JP6588437B2 - トロポミオシン関連キナーゼ(trk)阻害剤 - Google Patents
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Description
該当なし
連邦政府の助成を受けた研究であることについての記載
該当なし
共同研究契約当事者の名称
該当なし
コンパクトディスクで提出された資料の参照による組入れ
該当なし
本明細書において使用する場合、用語「アミノ」は、窒素原子および1〜2個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は一般に、本明細書において第一級、第二級、または第三級アミンを記載するために使用され、当業者は、この用語が本開示において使用される文脈を考慮して、その識別を容易に確認することができる。用語「アミン」または「アミン基」または「アンモニア基」は、アンモニア(NH3)に由来する窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は好ましくは、第一級アミンであり、窒素が、2個の水素原子、および置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む1個の置換基に結合していることを意味する。アミン基は第二級アミンであり得、窒素が、1個の水素原子、および下記で定義するような置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む2個の置換基に結合していることを意味する。アミン基は第三級アミンであり得、窒素が、置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む3個の置換基に結合していることを意味する。アミン基はまた第四級アミンであり得、指定したアミン基が第4の基に結合しており、正に帯電しているアンモニウム基がもたらされることを意味する。
れる、1個の水素原子の代わりにエステル基を含有する(C1〜C10)アルキルを意味する。
該当なし。
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
Q1は、H、ハロまたは(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、
(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
Q2は、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、
(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
Xは、CH、N、ハロまたはCR9であり、
R9は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2であり;
R1は、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、またはNH2であり;
R2は、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−O−、またはNH2であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、O−(C1〜C10)アルキル、もしくはNH2であり、またはR3およびR4は、これらが付着している炭素と一緒になって、3〜10員環を形成し、
3〜10員環は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2から選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、O−(C1〜C10)アルキル、もしくはNH2であり、またはR5およびR6は、これらが付着している炭素と一緒になって、3〜10員環を形成し、
3〜10員環は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2から選択される1〜4個の基で場合により置換されている]
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
、式(I)の化合物に関する。
該当なし。
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
Q1は、H、ハロまたは(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、
(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
Q2は、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、
(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
Xは、CH、N、ハロまたはCR9であり、
R9は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2であり;
R1は、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、またはNH2であり;
R2は、H、ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−O−、またはNH2であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、O−(C1〜C10)アルキル、もしくはNH2であり、またはR3およびR4は、これらが付着している炭素と一緒になって、3〜10員環を形成し、
3〜10員環は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2から選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C1〜C10)アルキルアミン、O−(C1〜C10)アルキル、もしくはNH2であり、またはR5およびR6は、これらが付着している炭素と一緒になって、3〜10員環を形成し、
3〜10員環は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2から選択される1〜4個の基で場合により置換されている]
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル
)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される、式(I)の化合物に関する。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
(5−(2−アミノ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン、
4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン、
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
(5−(2−アミノ−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド、
3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
から選択される。
実施例1−1:TrkA活性
試薬および消耗品は、Sigma Aldrich、Carna Biosciences、またはCaliper Life Sciencesから購入した。IC50決定についての全てのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度に関して線形直線的範囲内であった。384ウェルポリプロピレンプレートにおいて、TrkA(0.4nM、Carna08−186)を、0.01%Triton X−100、MgCl210mM、0.1%BSA、DTT1mM、オルトバナジン酸ナトリウム10μMおよびベータ−グリセロホスフェート10μM、ならびに2.5%DMSOの濃度を伴う化合物を含有するHepes−NaOH100mM(pH7.5)緩衝液中で室温にて15分間プレインキュベートした。上記の緩衝液中の等しい容量のペプチド基質(Caliper Life Sciencesカタログ番号760430)およびATPによって反応を開始させた。反応物中の最終濃度は、TrkA200pM、ペプチド基質1.5μMおよびATP(ATPKm)55μMであった。反応物を室温にて180分間インキュベートし、過剰なEDTAを含有する緩衝液(Hepes−NaOH100mM(pH7.5)、0.02%Brij、0.1%CR−3、0.36%DMSOおよびEDTA100mM)で終了させた。−2250ボルトの上流電圧、−500ボルトの下流電圧および−1.6psiの真空圧を伴うオフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいて、プレートをLabChip3000(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で1サイクル行った。LabChip3000は、各ウェル中に存在するフルオレセイン標識ペプチド基質およびフルオレセイン標識ペプチド産物の蛍光シグナルを分離および測定する。結果は、基質および産物の両方についてのピーク高さを測定し、産物ピーク高さを基質および産物の両方についてのピーク高さの合計で割ることによって、変換パーセントとして表す。全てのプレート上で、100%阻害(飽和濃度のスタウロスポリンを伴う)ならびに0%阻害(酵素およびDMSOを伴う基質)対照を使用して、試験化合物の阻害パーセントおよびZ’値を計算した。
試薬および消耗品は、Sigma Aldrich、Carna Biosciences、またはCaliper Life Sciencesから購入した。IC50決定についての全てのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度に関して線形直線的範囲内であった。384ウェルポリプロピレンプレートにおいて、TrkB(0.6nM、Carna08−187)を、0.01%Triton X−100、MgCl210mM、0.1%BSA、DTT1mM、オルトバナジン酸ナトリウム10μMおよびベータ−グリセロホスフェート10μM、ならびに2.5%DMSOの濃度を伴う化合物を含有するHepes−NaOH100mM(pH7.5)緩衝液中で室温にて15分間プレインキュベートした。上記の緩衝液中の等しい容量のペプチド基質(Caliper Life Sciencesカタログ番号760430)およびATPによって反応を開始させた。反応物中の最終濃度は、TrkB300pM、ペプチド基質1.5μMおよびATP(ATPKm)70μMであった。反応物を室温にて180分間インキュベートし、過剰なEDTAを含有する緩衝液(Hepes−NaOH100mM(pH7.5)、0.02%Brij、0.1%CR−3、0.36%DMSOおよびEDTA100mM)で終了させた。−2250ボルトの上流電圧、−500ボルトの下流電圧および−1.6psiの真空圧を伴うオフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいて、プレートをLabChip3000(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で1サイクル行った。LabChip3000は、各ウェル中に存在するフルオレセイン標識ペプチド基質およびフルオレセイン標識ペプチド産物の蛍光シグナルを分離および測定する。結果は、基質および産物の両方についてのピーク高さを測定し、産物ピーク高さを基質および産物の両方についてのピーク高さの合計で割ることによって、変換パーセントとして表す。全てのプレート上で、100%阻害(飽和濃度のスタウロスポリンを伴う)ならびに0%阻害(酵素およびDMSOを伴う基質)対照を使用して、試験化合物の阻害パーセントおよびZ’値を計算した。
ヒトTrkC、触媒ドメイン[受託番号NP_002521.2の456〜825(末端)アミノ酸]は、バキュロウイルス発現系を使用してN末端GST−融合タンパク質(69kDa)として発現した。GST−TRKCを、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを使用することによって精製し、Tris−HCl50mM、NaCl150mM、0.05%Brij35、DTT1mM、10%グリセリン、pH7.5中で−80℃にて貯蔵した。キナーゼ活性を、オフチップ移動度シフトアッセイによって測定した。酵素を、100uMのATP((Mg/またはMn)/ATP)の存在下で蛍光標識基質、Srctideと共にインキュベートした。リン酸化および非リン酸化基質を分離し、LabChip(商標)3000によって検出した。
試薬および消耗品は、Sigma Aldrich、Carna Biosciences、またはCaliper Life Sciencesから購入した。IC50決定についての全てのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度に関して線形直線的範囲内であった。384ウェルポリプロピレンプレートにおいて、c−FMS(0.14nM、Carna08−155)を、0.01%Triton X−100、MgCl210mM、0.1%BSA、DTT1mM、オルトバナジン酸ナトリウム10μMおよびベータ−グリセロホスフェート10μM、ならびに2.5%DMSOの濃度を伴う化合物を含有するHepes−NaOH100mM(pH7.5)緩衝液中で室温にて15分間プレインキュベートした。上記の緩衝液中の等しい容量のペプチド基質(Caliper Life Sciencesカタログ番号760430)およびATPによって反応を開始させた。反応物中の最終濃度は、c−FMS70pM、ペプチド基質1.5μMおよびATP(ATPKm)500μMであった。反応物を室温にて120分間インキュベートし、過剰なEDTAを含有する緩衝液(Hepes−NaOH100mM(pH7.5)、0.02%Brij、0.1%CR−3、0.36%DMSOおよびEDTA100mM)で終了させた。−2250ボルトの上流電圧、−500ボルトの下流電圧および−1.6psiの真空圧を伴うオフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいて、プレートをLabChip3000(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)で1サイクル行った。LabChip3000は、各ウェル中に存在するフルオレセイン標識ペプチド基質およびフルオレセイン標識ペプチド産物の蛍光シグナルを分離および測定する。結果は、基質および産物の両方についてのピーク高さを測定し、産物ピーク高さを基質および産物の両方についてのピーク高さの合計で割ることによって、変換パーセントとして表す。全てのプレート上で、100%阻害(飽和濃度のスタウロスポリンを伴う)ならびに0%阻害(酵素およびDMSOを伴う基質)対照を使用して、試験化合物の阻害パーセントおよびZ’値を計算した。
実施例2−1:再活性化したペプチドグリカン−多糖類による膝関節炎に対するTrk阻害剤の効果
雄Lewisラットを、試験施設に7日間順応させた。ラットを、ワイヤーの上部、木材チップの敷料ならびにつるした食料および水のボトルを備えたシューボックスポリカーボネートケージにケージ毎に5匹で収容した。
Wistar系雄ラットを試験施設に5日間順応させた。ラットを、穂軸の敷料および水のボトルを有するマイクロアイソレーターシューボックスポリカーボネートケージに個々に収容した。既知の組成の乾燥したペレット化食料、および栄養成分を自由に与えた。
実施例3−1:1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンの合成
実施例3−1−1:3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾニトリルの製造
撹拌した4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾニトリル(2.43g、16.29mmol)のアセトニトリル(75mL)溶液に、炭酸セシウム(6.68g、20.50mmol)およびp−メトキシベンジルクロリド(2.81g、17.92mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流させ、撹拌した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾニトリル4.56g(>100%)をオフホワイト色の固体として得た。粗材料を、次の反応において精製をせずに使用した。
撹拌した粗3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾニトリル(4.39g、16.29mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.93g、24.44mmol、注意:ガス発生および中程度の発熱)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、その間、水(930μL)をゆっくりと加えた(ガス発生)。次いで、混合物を水酸化ナトリウム溶液1N(930μL)およびさらなる水(2.8mL)で処理した。混合物を15分間撹拌し、次いで、これを酢酸エチルを使用してセライトを通して濾過した。濾液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン3.90g(2工程について86%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン(4.48g、16.39mmol)のアセトニトリル(75mL)溶液に、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3.43g、15.61mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.52g、19.51mmol)を加えた。このようにして得られた明るい黄色の溶液を加熱還流させた。16時間後、オレンジ色の混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ブロモ−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリン7.71g(99%)をオレンジ色の半固体として得た。
撹拌した4−ブロモ−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリン(7.71g、16.30mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)、エタノール(25mL)、および水(25mL)懸濁液に、塩化アンモニウム(0.44g、8.15mmol)および鉄粉(9.10g、163mmol)を加えた。混合物を加熱還流させた。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、エタノールを使用してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ブロモ−N1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン6.73g(95%)を茶色の固体として得た。
撹拌した臭化シアン(アセトニトリル中5.0M、5.0mL、25.0mmol)の水(75mL)溶液に、4−ブロモ−N1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(3.40g、7.67mmol)のメタノール(75mL)、アセトニトリル(75mL)、およびジクロロメタン(25mL)溶液を加えた。ジアミン溶液の添加を45分に亘り行った。このようにして得られた茶色の溶液を室温にて撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水酸化ナトリウム溶液1Nで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、橙茶色の固体2.46gを得た。ジエチルエーテルによる粗材料の粉砕によって、5−ブロモ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン1.54gをオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した5−ブロモ−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(0.28g、0.59mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)および水(6mL)懸濁液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.15g、0.73mmol)、リン酸カリウム(0.44g、2.06mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.016g、0.059mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.007g、0.029mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において125℃に加熱した。15分後、反応混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチル(×3)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、薄緑色の固体0.33gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、生成物0.13g(48%)をオフホワイト色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.96(s,1H)、7.71(s,1H)、7.34〜7.24(m,3H)、7.05〜6.87(m,6H)、6.65〜6.60(m,1H)、6.50(s,2H)、5.11(s,2H)、4.90(s,2H)、3.81(s,3H)、3.72(s,3H)、3.69(s,3H)ppm;(M+1)470。
下記の化合物を、適当なボロン酸/ボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、実施例3−1に記載されている手順を使用して製造した:
実施例3−2−1:1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09〜9.07(m,3H)、7.57〜7.54(m,1H)、7.34〜7.30(m,2H)、7.28〜7.20(m,2H)、7.01(d,J=1.9Hz,1H)、6.98〜6.89(m,3H)、6.71(br s,2H)、6.66(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)、5.20(s,2H)、4.93(s,2H)、3.74(s,3H)、3.72(s,3H)ppm;(M+1)468。
実施例3−2−2:1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(dd,J=4.6,1.5Hz,2H)、7.66(dd,J=4.6,1.6Hz,2H)、7.56(d,J=1.4Hz,1H)、7.36〜7.27(m,3H)、7.21(d,J=8.2Hz,1H)、7.01(d,J=1.8Hz,1H)、6.98〜6.88(m,3H)、6.72〜6.64(m,3H)、5.20(s,2H)、4.93(s,2H)、3.74(s,3H)、3.72(s,3H)ppm;(M+1)467。
実施例3−2−3:1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H)、7.74(s,1H)、7.36〜7.27(m,3H)、7.07〜7.01(m,2H)、6.98(d,J=1.9Hz,1H)、6.96〜6.89(m,3H)、6.65(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)、6.54(br s,2H)、5.14(s,2H)、4.92(s,2H)、4.20(t,J=6.6Hz,2H)、3.74(s,3H)、3.71(s,3H)、3.59〜3.50(m,4H)、2.72(t,J=6.6Hz,2H)、2.44〜2.36(m,4H)ppm;(M+1)569。
実施例3−3−1:
4−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリンの製造
撹拌した3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン(5.02g、18.37mmol)のアセトニトリル(75mL)溶液に、1−フルオロ−4−ヨード−2−ニトロベンゼン(4.67g、17.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.83g、21.86mmol)を加えた。このようにして得られた明るい黄色の溶液を加熱還流させた。17時間後、オレンジ色の混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリン9.49g(>100%)をオレンジ色の半固体として得た。
撹拌した4−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリン(9.10g、17.49mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)、エタノール(50mL)、および水(10mL)溶液に、塩化アンモニウム(7.48g、139.9mmol)および硫酸鉄(II)七水化物(14.59g、52.47mmol)を加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を、亜鉛(3.43g、52.47mmol)で処理した。混合物を徐々に加熱還流させた。3.5時間後、反応混合物の色はオレンジ色からオリーブグリーン色となった。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水に懸濁させた。水性混合物をクロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ヨード−N1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン8.32g(97%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌した4−ヨード−N1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(8.32g、16.97mmol)のジクロロメタン(100mL)およびメタノール(50mL)懸濁液に、臭化シアン溶液(アセトニトリル中5.0M、17.0mL、85.00mmol)を加えた。このようにして得られた茶色の反応混合物を室温にて撹拌した。16時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液1N(250mL)で処理し、室温にて撹拌した。15分後、沈殿物が形成された。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させ、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン4.42g(51%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(0.40g、0.78mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(4mL)懸濁液に、(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.14g、0.89mmol)、リン酸カリウム(0.58g、2.72mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.044g、0.16mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.017g、0.078mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において125℃に加熱した。15分後、反応混合物を水で希釈した。混合物をクロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体0.43gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、24g SiO2ゴールドカラム、5〜10%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン0.23g(58%)を淡黄色の固体として得た。
