(II)七水合物(5.76g,20.73mmol)和锌粉(1.35g,20.73mmol)。将所得混合物加热至回流。1h后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤饼用甲醇(50mL)洗涤。将滤液浓缩并将残留物用3N氢氧化铵溶液(100mL)稀释。将碱性混合物用氯仿(3×50mL)萃取并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.02g(68％)4-碘-N1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二胺，其为棕色固体。
实施例3-45-6：制备5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向4-碘-N1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二胺(2.02g,4.00mmol)在二氯甲烷(20mL)/甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入溴化氰溶液(5.0M在乙腈中,4.0mL,20.00mmol)。将所得深棕色溶液在室温搅拌。17h后，将混合物用1N氢氧化钠溶液(20mL)稀释并将碱性混合物搅拌。30min后，分离各相并将水相用氯仿(30mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.36g棕色油状物。对残留物进行色谱纯化(CombiFlash,120g SiO2金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到棕色半固体。将该物质用1:1乙醚/二氯甲烷研磨得到0.801g(38％)5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，其为褐色固体。
实施例3-45-7：制备1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.267g,0.50mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.138g,0.63mmol)、三环己基膦(0.014g,0.050mmol)、磷酸钾(0.381g,1.76mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的搅拌混合物中加入乙酸钯(II)(0.005g,0.025mmol)。将混合物在微波反应器中加热至125℃。30min后，加入额外部分的催化剂(0.005g)和配体(0.014g)并将混合物在微波反应器中重新加热至150℃。60min反应时间后，将粗混合物转移至20mL微波反应小瓶中并用额外部分的硼酸酯(0.050g)、催化剂(0.005g)和配体(0.014g)处理。将混合物用额外的1,4-二噁烷(8mL)和水(4mL)稀释。将混合物在微波反应器中加热至150℃。总计105min后，完成反应。将混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到419mgs棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,12g SiO2金柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到109mg不纯褐色固体。第二次色谱纯化(CombiFlash,12g SiO2金柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.063g(26％)产物，其为黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.16(m,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝0.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.96-6.87(m,2H),6.80-6.73(m,2H),5.55(q,J＝7.1Hz,1H),5.05(s,2H),4.33(br s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝485。
实施例3-46：合成5-(4-氟苯基)-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(实施例3-45-6)(0.195g,0.37mmol)、4-氟苯基硼酸(0.064g,0.46mmol)和磷酸钾(0.413g,1.91mmol)在四氢呋喃(5mL)/水(4mL)中的搅拌溶液中加入第二代XPhos预催化剂(0.015g,0.018mmol)。将黄色溶液真空脱气/用氮气回填(×3)。将混合物加热至60℃。90min后，将混合物用另一份硼酸(0.030g)和预催化剂(0.014g)处理且将温度升至75℃。总计150min反应时间后，将棕色混合物冷却至室温并用水(30mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.282g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,12g SiO2金柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.142g(78％)产物，其为黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),6.96-6.88(m,2H),6.81-6.79(m,1H),6.78-6.74(m,1H),5.58(q,J＝7.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.49(s,2H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H)ppm；(M+1)＝499。
实施例3-47：合成5-(4-氟苯基)-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
实施例3-47-1：制备5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
向4-碘-N1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二胺[由5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶使用在实施例3-45-1至实施例3-45-5中所述的操作制备](1.04g,1.91mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中加入原甲酸三乙酯(1.0mL,5.89mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.025g,0.13mmol)。将黄色溶液加热至回流。30min后，将混合物冷却至室温并浓缩得到黄色油状物。色谱纯化(CombiFlash,24g SiO2金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.803g(76％)5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑，其为黄色固体。
实施例3-47-2制备5-(4-氟苯基)-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
向5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.248g,0.45mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.088g,0.63mmol)和磷酸钾(0.485g,2.24mmol)在四氢呋喃(7mL)/水(5mL)中的搅拌溶液中加入第二代XPhos预催化剂(0.024g,0.031mmol)。将黄色溶液真空脱气/用氮气回填(×3)。将混合物加热至75℃。45min后，将棕色反应混合物冷却至室温并用水(30mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.271g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,12gSiO2金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.200g(86％)产物，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.99-7.94(m,2H),7.70(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.40(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.16-7.09(m,2H),6.88-6.84(m,1H),6.80-6.76(m,1H),6.75-6.73(m,1H),5.60(q,J＝7.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.80(s,3H),2.01(d,J＝7.0Hz,3H)ppm；(M+1)＝522。
实施例3-48：由5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑合成其它化合物
