JP6588437B2 - トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤 - Google Patents

トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6588437B2
JP6588437B2 JP2016537005A JP2016537005A JP6588437B2 JP 6588437 B2 JP6588437 B2 JP 6588437B2 JP 2016537005 A JP2016537005 A JP 2016537005A JP 2016537005 A JP2016537005 A JP 2016537005A JP 6588437 B2 JP6588437 B2 JP 6588437B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxy
benzyl
alkyl
methoxypyridin
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016537005A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016539957A (ja
Inventor
ジョン・エル・ケイン・ジュニア
グロリア・マシューズ
マルクス・メッツ
ミヒャエル・コーテ
ジンユー・リュー
アンドリュー・ショルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of JP2016539957A publication Critical patent/JP2016539957A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6588437B2 publication Critical patent/JP6588437B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

関連出願の相互参照
該当なし
連邦政府の助成を受けた研究であることについての記載
該当なし
共同研究契約当事者の名称
該当なし
コンパクトディスクで提出された資料の参照による組入れ
該当なし
本発明は、トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤（「Ｔｒｋ阻害剤」）に関する。本発明はまた、Ｔｒｋ阻害剤を含む医薬組成物、ならびに疾患を処置するためのＴｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常およびがんを処置するためのＴｒｋ阻害剤の使用に関する。本発明のＴｒｋ阻害剤は、骨関節炎（ＯＡ）を処置し、疼痛の処置、術後痛の処置、ＯＡと関連する疼痛の処置、ならびにトロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴｒｋＡ）、トロポミオシン関連キナーゼＢ（ＴｒｋＢ）、および／またはトロポミオシン関連キナーゼＣ（ＴｒｋＣ）の阻害、ならびにｃ−ＦＭＳ（コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）についての細胞受容体）の阻害に使用することができる。
定義
本明細書において使用する場合、用語「アミノ」は、窒素原子および１〜２個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は一般に、本明細書において第一級、第二級、または第三級アミンを記載するために使用され、当業者は、この用語が本開示において使用される文脈を考慮して、その識別を容易に確認することができる。用語「アミン」または「アミン基」または「アンモニア基」は、アンモニア（ＮＨ３）に由来する窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は好ましくは、第一級アミンであり、窒素が、２個の水素原子、および置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む１個の置換基に結合していることを意味する。アミン基は第二級アミンであり得、窒素が、１個の水素原子、および下記で定義するような置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む２個の置換基に結合していることを意味する。アミン基は第三級アミンであり得、窒素が、置換もしくは非置換アルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む３個の置換基に結合していることを意味する。アミン基はまた第四級アミンであり得、指定したアミン基が第４の基に結合しており、正に帯電しているアンモニウム基がもたらされることを意味する。
本発明におけるアミンのいずれかまたは全ては、遊離アミン形態（すなわち、第一級アミンの場合、−ＮＨ２など）、または薬学的に許容されるアニオンを有するプロトン化した形態（すなわち、第一級アミンの場合、−ＮＨ３ ＋Ｙ−など、ここでＹ−は、薬学的に許容されるアニオンである）であり得ることが理解される。
本明細書において使用する場合、用語「アミド基」は、窒素に連結したカルボニル基を含む官能基を意味する。「カルボニル基」は、（Ｃ＝Ｏ）によって表される酸素原子に二重結合した炭素原子を含む官能基を意味する。
用語「アルカン」は、単結合によって結合された飽和炭化水素を意味する。アルカンは、直鎖状または分岐鎖状であり得る。「シクロアルカン」は、単結合によって結合した飽和炭化水素環である。
本明細書において使用する場合、用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子から本質的になる飽和直鎖状または分岐鎖状または環状炭化水素を意味する。典型的には、直鎖状または分岐鎖状基は、１〜１０個の炭素、またはより典型的には、１〜５個の炭素を有する。例示的な（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、メチル（−ＣＨ３によって表される）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３によって表される）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどを含む。他の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者には容易に明白である。
本明細書において使用する場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル」は、２〜１０個の原子から本質的になる飽和直鎖状または分岐鎖状または環状炭化水素を意味し、原子の２〜９個は炭素であり、残りの原子（複数可）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。例示的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者には容易に明白である。
本明細書において使用する場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子から本質的になる少なくとも１個の環を形成する、非芳香族飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。例示的な（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ−オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ−デカニル、シクロブチルで置換されているシクロプロピル、シクロペンチルで置換されているシクロブチル、シクロプロピルで置換されているシクロヘキシルなどが含まれる。他の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者には容易に明白である。
本明細書において使用する場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環を形成する３〜１０個の原子を有する非芳香族基を意味し、環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。例示的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリルなどが含まれる。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は典型的には、炭素原子または窒素原子を介して主要構造に付着している。他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者には容易に明白である。
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、炭素および水素からなる非芳香族基を意味し、１つまたはそれ以上の二重および／または三重結合を場合により含み得る。言い換えると、脂肪族基は、芳香族官能性を含有しない炭素および水素からなる任意の基である。脂肪族基は、直鎖状、分岐鎖状または環状でよく、典型的には約１〜約２４個の炭素原子を含有する。
用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」および「芳香族環」と互換的に使用することができる。アリール基は、典型的には６〜１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基を含む。アリール基はまた、典型的には窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。
本明細書において使用する場合、用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、少なくとも１個の環を形成する６〜１４個の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。
本明細書において使用する場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環を形成する５〜１０個の原子を有する芳香族官能基を意味し、環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合などを有することができる。例示的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどが含まれる。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は典型的には、炭素原子を介して主要構造に付着しているが、しかし、いつ特定の他の原子、例えば、複素環原子が主要構造に付着することができるかを当業者は理解する。他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、本開示の利益を考慮すれば当業者には容易に明白である。
本明細書において使用する場合、用語「アルキルアミン」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミンおよび（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）２アミンによって表される、１個の水素原子の代わりに第一級、第二級、または第三級アミン基を含有する（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「アルキルエステル」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルによって表さ
れる、１個の水素原子の代わりにエステル基を含有する（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「アルキル酸」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨによって表される、１個の水素原子の代わりにカルボン酸基を含有する（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「脂肪族酸」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨによって表される、非芳香族炭化水素の酸を意味する。
用語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、またはアスタチン（Ａｔ）イオンを意味する。
用語「メトキシ」は、−（Ｏ）ＣＨ３によって表される、１個の水素原子の代わりに酸素を含有する（Ｃ１）アルキルを意味する。
用語「ポリオール」は、複数のヒドロキシル（−ＯＨ）基を含有するアルコールを意味する。
「置換されている」は、１つまたはそれ以上の非炭素置換基によるアルキル、複素環またはアリール基中の炭素の置換を意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
「非置換」は、基が水素および炭素のみからなることを意味する。
３〜１０員環は、閉じた環を意味し；３〜１０員環は、非環式、芳香族または複素環であり得る。
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、製薬学的用途に適したアニオンを意味する。薬学的に許容されるアニオンには、これらに限定されないが、ハロゲン化物、炭酸、炭酸水素、硫酸、硫酸水素、水酸化物、硝酸、過硫酸、リン酸、亜硫酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸が含まれる。
用語「ジカルボニル」は、２つまたはそれ超の隣接するカルボニル基を含有する有機分子を指す。Ｃ＝Ｏによって表されるカルボニル基は、例えば、アルデヒド、ケトン、および炭素原子に二重結合している酸素原子を有する他の基であり得る。例には、これらに限定されないが、グリオキサール、メチルグリオキサール、ジメチルグリオキサール、および３−デオキシグルコソンが含まれる。
用語「患者」は、必要としているヒトおよび他の哺乳動物を含めた動物を意味する。
関連技術
該当なし。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006588437
 ［式中：
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｑ１は、Ｈ、ハロまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｑ２は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ハロまたはＣＲ９であり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、またはＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、もしくはＮＨ２であり、またはＲ３およびＲ４は、これらが付着している炭素と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
３〜１０員環は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２から選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、もしくはＮＨ２であり、またはＲ５およびＲ６は、これらが付着している炭素と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
３〜１０員環は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２から選択される１〜４個の基で場合により置換されている］
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明はさらに、ｎは、１、２、または３である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、ｍは、０、１、または２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、ｎは、１であり、ｍは、１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、Ｑ１は、Ｈまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、Ｘは、ＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである
、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらに、式の化合物に関し、Ｒ２は、ＣＨ３−Ｏ−またはＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−である。
本発明はさらに、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、式（ＩＩ）：
Figure 0006588437
 の構造を有する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常またはがんを処置する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において骨関節炎を処置する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において疼痛を処置する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において骨関節炎と関連する疼痛を処置する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、患者においてトロポミオシン関連キナーゼＡを阻害する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、患者においてトロポミオシン関連キナーゼＢを阻害する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、患者においてトロポミオシン関連キナーゼＣを阻害する方法に関する。
本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、患者においてｃ−ＦＭＳを阻害する方法に関する。
いくつかの図面の簡単な説明
該当なし。
本発明は、トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤（Ｔｒｋ阻害剤）に関する。本発明はまた、Ｔｒｋ阻害剤を含む医薬組成物、ならびに疾患を処置するためのＴｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常およびがんを処置するためのＴｒｋ阻害剤の使用に関する。本発明のＴｒｋ阻害剤を使用して、骨関節炎（ＯＡ）を処置し、ＯＡと関連する疼痛を処置し、トロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴｒｋＡ）、トロポミオシン関連キナーゼＢ（ＴｒｋＢ）、トロポミオシン関連キナーゼＣ（ＴｒｋＣ）を阻害し、ｃ−ＦＭＳ（コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）についての細胞受容体）を阻害することができる。
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）と称される可溶性増殖因子によって活性化される高親和性受容体である。神経栄養性チロシンキナーゼ受容体１型としてもまた公知であるＴｒｋＡは、神経増殖因子（ＮＧＦ）によって活性化される。ＴｒｋＢは、脳由来増殖因子およびＮＴ−４／５によって活性化される。ＴｒｋＣは、ＮＴ３によって活性化される。Ｔｒｋの活性化は、細胞増殖、生存、血管形成および転移を含めた細胞シグナル伝達において結び付けられている下流キナーゼの活性化をもたらす。Ｔｒｋは、ＯＡを含めたいくつかの疾患において結び付けられてきた。