撹拌した5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(0.15g、0.30mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)懸濁液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.029g、0.37mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.035g、0.060mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.007g、0.030mmol)、および炭酸セシウム(0.20g、0.60mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において150℃に加熱した。45分後、追加分のジメチルホスフィンオキシド(0.029g、0.37mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.035g、0.060mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.007g、0.030mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において第2のラウンドの加熱に供した(45分、150℃)。第2の加熱サイクル後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、明るい黄色の固体0.24gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の5〜10%の2Mアンモニア)によって、生成物0.052g(32%)を黄色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J=1.9Hz,1H)、8.22〜8.14(m,1H)、7.95(dd,J=8.2,4.9Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.32(d,J=8.6Hz,2H)、7.28〜7.19(m,2H)、7.02(d,J=1.9Hz,1H)、6.96(d,J=8.2Hz,1H)、6.91(d,J=8.6Hz,2H)、6.71〜6.64(m,3H)、5.20(s,2H)、4.93(s,2H)、3.74(s,3H)、3.72(s,3H)、1.68(d,J=13.5Hz,6H)ppm;(M+1)=543。
実施例3−4−1:tert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメートの製造
撹拌したtert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルカルバメート(22.44g、88.59mmol)のアセトニトリル(250mL)溶液に、炭酸カリウム(30.61g、221.5mmol)および5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン塩酸塩(18.33g、94.46mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。23時間後、薄緑色の懸濁液を室温に冷却し、水(600mL)で希釈し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。湿った固体をジクロロメタン(300mL)に溶解し、少量の水を分離し、除去した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、tert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメート31.92g(96%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌したtert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメート(31.92g、85.25mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(75mL、973.5mmol)を加えた。このようにして得られた黄色の溶液を室温にて撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を水(250mL)に溶解した。酸性溶液をジエチルエーテルで抽出した(2×125mL;有機相を廃棄)。次いで、水相を、濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。次いで、塩基性水相をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン21.46g(92%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン(5.00g、18.23mmol)のアセトニトリル(75mL)溶液に、1−フルオロ−4−ヨード−2−ニトロベンゼン(4.55g、17.04mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.30g、25.56mmol)を加えた。黄色の溶液を加熱還流させ、撹拌した。4時間後、橙茶色の混合物を室温に冷却し、水(150mL)で希釈した。このようにして得られた明るいオレンジ色の沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、少量の水を分離し、除去した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリン7.10g(80%)を明るいオレンジ色の固体として得た。
撹拌した4−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−2−ニトロアニリン(7.10g、13.62mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(50mL)、および水(10mL)溶液に、塩化アンモニウム(5.83g、109.0mmol)および硫酸鉄(II)七水化物(13.25g、47.67mmol)を加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を亜鉛(3.12g、47.67mmol)で処理した。混合物を徐々に加熱還流させた。20分後、反応混合物の色はオレンジ色からオリーブグリーン色となった。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルムで洗浄した。次いで、濾液を水酸化アンモニウム溶液5N(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ヨード−N1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン6.49gを黄褐色の固体として得た。
5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの製造
撹拌した4−ヨード−N1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミンのエタノール(100mL)懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(4.45g、30.03mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.075g、0.39mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させると、固体が徐々に溶解し、オレンジ色の溶液が得られた。45分後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。水(250mL)を混合物に加え、固体を濾過によって単離した。湿った固体を酢酸エチル(250mL)に溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5.99g(91%)を黄褐色の固体として得た。
5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.37g、0.74mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(4mL)懸濁液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(0.19g、0.93mmol)、リン酸カリウム(0.55g、2.60mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.021g、0.074mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.008g、0.037mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において125℃に加熱した。15分後、反応混合物を水で希釈した。混合物をクロロホルム(×3)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、薄緑色の固体0.45gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2ゴールドカラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、生成物0.14g(40%)をオフホワイト色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17〜9.14(m,3H)、8.50(s,1H)、8.20(d,J=2.5,1H)、8.12(d,J=1.7,1H)、7.77〜7.70(m,2H)、7.65(dd,J=8.4,1.7Hz,1H)、7.12(d,J=2.0Hz,1H)、7.02(d,J=8.4Hz,1H)、6.87〜6.80(m,2H)、5.45(s,2H)、4.97(s,2H)、3.84(s,3H)、3.74(s,3H)ppm;(M+1)=454。
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを、実施例3−4の合成のために実施例3−4−6に記載された手順によって、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよびtert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートから製造した。酸性条件下でのカルバメート保護基の除去の後、最終生成物を得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=2.0Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.92(s,1H)、7.82(s,1H)、7.72(s,1H)、7.68(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、6.89(d,J=8.0Hz,1H)、6.76(d,J=8.5Hz,1H)、6.74(d,J=8.5Hz,2H)、5.29(s,2H)、5.04(s,2H)、4.29〜4.25(m,1H)、3.95(s,3H)、3.79(s,3H)、3.29〜3.27(m,2H)、2.83〜2.78(m,2H)、2.23〜2.21(m,2H)、1.99〜1.85(m,2H)ppm;(M+1)=525。
5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.32g、0.63mmol)のジメチルスルホキシド(4mL)および水(1mL)懸濁液に、3−エチニルピペリジン塩酸塩(0.11g、0.75mmol)、アジ化ナトリウム(0.051g、0.79mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム塩(0.025g、0.13mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.023mg、0.158mmol)、炭酸カリウム(0.13g、0.95mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.024g、0.13mmol)を加えた。このようにして得られた青色の混合物を室温にて撹拌した。16時間後、黄色の混合物を水酸化アンモニウム溶液5Nで希釈し、クロロホルム(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄色の油0.53gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、24g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜10%の2Mアンモニア)によって、生成物0.15g(45%)を白色の泡沫状固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.61〜8.53(m,2H)、8.20(d,J=2.4Hz,1H)、8.11(d,J=1.9Hz,1H)、7.79〜7.71(m,3H)、7.12(d,J=1.9Hz,1H)、7.03(d,J=8.2Hz,1H)、6.89〜6.80(m,2H)、5.46(s,2H)、4.97(s,2H)、3.84(s,3H)、3.73(s,3H)、3.25〜3.16(m,1H)、3.01〜2.91(m,1H)、2.90〜2.80(m,1H)、2.68〜2.51(m,2H)、2.12〜2.03(m,1H)、1.72〜1.44(m,3H)ppm;(M+1)=526。
実施例3−7−1:1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルの製造
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.00g、1.99mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、シアン化亜鉛(II)(0.64g、3.52mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.46g、0.40mmol)および炭酸カリウム(0.63g、4.54mmol)を加えた。混合物を150℃に加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル0.70g(87%)を黄色の固体として得た。
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(0.70g、1.75mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、50%水酸化ナトリウム溶液(20mL)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。48時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン中の10%メタノールで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸0.50g(68%)を淡黄色の固体として得た。
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(0.30g、0.72mmol)のジクロロメタン溶液に、tert−ブチル4−(ヒドラジンカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.24g、0.98mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.34g、0.89mmol)、ジイソプロピルアミン(0.19g、1.47mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。16時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、tert−ブチル4−(2−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.30g(65%)を黄色の固体として得た。
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−三酸化物(T3P)(2.70g、8.49mmol)中のtert−ブチル4−(2−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.18g、0.28mmol)の撹拌した混合物に、トリエチルアミン(0.42g、4.20mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を120℃に加熱し、撹拌した。16時間後、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、tert−ブチル4−(5−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.14g(70%)を黄色の固体として得た。
−20℃のtert−ブチル4−(5−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.090mg、0.14mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。このようにして得られた混合物を、−20℃で撹拌した。1時間後、混合物を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.010g(14%)を黄色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H)、8.19(d,J=1.0Hz,1H)、8.02〜8.01(m,2H)、7.67(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.5Hz,1H)、6.89(d,J=8.5Hz,1H)、6.76〜6.72(m,3H)、5.32(s,2H)、5.03(s,2H)、3.93(s,3H)、3.78(s,3H)、3.31〜3.29(m,2H)、3.23〜3.21(m,1H)、2.92〜2.88(m,2H)、2.23〜2.21(m,2H)、2.02〜1.98(m,2H)ppm;(M+1)=527。
実施例3−8−1:tert−ブチル4−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの製造
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.801g、1.60mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および炭酸ナトリウム溶液2M(3.2mL)溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.65mg、2.10mmol)を加えた。混合物を[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.12mg、0.16mmol)で処理し、100℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、tert−ブチル4−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート0.79mg(89%)を淡黄色の固体として得た。
撹拌したtert−ブチル4−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.56g、1.00mmol)のメタノール(15mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(0.63g、10mmol)およびパラジウム担持カーボン(0.30g)を加えた。反応混合物をH2下で60℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、tert−ブチル4−(1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.42g(96%)を淡黄色の固体として得た。
撹拌したtert−ブチル4−(1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.51g、1.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.32g、2.32mmol)を加えた。混合物を、滴下で添加した5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン(219mg、1.39mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液で処理した。混合物を室温にて撹拌した。16時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、tert−ブチル4−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.53g(82%)を淡黄色の固体として得た。
撹拌し、冷却した(5℃)tert−ブチル4−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.28g、0.51mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。このようにして得られた混合物を室温に温め、撹拌した。2時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液1Nで処理し、pH約10を達成し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.018g(8%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,MeOD−d4)δ8.25(s,1H)、8.16(d,J=2.5Hz,1H)、7.76(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.40(d,J=8.5Hz,1H)、7.20(dd,J=8.5,1.0Hz,1H)、7.00〜6.97(m,2H)、6.82〜6.79(m,2H)、5.41(s,2H)、5.01(s,2H)、3.91(s,3H)、3.79(s,3H)、3.24〜3.21(m,2H)、2.86〜2.81(m,3H)、1.93〜1.90(m,2H)、1.78〜1.75(m,2H)ppm;(M+1)=459。
5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.32g、0.64mmol)のジメチルスルホキシド(4mL)懸濁液に、モルホリン(0.067g、0.77mmol)、ヨウ化銅(I)(0.015g、0.076mmol)、炭酸カリウム(0.22g、1.54mmol)、およびL−プロリン(0.018g、0.15mmol)を加えた。淡黄色の反応混合物を120℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液3N(20mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g
SiO2カラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、生成物0.076g(26%)をオフホワイト色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=1.9Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.66(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.35〜7.13(m,2H)、6.98(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、6.90〜6.82(m,1H)、6.78〜6.67(m,3H)、5.23(s,2H)、5.02(s,2H)、3.93(s,3H)、3.95〜3.85(m,4H)、3.76(s,3H)、3.18〜3.12(m,4H)ppm;(M+1)=461。
実施例3−10−1:2−(ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミンジヒドロクロリドの製造
撹拌した塩化セシウム(III)(5.27g、21.40mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液を、60℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、tert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート(2.25g、10.70mmol)で処理した。混合物を−20℃に冷却し、その間にメチルリチウムリチウムブロミド複合体の1.5M溶液(21.4mL、32.10mmol)を加えた。1時間後−20℃にて、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。二相性混合物を濾過し、溶解していない固体材料を除去し、濾液の層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール中のDowex 50−WX8−200酸性樹脂(1.1当量/mL、20mLを加える)で処理した。2時間後室温にて、混合物を濾過した。濾過ケークを、メタノール、それに続いてメタノール中のアンモニア(3M〜6M)で洗浄した。濾液を濃縮し、ワックス状の固体(遊離ジアミンおよびカルバメート保護モノアミンの両方を含有する)を得た。この粗混合物をメタノールに溶解し、塩化水素(ジエチルエーテル中2.0M)で処理した。混合物を室温にて撹拌した。20時間後、混合物を濃縮した。残留物をトルエンに懸濁し、再濃縮し、2−(ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミンジヒドロクロリド0.96g(42%)を白色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.15g、0.30mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、2−(ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミンジヒドロクロリド(0.19g、0.90mmol)、ヨウ化銅(I)(0.005g、0.030mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.80mmol)、およびL−プロリン(0.007g、0.057mmol)を加えた。淡黄色の反応混合物を100℃に加熱した。24時間後、追加分のL−プロリン(0.007g、0.057mmol)を加え、加熱を続けた。さらに5時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(Biotage、10g SiO2カラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の10%メタノール/ジクロロメタンから3Mアンモニア)によって、油を得た。油をアセトニトリル水溶液に溶解し、凍結乾燥し、生成物0.070g(45%)を黄褐色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(s,1H)、7.85(s,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.17(d,J=8.0Hz,1H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、6.87(d,J=8.0Hz,1H)、6.77〜6.72(m,2H)、6.71(s,1H)、5.23(s,2H)、5.03(s,2H)、3.94(s,3H)、3.77(s,3H)、3.72〜3.68(m,2H)、2.67(t,J=12.0Hz,2H)、1.89(dd,J=12.0,4.0Hz,2H)、1.53〜1.50(m,2H)、1.35〜1.25(m,1H)、1.15(s,6H)ppm;(M+1)=516。
実施例3−11−1:tert−ブチル2−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートの製造
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.61g、1.22mmol)のジメチルスルホキシド(4mL)懸濁液に、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(0.30g、1.34mmol)、ヨウ化銅(I)(0.028g、0.15mmol)、炭酸カリウム(0.41g、2.94mmol)、およびL−プロリン(0.034g、0.29mmol)を加えた。淡黄色の反応混合物を120℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液3N(20mL)で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、濃いエマルジョンがもたらされた。セライトを通してエマルジョンを濾過し、不溶性材料を除去した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2カラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、tert−ブチル2−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート0.53g(72%)を得た。