以下化合物由5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑使用在实施例3-47-2中所述的操作通过采用适当的硼酸酯偶联配偶体制备。
实施例3-48-1：1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82-8.75(m,1H),8.04(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.89(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.76(d,J＝0.8Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.80-6.70(m,2H),5.57(q,J＝7.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),1.99(d,J＝7.0Hz,3H)ppm；(M+1)＝508。
实施例3-48-2：4-(1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-醇
向5-碘-1-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.210g,0.38mmol)、3-丁炔-1-醇(0.041g,0.57mmol)、碘化亚铜(I)(0.019g,0.10mmol)在哌啶(4mL)中的搅拌混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.037g,0.053mmol)。将混合物在微波反应器中加热至100℃。30min后，将反应混合物冷却至室温并用5N氢氧化铵溶液(30mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.386g棕色固体。色谱纯化(CombiFlash,12g SiO2金柱,1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到0.157g(84％)产物，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.87-6.82(m,1H),6.76-6.64(m,2H),5.55(q,J＝7.0Hz,1H),5.19(s,2H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.00-1.92(m,4H)ppm；(M+1)＝496。
实施例3-49：合成3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-49-1：制备5-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺
向1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙胺[由1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯使用在实施例3-45-1至实施例3-45-3中所述的操作制备](2.52g,7.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.7mL,15.18mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(2.39g,8.13mmol)。将橙色溶液加热至回流。15h后，将棕色反应混合物冷却至室温并用水(60mL)稀释。随着搅拌混合物，形成黄色析出物。将固体经过滤分离并用水(50mL)洗涤并干燥得到4.19g(94％)5-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺，其为黄色固体。
实施例3-49-2：制备5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(4.19g,7.31mmol)和氯化铵(3.14g,58.47mmol)在四氢呋喃(40mL)/甲醇(40mL)/水(20mL)中的搅拌混合物中加入硫酸亚铁(II)七水合物(7.18g,25.58mmol)和锌粉(1.69g,25.58mmol)。将黄色混合物加热至60℃。随着混合物温热，出现橄榄绿色。5min后，将温热的反应混合物在乙酸乙酯(100mL)辅助下经硅藻土过滤。将滤液用5N氢氧化铵溶液(30mL)稀释并分离各相。将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.72g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,120g SiO2金柱,30-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到2.39g(60％)5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺，其为灰白色固体。
实施例3-49-3：制备(6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺(2.39g,4.40mmol)和三乙胺(0.92ml,6.60mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中加入异硫氰酸乙氧基羰基酯(0.64ml,5.28mmol)。3h后，将混合物用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.16g棕色泡沫状固体。将粗固体溶于四氢呋喃(30mL)中并用三乙胺(1.53mL,11.01mmol)和苯磺酰氯(1.42mL,11.01mmol)处理。将黄色混合物在室温搅拌。63h后，将混合物用水(100mL)稀释并在室温搅拌。2h后，将反应混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸钾溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.62g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,80g SiO2金柱,10-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到褐色固体。将该物质用乙醚(50mL)研磨得到1.30g(46％)(6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为白色固体。
实施例3-49-4：制备6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(1.30g,2.03mmol)在乙醇(8mL)/水(6mL)中的搅拌溶液中加入磷酸钾(1.76g,8.12mmol)。将混合物在微波反应器中加热至160℃。1h后，将反应混合物用水(100mL)稀释，得到析出物。将固体经过滤分离，用水(25mL)洗涤并干燥得到1.02g(88％)6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，其为白色固体。
实施例3-49-5：制备3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.253g,0.45mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.158g,0.76mmol)、磷酸钾(0.495g,2.29mmol)在四氢呋喃(5mL)/水(4mL)中的搅拌混合物中加入第二代XPhos预催化剂(0.032g,0.041mmol)。将黄色溶液真空脱气/用氮气回填(×3)。将混合物加热至75℃。4h后，将混合物冷却至室温并用水(40mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.320g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,12g SiO2金柱,1-5％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.178g(77％)产物，其为褐色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.66-7.62(m,3H),7.57-7.53(m,2H),6.96-6.92(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.11(q,J＝7.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.46(br s,2H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝523。
实施例3-49-6a和实施例3-49-6b：对3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺进行手性分离
使用SFC(21×250mm AS柱,25％甲醇/0.5％二乙胺,流速50g/min)对外消旋的3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺进行手性分离，得到两种对映异构体。未指定绝对构型。
Figure BDA0002287139060001421
实施例3-50：由6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺合成其它化合物