本発明はまた、ｃ−ＦＭＳ（コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）についての細胞受容体））の阻害剤に関する。Ｃ−ＦＭＳはマクロファージ機能のレギュレーションにおいて役割を果たしており、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常およびがんにおいて役割を果たしていると考えられる（ＢｕｒｎｓおよびＷｉｌｋｓ、２０１１年、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。
ＯＡは、慢性疼痛および関節軟骨の破壊によって特徴付けられる、蔓延する衰弱性の関節疾患である。最近の臨床治験では、ＯＡ膝痛においてＮＧＦを遮断することについての役割が確認されてきており、静脈内注入によって抗ＮＧＦ遮断抗体で処置された患者における有意な疼痛緩和および高いレスポンダー割合が示されている（Ｌａｎｅ、２０１０年、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ）。しかし、このモダリティは、ＮＧＦシグナル伝達の全身的阻害による有害事象についての危険性の増加をもたらし得る（ＦＤＡ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｔｏ Ｄｉｓｃｕｓｓ Ｓａｆｅｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎｔｉ−Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ａｇｅｎｔｓ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓ／Ｃａｌｅｎｄａｒ／ｕｃｍ２８６５５６．ｈｔｍ）。したがって、ＮＧＦが媒介するＯＡ疼痛を標的とすることに向けられた新規なアプローチは、Ｔｒｋ阻害剤、特にＮＧＦの高親和性受容体であるＴｒｋＡ阻害剤の開発を通して採用されてきた（Ｎｉｃｏｌ、２００７年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖ）。本発明のＴｒｋ阻害剤は局所的に送達され、それによって静脈内抗ＮＧＦ投与で観察される全身への分布を回避する。この処置戦略は、投与の利便性の増強、および非局所部位における生理学的に必要とされるＮＧＦシグナル伝達（すなわち、感覚神経／交感神経の維持、血管形成）の維持を可能とすることによる、より大きな安全性を実現する。
本発明のＴｒｋ阻害剤は、ベンゾイミダゾール誘導体である。Ｔｒｋ阻害剤は、局所投与のための小分子である。
Figure 0006588437
本発明は、Ｔｒｋ阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、Ｔｒｋ阻害剤によってＴｒｋを阻害する方法、およびＴｒｋ阻害剤によって疾患を処置する方法に関する。本発明はまた、Ｔｒｋ阻害剤によって、ＯＡを処置する方法、疼痛を処置する方法、および術後痛を処置する方法、およびＯＡと関連する疼痛を処置する方法に関する。Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、局所送達のための注射を含めた複数の剤形で投与することができる。Ｔｒｋ阻害剤は、Ｔｒｋ阻害剤を含む医薬組成物中の活性医薬成分である；Ｔｒｋ阻害剤はまた、ＯＡおよびＯＡと関連する疼痛を含めた疾患の処置のための他の活性成分と共に同時投与および／または同時製剤することができる。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006588437
 ［式中：
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｑ１は、Ｈ、ハロまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｑ２は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ハロまたはＣＲ９であり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、またはＮＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、もしくはＮＨ２であり、またはＲ３およびＲ４は、これらが付着している炭素と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
３〜１０員環は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２から選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、もしくはＮＨ２であり、またはＲ５およびＲ６は、これらが付着している炭素と一緒になって、３〜１０員環を形成し、
３〜１０員環は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２から選択される１〜４個の基で場合により置換されている］
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、ｎは、１、２、または３である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｎは、１である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｎは、２である、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、ｎは、３である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、ｍは、０、１、または２である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｍは、０である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｍは、１である、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、ｍは、２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、ｎは、１であり、ｍは、１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、もしくはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールもしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、Ｈである、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｘは、ＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｘは、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。また別の実施形態において、本発明はさらに、Ｘは、Ｎである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、Ｈである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、ハロである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、Ｈである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、ハロである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、ＣＨ３−Ｏ−またはＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 0006588437
 の構造を有する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、ｎは、１、２、または３である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｎは、１である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｎは、２である、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、ｎは、３である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、ｍは、０、１、または２である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｍは、０である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、ｍは、１である、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、ｍは、２である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、ｎは、１であり、ｍは、１である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、もしくはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールもしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、Ｈである、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｑ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ７（Ｏ）ＣＲ８Ｎ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−Ｏ２Ｓ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ２Ｓ−、またはＲ７Ｒ８ＮＯ２Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｘは、ＣＨまたはＮである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｘは、ＣＨである、式（ＩＩ）の化合物に関する。また別の実施形態において、本発明はさらに、Ｘは、Ｎである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、Ｈである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、ハロである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明はさらに、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、Ｈである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、ハロである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−である、式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ２は、ＣＨ３−Ｏ−またはＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、式（Ｉ）による化合物を含む医薬組成物に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、式（ＩＩ）による化合物を含む医薬組成物に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、式（Ｉ）による化合物を含む医薬組成物に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常またはがんを処置する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常またはがんを処置する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常またはがんを処置する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、骨関節炎を処置する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、骨関節炎を処置する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、骨関節炎を処置する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、疼痛を処置する方法に関する。一実施形態において、式（Ｉ）による化合物によって処置される疼痛は、術後痛である。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、疼痛を処置する方法に関する。別の実施形態において、式（ＩＩ）による化合物によって処置される疼痛は、術後痛である。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、疼痛を処置する方法および術後痛を処置する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、骨関節炎と関連する疼痛を処置する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、骨関節炎と関連する疼痛を処置する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、骨関節炎と関連する疼痛を処置する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＡを阻害する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＡを阻害する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＡを阻害する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＢを阻害する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＢを阻害する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＢを阻害する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＣを阻害する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＣを阻害する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、トロポミオシン関連キナーゼＣを阻害する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン、
４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン、
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、ｃ−ＦＭＳを阻害する方法に関する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明はさらに、患者に式（ＩＩ）による化合物を投与することを含む、ｃ−ＦＭＳを阻害する方法に関する。別の実施形態において、本発明はさらに、患者に式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、ｃ−ＦＭＳを阻害する方法に関し、化合物は：
１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド、
３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、および
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される。
式（Ｉ）による適切なＴｒｋ阻害剤の非限定的例を、表１において提示する。表１において提示する構造のいずれかはまた、薬学的に許容されるその塩を含むことが理解される。好ましい薬学的に許容されるアニオンには、これらに限定されないが、ハロゲン化物、炭酸、重炭酸塩、硫酸、硫酸水素、水酸化物、硝酸、過硫酸、リン酸、亜硫酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸が含まれる。最も好ましい薬学的に許容されるアニオンには、塩化物、炭酸、および重炭酸塩が含まれる。
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、所望の治療効果を達成するために有効量で投与される。当業者は、処置される個体および状態によって式（Ｉ）のＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物の有効量を決定することができる。
本発明の一実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、疼痛を処置することにおいて使用することができる。本発明の別の実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、骨関節炎と関連する疼痛を処置することにおいて使用することができる。本発明のまた別の実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、骨関節炎を処置することにおいて使用することができる。
本発明の一実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、トロポミオシン関連キナーゼを阻害することにおいて使用することができる。本発明の別の実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、ＴｒｋＡを阻害することにおいて使用することができる。本発明の別の実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、ＴｒｋＢを阻害することにおいて使用することができる。本発明のまた別の実施形態において、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、ＴｒｋＣを阻害することにおいて使用することができる。
本発明のＴｒｋ阻害剤は、単独で、またはＴｒｋ阻害剤もしくは複数のＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物中で投与することができる。適切な医薬組成物は、Ｔｒｋ阻害剤および１つまたはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。Ｔｒｋ阻害剤を投与する形態、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤または乳剤は、部分的にそれが投与される経路によって決まる。Ｔｒｋ阻害剤は、例えば、経口的にまたは注射によって投与することができる。適切な添加剤には、これらに限定されないが、無機または有機材料、例えば、ゼラチン、アルブミン、ラクトース、デンプン、安定剤、融解剤、乳化剤、塩および緩衝液が含まれる。関節内用製剤、例えば、溶液剤または懸濁剤のための適切な薬学的に許容される添加剤には、これらに限定されないが、市販の不活性なゲルまたは液体が含まれる。
Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物は、単独で、または１つもしくはそれ以上のさらなる薬物と組み合わせて投与することができる。本発明のＴｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物と組み合わせて投与されるさらなる薬物は、疼痛および骨関節炎の処置のための治療を含む。さらなる薬物は、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物と同時に投与し得る。さらなる薬物はまた、Ｔｒｋ阻害剤およびＴｒｋ阻害剤を含む医薬組成物と連続して投与し得る。
Ｔｒｋ阻害剤のＩｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの効果、ならびに本発明の好ましいＴｒｋ阻害剤を製造する方法を、実施例において記載する。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究