撹拌したtert−ブチル2−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(0.53g、0.88mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL、64.90mmol)を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液3Mおよびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、40g SiO2ゴールドカラム、1〜15%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって生成物0.28g(64%)を固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=2.1Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.65(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、7.10(d,J=8.6Hz,1H)、6.88〜6.79(m,2H)、6.78〜6.65(m,3H)、6.47(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)、5.18(s,2H)、5.00(s,2H)、3.92(s,3H)、3.75(s,3H)、3.61(s,4H)、2.86〜2.78(m,4H)、2.54(b,1H)、1.82〜1.74(m,4H)ppm;(M+1)=500。
実施例3−12−1:tert−ブチル(1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメートの製造
5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.48g、0.96mmol)のジメチルスルホキシド(4mL)懸濁液に、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(0.22g、1.05mmol)、ヨウ化銅(I)(0.022g、0.11mmol)、炭酸カリウム(0.32g、2.32mmol)、およびL−プロリン(0.026g、0.23mmol)を加えた。淡黄色の反応混合物を120℃に加熱した。16時間後、追加分のtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(0.048g、0.47mmol)、ヨウ化銅(I)(0.018g、0.095mmol)、およびL−プロリン(0.022g、0.19mmol)を加えた。加熱をさらに4時間続けた。全部で20時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液3N(25mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2カラム、1〜10%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、tert−ブチル(1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート0.33g(60%)を
不純物を含む固体として得た。
撹拌したtert−ブチル(1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(0.33g、0.58mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL、64.90mmol)を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液3Mおよびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、40g SiO2ゴールドカラム、1〜15%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、生成物0.19g(62%)を固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=2.0Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.65(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、7.36〜7.26(m,1H)、7.15(d,J=8.8Hz,1H)、7.01(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、6.89〜6.82(m,1H)、6.78〜6.67(m,3H)、5.21(s,2H)、5.01(s,2H)、3.93(s,3H)、3.76(s,3H)、3.60〜3.52(m,2H)、2.85〜2.72(m,3H)、1.98〜1.90(m,2H)、1.80(b,2H)、1.62〜1.50(m,2H)ppm;(M+1)=474。
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.25g、0.50mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、1−メチルピペラジン(0.28g、1.50mmol)、ヨウ化銅(I)(0.029g、0.15mmol)、炭酸ナトリウム(0.32g、2.60mmol)、およびL−プロリン(0.035g、0.30mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において90℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.045g(19%)を白色の固体として得た:1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=2.5Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.68(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.36(d,J=1.0Hz,1H)、7.18(d,J=9.0Hz,1H)、7.02(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)、6.88(d,J=8.5Hz,1H)、6.77(d,J=8.5Hz,1H)、6.73〜6.72(m,2H)、5.25(s,2H)、5.04(s,2H)、3.95(s,3H)、3.78(s,3H)、3.24〜3.18(m,4H)、2.67〜2.62(m,4H)、2.39(s,3H)ppm;(M+1)=474。
実施例3−14−1:5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンの製造
撹拌した4−ヨード−N1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(3.82g、7.77mmol)のジクロロメタン(40mL)およびメタノール(20mL)懸濁液に、臭化シアン溶液(アセトニトリル中5.0M、7.8mL、38.87mmol)を加えた。このようにして得られた茶色の反応混合物を室温にて撹拌した。18時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液1N(50mL)で処理し、撹拌した。30分後、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の半固体5.26gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、80g SiO2カラム、5〜10%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン2.78g(69%)を茶色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(0.25g、0.48mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)懸濁液に、4−メチルピペラジン−2−オン(0.11g、0.96mmol)、CuI(0.036mg、0.19mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.044g、0.38mmol)、および三塩基性リン酸カリウム(0.32g、1.52mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において145℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)、それに続いて分取HPLCによって精製し、生成物0.030g(12%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H)、7.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.01(d,J=8.0Hz,1H)、6.86(d,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.76〜6.74(m,2H)、6.64(d,J=7.5Hz,1H)、4.99(s,2H)、4.89(br s,2H)、4.81(s,2H)、3.94(s,3H)、3.79(s,3H)、3.72(t,J=5.0Hz,2H)、3.30(s,2H)、2.82(t,J=5.0Hz,2H)、2.44(s,3H)ppm;(M+1)=503。
実施例3−15−1:5−ブロモ−N−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミンの製造
撹拌した3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)メタンアミン(2.00g、7.32mmol)および5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.66g、6.97mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.13g、8.71mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。64時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ブロモ−N−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン3.34g(>100%)を黄茶色の固体として得た。
撹拌した5−ブロモ−N−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミンのテトラヒドロフラン(40mL)、エタノール(40mL)、および水(40mL)溶液に、次亜硫酸ナトリウム(6.09g、34.99mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。黄色の混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、黄茶色の固体3.10gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash 40g SiO2ゴールドカラム、1〜2.5%メタノール/ジクロロメタン)によって、5−ブロモ−N2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン1.28g(51%)を黄色の固体として得た。
撹拌した5−ブロモ−N2−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン(0.850g、1.91mmol)のジクロロメタン(30mL)およびメタノール(30mL)溶液に、臭化シアン(アセトニトリル中5.0M、573μL、2.87mmol)を加えた。このようにして得られた溶液を室温にて撹拌した。24時間後、第2の一定分量の臭化シアン溶液を加え(600μL)、撹拌を続けた。48時間後、第3の一定分量の臭化シアン溶液(600μL)を加え、撹拌を続けた。全部で72時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水酸化ナトリウム溶液1Nで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体1.17gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、40g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン中の1〜10%の2Mアンモニア)によって、6−ブロモ−3−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン0.28g(32%)を茶色の固体として得た。
撹拌した6−ブロモ−3−(3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(0.25g、0.53mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(4mL)溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.14g、0.66mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.39g、1.84mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.015g、0.052mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.005g、0.026mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において125℃に加熱した。15分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、緑がかった茶色の固体0.36gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン中1〜10%の2Mアンモニア)によって、生成物0.10g(41%)を薄緑色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.12〜8.08(m,2H)、7.83(d,J=0.6Hz,1H)、7.58(d,J=1.9Hz,1H)、7.32(d,J=8.7Hz,2H)、7.08(d,J=1.9Hz,1H)、6.96〜6.85(m,5H)、6.72(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)、5.18(s,2H)、4.92(s,2H)、3.85(s,3H)、3.74(s,3H)、3.70(s,3H)ppm,(M
+1)=471。
実施例3−16−1:5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミンの製造
撹拌した3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)メタンアミン(3.80g、13.92mmol)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(3.77g、13.25mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、炭酸カリウム(2.29g、16.57mmol)を加えた。このようにして得られた明るい黄色の混合物を加熱還流させ、撹拌した。16時間後、茶色の反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をクロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン6.88g(>100%)を黄茶色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(6.72g、13.25mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)、メタノール(25mL)、および水(25ml)懸濁液に、塩化アンモニウム(5.68g、106.0mmol)および硫酸鉄(II)七水化物(11.05g、39.76mmol)を加えた。黄色の混合物を亜鉛(2.60g、39.76mmol)で処理し、このようにして得られた色の濃い混合物を加熱還流させた。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、メタノールを使用してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。溶液を水で洗浄し、セライトを通して濾過し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン6.67g(>100%)を茶色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン(6.33g、13.25mmol)のジクロロメタン(100mL)およびメタノール(50mL)懸濁液に、臭化シアン溶液(アセトニトリル中5.0M、13.3mL、66.27mmol)を加えた。このようにして得られた濃茶色の反応混合物を室温にて撹拌した。68時間後、ここで黒色となった反応混合物を水酸化ナトリウム溶液1N(75mL)で処理し、室温にて撹拌した。30分後、混合物を水で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油6.43gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、120g SiO2カラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、黒色の油2.40gを得た。第2のクロマトグラフィー精製(Combi−Flash、80g SiO2カラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン0.98g(14%)を灰色の固体として得た。
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(0.34g、0.66mol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(4mL)懸濁液に、(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.12g、0.76mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.49g、2.33mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.037g、0.13mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.015g、0.066mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において125℃に加熱した。30分後、反応混合物を水で希釈した。混合物をクロロホルム(×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体0.44gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、24g SiO2ゴールドカラム、5〜10%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン0.20g(60%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌した6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(0.17g、0.34mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)懸濁液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.053g、0.69mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.079g、0.14mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.015g、0.069mmol)、および炭酸セシウム(0.22g、0.69mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において150℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を水で希釈し、クロロホルム(×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄色の固体0.27gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2カラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の5〜10%の2Mアンモニア)によって、生成物0.078g(42%)を黄褐色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(d,J=1.8Hz,1H)、8.32〜8.21(m,2H)、7.99(dd,J=7.9,5.1Hz,1H)、7.82(d,J=1.8Hz,1H)、7.32(d,J=8.6Hz,2H)、7.11(d,J=1.7Hz,1H)、7.05(s,2H)、6.98〜6.87(m,3H)、6.72(dd,J=8.2,1.7Hz,1H)、5.24(s,2H)、4.93(s,2H)、3.74(s,3H)、3.72(s,3H)、1.69(d,J=13.5Hz,6H)ppm;(M+1)=544。
実施例3−17−1:5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミンの製造
撹拌した(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン(9.11g、33.21mmol)のアセトニトリル(150mL)溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(9.90g、34.81mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.44g、49.81mmol)を加えた。黄色の溶液を加熱還流させ、撹拌した。3時間後、赤茶色の混合物を0℃に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。沈殿物を濾過によって単離し、アセトニトリル(50mL)および水(200mL)で洗浄した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、少量の水を分離し、除去した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン14.67g(85%)を黄茶色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(14.67g、28.09mmol)の酢酸(130mL)懸濁液に、鉄粉(10.98g、196.6mmol)を加えた。明るい黄色の混合物を約85℃に温めた。15分の加熱後、反応混合物は灰茶色の懸濁液となり、これを室温に冷却させた。混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、濃い混合物をさらなる酢酸エチル(100mL)を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水(2×150mL)および水酸化アンモニウム溶液5N(4×125mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン11.67g(84%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン(11.67g、23.70mmol)のエタノール(175mL)懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(8.90g、60.05mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を加えた。混合物を加熱還流させると、固体が溶解して、茶色の溶液が得られた。30分後、反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、少量の冷たいエタノールで洗浄し、乾燥させ、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン10.34g(87%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.40g、2.79mmol)のジメチルスルホキシド(15mL)懸濁液に、1−メチルピペラジン(0.44g、4.40mmol)、ヨウ化銅(I)(0.16g、0.84mmol)、L−プロリン(0.19g、1.67mmol)、および炭酸カリウム(0.96g、6.97mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気し/N2で充填し(×3)、次いで、これを120℃に加熱した。混合物を温めると、色が濃い青色/黒色となった。19時間後、茶色の混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液5N(100mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油1.78gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、40g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜10%の2Mアンモニア)によって、生成物0.60g(45%)を黄褐色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=2.4Hz,1H)、8.18(d,J=2.4Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.69〜7.61(m,2H)、6.91〜6.84(m,2H)、6.80(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、6.74(dd,J=8.5Hz,1H)、5.34(s,2H)、5.02(s,2H)、3.93(s,3H)、3.80(s,3H)、3.25〜3.18(m,4H)、2.68〜2.61(m,4H)、2.38(s,3H)ppm;(M+1)=475。
下記の化合物は、実施例3−17−4に記載されている手順を使用して、適当なアミンカップリングパートナーを用いることによって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから製造した:
実施例3−18−1:2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.20(s,1H)、8.11(s,1H)、7.85(s,1H)、7.58〜7.56(m,2H)、6.81(d,J=8.0Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.74(dd,J=8.0,4.0Hz,1H)、6.67(d,J=8.0Hz,1H)、5.27(s,2H)、4.95(s,2H)、3.85(s,3H)、3.72(s,3H)、3.62〜3.57(m,2H)、2.65(t,J=12.0Hz,2H)、1.83(dd,J=12.0,4.0Hz,2H)、1.52〜1.48(m,2H)、1.26〜1.24(m,1H)、1.06(s,6H)ppm;(M+1)517。
実施例3−18−2:4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)モルホリン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=2.5Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.70〜7.59(m,2H)、6.92〜6.71(m,4H)、5.35(s,2H)、5.02(s,2H)、3.95〜3.88(m,7H)、3.80(s,3H)、3.21〜3.13(m,4H)ppm;(M+1)462。
実施例3−18−3:6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H)、8.24〜8.18(m,2H)、7.73(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)、7.58(d,J=2.5Hz,1H)、7.10(d,J=2.0Hz,1H)、6.99(d,J=8.4Hz,1H)、6.85〜6.78(m,2H)、5.34(s,2H)、4.96(s,2H)、3.84(s,3H)、3.72(s,3H)、3.13〜3.05(m,4H)、2.75〜2.67(m,4H)、1.70〜1.63(m,1H)、0.48〜0.41(m,2H)、0.37〜0.30(m,2H)ppm;(M+1)501