以下化合物由6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺使用在实施例3-49-5中所述的操作通过采用适当的硼酸酯偶联配偶体制备。
实施例3-50-1：2-(4-(2-氨基-3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(RA10074277)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.58-7.53(m,2H),6.96-6.92(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.11(q,J＝7.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.44(br s,2H),4.35-4.27(m,2H),4.11-4.02(m,2H),3.80(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.68(s,1H)ppm；(M+1)＝553。
实施例3-50-2：3-(1-(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(RA10161874)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,2H),7.96-7.88(m,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.67-7.59(m,3H),7.23(d,J＝1.3Hz,1H),7.07-6.92(m,4H),5.66(q,J＝7.0Hz,1H),5.16(s,2H),3.74(s,3H),2.04(d,J＝7.0Hz,3H)ppm；(M+1)＝509。
实施例3-51：合成3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-51-1：制备3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈
向(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.70g,15.25mmol)在二甲基亚砜(25mL)中的搅拌溶液中加入60％氢化钠分散液(0.639g,15.98mmol；加入时注意到气体放出及轻微放热)。30min后，将深棕色反应混合物用4-氟-3-甲氧基苯甲腈(2.24g,14.52mmol)处理并搅拌。加入后45min，将橙棕色混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.50g橙色固体。色谱纯化(CombiFlash,120g SiO2金柱,10-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到1.93g(43％)3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈，其为灰白色固体。
实施例3-51-2：制备1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-酮
向3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(1.69g,5.48mmol)在四氢呋喃(15mL)中的0℃搅拌溶液中加入乙基溴化镁溶液(1.0M在四氢呋喃中,7.0mL,7.00mmol)，随后加入碘化亚铜(I)(0.010g,0.055mmol)。将所得红棕色混合物温热至室温并搅拌。16h后，将混合物用1N盐酸溶液(25mL)处理并搅拌。30min后，将混合物用饱和碳酸钾溶液(20mL)调节pH为～7并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.86g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,40g SiO2柱,25-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到1.44g(77％)1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-酮，其为灰白色固体。
实施例3-51-3：制备5-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)-3-硝基吡啶-2-胺
该化合物由1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-酮使用在实施例3-45-2至实施例3-45-4中所述的操作制备。
实施例3-51-4：制备5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)吡啶-2,3-二胺
向5-碘-N-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.25g,2.12mmol)在乙酸(20mL)中的搅拌混悬液中加入铁(0.714g,12.77mmol)。将黄色混合物加热至125℃。随着加热混合物，黄色褪去并形成灰色混悬液。10min后，将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(75mL)稀释。将混悬液在乙酸乙酯(50mL)辅助下经硅藻土过滤。将滤液先后用水(2×30mL)和浓氢氧化铵(2×30mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.20g(>100％)5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)吡啶-2,3-二胺，其为棕色油状物。
实施例3-51-5：制备3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
该化合物由5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)吡啶-2,3-二胺使用在实施例3-49-3至实施例3-49-5中所述的操作制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.59(m,4H),7.01-6.84(m,3H),5.80-5.70(m,1H),5.21(s,2H),4.68(br s,2H),3.98(s,3H),3.79(s,3H),2.58-2.35(m,2H),0.97-0.86(m,3H)ppm；(M+1)＝538。
实施例3-52：合成3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
实施例3-52-1：制备6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺[由5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶使用在实施例3-45-1至实施例3-45-5中所述的操作制备](0.710g,1.30mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中加入原甲酸三乙酯(1.0mL,5.89mmol)。将黄色溶液用对甲苯磺酸一水合物(0.025g,0.13mmol)处理并加热至回流。30min后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钾溶液(50mL)之间分配。分离各相并将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.739g(>100％)6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为橙色固体。
实施例3-52-2：制备3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
该化合物由6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶使用在实施例3-49-5中所述的操作制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.15-7.93(m,3H),7.79(s,1H),7.74-7.62(m,2H),6.97-6.83(m,3H),5.99(q,J＝7.1Hz,1H),5.20(s,2H),3.98(s,3H),3.83(s,3H),2.00(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝509。
实施例3-53：合成3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
实施例3-53-1：制备(6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