実施例１−１：ＴｒｋＡ活性
試薬および消耗品は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、またはＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ＩＣ５０決定についての全てのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度に関して線形直線的範囲内であった。３８４ウェルポリプロピレンプレートにおいて、ＴｒｋＡ（０．４ｎＭ、Ｃａｒｎａ０８−１８６）を、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ＤＴＴ１ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム１０μＭおよびベータ−グリセロホスフェート１０μＭ、ならびに２．５％ＤＭＳＯの濃度を伴う化合物を含有するＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ（ｐＨ７．５）緩衝液中で室温にて１５分間プレインキュベートした。上記の緩衝液中の等しい容量のペプチド基質（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号７６０４３０）およびＡＴＰによって反応を開始させた。反応物中の最終濃度は、ＴｒｋＡ２００ｐＭ、ペプチド基質１．５μＭおよびＡＴＰ（ＡＴＰＫｍ）５５μＭであった。反応物を室温にて１８０分間インキュベートし、過剰なＥＤＴＡを含有する緩衝液（Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ（ｐＨ７．５）、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．１％ＣＲ−３、０．３６％ＤＭＳＯおよびＥＤＴＡ１００ｍＭ）で終了させた。−２２５０ボルトの上流電圧、−５００ボルトの下流電圧および−１．６ｐｓｉの真空圧を伴うオフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいて、プレートをＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で１サイクル行った。ＬａｂＣｈｉｐ３０００は、各ウェル中に存在するフルオレセイン標識ペプチド基質およびフルオレセイン標識ペプチド産物の蛍光シグナルを分離および測定する。結果は、基質および産物の両方についてのピーク高さを測定し、産物ピーク高さを基質および産物の両方についてのピーク高さの合計で割ることによって、変換パーセントとして表す。全てのプレート上で、１００％阻害（飽和濃度のスタウロスポリンを伴う）ならびに０％阻害（酵素およびＤＭＳＯを伴う基質）対照を使用して、試験化合物の阻害パーセントおよびＺ’値を計算した。
表２は、選択した化合物についてのＴｒｋＡ ＩＣ５０を示す。
実施例１−２：ＴｒｋＢ活性
試薬および消耗品は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、またはＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ＩＣ５０決定についての全てのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度に関して線形直線的範囲内であった。３８４ウェルポリプロピレンプレートにおいて、ＴｒｋＢ（０．６ｎＭ、Ｃａｒｎａ０８−１８７）を、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ＤＴＴ１ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム１０μＭおよびベータ−グリセロホスフェート１０μＭ、ならびに２．５％ＤＭＳＯの濃度を伴う化合物を含有するＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ（ｐＨ７．５）緩衝液中で室温にて１５分間プレインキュベートした。上記の緩衝液中の等しい容量のペプチド基質（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号７６０４３０）およびＡＴＰによって反応を開始させた。反応物中の最終濃度は、ＴｒｋＢ３００ｐＭ、ペプチド基質１．５μＭおよびＡＴＰ（ＡＴＰＫｍ）７０μＭであった。反応物を室温にて１８０分間インキュベートし、過剰なＥＤＴＡを含有する緩衝液（Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ（ｐＨ７．５）、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．１％ＣＲ−３、０．３６％ＤＭＳＯおよびＥＤＴＡ１００ｍＭ）で終了させた。−２２５０ボルトの上流電圧、−５００ボルトの下流電圧および−１．６ｐｓｉの真空圧を伴うオフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいて、プレートをＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で１サイクル行った。ＬａｂＣｈｉｐ３０００は、各ウェル中に存在するフルオレセイン標識ペプチド基質およびフルオレセイン標識ペプチド産物の蛍光シグナルを分離および測定する。結果は、基質および産物の両方についてのピーク高さを測定し、産物ピーク高さを基質および産物の両方についてのピーク高さの合計で割ることによって、変換パーセントとして表す。全てのプレート上で、１００％阻害（飽和濃度のスタウロスポリンを伴う）ならびに０％阻害（酵素およびＤＭＳＯを伴う基質）対照を使用して、試験化合物の阻害パーセントおよびＺ’値を計算した。
表２は、選択した化合物についてのＴｒｋＢ ＩＣ５０を示す。
実施例１−３：ＴｒｋＣ活性
ヒトＴｒｋＣ、触媒ドメイン［受託番号ＮＰ＿００２５２１．２の４５６〜８２５（末端）アミノ酸］は、バキュロウイルス発現系を使用してＮ末端ＧＳＴ−融合タンパク質（６９ｋＤａ）として発現した。ＧＳＴ−ＴＲＫＣを、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを使用することによって精製し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、ＤＴＴ１ｍＭ、１０％グリセリン、ｐＨ７．５中で−８０℃にて貯蔵した。キナーゼ活性を、オフチップ移動度シフトアッセイによって測定した。酵素を、１００ｕＭのＡＴＰ（（Ｍｇ／またはＭｎ）／ＡＴＰ）の存在下で蛍光標識基質、Ｓｒｃｔｉｄｅと共にインキュベートした。リン酸化および非リン酸化基質を分離し、ＬａｂＣｈｉｐ（商標）３０００によって検出した。
表２は、選択した化合物についてのＴｒｋＣ ＩＣ５０を示す。
実施例１−４：ｃ−ＦＭＳ活性
試薬および消耗品は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、またはＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ＩＣ５０決定についての全てのアッセイ反応条件は、時間および酵素濃度に関して線形直線的範囲内であった。３８４ウェルポリプロピレンプレートにおいて、ｃ−ＦＭＳ（０．１４ｎＭ、Ｃａｒｎａ０８−１５５）を、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、ＤＴＴ１ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム１０μＭおよびベータ−グリセロホスフェート１０μＭ、ならびに２．５％ＤＭＳＯの濃度を伴う化合物を含有するＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ（ｐＨ７．５）緩衝液中で室温にて１５分間プレインキュベートした。上記の緩衝液中の等しい容量のペプチド基質（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号７６０４３０）およびＡＴＰによって反応を開始させた。反応物中の最終濃度は、ｃ−ＦＭＳ７０ｐＭ、ペプチド基質１．５μＭおよびＡＴＰ（ＡＴＰＫｍ）５００μＭであった。反応物を室温にて１２０分間インキュベートし、過剰なＥＤＴＡを含有する緩衝液（Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ（ｐＨ７．５）、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．１％ＣＲ−３、０．３６％ＤＭＳＯおよびＥＤＴＡ１００ｍＭ）で終了させた。−２２５０ボルトの上流電圧、−５００ボルトの下流電圧および−１．６ｐｓｉの真空圧を伴うオフチップモビリティーシフトタイプアッセイにおいて、プレートをＬａｂＣｈｉｐ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で１サイクル行った。ＬａｂＣｈｉｐ３０００は、各ウェル中に存在するフルオレセイン標識ペプチド基質およびフルオレセイン標識ペプチド産物の蛍光シグナルを分離および測定する。結果は、基質および産物の両方についてのピーク高さを測定し、産物ピーク高さを基質および産物の両方についてのピーク高さの合計で割ることによって、変換パーセントとして表す。全てのプレート上で、１００％阻害（飽和濃度のスタウロスポリンを伴う）ならびに０％阻害（酵素およびＤＭＳＯを伴う基質）対照を使用して、試験化合物の阻害パーセントおよびＺ’値を計算した。
表２は、選択した化合物についてのｃ−ＦＭＳ ＩＣ５０を示す。
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Figure 0006588437
Ｉｎ ｖｉｖｏでの研究
実施例２−１：再活性化したペプチドグリカン−多糖類による膝関節炎に対するＴｒｋ阻害剤の効果
雄Ｌｅｗｉｓラットを、試験施設に７日間順応させた。ラットを、ワイヤーの上部、木材チップの敷料ならびにつるした食料および水のボトルを備えたシューボックスポリカーボネートケージにケージ毎に５匹で収容した。
−２１日目に、雄Ｌｅｗｉｓラットを、体重によって処置群に無作為化した。ラットを麻酔し、右膝にペプチドグリカン−多糖類（ＰＧＰＳ）を注射し、ＰＧＰＳ関節炎を誘発した。０日目および１４日目に、関節炎をＰＧＰＳのＩＶ尾部注射によって再活性化させた。−７日目に、動物の関節内にビヒクル、トリアムシノロンおよび試験化合物を投与した。処置群を下記の表３において提示する。
Figure 0006588437
ベースラインにおいて、ならびに０日目、４日目、１４日目および１８日目にラットを秤量した。ベースラインにおいて、ならびに０日目、２日目、４日目、１４日目、１６日目および１８日目に、カリパスによって膝の厚さを測定した。歩行分析を０〜４日目および１４〜１８日目に行い、選択した動物の映像記録を３日目および１７日目に行った。足の腹側表面にインクを付着させ、紙を横断する動作の間の体重負荷を実証することによって歩行分析を行った。
動物を１８日目に死亡させた。右膝を取り出し、付着した組織を切り取り、１０％中性緩衝ホルマリン中に集めた。ホルマリン緩衝液中に２日および１０％ギ酸石灰質除去剤中に３日入れた後、膝を前額面において２つの概ね等しい半分に切断し、パラフィン包埋のために処理し、Ｔ．ブルーで染色した。続いて、骨吸収、炎症、パンヌスおよび軟骨損傷について、組織学的検査を行った。
体重、歩行不全およびカリパス測定は、ダネットの多重比較事後検定を伴う一元配置分散分析（一元配置ＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。歩行スコアは、ダンの多重比較事後検定を伴うクラスカルワリス検定（ノンパラメトリックＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。病理組織診断スコアは、ダンの多重比較事後検定を伴うクラスカルワリス検定（ノンパラメトリックＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。
ビヒクル対照動物は、研究に亘って体重を平均で概ね９６グラム増加させ、これは非再活性化対照からの有意な低減であった。処置群のいずれかと比較して有意差は存在しなかった。第２の再活性化に続いて、数匹の動物は全身的なＰＧＰＳ炎症を発症したが、これは足首に影響を与え、疼痛測定を損なった。ビヒクル対照についての歩行スコアおよび不全は、第１の再活性化の２日後および第２の再活性化の１日後にピークとなり、２回の事前再活性化の時点（０日目および１４日目）を除いた全ての時点において非再活性化対照より有意に増加した。第１の再活性化はより高くピークとなったが、より鋭く下落した。パターンは膝のカリパス測定について逆転し、第２の再活性化後に非常により高いピークおよびより鋭い下落を伴った。病理組織診断セクションは、最小から軽度のパンヌスおよび軟骨損傷および最小から中程度の骨吸収を伴う、顕著から重度の炎症を有した。全てのパラメーターは、最小から顕著までの範囲であった骨吸収を除いては、最少の病変を有した非再活性化対照より有意に増加した。
トリアムシノロン０．０６ｍｇで処置された動物は、第１の再活性化（１〜４日目）を通して、ならびに第２の再活性化の１５日目、１７日目、および１８日目に有意に低減した歩行スコアおよび不全を有した。ＡＵＣ値はまた、各再活性化を別々に（７４〜９９％）計算しようと、または合計（８８〜９２％）して計算しようと、有意に低減した。膝のカリパス測定は、２日目、４日目、１６日目、および１８日目に、ならびに第１の再活性化の前の０日目に有意に低減し、ＡＵＣにおける対応する５３〜１０６％の低減を伴った。病理組織診断セクションは、全てのパラメーターにおいて有意に６１〜８８％低減し、合計スコアにおいて有意な７４％の低減を伴った。
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン１ｍｇで処置した動物は、第１の再活性化を通して歩行スコアおよび不全において有意に低減した。スコアは第２の再活性化を通して有意に低減し、不全の低減は１５日目、１７日目、および１８日目に有意であった。第１（９２〜９３％）および第２（８５〜８６％）の再活性化についてのＡＵＣ値は、スコアおよび不全の両方について有意に低減し、合計ＡＵＣは、不全について有意に低減した（８４％）。膝のカリパス測定は、１４日目（第２の再活性化の直前）に有意に低減した。ＡＵＣ値は一般に、処置によって影響されなかった。病理組織診断セクションは、全てのパラメーターにおいて有意に４９〜９４％低減し、合計スコアにおいて有意な７０％の低減を伴った。
実施例２−２：ヨード酢酸ナトリウムによって誘発される骨関節炎に対するＴｒｋ阻害剤の効果
Ｗｉｓｔａｒ系雄ラットを試験施設に５日間順応させた。ラットを、穂軸の敷料および水のボトルを有するマイクロアイソレーターシューボックスポリカーボネートケージに個々に収容した。既知の組成の乾燥したペレット化食料、および栄養成分を自由に与えた。
動物を、オンライン乱数発生器を使用して処置タイプによって無作為化した。各処置群は数を割り当て、乱数発生器に入力し、記録し、次いで、関連する処置に翻訳した。処置が「反対側」と示さない限り、全ての注射は左脚に行ったが、反対側の場合は注射を右脚に行った。処置注射の時に全ての動物で両方の脚を剃毛し、試験管理者に対して盲検化した。
ヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ）の注射の前日にラットを秤量し、薬剤を使用して、動物において骨関節炎を誘発した。注射の日に、群２〜８からのラットは、皮下（ＳＣ）用量のブプレノルフィンを誘発の少なくとも１時間前に受けた。麻酔導入を全ての群について達成した。次いで、無処置の動物を回復させた。全ての他の動物は、ＭＩＡの注射を受けた。ＭＩＡを受けている動物において、後脚を曲げ、ＭＩＡ（２５μＬ）の注射を、２７ゲージ１／２インチ針を使用して関節内のスペースに注射した。標準的な術後ケアを行った（毎日２回、４８時間）。
Figure 0006588437
８日目に、試験物質を、上記のように投与した。誘発後−１日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、および３５日目に、体重負荷をアセスメントした。プレキシガラスチャンバーを使用して体重負荷スケールを利用し、それぞれの後肢に配分された体重をアセスメントした。試験の前少なくとも５分間、動物をチャンバーに順応させ、体重の配分を５回記録した。
処置による体重の結果において有害な観察は見出されなかった。ＭＩＡ／ＬＲＳは、３５日目においてＭＩＡ／３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（同側、１００μｇおよび３０μｇ）より有意に悪かった（ｐ＜０．０５）。
３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００μｇおよび３０μｇ、同側）注射は、投与に続いて４週間に亘り有効であった。３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１０μｇ、同側）の効能は、投与に続いて２〜４週間において観察された。３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００μｇ、反対側）は、研究を通した（１〜４週間）任意の時点において全身的な疼痛緩和を示さず、一方、３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（３０μｇ、反対側）の投与は、３週の時点においてのみ効能をもたらし、３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１０μｇ、反対側）の投与は、投与に続いて３週および４週において効能をもたらした。
動物を３６日目に死亡させた。両方の後膝関節を各動物から集め；皮膚を関節から取り除き、できるだけ多くの脂肪パッドをそのまま関節と共に残しながら膝蓋骨を取り出した。巻いたガーゼを有する適当なカセット中に後膝関節を入れ、後膝関節をカセット中に固定し、次いで、４％パラホルムアルデヒド中に入れた。これらのサンプルを、組織学的に検査した。
病理組織診断は、膝関節において３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンに起因する有害な変化を明らかにしなかった。
Ｔｒｋ阻害剤の合成
実施例３−１：１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
実施例３−１−１：３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリルの製造
撹拌した４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（２．４３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６．６８ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルクロリド（２．８１ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流させ、撹拌した。１時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル４．５６ｇ（＞１００％）をオフホワイト色の固体として得た。粗材料を、次の反応において精製をせずに使用した。
実施例３−１−２：（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミンの製造
撹拌した粗３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（４．３９ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．９３ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ、注意：ガス発生および中程度の発熱）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、その間、水（９３０μＬ）をゆっくりと加えた（ガス発生）。次いで、混合物を水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（９３０μＬ）およびさらなる水（２．８ｍＬ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、これを酢酸エチルを使用してセライトを通して濾過した。濾液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミン３．９０ｇ（２工程について８６％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−１−３：４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリンの製造