実施例3−18−4:4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=2.6,1H)、8.14(d,J=2.6Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.66(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.49(d,J=2.5Hz,1H)、6.92〜6.83(m,2H)、6.81(d,J=8.2,2.0Hz,1H)、6.74(d,J=8.5Hz,1H)、5.32(s,2H)、5.02(s,2H)、3.93(s,3H)、3.80(s,3H)、3.54〜3.46(m,2H)、3.24〜2.99(m
,7H)、2.21〜2.09(m,2H)、1.81〜1.69(m,2H)ppm;(M+1)501。
実施例3−18−5:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
合成は、実施例3−11について記載したような、カップリング、それに続くカルバメート脱保護を含めた2工程プロセスである。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21〜8.16(m,1H)、7.93〜7.88(m,1H)、7.79〜7.73(m,1H)、7.70〜7.62(m,1H)、7.14〜7.09(m,1H)、6.91〜6.71(m,4H)、5.32(s,2H)、5.02(s,2H)、3.93(s,3H)、3.80(s,3H)、3.72〜3.67(m,4H)、3.10(b,1H)2.90(s,4H)、1.90〜1.84(m,4H)ppm;(M+1)501。
実施例3−18−6:1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−アミン
合成は、実施例3−12について記載したような、カップリング、それに続くカルバメート脱保護を含めた2工程プロセスである。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=2.5Hz,1H)、8.18(d,J=2.1Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.70〜7.60(m,2H)、6.93〜6.71(m,4H)、5.34(s,2H)、5.01(s,2H)、3.92(s,3H)、3.80(s,3H)、3.59〜3.51(m,2H)、2.88〜2.77(m,3H)、2.42(b,2H)、2.01〜1.94(m,2H)、1.66〜1.51(m,2H)ppm;(M+1)475。
実施例3−18−7:(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−カルボン酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31〜8.19(m,1H)、8.17〜8.13(m,1H)、7.87(br s,1H)、7.64(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.22〜7.11(m,1H)、7.04(s,1H)、6.95(d,J=8.0Hz,1H)、6.84(d,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.5Hz,1H)、5.38(s,2H)、4.98(s,2H)、4.22〜4.12(m,1H)、3.90(s,3H)、3.78(s,3H)、3.68〜3.58(m,1H)、3.42〜3.39(m,1H)、2.37〜2.08(m,4H)ppm;(M+1)490。
実施例3−19−1:tert−ブチル4−(4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.20g、0.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)および水(2mL)懸濁液に、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.40mmol)、炭酸カリウム(0.22g、1.59mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.021g、0.018mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、tert−ブチル4−(4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.15g(60%)を黄色の固体として得た。
撹拌したtert−ブチル4−(4−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。1時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を炭酸カリウム溶液1M(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.065g(52%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H)、8.19(s,1H)、8.13(s,1H)、8.02(s,1H)、7.83(s,1H)、7.75(s,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、6.93(s,1H)、6.89(d,J=8.0Hz,1H)、6.85(d,J=8.5Hz,1H)、6.75(d,J=8.5Hz,1H)、5.40(s,2H)、5.03(s,2H)、4.30(m,1H)、3.94(s,3H)、3.82(s,3H)、3.31〜3.28(m,2H)、2.84〜2.80(m,2H)、2.24〜2.22(m,2H)、2.04〜1.97(m,2H)ppm;(M+1)=526。
実施例3−20−1:tert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメートの製造
撹拌したtert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルカルバメート(21.02g、82.99mmol)のアセトニトリル(250mL)溶液に、炭酸カリウム(30.61g、221.5mmol)および5−(クロロメチル)−2−メチルピリジン塩酸塩(16.25g、91.29mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させた。63時間後、茶色の懸濁液を室温に冷却し、水(1000mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、tert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメート31.59g(>100%)を茶色の油として得た。
撹拌したtert−ブチル3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジルカルバメート(29.74g、82.97mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(50mL、649.0mmol)を加えた。このようにして得られた茶色の溶液を室温にて撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を水(250mL)に溶解した。酸性溶液をジエチルエーテルで抽出した(2×125mL;有機相を廃棄)。次いで、水相を濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。次いで、塩基性水相を、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン19.22g(90%)を茶色の固体として得た。
撹拌した(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン(7.30g、28.26mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(8.44g、29.67mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.48g、42.39mmol)を加えた。茶色の混合物を加熱還流させた。5時間後、茶色の混合物を室温に冷却し、水(600mL)で希釈した。このようにして得られた沈殿物を濾過によって単離し、水(200mL)で洗浄した。湿った固体を酢酸エチル(300mL)に溶解し、この溶液を水(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン13.57g(95%)を明るい黄色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(13.57g、26.80mmol)の酢酸(100mL)懸濁液に、鉄粉(8.10g、145.0mmol)を加えた。明るい黄色の懸濁液を90℃に徐々に温めた。30分の加熱後、濃茶色の反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(400mL)で希釈した。混合物を、さらなる酢酸エチル(100mL)を使用してセライトを通して濾過した。次いで、濾液を水(2×150mL)および水酸化ナトリウム溶液1N(2×200mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン6.97g(55%)を茶色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン(6.98g、14.65mmol)のエタノール(100mL)懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(3.56g、24.02mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.050g、0.26mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させると、固体が徐々に溶解し、茶色の溶液が得られた。90分後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を濃縮し、茶色の油7.91gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、220g SiO2ゴールドカラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン5.22g(73%)を黄褐色の固体として得た。
d,J=1.5Hz,1H)、8.53(d,J=2.0Hz,1H)、8.12(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.83(s,1H)、7.74(s,1H)、7.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.15(d,J=8.5Hz,1H)、6.92(d,J=1.0Hz,1H)、6.86〜6.83(m,2H)、5.39(s,2H)、5.08(s,2H)、4.31〜4.26(m,1H)、3.81(s,3H)、3.29〜3.26(m,2H)、2.82〜2.77(m,2H)、2.55(s,3H)、2.23〜2.22(m,2H)、2.01〜1.92(m,2H)ppm;(M+1)=510。
実施例3−21−1:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリルの製造
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.00g、1.99mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、シアン化銅(I)(0.53g、6.00mmol)を加えた。混合物を150℃に加熱した。5時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリル0.53g(66%)を黄色の固体として得た。
撹拌した3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリル(0.53g、1.32mmol)のエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン溶液(水中50%重量、0.1mL)を加えた。混合物を100℃に加熱した。1時間後、混合物を濃縮し、N’−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシミドアミド0.66g(>100%)を白色の固体として得た。
撹拌したN’−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシミドアミド(0.38g、0.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.21g、0.92mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.35g、0.92mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19g、1.50mmol)を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。1時間後、混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、85℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって精製し、tert−ブチル4−(3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート0.14g(25%)を黄色の固体として得た。
撹拌したtert−ブチル4−(3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.14g、0.22mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.20g、1.79mmol)を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。1時間後、混合物を冷たい飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.067g(57%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.02(d,J=1.5Hz,1H)、8.75(s,1H)、8.58(d,J=2.0Hz,1H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、7.75(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.16(d,J=1.5Hz,1H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、6.89(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、5.48(s,2H)、4.98(s,2H)、3.84(s,3H)、3.74(s,3H)、3.26〜3.21(m,1H)、3.02〜3.00(m,2H)、2.65〜2.61(m,2H)、2.02〜2.00(m,2H)、1.75〜1.67(m,2H)ppm;(M+1)=528。
3−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾールを、実施例3−21について概要を述べた手順を使用して、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールから製造した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H)、8.26(s,1H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、7.89(d,J=8.5Hz,1H)、7.77〜7.73(m,2H)、7.12(d,J=1.5Hz,1H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、6.87〜6.83(m,2H)、5.46(s,2H)、4.98(s,2H)、3.85(s,3H)、3.74(s,3H)、3.22〜3.17(m,1H)、3.02〜3.00(m,2H)、2.65〜2.61(m,2H)、2.01〜1.99(m,2H)、1.73〜1.68(m,2H)ppm;(M+1)=527。
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾールを、実施例3−7の合成について概要を述べた手順によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから製造した:1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(d,J=1.5Hz,1H)、8.67〜8.62(m,2H)、8.15(d,J=1.5Hz,1H)、7.76(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.15(d,J=1.5Hz,1H)、7.01〜6.95(m,2H)、6.80(d,J=9.0Hz,1H)、5.53(s,2H)、5.01(s,2H)、3.90(s,3H)、3.82(s,3H)、3.51〜3.46(m,3H)、3.21〜3.16(m,2H)、2.44〜2.41(m,2H)、2.18〜2.09(m,2H)ppm;(M+1)=528。
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミンを、実施例3−6の合成について記載した手順によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2−メチルブタ−3−イン−2−アミンから製造した:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(d,J=2.3Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.65(s,1H)、8.56(d,J=2.3Hz,1H)、8.21(d,J=2.5,1H)、7.74(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.16(d,J=2.0Hz,1H)、7.02(d,J=8.2Hz,1H)、6.88(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、5.48(s,2H)、4.98(s,2H)、3.84(s,3H)、3.74(s,3H)、1.98(br s,2H)、1.46(s,6H)ppm;(M+1)=501。
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを、実施例3−6の合成について記載した手順によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから製造した:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91(d,J=2.3Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.64(s,1H)、8.56(d,J=2.3Hz,1H)、8.20(d,J=1.7Hz,1H)、7.74(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、7.16(d,J=2.0Hz,1H)、7.02(d,J=8.3Hz,1H)、6.87(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、5.48(s,2H)、4.97(s,2H)、3.84(s,3H)、3.73(s,3H)、3.22〜3.16(m,1H)、2.98〜2.79(m,2H)、2.65〜2.52(m,2H)、2.14〜2.03(m,1H)、1.71〜1.43(m,3H)ppm;(M+1)=527。
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを、実施例3−13の合成について記載した手順によって、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンおよび1−メチルピペラジンから製造した:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=2.0Hz,1H)、7.67(dd,J=8.5,3.0Hz,1H)、7.09(d,J=1.5Hz,1H)、6.99(d,J=8.5Hz,1H)、6.85(d,J=8.0Hz,1H)、6.79〜6.75(m,2H)、6.72(s,1H)、6.67(d,J=8.5Hz,1H)、5.03(s,2H)、5.02(s,2H)、3.94(s,3H)、3.77(s,3H)、3.22〜3.17(m,4H)、2.65〜2.59(m,4H)、2.37(s,3H)ppm;(M+1)=489。
実施例3−27−1:5−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−2−メトキシピリジンの製造
撹拌した4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェノール(2.82g、12.25mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン塩酸塩(2.50g、12.86mmol)および炭酸カリウム(5.08g、36.75mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(0〜33%酢酸エチル/ヘキサン溶離液)によって、5−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−2−メトキシピリジン2.76g(66%)を油として得た。
撹拌した5−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−2−メトキシピリジン(4.57g、13.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、シアン化銅(I)(3.59g、40.07mmol)を加えた。混合物を150℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、80g SiO2カラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル3.25g(84%)をオフホワイト色の固体として得た。
0℃の撹拌した2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(3.25g、11.27mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、(3回分で)水素化アルミニウムリチウム(0.86g、22.55mmol)を加えた。それぞれの添加によって穏やかなガス発生が確認され、反応混合物の色はオリーブグリーン色となった。1.5時間後、混合物を水(1.0mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(1.0mL)、および水(3.0mL)のゆっくりとした添加によってクエンチした。このようにして得られたオフホワイト色の懸濁液を0℃にて撹拌した。15分後、混合物を、酢酸エチルを使用してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン1.91g(58%)を粗製油として得た。
撹拌した(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン(0.89g、3.04mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、1−フルオロ−4−ヨード−2−ニトロベンゼン(0.89g、3.35mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。このようにして得られた黄色の溶液を加熱還流させた。16時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、40g SiO2カラム、0〜33%酢酸エチル/ヘキサン溶離液)によって、N−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−4−ヨード−2−ニトロアニリン0.38g(23%)を固体として得た。
撹拌したN−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−4−ヨード−2−ニトロアニリン(0.38g、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(5mL)、および水(1mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.30g、5.64mmol)および硫酸鉄(II)七水化物(0.69g、2.47mmol)を加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を亜鉛(0.16g、2.47mmol)で処理した。混合物を徐々に加熱還流させた。3.5時間後、反応混合物の色はオレンジ色からオリーブグリーン色となった。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルム(250mL)で洗浄した。濾液を水酸化アンモニウム溶液5N(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、N1−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−4−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン0.36g(100%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌したN1−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−4−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(0.36g、0.70mmol)のエタノール(10mL)溶液に、オルトギ酸トリエチル(0.31g、2.11mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.007g、0.035mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流させた。30分後、茶色の溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水およびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2カラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、1−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール0.25g(68%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌した1−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.20g、0.39mmol)のジメチルスルホキシド(4mL)懸濁液に、1−メチルピペラジン(0.039g、0.39mmol)、ヨウ化銅(I)(0.009g、0.046mmol)、炭酸カリウム(0.19g、1.35mmol)、およびL−プロリン(0.010g、0.092mmol)を加えた。淡黄色の反応混合物を120℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液3N(20mL)で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水(2×15mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2カラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、不純物を含む材料0.062gを得た。それに続く分取HPLCによる再精製によって、生成物0.030g(16%)を固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=2.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.65(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)7.33(d,J=2.1Hz,1H)、7.29〜7.22(m,2H)、7.07〜6.99(m,1H)、6.78〜6.69(m,2H)、6.56(d,J=7.1Hz,1H)、5.30(s,2H)、5.00(s,2H)、3.94(s,3H)、3.69(s,3H)、3.25〜3.18(m,4H)、2.71〜2.59(m,4H)、2.39(s,3H)ppm;(M+1)=492。