向5-碘-N2-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺[由5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶使用在实施例3-45-1至实施例3-45-5中所述的操作制备](1.66g,3.05mmol)和三乙胺(0.64mL,4.57mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中加入异硫氰酸乙氧基羰基酯(0.44mL,3.66mmol)。30min后，将混合物用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.18g棕色泡沫状固体。将粗物质溶于四氢呋喃(30mL)和三乙胺(1.05mL,7.53mmol)中。将浅黄色溶液用苯磺酰氯(0.97mL,7.51mmol)处理并在室温搅拌。17h后，将混合物用水(100mL)稀释并在室温搅拌。15min后，将反应混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸钾溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.77g棕色油状物。色谱纯化(CombiFlash,40g SiO2金柱,20-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到1.53g(79％)(6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其为褐色固体。
实施例3-53-2：制备6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(1.53g,2.39mmol)在乙醇(10mL)/水(4mL)中的搅拌溶液中加入磷酸钾(2.07g,9.54mmol)。将混合物在微波反应器中在150℃经受辐射。1h后，对混合物进行另一次微波加热(160℃,30min)。总计90min后，将混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.31g(97％)6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，其为橙色泡沫状固体。
实施例3-53-3：制备3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
该化合物由6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺使用在实施例3-49-5中所述的操作制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84-8.76(m,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.63(d,J＝0.8Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,2H),6.12(q,J＝7.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.37(s,2H),3.98(s,3H),3.79(s,3H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝524。
实施例3-54：合成2-(4-(2-氨基-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
该化合物由6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺使用在实施例3-49-5中所述的操作通过采用适当的硼酸酯偶联配偶体制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84-8.76(m,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.01-6.85(m,3H),6.11(q,J＝7.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.47(s,2H),4.35-4.26(m,2H),4.10-4.03(m,2H),3.79(s,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.70(br s,1H)ppm；(M+1)＝554。
实施例3-55：合成4-(2-氨基-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-醇
该化合物由6-碘-3-(1-(3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺使用在实施例3-48-2中所述的操作制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.72(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),6.98-6.88(m,2H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(q,J＝7.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.44(br s,2H),3.85(t,J＝6.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.01(br s,1H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；(M+1)＝512。
实施例3-56：合成4-(3-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-醇
实施例3-56-1：制备(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
向4-羟基-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯(4.70g,18.56mmol)和碳酸钾(7.64g,55.28mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中加入5-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶盐酸盐(4.58g,21.40mmol)。将混合物加热至回流。3h后，将灰白色混悬液冷却至室温并用水(200mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3×75mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.74g(>100％)4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯，其为蜡状黄色固体。
实施例3-56-2：制备(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺
向4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基氨基甲酸叔丁酯(7.32g,18.56mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(15mL,194.70mmol)。2h后，将反应混合物浓缩并将残留物溶于水(75mL)中。将酸性溶液用乙醚(50mL)萃取。保留水相并用浓氢氧化铵溶液(50mL)制成碱性。将碱性水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.54g(83％)(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺，其为黄色固体。
实施例3-56-3：制备3-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向N2-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-5-碘吡啶-2,3-二胺[由(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺使用在实施例3-45-4和实施例3-45-5中所述的操作制备](3.10g,6.05mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中加入原甲酸三乙酯(3.0mL,18.02mmol)。将混合物用对甲苯磺酸一水合物(50mg,262.86μmol)处理并加热至回流。在45min后，将混合物冷却至室温，导致形成析出物。将混合物浓缩并将残留物溶于氯仿(150mL)中。将溶液用饱和碳酸钾溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.15g(99％)3-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为棕色固体。
实施例3-56-4：制备4-(3-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-醇
该化合物由3-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶使用在实施例3-48-2中所述的操作制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.69(m,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝1.8Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.64(t,J＝55.4Hz,1H),5.38(s,2H),5.17(s,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),3.82(s,3H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.11(br s,1H)ppm；(M+1)＝465。