撹拌した３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミン（４．４８ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．４３ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた明るい黄色の溶液を加熱還流させた。１６時間後、オレンジ色の混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリン７．７１ｇ（９９％）をオレンジ色の半固体として得た。
実施例３−１−４：４−ブロモ−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
撹拌した４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリン（７．７１ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、エタノール（２５ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）懸濁液に、塩化アンモニウム（０．４４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）および鉄粉（９．１０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させた。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、エタノールを使用してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン６．７３ｇ（９５％）を茶色の固体として得た。
実施例３−１−５：５−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
撹拌した臭化シアン（アセトニトリル中５．０Ｍ、５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３．４０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）、アセトニトリル（７５ｍＬ）、およびジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を加えた。ジアミン溶液の添加を４５分に亘り行った。このようにして得られた茶色の溶液を室温にて撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水酸化ナトリウム溶液１Ｎで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、橙茶色の固体２．４６ｇを得た。ジエチルエーテルによる粗材料の粉砕によって、５−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン１．５４ｇをオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−１−６：１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
撹拌した５−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．２８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（６ｍＬ）懸濁液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃に加熱した。１５分後、反応混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、薄緑色の固体０．３３ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．１３ｇ（４８％）をオフホワイト色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜６．８７（ｍ，６Ｈ）、６．６５〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）４７０。
実施例３−２：５−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、適当なボロン酸／ボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、実施例３−１に記載されている手順を使用して製造した：
実施例３−２−１：１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９〜９．０７（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）４６８。
実施例３−２−２：１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．７２〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）４６７。
実施例３−２−３：１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）５６９。
実施例３−３：（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシドの合成
実施例３−３−１：
４−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリンの製造
撹拌した３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミン（５．０２ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（４．６７ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた明るい黄色の溶液を加熱還流させた。１７時間後、オレンジ色の混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリン９．４９ｇ（＞１００％）をオレンジ色の半固体として得た。
実施例３−３−２：４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリン（９．１０ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（７．４８ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（１４．５９ｇ、５２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を、亜鉛（３．４３ｇ、５２．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に加熱還流させた。３．５時間後、反応混合物の色はオレンジ色からオリーブグリーン色となった。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水に懸濁させた。水性混合物をクロロホルム（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン８．３２ｇ（９７％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−３−３：５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８．３２ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、臭化シアン溶液（アセトニトリル中５．０Ｍ、１７．０ｍＬ、８５．００ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた茶色の反応混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（２５０ｍＬ）で処理し、室温にて撹拌した。１５分後、沈殿物が形成された。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させ、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン４．４２ｇ（５１％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−３−４：５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．４０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）懸濁液に、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０４４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃に加熱した。１５分後、反応混合物を水で希釈した。混合物をクロロホルム（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体０．４３ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン０．２３ｇ（５８％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−３−５：（５−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
撹拌した５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスフィンオキシド（０．０２９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃に加熱した。４５分後、追加分のジメチルホスフィンオキシド（０．０２９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器において第２のラウンドの加熱に供した（４５分、１５０℃）。第２の加熱サイクル後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルム（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、明るい黄色の固体０．２４ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の５〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．０５２ｇ（３２％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５４３。
実施例３−４：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
実施例３−４−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルカルバメートの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバメート（２２．４４ｇ、８８．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０．６１ｇ、２２１．５ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン塩酸塩（１８．３３ｇ、９４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。２３時間後、薄緑色の懸濁液を室温に冷却し、水（６００ｍＬ）で希釈し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。湿った固体をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、少量の水を分離し、除去した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルカルバメート３１．９２ｇ（９６％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−４−２：（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミンの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルカルバメート（３１．９２ｇ、８５．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ、９７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた黄色の溶液を室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を水（２５０ｍＬ）に溶解した。酸性溶液をジエチルエーテルで抽出した（２×１２５ｍＬ；有機相を廃棄）。次いで、水相を、濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。次いで、塩基性水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン２１．４６ｇ（９２％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−４−３：４−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリンの製造
撹拌した（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン（５．００ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（４．５５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を加熱還流させ、撹拌した。４時間後、橙茶色の混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。このようにして得られた明るいオレンジ色の沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、少量の水を分離し、除去した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリン７．１０ｇ（８０％）を明るいオレンジ色の固体として得た。
実施例３−４−４：４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−２−ニトロアニリン（７．１０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（５．８３ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（１３．２５ｇ、４７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を亜鉛（３．１２ｇ、４７．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に加熱還流させた。２０分後、反応混合物の色はオレンジ色からオリーブグリーン色となった。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルムで洗浄した。次いで、濾液を水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン６．４９ｇを黄褐色の固体として得た。
実施例３−４−５：
５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンのエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（４．４５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させると、固体が徐々に溶解し、オレンジ色の溶液が得られた。４５分後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。水（２５０ｍＬ）を混合物に加え、固体を濾過によって単離した。湿った固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５．９９ｇ（９１％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−４−６：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）懸濁液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃に加熱した。１５分後、反応混合物を水で希釈した。混合物をクロロホルム（×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、薄緑色の固体０．４５ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、生成物０．１４ｇ（４０％）をオフホワイト色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７〜９．１４（ｍ，３Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．７７〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４５４。
実施例３−５：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、実施例３−４の合成のために実施例３−４−６に記載された手順によって、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから製造した。酸性条件下でのカルバメート保護基の除去の後、最終生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．２９〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２５。
実施例３−６：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）懸濁液に、３−エチニルピペリジン塩酸塩（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０５１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた青色の混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、黄色の混合物を水酸化アンモニウム溶液５Ｎで希釈し、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄色の油０．５３ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．１５ｇ（４５％）を白色の泡沫状固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１〜８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．４４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２６。
実施例３−７：２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの合成