実施例3−28−1:3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの製造
撹拌した3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.75g、16.55mmol)のアセトニトリル(75mL)溶液に、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン塩酸塩(3.37g、17.38mmol)および炭酸カリウム(9.15g、66.20mmol)を加えた。混合物を加熱還流させた。3時間後、黄色の混合物を室温に冷却し、水(400mL)で希釈し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水(50mL)で洗浄した。濾液をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。有機相を、従前に単離した固体と合わせた。このようにして得られた溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド3.40g(72%)を黄色の固体として得た。
撹拌した3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(3.40g、11.83mmol)のメタノール(50mL)、ピリジン(1.5mL)、および水(5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.23g、17.75mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流させた。2時間後、無色の溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水(50mL)に懸濁し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、酢酸エチル(150mL)に溶解した。溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドオキシム3.05g(85%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(3.05g、10.09mmol)の酢酸(25mL)溶液に、亜鉛(3.30g、50.44mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を65℃に加熱した。2時間後、灰色の懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。混合物を、さらなる酢酸エチル(50mL)を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液(約30mL)の添加によって塩基性とした。相を分離し、水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン2.75g(95%)を黄色の油として得た。
撹拌した(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)メタンアミン(2.75g、9.54mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(2.85g、10.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.85g、14.31mmol)を加えた。このようにして得られた黄色の混合物を加熱還流させた。3時間後、赤茶色の溶液を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水(200mL)で洗浄した。湿った固体をジクロロメタン(100mL)に溶解し、少量の水を分離し、除去した。溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、N−(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−アミン4.34g(85%)をオレンジ色の固体として得た。
撹拌したN−(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−アミン(4.34g、8.09mmol)の酢酸(25mL)懸濁液に、鉄粉(2.26g、40.46mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱した。15分後、反応混合物は灰茶色の懸濁液となった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。さらなる酢酸エチル(50mL)を使用してセライトを通して混合物を濾過した。濾液を水(2×50mL)、次いで、水酸化ナトリウム溶液1N(3×50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、N2−(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−ヨードピリジン−2,3−ジアミン3.99g(97%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌したN2−(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−ヨードピリジン−2,3−ジアミン(3.99g、7.88mmol)のエタノール(50mL)懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(2.67g、18.02mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.075g、0.39mmol)を加えた。混合物を加熱還流させるにつれ、茶色の溶液が得られた。30分後、混合物を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、3−(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン2.50g(61%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌した3−(3−エトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.37g、0.71mmol)のジメチルスルホキシド懸濁液に、1−メチルピペラジン(0.086g、0.85mmol)、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.18mmol)、L−プロリン(0.041g、0.35mmol)、および炭酸カリウム(0.24g、1.77mmol)を加えた。混合物を真空下で脱気し/N2で充填し(×3)、次いで、120℃に加熱した。16時間後、濃茶色の混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液5N(50mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油0.36gを得た。クロマトグラフィー精製(Combi−Flash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の5〜10%の2Mアンモニア)によって、生成物0.14g(41%)をオレンジ色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.43(s,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、7.73(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、7.59(d,J=2.4Hz,1H)、7.08(d,J=2.0Hz,1H)、6.99(d,J=8.2Hz,1H)、6.86〜6.76(m,2H)、5.33(s,2H)、4.97(s,2H)、3.97(q,J=6.9Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.17〜3.08(m,4H)、2.53〜2.45(m,4H)、2.23(s,3H)、1.28(t,J=6.9Hz,3H);(M+1)=489。
1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−メチルピペラジン−2−オンは、実施例3−14について概要を述べた手順を使用して、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(工程5、実施例6)および4−メチルピペラジン−2−オンから調整した:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.70〜7.68(m,2H)、7.34(d,J=8.5Hz,1H)、7.22(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)、6.90〜6.89(m,1H)、6.78〜6.74(m,3H)、5.29(s,2H)、5.05(s,2H)、3.95(s,3H)、3.81(s,3H)、3.79(t,J=5.5Hz,2H)、3.35(s,2H)、2.86(t,J=5.5Hz,2H)、2.46(s,3H)ppm;(M+1)=488。
実施例3−30−1:tert−ブチル3−エチニル−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの製造
撹拌したtert−ブチル3−ホルミル−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(2.10g、9.25mmol)のメタノール(40mL)溶液に、炭酸カリウム(2.76g、20.00mmol)を加えた。混合物をジメチル1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(2.11g、11.00mmol)で処理し、このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(6%酢酸エチル/石油エーテル溶離液)によって精製し、tert−ブチル3−エチニル−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート1.50g(73%)を淡黄色の油として得た。
撹拌したtert−ブチル3−エチニル−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.50g、2.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、塩化水素の1,4−ジオキサン(3.0M、5.0mL、15.00mmol)溶液を加えた。このようにして得られた溶液を室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濃縮し、0.34g(95%)の3−エチニル−3−メチルピペリジン塩酸塩(340mg、95%)を白色の固体として得た。
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程3、実施例19、0.20g、0.40mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)懸濁液に、3−エチニル−3−メチルピペリジン塩酸塩(0.13g、1.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.055g、0.078mmol)、ヨウ化銅(I)(0.030g、0.16mmol)、およびピペリジン(0.17g、2.00mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において60℃に加熱した。30分後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.020g(10%)を黄色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、8.20(d,J=2.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.68(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、6.94〜6.76(m,4H)、6.02(s,1H)、5.40(s,2H)、5.04(s,2H)、3.95(s,3H)、3.82(s,3H)、3.22(d,J=8.5Hz,1H)、2.94〜2.86(m,2H)、2.80(d,J=9.5Hz,1H)、1.91〜1.85(m,1H)、1.60〜1.46(m,3H)、1.16(s,3H)ppm;(M+1)=498。
1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−5−(5−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−エン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを、実施例3−30の合成について概要を述べた手順を使用して、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよび3−エチニル−3−メチルピペリジン塩酸塩から製造した:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22〜8.21(m,1H)、8.09(s,1H)、7.93(s,1H)、7.69(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、7.28〜7.26(m,1H,CHCl3で一部隠れている)、6.89(d,J=8.5Hz,1H)、6.77(d,J=8.5Hz,1H)、6.75〜6.73(m,2H)、5.93(s,1H)、5.28(s,2H)、5.04(s,2H)、3.95(s,3H)、3.80(s,3H)、3.21(dd,J=9.5,1.5Hz,1H)、2.92〜2.90(m,2H)、2.79(d,J=10.0Hz,1H)、1.87〜1.83(m,1H)、1.57〜1.43(m,3H)、1.14(s,3H)ppm;(M+1)=497。
実施例3−32−1:3−エチニルピペリジン−3−オール塩酸塩の製造
3−エチニルピペリジン−3−オール塩酸塩を、実施例3−30において概要を述べた手順を使用して、tert−ブチル3−エチニル−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートおよび塩化水素から製造した。
7−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−エン−5−オールを、実施例3−30の合成について概要を述べた手順を使用して、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび3−エチニルピペリジン−3−オール塩酸塩から製造した:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=1.5Hz,1H)、8.20(d,J=2.7Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.68(dd,J=8.5,2.7Hz,1H)、6.93(d,J=2.0Hz,1H)、6.89(d,J=8.0Hz,1H)、6.85(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、6.77(d,J=8.5Hz,1H)、6.19(s,1H)、5.41(s,2H)、5.05(s,2H)、3.95(s,3H)、3.83(s,3H)、3.43〜3.41(m,1H)、2.94〜2.91(m,1H)、2.85〜2.81(m,2H)、1.91〜1.84(m,2H)、1.74〜1.71(m,2H)ppm;(M+1)=500。
7−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−エン−5−オールを、実施例3−30の合成について概要を述べた手順を使用して、5−ヨード−1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよび3−エチニルピペリジン−3−オール塩酸塩から製造した:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=2.5Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.95(s,1H)、7.69(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.59(dd,J=8.5,1.0Hz,1H)、7.29〜7.26(m,1H,CHCl3で一部隠れている)、6.89(d,J=9.0Hz,1H)、6.77(d,J=8.5Hz,1H)、6.75〜6.73(m,2H)、6.09(s,1H)、5.29(s,2H)、5.05(s,2H)、3.95(s,3H)、3.80(s,3H)、3.41〜3.39(m,1H)、2.92〜2.83(m,3H)、1.89〜1.81(m,3H)、1.71〜1.67(m,1H)ppm;(M+1)=499。
実施例3−34−1:エチルN−({5−ヨード−2−[({3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}メチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルバモチオイル)カルバメートの製造
撹拌した5−ヨード−N2−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン(実施例3−16−2)(2.00g、4.07mmol)およびトリエチルアミン(1.30g、1.8mL、12.85mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(carbonisothiocyanatidate)(1.07g、8.20mmol)を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。3時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エチルN−({5−ヨード−2−[({3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}メチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルバモチオイル)カルバメート2.30gを黄色の油として得た。
撹拌したエチルN−({5−ヨード−2−[({3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}メチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルバモチオイル)カルバメート(2.30g、3.69mmol)およびトリエチルアミン(1.30g、1.8mL、12.85mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.93g、5.27mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。12時間後、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、濾過ケークを水(2×10mL)およびメタノール(10mL)で洗浄した。固体を乾燥させ、エチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート1.50g(69%)を茶色の固体として得た。
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(11.80g、20.05mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.00g、24.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)および炭酸ナトリウム水溶液2M(10mL)に、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(0.87g、1.19mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を窒素雰囲気下にて80℃に加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を水(300mL)およびブライン(2×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン溶離液中の5%メタノール)によって、エチル(3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート2.50g(23%)を灰色の固体として得た。
撹拌したエチル(3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(2.50g、4.61mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸(4.47g、3.0mL、39.18mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を0℃にて撹拌した。2時間後、混合物を炭酸カリウム溶液2Mで処理し、pHを約9に調節した。塩基性混合物を1:1メタノール/ジクロロメタン溶液(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート1.80g(93%)を白色の固体として得た。
撹拌した1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(1.67g、9.99mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、0℃にて塩化チオニル(2.46g、1.5mL、20.68mmol)を加えた。冷却槽を取り除き、混合物を室温に温めた。1時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−(1−クロロプロピル)−2−メトキシピリジン1.50g(81%)を黄色の油として得た。
撹拌したエチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(0.300g、0.710mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液5M(0.72mL、3.60mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濃縮し、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。溶液を5−(1−クロロプロピル)−2−メトキシピリジン(0.263g、1.42mmol)で処理し、このようにして得られた混合物を80℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体0.26gを得た。粗固体をエチレングリコール(6mL)および水(2mL)に溶解した。溶液を水酸化カリウム(0.13g、2.32mmol)で処理し、100℃に加熱した。12時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.070g(30%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.10〜8.07(m,3H)、7.83(s,1H)、7.66〜7.64(m,1H)、7.57(d,J=1.5Hz,1H)、7.04(d,J=1.5Hz,1H)、6.86(s,2H)、6.77〜6.74(m,2H)、6.58〜6.57(m,1H)、5.15〜5.12(m,3H)、3.85(s,3H)、3.79(s,3H)、3.72(s,3H)、1.95〜1.90(m,1H)、1.78〜1.74(m,1H)、0.85(t,J=7.5Hz,3H)ppm;(M+1)=500。
下記の化合物を、実施例3−34−6に記載されている手順を使用して、適当なアルキル化剤を用いることによって、エチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートから製造した:
実施例3−35−1:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.21(d,J=2.5Hz,1H)、8.12〜8.11(m,2H)、7.85(s,1H)、7.74(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.59(d,J=1.5Hz,1H)、7.10(d,J=1.5Hz,1H)、6.98(d,J=8.5Hz,1H)、6.89(s,2H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、6.74(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、5.19(s,2H)、4.96(s,2H)、3.86(s,3H)、3.84(s,3H)、3.71(s,3H)ppm;(M+1)=472。
実施例3−35−2:3−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.81(s,1H)、8.11〜8.09(m,3H)、7.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.59(d,J=2.0Hz,1H)、7.14(d,J=1.6Hz,1H)、7.00〜6.98(m,1H)、6.91(s,2H)、6.75〜6.72(m,1H)、5.21〜5.20(m,4H)、3.86(s,3H)、3.74(s,3H)ppm;(M+1)=510。
実施例3−35−3:3−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(RA09651030)
1H NMR(500MHz,MeOD−d4)δ8.17(s,1H)、7.98(s,1H)、7.83(s,1H)、7.68〜7.61(m,5H)、7.00(d,J=1.5Hz,1H)、6.92(d,J=8.0Hz,1H)、6.75〜6.74(m,1H)、5.29(s,2H)、5.15(s,2H)、3.95(s,3H)、3.80(s,3H)ppm;(M+1)=509。
実施例3−35−4:3−(4−((6−シクロプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(RA09677155)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.42(d,J=1.5Hz,1H)、8.11(d,J=2.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.85(s,1H)、7.66(dd,J=8.0,2.5Hz,1H)、7.59(d,J=2.5Hz,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、7.10(d,J=2.0Hz,1H)、6.97(d,J=8.5Hz,1H)、6.89(s,2H)、6.73(dd,J=8.0,1.0Hz,1H)、5.19(s,2H)、4.98(s,2H)、3.86(s,3H)、3.71(s,3H)、2.10〜2.07(m,1H)、0.95〜0.89(m,4H)ppm;(M+1)=482。
実施例3−35−5:3−(3−メトキシ−4−((2−メチルチアゾール−4−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.11〜8.10(m,2H)、7.85(s,1H)、7.59(d,J=1.5Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.11(d,J=1.5Hz,1H)、7.00(d,J=8.0Hz,1H)、6.90(s,2H)、6.74〜6.72(m,1H)、5.19(s,2H)、5.01(s,2H)、3.86(s,3H)、3.72(s,3H)2.64(s,3H)ppm;(M+1)=462。
実施例3−36−1:エチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートの製造
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(実施例3−34−2)(2.40g、4.08mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸(4.47g、3.0mL、39.18mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を0℃にて撹拌した。2時間後、混合物を炭酸カリウム溶液2Mで処理し、pHを約9に調節した。塩基性混合物を1:1メタノール/ジクロロメタン溶液(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート1.30g(70%)を淡黄色の固体として得た。