实施例3-57：合成3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
实施例3-57-1：制备4-(((5-碘-3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚
向4-羟基-3-甲氧基苄基胺盐酸盐(1.32g,6.82mmol)和2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(2.00g,6.82mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.96ml,34.10mmol)。将混悬液搅拌并加热至100℃。1h后，将混合物冷却至室温并加入2N氢氧化钾水溶液(0.68mL)。将混合物浓缩得到4-(((5-碘-3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚，其为不纯固体。
实施例3-57-2：制备4-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基苯酚
该化合物由4-(((5-碘-3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚使用在实施例3-49-2和实施例3-52-2中所述的操作以两步制备。
实施例3-57-3：制备6-碘-3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向4-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基苯酚(1.32g,3.46mmol)和碳酸钾(1.30g,9.41mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌混合物中加入5-(1-氯乙基)-2-甲氧基吡啶(0.72g,4.20mmol)。将混合物在100℃加热。6.5h后，加入额外量的5-(1-氯乙基)-2-甲氧基吡啶(0.300g,1.75mmol)并继续加热。22h后，将混合物冷却至室温并在水和1:5乙酸乙酯/乙醚之间分配。分离各相并将水相用乙醚萃取。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(40g SiO2柱,0-10％(0.01M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱)得到0.88g(49％)6-碘-3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为不纯固体。
实施例3-57-4：制备3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐
向6-碘-3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.200g,0.39mmol)、磷酸钾(0.164g,0.77mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.100g,0.48mmol)和三环己基膦(0.008g,0.028mmol)在1,4-二噁烷(3mL)/水(1.5mL)中的搅拌混悬液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g,0.013mmol)。通过使氮气鼓泡通过混合物2min将混合物脱气，然后将混合物在微波反应器中在120℃经受辐射。30min后，将混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液直接纯化(50g C18柱,水/乙腈/0.1％甲酸洗脱)得到不纯物质。在相同条件下进行第二次纯化得到0.051g(26％)产物，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.20-8.13(m,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.90(d,J＝0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝1.9Hz,1H),6.83-6.69(m,3H),5.42(s,2H),5.37(q,J＝6.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝471。
实施例3-58：由6-碘-3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶合成其它化合物
以下化合物由6-碘-3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶使用在实施例3-57-4中所述的操作通过采用适当的硼酸/硼酸酯偶联配偶体制备。
实施例3-58-1：3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐(RA09683914A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.17-8.03(m,3H),7.64(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H),6.78-6.65(m,3H),6.39(d,J＝1.9Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(q,J＝6.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.49(s,1H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝471。
实施例3-58-2：3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐(RA09683951A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.89(d,J＝0.9Hz,2H),6.75-6.66(m,3H),5.38(s,2H),5.29(q,J＝6.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；(M+1)＝498。
实施例3-58-3：6-(2-氟吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲酸盐(RA09683967A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.35-8.29(m,2H),8.10(d,J＝2.8Hz,2H),7.64(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.46(dt,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.19(t,J＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝1.5Hz,1H),6.75-6.72(m,2H),6.71(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(q,J＝6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；(M+1)＝486。

Claims (57)

1.具有式(I)结构的化合物或其药用盐：
Figure FDA0002287139050000011
其中：
n为1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3或4；
Q1为H、卤素或(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；Q2为(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基，
其中所述(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
X为CH、N、卤素或CR9，
其中R9为(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；
R1为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团或NH2；
R2为H、卤素、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-O-或NH2；
R3和R4各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2；且
R5和R6各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C1-C10)烷基胺基团、O-(C1-C10)烷基或NH2，或R5和R6与它们所连接的碳一起形成3至10元环，
其中所述3至10元环任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2。
2.权利要求1的化合物，其中n为1、2或3。
3.权利要求2的化合物，其中n为1。
4.权利要求2的化合物，其中n为2。