実施例３−７−１：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの製造
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．６４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル０．７０ｇ（８７％）を黄色の固体として得た。
実施例３−７−２：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の製造
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．７０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸０．５０ｇ（６８％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−７−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．３０ｇ（６５％）を黄色の固体として得た。
実施例３−７−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）（２．７０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（０．４２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を１２０℃に加熱し、撹拌した。１６時間後、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．１４ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。
実施例３−７−５：２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの製造
−２０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。このようにして得られた混合物を、−２０℃で撹拌した。１時間後、混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０１０ｇ（１４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７２（ｍ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２７。
実施例３−８：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
実施例３−８−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８０１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液２Ｍ（３．２ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート０．７９ｍｇ（８９％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−８−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持カーボン（０．３０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２下で６０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．４２ｇ（９６％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−８−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、滴下で添加した５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（２１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．５３ｇ（８２％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−８−４：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌し、冷却した（５℃）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温に温め、撹拌した。２時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液１Ｎで処理し、ｐＨ約１０を達成し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０１８ｇ（８％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４５９。
実施例３−９：４−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリンの合成
５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）懸濁液に、モルホリン（０．０６７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の反応混合物を１２０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液３Ｎ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機相を水（×２）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ
ＳｉＯ２カラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、生成物０．０７６ｇ（２６％）をオフホワイト色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６１。
実施例３−１０：２−（１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミンの合成
実施例３−１０−１：２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミンジヒドロクロリドの製造
撹拌した塩化セシウム（ＩＩＩ）（５．２７ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を、６０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．２５ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃に冷却し、その間にメチルリチウムリチウムブロミド複合体の１．５Ｍ溶液（２１．４ｍＬ、３２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後−２０℃にて、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。二相性混合物を濾過し、溶解していない固体材料を除去し、濾液の層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール中のＤｏｗｅｘ ５０−ＷＸ８−２００酸性樹脂（１．１当量／ｍＬ、２０ｍＬを加える）で処理した。２時間後室温にて、混合物を濾過した。濾過ケークを、メタノール、それに続いてメタノール中のアンモニア（３Ｍ〜６Ｍ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ワックス状の固体（遊離ジアミンおよびカルバメート保護モノアミンの両方を含有する）を得た。この粗混合物をメタノールに溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中２．０Ｍ）で処理した。混合物を室温にて撹拌した。２０時間後、混合物を濃縮した。残留物をトルエンに懸濁し、再濃縮し、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミンジヒドロクロリド０．９６ｇ（４２％）を白色の固体として得た。
実施例３−１０−２：２−（１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミンの製造
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）懸濁液に、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミンジヒドロクロリド（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．００７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の反応混合物を１００℃に加熱した。２４時間後、追加分のＬ−プロリン（０．００７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。さらに５時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×２）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ ＳｉＯ２カラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１０％メタノール／ジクロロメタンから３Ｍアンモニア）によって、油を得た。油をアセトニトリル水溶液に溶解し、凍結乾燥し、生成物０．０７０ｇ（４５％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１６。
実施例３−１１：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
実施例３−１１−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの製造
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の反応混合物を１２０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液３Ｎ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、濃いエマルジョンがもたらされた。セライトを通してエマルジョンを濾過し、不溶性材料を除去した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２カラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート０．５３ｇ（７２％）を得た。
実施例３−１１−２：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．５３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液３Ｍおよびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜１５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって生成物０．２８ｇ（６４％）を固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，４Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｂ，１Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５００。
実施例３−１２：１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの合成
実施例３−１２−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの製造
５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の反応混合物を１２０℃に加熱した。１６時間後、追加分のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．０４８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をさらに４時間続けた。全部で２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液３Ｎ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機相を水（×２）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２カラム、１〜１０％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート０．３３ｇ（６０％）を
不純物を含む固体として得た。
実施例３−１２−２：１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液３Ｍおよびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜１５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、生成物０．１９ｇ（６２％）を固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｂ，２Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７４。
実施例３−１３：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．２８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において９０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０４５ｇ（１９％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７４。
実施例３−１４：１−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンの合成
実施例３−１４−１：５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３．８２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、臭化シアン溶液（アセトニトリル中５．０Ｍ、７．８ｍＬ、３８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた茶色の反応混合物を室温にて撹拌した。１８時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（５０ｍＬ）で処理し、撹拌した。３０分後、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の半固体５．２６ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ２カラム、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２．７８ｇ（６９％）を茶色の固体として得た。
実施例３−１４−２：１−（２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンの製造
撹拌した５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）懸濁液に、４−メチルピペラジン−２−オン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（０．３２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１４５℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）、それに続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０３０ｇ（１２％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５０３。
実施例３−１５：３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−１５−１：５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタンアミン（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．６６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。６４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．３４ｇ（＞１００％）を黄茶色の固体として得た。
実施例３−１５−２：５−ブロモ−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌した５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミンのテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）溶液に、次亜硫酸ナトリウム（６．０９ｇ、３４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させ、撹拌した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。黄色の混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、黄茶色の固体３．１０ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ ４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜２．５％メタノール／ジクロロメタン）によって、５−ブロモ−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン１．２８ｇ（５１％）を黄色の固体として得た。
実施例３−１５−３：６−ブロモ−３−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌した５−ブロモ−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．８５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）溶液に、臭化シアン（アセトニトリル中５．０Ｍ、５７３μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた溶液を室温にて撹拌した。２４時間後、第２の一定分量の臭化シアン溶液を加え（６００μＬ）、撹拌を続けた。４８時間後、第３の一定分量の臭化シアン溶液（６００μＬ）を加え、撹拌を続けた。全部で７２時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水酸化ナトリウム溶液１Ｎで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体１．１７ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン中の１〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、６−ブロモ−３−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン０．２８ｇ（３２％）を茶色の固体として得た。