撹拌したエチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(1.30g、2.78mmol)および水酸化ナトリウム水溶液5M(0.8mL、4.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン(0.567g、3.60mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。2時間後、混合物をブライン(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート1.10g(71%)を白色の固体として得た。
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(0.300g、0.51mmol)、フェニルボロン酸(0.093g、0.76mmol)、および炭酸ナトリウム(0.108g、1.20mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)および水(3mL)溶液に、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(0.080g、0.11mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて60℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン溶離液中の2%メタノール)によって、エチル(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート0.100g(40%)を白色の固体として得た。
撹拌したエチル(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(0.090g、0.17mmol)のエチレングリコール(10mL)および水(10mL)溶液に、水酸化カリウム(1.00g、17.82mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱した。48時間後、混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.027g(34%)を黄色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H)、8.21(s,1H)、7.87(s,1H),7.70〜7.68(m,3H)、7.50(s,2H)、7.40(s,1H)、6.90〜6.77(m,4H)、5.31(s,2H)、5.05(s,2H)、4.77(s,2H)、3.95(s,3H)、3.81(s,3H)ppm;(M+1)=468。
下記の化合物を、実施例3−36−3において記載した手順の修正を使用して、適当なボロン酸/ボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、エチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートから製造した。これらの化合物について、反応はマイクロ波照射(140℃、1.5時間)下で行った。このような条件下において、カルバメートの鈴木カップリングおよび加水分解の両方は、1工程で達成した:
実施例3−37−1:6−(4−フルオロフェニル)−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.21(d,J=2.0Hz,1H)、8.14(d,J=1.5Hz,1H)、7.75〜7.69(m,3H)、7.66(d,J=2.0Hz,1H)、7.30〜7.26(m,2H)、7.12(d,J=2.0Hz,1H)、7.00〜6.98(m,3H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、6.73(dd,J=8.0Hz & 1.5Hz,1H)、5.23(s,2H)、4.96(s,2H)、3.84(s,3H)、3.72(s,3H)ppm;(M+1)=486。
実施例3−37−2:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(RA09936946)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=1.5Hz,1H)、8.18(d,J=2.5Hz,1H)、8.03(d,J=2.0Hz,1H)、7.66(dd,J=6.5,2.0Hz,1H)、7.41(d,J=2.5Hz,1H)、6.87(d,J=8.0Hz,1H)、6.83〜6.81(m,1H)、6.77(dd,J=6.5,2.0Hz,1H)、6.75(d,J=8.0Hz,1H)、6.55(d,J=2.5Hz,1H)、5.26(s,2H)、5.03(s,2H)、4.74(br s,2H)、3.98(s,3H)、3.93(s,3H)、3.77(s,3H)ppm;(M+1)=472。
実施例3−37−3:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(RA09943893)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.17〜9.15(m,3H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、8.20(d,J=2.0Hz,1H)、7.86(d,J=1.5Hz,1H)、7.74(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.12(d,J=1.5Hz,1H)、7.08(s,2H)、6.99(d,J=8.0Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、6.74〜6.72(m,1H)、5.25(s,2H)、4.97(s,2H)、3.84(s,3H)、3.72(s,3H)ppm;(M+1)=470。
実施例3−37−4:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=2.5Hz,1H)、8.18(d,J=1.5Hz,1H)、7.69(dd,J=6.5,2.0Hz,1H)、7.55(d,J=2.0Hz,1H)、6.92〜6.88(m,2H)、6.81(dd,J=6.0,2.0Hz,1H)、6.77(d,J=8.0Hz,1H)、5.29(s,2H)、5.06(s,2H)、4.77(br s,2H)、3.95(s,3H)、3.83(s,3H)、3.82(s,3H)、2.28(s,3H)、2.27(s,3H)ppm;(M+1)=500。
実施例3−37−5:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.60〜8.59(m,2H)、8.33(d,J=1.5Hz,1H)、8.20(d,J=2.0Hz,1H)、7.83(d,J=1.5Hz,1H)、7.75〜7.73(m,3H)、7.12(d,J=2.0Hz,1H)、7.06(s,2H)、6.99(d,J=8.0Hz,1H)、6.82(d,J=8.5Hz,1H)、6.73(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)、5.24(s,2H)、4.96(s,2H)、3.84(s,3H)、3.71(s,3H)ppm;(M+1)=469。
実施例3−37−6:3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.90(d,J=2.0Hz,1H)、8.55〜8.54(m,1H)、8.21〜8.20(m,2H)、8.09(d,J=2.0Hz,1H)、7.75〜7.72(m,2H)、7.47〜7.42(m,1H)、7.11(d,J=1.5Hz,1H)、7.03〜6.98(m,3H)、6.82(d,J=8.5Hz,1H)、6.74〜6.72(m,1H)、5.24(s,2H)、4.96(s,2H)、3.83(s,3H)、3.71(s,3H);(M+1)=469。
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンの合成
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(0.250g、0.42mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.235g、0.63mmol)、ヨウ化銅(I)(0.040g、0.21mmol)およびトリエチルアミン(0.130g、1.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.018g、0.042mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で140℃にて照射した。1.5時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.025g(13%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.64(d,J=4.0Hz,1H)、8.62(d,J=2.0Hz,1H)、8.20(d,J=2.5Hz,1H)、8.06(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(d,J=7.5Hz,1H)、7.84〜7.76(m,1H),7.74〜7.72(m,1H)、7.32〜7.29(m,1H)、7.12(d,J=6.0Hz,1H)、7.00〜6.77(m,3H)、6.82(d,J=8.5Hz,1H)、6.83〜6.74(m,1H)、5.24(s,2H)、4.96(s,2H)、3.83(s,3H)、3.70(s,3H)ppm;(M+1)=469。
実施例3−39−1:4−(ペルフルオロエチル)ベンジル4−メチルベンゼンスルホネートの製造
撹拌した(4−(ペルフルオロエチル)フェニル)メタノール(0.60g、2.65mmol)およびトリエチルアミン(0.53g、5.30mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(1.00g、5.30mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、石油エーテル溶離液中の10%酢酸エチル)によって、4−(ペルフルオロエチル)ベンジル4−メチルベンゼンスルホネート0.400g(40%)を黄色の油として得た。
撹拌したエチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(実施例3−36−1)(0.24g、0.52mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液5M(0.2mL、1.00mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濃縮し、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。混合物を4−(ペルフルオロエチル)ベンジル4−メチルベンゼンスルホネート(0.40g、1.04mmol)で処理し、混合物を80℃に温めた。3時間後、混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−(ペルフルオロエチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート0.090gを茶色の固体として得た。
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((4−(ペルフルオロエチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(0.090g、0.13mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.054g、0.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)および炭酸ナトリウム水溶液2M(150μL)溶液に、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(0.050g、0.06mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を窒素雰囲気下にて80℃に加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.010g(14%)を白色の固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.1
0(s,2H)、7.84(s,1H)、7.72〜7.70(m,2H)、7.66〜7.64(m,2H)、7.58(d,J=1.6Hz,1H)、7.12(d,J=1.6Hz,1H)、6.95〜6.89(m,s3H)、6.72(d,J=6.8Hz,1H)、5.19(s,2H)、5.15(s,2H)、3.85(s,3H)、3.73(s,3H)ppm;(M+1)=559。
下記の化合物を、実施例3−39−2および実施例3−39−3に記載されている手順を使用して、適当なアルキル化剤を用いることによって、エチル(3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートから製造した:
実施例3−40−1:3−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(RA10502607)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.11(s,2H)、7.85(s,1H)、7.58(d,J=2.5Hz,1H)、7.54〜7.53(m,2H)、7.37(d,J=8.0Hz,2H)、7.12(s,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H)、6.91〜6.89(m,2H)、6.72(d,J=7.5Hz,1H)、5.19(s,2H)、5.05(s,2H)、3.86(s,3H)、3.73(s,3H)ppm;(M+1)=525。
実施例3−40−2:3−(3−メトキシ−4−((4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=1.6Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.71(d,J=1.6Hz,1H)、7.67〜7.64(m,3H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、6.87(d,J=1.6Hz,1H)、6.83〜6.78(m,2H)、5.27(s,2H)、5.15(s,2H)、3.98(s,3H)、3.82(s,3H)ppm(注:NH2プロトンが認められない);(M+1)=541。
実施例3−40−3:3−(4−((6−イソプロピルピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=2.0Hz,1H)、8.26(d,J=1.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.72〜7.70(m,2H)、7.64(s,1H)、7.21(d,J=8.0Hz,1H)、6.89〜6.84(m,2H)、6.79(dd,J=6.4,1.6Hz,1H)、5.27(s,2H)、5.09(m,4H)、3.98(s,3H)、3.80(s,3H)、3.10〜3.06(m,1H)、1.32(d,J=6.8Hz,6H)ppm;(M+1)=484。
実施例3−40−4:3−(3−メトキシ−4−((4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.96(s,2H)、8.48(s,1H)、8.26(s,1H)、7.97(s,1H)、7.86(s,1H)、7.42〜7.40(m,2H)、7.36〜7.34(m,2H)、7.18(s,1H)、6.98〜6.96(m,1H)、6.83〜6.81(m,1H)、5.30(s,2H)、5.04(s,2H)、3.88(s,3H)、3.75(s,3H)、3.66(q,J=9.6Hz,2H)ppm;(M+1)=523。
実施例3−40−5:3−(3−メトキシ−4−((2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.16(s,1H)、8.11(s,2H)、7.85(s,1H)、7.59(s,1H)、7.13(s,1H)、7.03(d,J=8.4Hz,1H)、6.92(s,2H)、6.75(d,J=8.4Hz,1H)、5.20〜5.18(m,4H)、3.86(s,3H)、3.72(s,3H)ppm;(M+1)=516。
実施例3−41−1:6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンの製造
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(実施例3−36−2)(0.42g、0.71mmol)のエチレングリコール(6mL)および水(1mL)溶液に、水酸化カリウム(0.197g、3.51mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を100℃に加熱した。12時間後、混合物を室温に冷却し、ブライン(40mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン溶離液中の3%メタノール)によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン0.206g(56%)を黄色の固体として得た。
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(0.14g、0.27mmol)、エチニルシクロヘキサン(0.044g、0.41mmol)のピペリジン(3mL)懸濁液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.038g、0.054mmol)およびヨウ化銅(I)(0.021g、0.11mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において60℃にて照射した。30分後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.032g(23%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.20(s,1H)、7.91(s,1H)、7.74(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)、7.42〜7.32(m,1H)、7.07〜6.97(m,4H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、6.71(d,J=7.5Hz,1H)、5.20(s,2H)、4.96(s,2H)、3.84(s,3H)、3.69(s,3H)、2.65〜2.58(m,1H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.75〜1.62(m,2H)、1.50〜1.46(m,3H)、1.35〜1.32(m,3H)ppm;(M+1)=498。
この化合物を、実施例3−41−2に記載されている手順を使用して、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンおよびブタ−3−イン−1−オールから製造した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.21(s,1H)、7.93(s,1H)、7.74(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.08〜6.97(m,4H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、6.71(d,J=8.0Hz,1H)、5.20(s,2H)、4.96(s,2H)、4.91(t,J=5.5Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.69(s,3H)、3.61〜3.57(m,2H)、2.56(t,J=6.5Hz,2H)ppm;(M+1)=460。
実施例3−43−1:シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メタノールの製造
撹拌した−78℃の5−ブロモ−2−メトキシピリジン(3.70g、19.79mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、ヘキサン中の2.6Mのn−ブチルリチウム溶液(8.4mL、21.84mmol)を加えた。混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次いで、シクロプロパンカルボキサルデヒド(1.70g、23.74mmol)を1回分加えた。冷却槽を取り除き、混合物を室温に温めた。2時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)の添加によってクエンチした。このようにして得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、石油エーテル溶離液中の20%酢酸エチル)によって、シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール2.90g(80%)を黄色の油として得た。
撹拌した0℃のシクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(3.80g、21.20mmol)、4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾニトリル(1.60g、10.73mmol)、およびトリフェニルホスフィン(5.60g、21.35mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(3.70g、21.25mmol)を滴下で添加した。このようにして得られた混合物を室温に温めた。2時間後、混合物を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、石油エーテル溶離液中の10%酢酸エチル)によって、4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンゾニトリル2.70g(80%)を淡黄色の油として得た。
撹拌した0℃の4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンゾニトリル(2.50g、8.06mmol)のエタノール(20mL)溶液に、塩化コバルト(II)六水和物(2.20g、9.25mmol)を少量加えた。このようにして得られた混合物を0℃にて撹拌した。30分後、混合物を少量加えた水酸化ホウ素ナトリウム(1.80g、47.58mmol)で処理した。混合物を室温に温めた。30分後、セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)メタンアミン2.50g(99%)を無色の油として得た。
撹拌した(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)メタンアミン(2.50g、7.95mmol)および炭酸カリウム(1.41g、10.20mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(2.90g、10.20mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を80℃に加熱した。2時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、石油エーテル溶離液中の20%酢酸エチル)によって、N−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−アミン2.60g(58%)を黄色の油として得た。
撹拌したN−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−アミン(2.20g、3.91mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.896g、4.30mmol)、および炭酸カリウム(1.10g、7.95mmol)のトルエン(10mL)および水(1mL)溶液に、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(0.143g、0.20mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を100℃に加熱し、窒素雰囲気下にて撹拌した。16時間後、混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、石油エーテル溶離液中の33%酢酸エチル)によって、N−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン1.10g(55%)を薄茶色の固体として得た。
撹拌したN−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.10g、2.13mmol)および塩化アンモニウム(0.564g、10.54mmol)のエタノール(8mL)および水(2mL)溶液に、鉄粉(0.596g、10.67mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(中性アルミナ、ジクロロメタン溶離液中の2%メタノール)によって、N2−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2,3−ジアミン0.984g(95%)を茶色の固体として得た。
撹拌したN2−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2,3−ジアミン(0.55g、1.13mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.799g、7.90mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。15分後、混合物をエチルカルボンイソチオシアナチデート(0.444g、3.39mmol)で処理し、このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。30分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.799g、7.90mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.259g、1.43mmol)で処理した。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。16時間後、混合物を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(中性アルミナ、石油エーテル溶離液中の50%酢酸エチル)によって、エチル(3−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート0.45g(68%)を茶色の油として得た。
撹拌したエチル(3−(4−(シクロプロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(0.44g、0.75mmol)のn−ブタノール(4mL)および水(4mL)溶液に、水酸化カリウム(0.42g、7.49mmol)を加えた。混合物を130℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物0.058g(15%)を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=1.5Hz,1H)、8.09(d,J=3.0Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.70〜7.68(m,2H)、7.64(s,1H)、6.78〜6.23(m,4H)、5.21(s,2H)、4.85(s,2H)、4.50(d,J=8.5Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.93(s,3H)、3.79(s,3H)、1.45〜1.40(m,1H)、0.75〜0.70(m,1H)、0.61〜0.50(m,2H)、0.38〜0.34(m,1H)ppm;(M+1)=512。
実施例3−44−1:3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オールの製造