5.权利要求2的化合物，其中n为3。
6.权利要求1的化合物，其中m为0、1或2。
7.权利要求6的化合物，其中m为0。
8.权利要求6的化合物，其中m为1。
9.权利要求6的化合物，其中m为2。
10.权利要求1的化合物，其中n为1且m为1。
11.权利要求1的化合物，其中Q1为H或(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，
其中所述(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中Q1为H。
13.权利要求11的化合物，其中Q1为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
14.权利要求11的化合物，其中Q1为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
15.权利要求1的化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基，
其中所述(C6-C14)芳基或(C2-C9)杂芳基任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
16.权利要求15的化合物，其中Q2为(C6-C14)芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基。
17.权利要求1的化合物，其中X为CH或N。
18.权利要求17的化合物，其中X为CH。
19.权利要求17的化合物，其中X为N。
20.权利要求1的化合物，其中R1为H、卤素、NH2或(C1-C10)烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R1为H。
22.权利要求20的化合物，其中R1为卤素。
23.权利要求20的化合物，其中R1为NH2。
24.权利要求20的化合物，其中R1为(C1-C10)烷基。
25.权利要求1的化合物，其中R2为H、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基-O-。
26.权利要求25的化合物，其中R2为H。
27.权利要求25的化合物，其中R2为卤素。
28.权利要求25的化合物，其中R2为(C1-C10)烷基。
29.权利要求25的化合物，其中R2为(C1-C10)烷基-O-。
30.权利要求29的化合物，其中R2为CH3-O-或CH3-CH2-O-。
31.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自为H。
32.权利要求1的化合物，其中R5和R6各自为H。
33.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物符合式(II)的结构：
Figure FDA0002287139050000061
34.权利要求33的化合物，其中
n为1；
m为1；
Q1为(C2-C9)杂芳基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
Q2为(C3-C10)环烷基，其任选被选自以下的一至四个基团取代：(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C10)烷基胺基团、(C1-C10)烷基-C(O)O-、COOH-(C1-C10)烷基、COOH-(C3-C10)环烷基、(C1-C10)烷基-O-、-OH、-NH2、R7R8N-、R7R8N(O)C-、R7(O)CR8N-、F3C-、NC-、(C3-C10)烷基(O)P-、(C3-C10)烷基-S-、(C3-C10)环烷基-S-、(C6-C14)芳基-S-、(C2-C9)杂烷基-S-、(C2-C9)杂环烷基-S-、(C2-C9)杂芳基-S-、(C3-C10)烷基(O)S-、(C3-C10)环烷基(O)S-、(C6-C14)芳基(O)S-、(C2-C9)杂烷基(O)S-、(C2-C9)杂环烷基(O)S-、(C2-C9)杂芳基(O)S-、(C3-C10)烷基-O2S-、(C3-C10)环烷基-O2S-、(C6-C14)芳基-O2S-、(C2-C9)杂烷基-O2S-、(C2-C9)杂环烷基-O2S-、(C2-C9)杂芳基-O2S-或R7R8NO2S-，
其中R7和R8各自独立为H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基；
X为N或CH；
R1为H或NH2；且
R2为H、卤素或(C1-C10)烷基-O-。
35.权利要求34的化合物，其中X为N且R2为CH3-O-。
36.权利要求35的化合物，其中
Q1为甲基吡唑基团；且
Q2为甲氧基苯基团。
37.权利要求35的化合物，其中
Q1为2-(二甲基(亚甲基)正膦基)吡啶基团；且
Q2为甲氧基苯基团。
38.权利要求35的化合物，其中
Q1为4-(1H-吡唑-1-基)哌啶基团；且
Q2为甲氧基苯基团。
39.权利要求35的化合物，其中
Q1为4-(1H-吡唑-1-基)哌啶基团；且
Q2为甲基吡啶基团。
40.权利要求34的化合物，其中X为CH且R2为CH3-O-。
41.权利要求40的化合物，其中
Q1为4-(1H-吡唑-1-基)哌啶基团；且
Q2为甲基吡啶基团。
42.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002287139050000081
43.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002287139050000082
44.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002287139050000083
45.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002287139050000091
46.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0002287139050000092
47.权利要求1的化合物，其选自：
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(5-(2-氨基-1-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
1-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-5-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，
(5-(2-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)丙-2-胺，
4-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吗啉，
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
(S)-1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-2-羧酸，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
3-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑，
2-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑，
2-(1-(3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-胺，和
3-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
48.一种药物组合物，其包含权利要求1至47中任一项的化合物。
49.在有此需要的患者中治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨代谢缺陷或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
50.在有此需要的患者中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
51.在有此需要的患者中治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
52.权利要求51的方法，其中所述疼痛为手术后疼痛。
53.在有此需要的患者中治疗与骨关节炎有关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
54.在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶A的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
55.在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶B的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
56.在患者中抑制原肌球蛋白相关激酶C的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
57.在患者中抑制c-FMS的方法，所述方法包括向所述患者给予权利要求1至47中任一项的化合物或权利要求48的药物组合物。
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