実施例３−１５−４：３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌した６−ブロモ−３−（３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃に加熱した。１５分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、緑がかった茶色の固体０．３６ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン中１〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．１０ｇ（４１％）を薄緑色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８５（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ，（Ｍ
＋１）＝４７１。
実施例３−１６：（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシドの合成
実施例３−１６−１：５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した３−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタンアミン（３．８０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（３．７７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた明るい黄色の混合物を加熱還流させ、撹拌した。１６時間後、茶色の反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をクロロホルム（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン６．８８ｇ（＞１００％）を黄茶色の固体として得た。
実施例３−１６−２：５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（６．７２ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、および水（２５ｍｌ）懸濁液に、塩化アンモニウム（５．６８ｇ、１０６．０ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（１１．０５ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を亜鉛（２．６０ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）で処理し、このようにして得られた色の濃い混合物を加熱還流させた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、メタノールを使用してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。溶液を水で洗浄し、セライトを通して濾過し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン６．６７ｇ（＞１００％）を茶色の固体として得た。
実施例３−１６−３：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（６．３３ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、臭化シアン溶液（アセトニトリル中５．０Ｍ、１３．３ｍＬ、６６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた濃茶色の反応混合物を室温にて撹拌した。６８時間後、ここで黒色となった反応混合物を水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（７５ｍＬ）で処理し、室温にて撹拌した。３０分後、混合物を水で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油６．４３ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２０ｇ ＳｉＯ２カラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、黒色の油２．４０ｇを得た。第２のクロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ２カラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン０．９８ｇ（１４％）を灰色の固体として得た。
実施例３−１６−４：６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．３４ｇ、０．６６ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）懸濁液に、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．４９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０３７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃に加熱した。３０分後、反応混合物を水で希釈した。混合物をクロロホルム（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体０．４４ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン０．２０ｇ（６０％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−１６−５：（５−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
撹拌した６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスフィンオキシド（０．０５３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０７９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を水で希釈し、クロロホルム（×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄色の固体０．２７ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２カラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の５〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．０７８ｇ（４２％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９８〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５４４。
実施例３−１７：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例３−１７−１：５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン（９．１１ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（９．９０ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４４ｇ、４９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を加熱還流させ、撹拌した。３時間後、赤茶色の混合物を０℃に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。沈殿物を濾過によって単離し、アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、少量の水を分離し、除去した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン１４．６７ｇ（８５％）を黄茶色の固体として得た。
実施例３−１７−２：５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１４．６７ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１３０ｍＬ）懸濁液に、鉄粉（１０．９８ｇ、１９６．６ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の混合物を約８５℃に温めた。１５分の加熱後、反応混合物は灰茶色の懸濁液となり、これを室温に冷却させた。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、濃い混合物をさらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水（２×１５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（４×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン１１．６７ｇ（８４％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−１７−３：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（１１．６７ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１７５ｍＬ）懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（８．９０ｇ、６０．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させると、固体が溶解して、茶色の溶液が得られた。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、少量の冷たいエタノールで洗浄し、乾燥させ、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１０．３４ｇ（８７％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−１７−４：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．４０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．４４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．１９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し／Ｎ２で充填し（×３）、次いで、これを１２０℃に加熱した。混合物を温めると、色が濃い青色／黒色となった。１９時間後、茶色の混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油１．７８ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．６０ｇ（４５％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７５。
実施例３−１８：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンからのさらなる化合物の合成
下記の化合物は、実施例３−１７−４に記載されている手順を使用して、適当なアミンカップリングパートナーを用いることによって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから製造した：
実施例３−１８−１：２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）５１７。
実施例３−１８−２：４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．７１（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．８８（ｍ，７Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．１３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）４６２。
実施例３−１８−３：６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．４８〜０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．３７〜０．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）５０１
実施例３−１８−４：４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜２．９９（ｍ
，７Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）５０１。
実施例３−１８−５：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
合成は、実施例３−１１について記載したような、カップリング、それに続くカルバメート脱保護を含めた２工程プロセスである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．７１（ｍ，４Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｂ，１Ｈ）２．９０（ｓ，４Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）５０１。
実施例３−１８−６：１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン
合成は、実施例３−１２について記載したような、カップリング、それに続くカルバメート脱保護を含めた２工程プロセスである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．７１（ｍ，４Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｂ，２Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）４７５。
実施例３−１８−７：（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．０８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）４９０。
実施例３−１９：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例３−１９−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．１５ｇ（６０％）を黄色の固体として得た。
実施例３−１９−２：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を炭酸カリウム溶液１Ｍ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０６５ｇ（５２％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２６。
実施例３−２０：３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例３−２０−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルカルバメートの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバメート（２１．０２ｇ、８２．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０．６１ｇ、２２１．５ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩（１６．２５ｇ、９１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させた。６３時間後、茶色の懸濁液を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルカルバメート３１．５９ｇ（＞１００％）を茶色の油として得た。
実施例３−２０−２：（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミンの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジルカルバメート（２９．７４ｇ、８２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ、６４９．０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた茶色の溶液を室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を水（２５０ｍＬ）に溶解した。酸性溶液をジエチルエーテルで抽出した（２×１２５ｍＬ；有機相を廃棄）。次いで、水相を濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。次いで、塩基性水相を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン１９．２２ｇ（９０％）を茶色の固体として得た。
実施例３−２０−３：５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン（７．３０ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（８．４４ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４８ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。茶色の混合物を加熱還流させた。５時間後、茶色の混合物を室温に冷却し、水（６００ｍＬ）で希釈した。このようにして得られた沈殿物を濾過によって単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、この溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン１３．５７ｇ（９５％）を明るい黄色の固体として得た。
実施例３−２０−４：５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１３．５７ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）懸濁液に、鉄粉（８．１０ｇ、１４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の懸濁液を９０℃に徐々に温めた。３０分の加熱後、濃茶色の反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を、さらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用してセライトを通して濾過した。次いで、濾液を水（２×１５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン６．９７ｇ（５５％）を茶色の固体として得た。
実施例３−２０−５：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（６．９８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（３．５６ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させると、固体が徐々に溶解し、茶色の溶液が得られた。９０分後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を濃縮し、茶色の油７．９１ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、２２０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５．２２ｇ（７３％）を黄褐色の固体として得た。