撹拌した0℃の3−メトキシ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(1.90g、10.72mmol)のメタノール(30mL)溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム(1.10g、29.08mmol)を少量加えた。このようにして得られた混合物を室温に温めた。2時間後、混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、石油エーテル溶離液中の50%酢酸エチル)によって、3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール1.60g(85%)を淡黄色の固体として得た。
この化合物を、実施例3−43−2から実施例3−43−8において概要を述べた手順を使用して、3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オールから製造した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=1.6Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.77(s,1H)、7.70(d,J=2.0Hz,1H)、7.63(s,1H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、6.84(d,J=1.6Hz,1H)、6.79(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、6.50(s,1H)、5.27〜5.24(m,3H)、5.03(s,2H)、3.97(s,3H)、3.89(s,3H)、3.76(s,3H)、2.87〜2.81(m,1H)、2.72〜2.65(m,1H)、2.19〜1.73(m,4H)ppm;(M+1)=512
実施例3−45−1:1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−オンの製造
撹拌した1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エタン−1−オン(3.96g、23.82mmol)および炭酸カリウム(13.17g、95.29mmol)のアセトニトリル(75mL)懸濁液に、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン塩酸塩(4.85g、25.01mmol)を加えた。2時間後、混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄色の油を得た。ヘキサンによる粗材料の粉砕によって、1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−オン5.48g(85%)を白色の固体として得た。
撹拌した1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−オン(5.48g、19.07mmol)および炭酸カリウム(10.54g、76.29mmol)のメタノール(100mL)および水(10mL)懸濁液に、硫酸ヒドロキシルアミン(4.70g、28.61mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させた。64時間後、混合物を室温に冷却し、水(250mL)で希釈した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水(50mL)で洗浄し、乾燥させ、1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−オンオキシム5.55g(96%)を白色の固体として得た。
撹拌した1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−オンオキシム(5.55g、18.36mmol)の酢酸(40mL)溶液に、亜鉛末(6.00g、91.79mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を65℃に加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークをメタノール(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を5N水酸化アンモニウム溶液(75mL)に溶解した。混合物をクロロホルム(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−アミン4.56g(86%)を黄色の油として得た。
撹拌した1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−アミン(1.93g、6.68mmol)および炭酸カリウム(3.70g、26.75mmol)のアセトニトリル(75mL)溶液に、1−フルオロ−4−ヨード−2−ニトロベンゼン(2.14g、8.02mmol)を加えた。混合物を加熱還流させた。16時間後、オレンジ色の混合物を室温に冷却し、水(150mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固体3.82gを得た。ヘキサンによる粗材料の粉砕によって、4−ヨード−N−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−2−ニトロアニリン3.17g(89%)を明るいオレンジ色の固体として得た。
撹拌した4−ヨード−N−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−2−ニトロアニリン(3.17g、5.92mmol)および塩化アンモニウム(2.53g、47.37mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)/メタノール(20mL)/水(10mL)懸濁液に、硫酸鉄(II)七水化物(5.76g、20.73mmol)および亜鉛末(1.35g、20.73mmol)を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させた。1時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークをメタノール(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液3N(100mL)で希釈した。塩基性混合物をクロロホルム(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、4−ヨード−N1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)ベンゼン−1,2−ジアミン2.02g(68%)を茶色の固体として得た。
撹拌した4−ヨード−N1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.02g、4.00mmol)のジクロロメタン(20mL)/メタノール(10mL)溶液に、臭化シアン溶液(アセトニトリル中5.0M、4.0mL、20.00mmol)を加えた。このようにして得られた濃茶色の溶液を室温にて撹拌した。17時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液1N(20mL)で希釈し、塩基性混合物を撹拌した。30分後、相を分離し、水相をクロロホルム(30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油3.36gを得た。残留物のクロマトグラフィー精製(CombiFlash、120g SiO2ゴールドカラム、ジクロロメタン溶離液中の1〜5%メタノール)によって、茶色の半固体を得た。1:1ジエチルエーテル/ジクロロメタンによるこの材料の粉砕によって、5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン0.801g(38%)を黄褐色の固体として得た。
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(0.267g、0.50mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.138g、0.63mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.014g、0.050mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.381g、1.76mmol)の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム(II)(0.005g、0.025mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において125℃に加熱した。30分後、追加分の触媒(0.005g)およびリガンド(0.014g)を加え、混合物をマイクロ波反応器において150℃に再加熱した。60分の反応時間後、粗混合物をマイクロ波反応バイアル20mLに移し、追加分のボロン酸エステル(0.050g)、触媒(0.005g)、およびリガンド(0.014g)で処理した。混合物をさらなる1,4−ジオキサン(8mL)および水(4mL)で希釈した。混合物をマイクロ波反応器において150℃に加熱した。全部で105分後、反応が完了した。混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油419mgを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、不純物を含む黄褐色の固体109mgを得た。第2のクロマトグラフィー精製(CombiFlash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、生成物0.063g(26%)を黄色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22〜8.16(m,1H)、7.75(d,J=0.8Hz,1H)、7.68(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、7.58(d,J=0.8Hz,1H)、7.53(d,J=1.5Hz,1H)、7.20〜7.16(m,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、6.96〜6.87(m,2H)、6.80〜6.73(m,2H)、5.55(q,J=7.1Hz,1H)、5.05(s,2H)、4.33(br s,2H)、3.95(s,3H)、3.94(s,3H)、3.76(s,3H)、1.87(d,J=7.1Hz,3H)ppm;(M+1)=485。
撹拌した5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(実施例3−45−6)(0.195g、0.37mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.064g、0.46mmol)、および三塩基性リン酸カリウム(0.413g、1.91mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)/水(4mL)溶液に、第2世代XPhosプレ触媒(0.015g、0.018mmol)を加えた。黄色の溶液を真空下で脱気し/窒素で充填した(×3)。混合物を60℃に加熱した。90分後、混合物を追加分のボロン酸(0.030g)およびプレ触媒(0.014g)で処理し、温度を75℃に上げた。150分の総反応時間後、茶色の混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油0.282gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、生成物0.142g(78%)を黄色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(dd,J=2.4,0.8Hz,1H)、7.68(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)、7.62〜7.52(m,3H)、7.23(dd,J=8.4,1.7Hz,1H)、7.17〜7.06(m,3H)、6.96〜6.88(m,2H)、6.81〜6.79(m,1H)、6.78〜6.74(m,1H)、5.58(q,J=7.0Hz,1H)、5.05(s,2H)、4.49(s,2H)、3.93(s,3
H)、3.76(s,3H)、1.88(d,J=7.0Hz,3H)ppm;(M+1)=499。
実施例3−47−1:5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの製造
撹拌した4−ヨード−N1−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)ベンゼン−1,2−ジアミン[実施例3−45−1から実施例3−45−5に記載されている手順を使用して5−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンから製造](1.04g、1.91mmol)のエタノール(30mL)溶液に、オルトギ酸トリエチル(1.0mL、5.89mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.025g、0.13mmol)を加えた。黄色の溶液を加熱還流させた。30分後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、黄色の油を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、24g SiO2ゴールドカラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール0.803g(76%)を黄色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.248g、0.45mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.088g、0.63mmol)、および三塩基性リン酸カリウム(0.485g、2.24mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)/水(5mL)溶液に、第2世代XPhosプレ触媒(0.024g、0.031mmol)を加えた。黄色の溶液を真空下で脱気し/窒素で充填した(×3)。混合物を75℃に加熱した。45分後、茶色の反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油0.271gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、12g SiO2ゴールドカラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、生成物0.200g(86%)をオフホワイト色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.99〜7.94(m,2H)、7.70(dd,J=8.1,0.8Hz,1H)、7.61〜7.52(m,2H)、7.40(dd,J=8.4,1.7Hz,1H)、7.27〜7.23(m,1H)、7.16〜7.09(m,2H)、6.88〜6.84(m,1H)、6.80〜6.76(m,1H)、6.75〜6.73(m,1H)、5.60(q,J=7.0Hz,1H)、5.20(s,2H)、3.80(s,3H)、2.01(d,J=7.0Hz,3H)ppm;(M+1)=522。
下記の化合物を、実施例3−47−2に記載した手順を使用して、適当なボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールから製造した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82〜8.75(m,1H)、8.04(s,1H)、7.99〜7.93(m,1H)、7.89(dd,J=1.7,0.7Hz,1H)、7.76(d,J=0.8Hz,1H)、7.72〜7.68(m,1H)、7.64〜7.57(m,1H)、7.34(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.18(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、6.85(d,J=8.2Hz,1H)、6.80〜6.70(m,2H)、5.57(q,J=7.0Hz,1H)、5.20(s,2H)、3.95(s,3H)、3.79(s,3H)、1.99(d,J=7.0Hz,3H)ppm;(M+1)=508。
ピペリジン(4mL)中の5−ヨード−1−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.210g、0.38mmol)、3−ブチン−1−オール(0.041g、0.57mmol)、ヨウ化銅(I)(0.019g、0.10mmol)の撹拌した混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.037g、0.053mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において100℃に加熱した。30分後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液5N(30mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体0.386gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、12g SiO2ゴールドカラム、1〜5%メタノール/ジクロロメタン溶離液)によって、生成物0.157g(84%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.00〜7.93(m,1H)、7.90〜7.84(m,1H)、7.72〜7.68(m,1H)、7.28〜7.23(m,1H)、7.13〜7.08(m,1H)、6.87〜6.82(m,1H)、6.76〜6.64(m,2H)、5.55(q,J=7.0Hz,1H)、5.19(s,2H)、3.83(t,J=6.2Hz,2H)、3.77(s,3H)、2.71(t,J=6.2Hz,2H)、2.00〜1.92(m,4H)ppm;(M+1)=496。
実施例3−49−1:5−ヨード−N−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3−ニトロピリジン−2−アミンの製造
撹拌した1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エタンアミン[実施例3−45−1から実施例3−45−3に記載されている手順を使用して1−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造](2.52g、7.75mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、15.18mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(2.39g、8.13mmol)を加え、オレンジ色の溶
液を加熱還流させた。15時間後、茶色の反応混合物を室温に冷却し、水(60mL)で希釈した。混合物を撹拌すると、黄色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって単離し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させ、5−ヨード−N−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン4.19g(94%)を黄色の固体として得た。
テトラヒドロフラン(40mL)/メタノール(40mL)/水(20mL)中の5−ヨード−N−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(4.19g、7.31mmol)、および塩化アンモニウム(3.14g、58.47mmol)の撹拌した混合物に、硫酸鉄(II)七水化物(7.18g、25.58mmol)および亜鉛末(1.69g、25.58mmol)を加えた。黄色の混合物を60℃に加熱した。混合物を温めると、オリーブグリーン色が発生した。5分後、温かい反応混合物を酢酸エチル(100mL)を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水酸化アンモニウム溶液5N(30mL)で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油3.72gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、120g SiO2ゴールドカラム、30〜60%酢酸エチル/ヘプタン溶離液)によって、5−ヨード−N2−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミン2.39g(60%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した5−ヨード−N2−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミン(2.39g、4.40mmol)およびトリエチルアミン(0.92ml、6.60mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.64ml、5.28mmol)を加えた。3時間後、混合物をブライン(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の泡沫状固体3.16gを得た。粗固体をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.53mL、11.01mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(1.42mL、11.01mmol)で処理した。黄色の混合物を室温にて撹拌した。63時間後、混合物を水(100mL)で希釈し、室温にて撹拌した。2時間後、反応混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油3.62gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、80g SiO2ゴールドカラム、10〜30%酢酸エチル/ヘプタン溶離液)によって、黄褐色の固体を得た。ジエチルエーテル(50mL)によるこの材料の粉砕によって、エチル(6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート1.30g(46%)を白色の固体として得た。
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(1.30g、2.03mmol)のエタノール(8mL)/水(6mL)溶液に、三塩基性リン酸カリウム(1.76g、8.12mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において160℃に加熱した。1時間後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿物がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水(25mL)で洗浄し、乾燥させ、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン1.02g(88%)を白色の固体として得た。
テトラヒドロフラン(5mL)/水(4mL)中の6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(0.253g、0.45mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.158g、0.76mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.495g、2.29mmol)の撹拌した混合物に、第2世代XPhosプレ触媒(0.032g、0.041mmol)を加えた。黄色の溶液を真空下で脱気し/窒素で充填した(×3)。混合物を75℃に加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油0.320gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、12g SiO2ゴールドカラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の1〜5%の2Mアンモニア)によって、生成物0.178g(77%)を黄褐色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=1.9Hz,1H)、7.77(d,J=0.8Hz,1H)、7.68(d,J=1.9Hz,1H)、7.66〜7.62(m,3H)、7.57〜7.53(m,2H)、6.96〜6.92(m,1H)、6.89〜6.84(m,2H)、6.11(q,J=7.1Hz,1H)、5.21(s,2H)、4.46(br s,2H)、3.98(s,3H)、3.80(s,3H)、1.87(d,J=7.1Hz,3H)ppm;(M+1)=523。
ラセミの3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンを、SFC(21×ASカラム250mm、25%メタノール/0.5%ジエチルアミン、流量50g/分)を使用したキラル分離に供し、2つのエナンチオマーを得た。絶対配置は指定されなかった。
下記の化合物を、実施例3−49−5に記載されている手順を使用して、適当なボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから製造した。
実施例3−50−1:2−(4−(2−アミノ−3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オール(RA10074277)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=1.9Hz,1H)、7.80(d,J=0.8Hz,1H)、7.71(d,J=0.8Hz,1H)、7.68〜7.61(m,3H)、7.58〜7.53(m,2H)、6.96〜6.92(m,1H)、6.89〜6.84(m,2H)、6.11(q,J=7.1Hz,1H)、5.20(s,2H)、4.44(br s,2H)、4.35〜4.27(m,2H)、4.11〜4.02(m,2H)、3.80(s,3H)、1.87(d,J=7.1Hz,3H)、1.68(s,1H)ppm;(M+1)=553。
実施例3−50−2:3−(1−(3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)エチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(RA10161874)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.90(s,1H)、8.17(d,J=2.0Hz,2H)、7.96〜7.88(m,1H)、7.74(d,J=8.1Hz,2H)、7.67〜7.59(m,3H)、7.23(d,J=1.3Hz,1H)、7.07〜6.92(m,4H)、5.66(q,J=7.0Hz,1H)、5.16(s,2H)、3.74(s,3H)、2.04(d,J=7.0Hz,3H)ppm;(M+1)=509。
実施例3−51−1:3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリルの製造
撹拌した(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(2.70g、15.25mmol)のジメチルスルホキシド(25mL)溶液に、60%水素化ナトリウム分散物(0.639g、15.98mmol;添加によってガス発生および穏やかな発熱が確認された)を加えた。30分後、濃茶色の反応混合物を4−フルオロ−3−メトキシベンゾニトリル(2.24g、14.52mmol)で処理し、撹拌した。添加の45分後、橙茶色の混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固体4.50gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、120g SiO2ゴールドカラム、10〜25%酢酸エチル/ヘプタン溶離液)によって、3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル1.93g(43%)をオフホワイト色の固体として得た。
撹拌した0℃の3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1.69g、5.48mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、臭化エチルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中1.0M、7.0mL、7.00mmol)、それに続いてヨウ化銅(I)(0.010g、0.055mmol)を加えた。このようにして得られた赤茶色の混合物を室温に温め、撹拌した。16時間後、混合物を塩酸溶液1N(25mL)で処理し、撹拌した。30分後、混合物を飽和炭酸カリウム溶液(20mL)でpH約7に調節し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油1.86gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2カラム、25〜50%酢酸エチル/ヘプタン溶離液)によって、1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパン−1−オン1.44g(77%)をオフホワイト色の固体として得た。
この化合物を、実施例3−45−2から実施例3−45−4に記載した手順を使用して、1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパン−1−オンから製造した。
撹拌した5−ヨード−N−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロピル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.25g、2.12mmol)の酢酸(20mL)懸濁液に、鉄(0.714g、12.77mmol)を加えた。黄色の混合物を125℃に加熱した。混合物を加熱すると、黄色い色が弱まり、灰色の懸濁液が形成された。10分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(75mL)で希釈した。懸濁液を、酢酸エチル(50mL)を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水(2×30mL)、次いで、濃水酸化アンモニウム(2×30mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、5−ヨード−N2−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピリジン−2,3−ジアミン1.20g(>100%)を茶色の油として得た。
この化合物を、実施例3−49−3から実施例3−49−5に記載されている手順を使用して、5−ヨード−N2−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロピル)ピリジン−2,3−ジアミンから製造した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H)、8.25(d,J=1.7Hz,1H)、7.98(d,J=8.2Hz,1H)、7.81〜7.59(m,4H)、7.01〜6.84(m,3H)、5.80〜5.70(m,1H)、5.21(s,2H)、4.68(br s,2H)、3.98(s,3H)、3.79(s,3H)、2.58〜2.35(m,2H)、0.97〜0.86(m,3H)ppm;(M+1)=538。
実施例3−52−1:6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの製造
撹拌した5−ヨード−N2−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミン[実施例3−45−1から実施例3−45−5に記載されている手順を使用して5−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンから製造](0.710g、1.30mmol)のエタノール(30mL)溶液に、オルトギ酸トリエチル(1.0mL、5.89mmol)を加えた。黄色の溶液をp−トルエンスルホン酸一水和物(0.025g、0.13mmol)で処理し、加熱還流させた。30分後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)および飽和炭酸カリウム溶液(50mL)に分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.739g(>100%)をオレンジ色の固体として得た。
この化合物を、実施例3−49−5に記載されている手順を使用して、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから製造した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H)、8.55(d,J=1.9Hz,1H)、8.15〜7.93(m,3H)、7.79(s,1H)、7.74〜7.62(m,2H)、6.97〜6.83(m,3H)、5.99(q,J=7.1Hz,1H)、5.20(s,2H)、3.98(s,3H)、3.83(s,3H)、2.00(d,J=7.1Hz,3H)ppm;(M+1)=509。
実施例3−53−1:エチル(6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートの製造
撹拌した5−ヨード−N2−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミン[実施例3−45−1から実施例3−45−5に記載されている手順を使用して5−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンから製造](1.66g、3.05mmol)およびトリエチルアミン(0.64mL、4.57mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.44mL、3.66mmol)を加えた。30分後、混合物をブライン(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、2.18gを茶色の泡沫状固体として得た。粗材料をテトラヒドロフラン(30mL)およびトリエチルアミン(1.05mL、7.53mmol)に溶解した。淡黄色の溶液をベンゼンスルホニルクロリド(0.97mL、7.51mmol)で処理し、室温にて撹拌した。17時間後、混合物を水(100mL)で希釈し、室温にて撹拌した。15分後、反応混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油2.77gを得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2ゴールドカラム、20〜40%酢酸エチル/ヘプタン溶離液)によって、エチル(6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート1.53g(79%)を黄褐色の固体として得た。
撹拌したエチル(6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(1.53g、2.39mmol)のエタノール(10mL)/水(4mL)溶液に、三塩基性リン酸カリウム(2.07g、9.54mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器において150℃にて照射した。1時間後、混合物をさらなるラウンドのマイクロ波加熱(160℃、30分)に供した。全部で90分後、混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン1.31g(97%)をオレンジ色の泡沫状固体として得た。
この化合物を、実施例3−49−5に記載されている手順を使用して、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから製造した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84〜8.76(m,1H)、8.25(d,J=1.9Hz,1H)、8.04〜7.95(m,1H)、7.77(d,J=0.8Hz,1H)、7.74〜7.66(m,2H)、7.63(d,J=0.8Hz,1H)、6.99〜6.94(m,1H)、6.94〜6.86(m,2H)、6.12(q,J=7.1Hz,1H)、5.23(s,2H)、4.37(s,2H)、3.98(s,3H)、3.79(s,3H)、1.89(d,J=7.1Hz
,3H)ppm;(M+1)=524。
この化合物を、実施例3−49−5に記載されている手順を使用して、適当なボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから製造した:1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84〜8.76(m,1H)、8.23(d,J=1.9Hz,1H)、8.03〜7.95(m,1H)、7.80(d,J=0.8Hz,1H)、7.73〜7.70(m,2H)、7.66(d,J=1.9Hz,1H)、7.01〜6.85(m,3H)、6.11(q,J=7.1Hz,1H)、5.23(s,2H)、4.47(s,2H)、4.35〜4.26(m,2H)、4.10〜4.03(m,2H)、3.79(s,3H)、1.88(d,J=7.1Hz,3H)、1.70(br s,1H)ppm;(M+1)=554。
この化合物を、実施例3−48−2に記載されている手順を使用して、6−ヨード−3−(1−(3−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから製造した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(d,J=1.7Hz,1H)、8.04〜7.95(m,1H)、7.72(dd,J=8.1,0.8Hz,1H)、7.64(d,J=1.7Hz,1H)、6.98〜6.88(m,2H)、6.84(d,J=2.0Hz,1H)、6.10(q,J=7.1Hz,1H)、5.22(s,2H)、4.44(br s,2H)、3.85(t,J=6.2Hz,2H)、3.79(s,3H)、2.74(t,J=6.2Hz,2H)、2.01(br s,1H)、1.86(d,J=7.1Hz,3H)ppm;(M+1)=512。
実施例3−56−1:tert−ブチル(4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)カルバメートの製造
撹拌したtert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルカルバメート(4.70g、18.56mmol)および炭酸カリウム(7.64g、55.28mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、5−(クロロメチル)−2−(ジフルオロメチル)ピリジン塩酸塩(4.58g、21.40mmol)を加えた。混合物を加熱還流させた。3時間後、オフホワイト色の懸濁液を室温に冷却し、水(200mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、tert−ブチル4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジルカルバメート7.74g(>100%)をワックス状の黄色の固体として得た。
撹拌したtert−ブチル4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジルカルバメート(7.32g、18.56mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL、194.70mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を水(75mL)に溶解した。酸性溶液をジエチルエーテル(50mL)で抽出した。水相を保持し、濃水酸化アンモニウム溶液(50mL)で塩基性とした。塩基性水相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、(4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)メタンアミン4.54g(83%)を黄色の固体として得た。
撹拌したN2−(4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−5−ヨードピリジン−2,3−ジアミン[実施例3−45−4および実施例3−45−5に記載されている手順を使用して(4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)メタンアミンから製造](3.10g、6.05mmol)のエタノール(50mL)溶液に、オルトギ酸トリエチル(3.0mL、18.02mmol)を加えた。混合物をp−トルエンスルホン酸一水和物(50mg、262.86μmol)で処理し、加熱還流させた。45分後、混合物を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム(150mL)に溶解した。溶液を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、3−(4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン3.15g(99%)を茶色の固体として得た。
この化合物を、実施例3−48−2に記載されている手順を使用して、3−(4−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)−3−メトキシベンジル)−6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから製造した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71〜8.69(m,1H)、8.48(d,J=1.7Hz,1H)、8.10(d,J=1.7Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.92(dd,J=8.1,2.1Hz,1H)、7.65(d,J=8.1Hz,1H)、6.92(d,J=1.8Hz,1H)、6.87〜6.80(m,2H)、6.64(t,J=55.4Hz,1H)、5.38(s,2H)、5.17(s,2H)、3.87(t,J=6.3Hz,2H)、3.82(s,3H)、2.75(t,J=6.3Hz,2H)、2.11(br s,1H)ppm;(M+1)=465。
実施例3−57−1:4−(((5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−メトキシフェノールの製造
撹拌した4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアミン塩酸塩(1.32g、6.82mmol)および2−クロロ−5−ヨード−3−ニトロピリジン(2.00g、6.82mmol)のアセトニトリル(20mL)懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.96ml、34.10mmol)を加えた。懸濁液を撹拌し、100℃に加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム水溶液2N(0.68mL)を加えた。混合物を濃縮し、4−(((5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−メトキシフェノールを不純物を含む固体として得た。
この化合物は、実施例3−49−2および実施例3−52−2に記載されている手順を使用して、2工程で4−(((5−ヨード−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−メトキシフェノールから製造した。
アセトニトリル(25mL)中の4−((6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシフェノール(1.32g、3.46mmol)および炭酸カリウム(1.30g、9.41mmol)の撹拌した混合物に、5−(1−クロロエチル)−2−メトキシピリジン(0.72g、4.20mmol)を加えた。混合物を100℃にて加熱した。6.5時間後、さらなる量の5−(1−クロロエチル)−2−メトキシピリジン(0.300g、1.75mmol)を加え、加熱を続けた。22時間後、混合物を室温に冷却し、水および1:5酢酸エチル/ジエチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製(40g SiO2カラム、メタノール/ジクロロメタン溶離液中の0〜10%の0.01Mアンモニア)によって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.88g(49%)を不純物を含む固体として得た。
撹拌した6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.200g、0.39mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.164g、0.77mmol),1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.100g、0.48mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.008g、0.028mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)/水(1.5mL)懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.012g、0.013mmol)を加えた。窒素で混合物を2分間泡立たせることによって混合物を脱気し、次いで、混合物をマイクロ波反応器において120℃にて照射した。30分後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を直接の精製(50g C18カラム、水/アセトニトリル/0.1%ギ酸溶離液)に供し、不純物を含む材料を得た。同じ条件下での第2の精製によって、生成物0.051g(26%)を白色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J=1.9Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.20〜8.13(m,1H)、8.05(dd,J=7.6,1.6Hz,2H)、7.90(d,J=0.8Hz,1H)、7.71(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、7.05(d,J=1.9Hz,1H)、6.83〜6.69(m,3H)、5.42(s,2H)、5.37(q,J=6.4Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.84(s,3H)、3.80(s,3H)、1.58(d,J=6.4Hz,3H)ppm;(M+1)=471。
下記の化合物を、実施例3−57−4に記載されている手順を使用して、適当なボロン酸/ボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、6−ヨード−3−(3−メトキシ−4−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンから製造した。
実施例3−58−1:3−(3−メトキシ−4−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンホルメート(RA09683914A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=1.9Hz,1H)、8.17〜8.03(m,3H)、7.64(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、7.57(d,J=1.9Hz,1H)、6.90(d,J=1.5Hz,1H)、6.78〜6.65(m,3H)、6.39(d,J=1.9Hz,1H)、5.39(s,2H)、5.29(q,J=6.4Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.90(s,3H)、3.83(s,3H)、3.49(s,1H)、1.66(d,J=6.4Hz,3H)ppm;(M+1)=471。
実施例3−58−2:3−(3−メトキシ−4−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンジル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンホルメート(RA09683951A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=2.0Hz,1H)、8.42(dd,J=2.6,0.8Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.82(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)、7.63(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、6.89(d,J=0.9Hz,2H)、6.75〜6.66(m,3H)、5.38(s,2H)、5.29(q,J=6.4Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.90(s,3H)、3.82(s,3H)、1.66(d,J=6.5Hz,3H)ppm;(M+1)=498。
実施例3−58−3:6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(3−メトキシ−4−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンホルメート(RA09683967A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=2.0Hz,1H)、8.35〜8.29(m,2H)、8.10(d,J=2.8Hz,2H)、7.64(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、7.46(dt,J=5.3,1.7Hz,1H)、7.19(t,J=1.6Hz,1H)、6.89(d,J=1.5Hz,1H)、6.75〜6.72(m,2H)、6.71(dd,J=8.6,0.7Hz,1H)、5.39(s,2H)、5.29(q,J=6.4Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.83(s,3H)、1.66(d,J=6.4Hz,3H)ppm;(M+1)=486。
Claims (33)
- 式(II):
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
Q1は、(C2〜C9)ヘテロアリールであり、
(C2〜C9)ヘテロアリールは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P
−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
Q2は、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、
(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
Xは、Nであり、
R1は、HまたはNH2であり;
R2は、(C1〜C10)アルキル−O−;
の構造を含む化合物または薬学的に許容されるその塩。 - nは、1、2または3である、請求項1に記載の化合物。
- nは、1である、請求項2に記載の化合物。
- nは、2である、請求項2に記載の化合物。
- nは、3である、請求項2に記載の化合物。
- mは、0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- mは、0である、請求項6に記載の化合物。
- mは、1である、請求項6に記載の化合物。
- mは、2である、請求項6に記載の化合物。
- nは、1であり、mは、1である、請求項1に記載の化合物。
- Q2は、(C6〜C14)アリールまたは(C2〜C9)ヘテロアリールであり、
(C6〜C14)アリールまたは(C2〜C9)ヘテロアリールは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されており、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - Q2は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C10)アルキルアミン、(C1〜C10)アルキル−C(O)O−、COOH−(C1〜C10)アルキル、COOH−(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)アルキル−O−、−OH、−NH2、R7R8N−、R7R8N(O)C−、R7(O)CR8N−、F3C−、NC−、(C3〜C10)アルキル(O)P−、(C3〜C10)アルキル−S−、(C3〜C10)シクロアルキル−S−、(C6〜C14)アリール−S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−S−、(C3〜C10)アルキル(O)S−、(C3〜C10)シクロアルキル(O)S−、(C6〜C14)アリール(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(O)S−、(C2〜C9)ヘテロアリール(O)S−、(C3〜C10)アルキル−O2S−、(C3〜C10)シクロアルキル−O2S−、(C6〜C14)アリール−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−O2S−、(C2〜C9)ヘテロアリール−O2S−、またはR7R8NO2S−から選択される1〜4個の基で場合により置換されている(C6〜C14)アリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C9)ヘテロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C6〜C14)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリールである、請求項11に記載の化合物。 - R1は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、NH2である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、CH3−O−、またはCH3−CH2−O−である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、CH3−O−である、請求項15に記載の化合物。
- Q1は、メチルピラゾールであり;
Q2は、メトキシベンゼンである、請求項16に記載の化合物。 - Q1は、2−(ジメチル(メチレン)ホスホラニル)ピリジンであり;
Q2は、メトキシベンゼンである、請求項16に記載の化合物。 - 3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
2−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(1−(3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキ
シ)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−アミン、および
3−(3−メトキシ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−6−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- それを必要とする患者において炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常またはがんを処置するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- それを必要とする患者において骨関節炎を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- それを必要とする患者において疼痛を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 疼痛は、術後痛である、請求項27に記載の医薬組成物。
- それを必要とする患者において骨関節炎と関連する疼痛を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 患者においてトロポミオシン関連キナーゼAを阻害するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 患者においてトロポミオシン関連キナーゼBを阻害するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 患者においてトロポミオシン関連キナーゼCを阻害するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 患者においてc−FMSを阻害するための医薬組成物であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
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