この材料の一部を使用して、実施例３−１９の合成について概要を述べた手順を使用して実施例３−２０を製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．３１〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１０。
実施例３−２１：３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
実施例３−２１−１：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．５３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃に加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル０．５３ｇ（６６％）を黄色の固体として得た。
実施例３−２１−２：Ｎ’−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシミドアミドの製造
撹拌した３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（水中５０％重量、０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。１時間後、混合物を濃縮し、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシミドアミド０．６６ｇ（＞１００％）を白色の固体として得た。
実施例３−２１−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌したＮ’−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシミドアミド（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。１時間後、混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、８５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．１４ｇ（２５％）を黄色の固体として得た。
実施例３−２１−４：３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。１時間後、混合物を冷たい飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０６７ｇ（５７％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２８。
実施例３−２２：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを、実施例３−２１について概要を述べた手順を使用して、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２７。
実施例３−２３：２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの合成
２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾールを、実施例３−７の合成について概要を述べた手順によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから製造した：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２１〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２８。
実施例３−２４：２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミンの合成
２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミンを、実施例３−６の合成について記載した手順によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび２−メチルブタ−３−イン−２−アミンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５０１。
実施例３−２５：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、実施例３−６の合成について記載した手順によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．４３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２７。
実施例３−２６：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを、実施例３−１３の合成について記載した手順によって、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよび１−メチルピペラジンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８９。
実施例３−２７：１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
実施例３−２７−１：５−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−２−メトキシピリジンの製造
撹拌した４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（２．８２ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン塩酸塩（２．５０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０８ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（０〜３３％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）によって、５−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−２−メトキシピリジン２．７６ｇ（６６％）を油として得た。
実施例３−２７−２：２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの製造
撹拌した５−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−２−メトキシピリジン（４．５７ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３．５９ｇ、４０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ２カラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル３．２５ｇ（８４％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−２７−３：（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミンの製造
０℃の撹拌した２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（３．２５ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、（３回分で）水素化アルミニウムリチウム（０．８６ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。それぞれの添加によって穏やかなガス発生が確認され、反応混合物の色はオリーブグリーン色となった。１．５時間後、混合物を水（１．０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）、および水（３．０ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチした。このようにして得られたオフホワイト色の懸濁液を０℃にて撹拌した。１５分後、混合物を、酢酸エチルを使用してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン１．９１ｇ（５８％）を粗製油として得た。
実施例３−２７−４：Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヨード−２−ニトロアニリンの製造
撹拌した（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン（０．８９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（０．８９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。このようにして得られた黄色の溶液を加熱還流させた。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２カラム、０〜３３％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）によって、Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヨード−２−ニトロアニリン０．３８ｇ（２３％）を固体として得た。
実施例３−２７−５：Ｎ１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンの製造
撹拌したＮ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヨード−２−ニトロアニリン（０．３８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．３０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（０．６９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を亜鉛（０．１６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に加熱還流させた。３．５時間後、反応混合物の色はオレンジ色からオリーブグリーン色となった。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルム（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｎ１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン０．３６ｇ（１００％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−２７−６：１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌したＮ１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．３６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（０．３１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．００７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流させた。３０分後、茶色の溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水およびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２カラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール０．２５ｇ（６８％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−２７−７：１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌した１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．０３９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（０．０１０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の反応混合物を１２０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液３Ｎ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水（２×１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２カラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、不純物を含む材料０．０６２ｇを得た。それに続く分取ＨＰＬＣによる再精製によって、生成物０．０３０ｇ（１６％）を固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９２。
実施例３−２８：３−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例３−２８−１：３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造
撹拌した３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．７５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン塩酸塩（３．３７ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．１５ｇ、６６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させた。３時間後、黄色の混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、従前に単離した固体と合わせた。このようにして得られた溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド３．４０ｇ（７２％）を黄色の固体として得た。
実施例３−２８−２：３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドオキシムの製造
撹拌した３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３．４０ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流させた。２時間後、無色の溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドオキシム３．０５ｇ（８５％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−２８−３：（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミンの製造
撹拌した３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３．０５ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に、亜鉛（３．３０ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を６５℃に加熱した。２時間後、灰色の懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、さらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液（約３０ｍＬ）の添加によって塩基性とした。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン２．７５ｇ（９５％）を黄色の油として得た。
実施例３−２８−４：Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）メタンアミン（２．７５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（２．８５ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた黄色の混合物を加熱還流させた。３時間後、赤茶色の溶液を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、少量の水を分離し、除去した。溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン４．３４ｇ（８５％）をオレンジ色の固体として得た。
実施例３−２８−５：Ｎ２−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨードピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌したＮ−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．３４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）懸濁液に、鉄粉（２．２６ｇ、４０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱した。１５分後、反応混合物は灰茶色の懸濁液となった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。さらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用してセライトを通して混合物を濾過した。濾液を水（２×５０ｍＬ）、次いで、水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｎ２−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨードピリジン−２，３−ジアミン３．９９ｇ（９７％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−２８−６：３−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌したＮ２−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−ヨードピリジン−２，３−ジアミン（３．９９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（２．６７ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させるにつれ、茶色の溶液が得られた。３０分後、混合物を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、３−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン２．５０ｇ（６１％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−２８−７：３−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌した３−（３−エトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．３７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．０８６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下で脱気し／Ｎ２で充填し（×３）、次いで、１２０℃に加熱した。１６時間後、濃茶色の混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油０．３６ｇを得た。クロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の５〜１０％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．１４ｇ（４１％）をオレンジ色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；（Ｍ＋１）＝４８９。
実施例３−２９：１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンの合成
１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンは、実施例３−１４について概要を述べた手順を使用して、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程５、実施例６）および４−メチルピペラジン−２−オンから調整した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｍ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８８。
実施例３−３０：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（５−メチル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例３−３０−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２．１１ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）で処理し、このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（６％酢酸エチル／石油エーテル溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート１．５０ｇ（７３％）を淡黄色の油として得た。
実施例３−３０−２：３−エチニル−３−メチルピペリジン塩酸塩の製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０Ｍ、５．０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）溶液を加えた。このようにして得られた溶液を室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濃縮し、０．３４ｇ（９５％）の３−エチニル−３−メチルピペリジン塩酸塩（３４０ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。
実施例３−３０−３：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（５−メチル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程３、実施例１９、０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）懸濁液に、３−エチニル−３−メチルピペリジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．１７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において６０℃に加熱した。３０分後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０２０ｇ（１０％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．７６（ｍ，４Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９８。
実施例３−３１：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（５−メチル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−５−（５−メチル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例３−３０の合成について概要を述べた手順を使用して、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび３−エチニル−３−メチルピペリジン塩酸塩から製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３で一部隠れている）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。
実施例３−３２：７−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−５−オールの合成
実施例３−３２−１：３−エチニルピペリジン−３−オール塩酸塩の製造
３−エチニルピペリジン−３−オール塩酸塩を、実施例３−３０において概要を述べた手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび塩化水素から製造した。
実施例３−３２−２：７−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−５−オールの製造
７−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−５−オールを、実施例３−３０の合成について概要を述べた手順を使用して、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび３−エチニルピペリジン−３−オール塩酸塩から製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４３〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５００。
実施例３−３３：７−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−５−オールの合成
７−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−５−オールを、実施例３−３０の合成について概要を述べた手順を使用して、５−ヨード−１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび３−エチニルピペリジン−３−オール塩酸塩から製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３で一部隠れている）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．６７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９９。
実施例３−３４：３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロポキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−３４−１：エチルＮ−（｛５−ヨード−２−［（｛３−メトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモチオイル）カルバメートの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（実施例３−１６−２）（２．００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ、１．８ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｏ−エチルカルボンイソチオシアナチデート（ｃａｒｂｏｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｉｄａｔｅ）（１．０７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。３時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エチルＮ−（｛５−ヨード−２−［（｛３−メトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモチオイル）カルバメート２．３０ｇを黄色の油として得た。
実施例３−３４−２：エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチルＮ−（｛５−ヨード−２−［（｛３−メトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモチオイル）カルバメート（２．３０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ、１．８ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．９３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。１２時間後、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、濾過ケークを水（２×１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させ、エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート１．５０ｇ（６９％）を茶色の固体として得た。
実施例３−３４−３：エチル（３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１１．８０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液２Ｍ（１０ｍＬ）に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．８７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン溶離液中の５％メタノール）によって、エチル（３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート２．５０ｇ（２３％）を灰色の固体として得た。
実施例３−３４−４：エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチル（３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（２．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（４．４７ｇ、３．０ｍＬ、３９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を０℃にて撹拌した。２時間後、混合物を炭酸カリウム溶液２Ｍで処理し、ｐＨを約９に調節した。塩基性混合物を１：１メタノール／ジクロロメタン溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート１．８０ｇ（９３％）を白色の固体として得た。
実施例３−３４−５：５−（１−クロロプロピル）−２−メトキシピリジンの製造
撹拌した１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１．６７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（２．４６ｇ、１．５ｍＬ、２０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り除き、混合物を室温に温めた。１時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−（１−クロロプロピル）−２−メトキシピリジン１．５０ｇ（８１％）を黄色の油として得た。
実施例３−３４−６：３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロポキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．３００ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液５Ｍ（０．７２ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を５−（１−クロロプロピル）−２−メトキシピリジン（０．２６３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、このようにして得られた混合物を８０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体０．２６ｇを得た。粗固体をエチレングリコール（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。溶液を水酸化カリウム（０．１３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。１２時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０７０ｇ（３０％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０〜８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５８〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、５．１５〜５．１２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５００。
実施例３−３５：エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、実施例３−３４−６に記載されている手順を使用して、適当なアルキル化剤を用いることによって、エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートから製造した：
実施例３−３５−１：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７２。
実施例３−３５−２：３−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２１〜５．２０（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１０。
実施例３−３５−３：３−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＲＡ０９６５１０３０）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５０９。
実施例３−３５−４：３−（４−（（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＲＡ０９６７７１５５）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜０．８９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８２。
実施例３−３５−５：３−（３−メトキシ−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６２。
実施例３−３６：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−３６−１：エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（実施例３−３４−２）（２．４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（４．４７ｇ、３．０ｍＬ、３９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を０℃にて撹拌した。２時間後、混合物を炭酸カリウム溶液２Ｍで処理し、ｐＨを約９に調節した。塩基性混合物を１：１メタノール／ジクロロメタン溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート１．３０ｇ（７０％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−３６−２：エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１．３０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液５Ｍ（０．８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（０．５６７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。２時間後、混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート１．１０ｇ（７１％）を白色の固体として得た。
実施例３−３６−３：エチル（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．３００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０９３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１０８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０８０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン溶離液中の２％メタノール）によって、エチル（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート０．１００ｇ（４０％）を白色の固体として得た。
実施例３−３６−４：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．００ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。４８時間後、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０２７ｇ（３４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９０〜６．７７（ｍ，４Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６８。
実施例３−３７：エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、実施例３−３６−３において記載した手順の修正を使用して、適当なボロン酸／ボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートから製造した。これらの化合物について、反応はマイクロ波照射（１４０℃、１．５時間）下で行った。このような条件下において、カルバメートの鈴木カップリングおよび加水分解の両方は、１工程で達成した：
実施例３−３７−１：６−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ＆ １．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８６。
実施例３−３７−２：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＲＡ０９９３６９４６）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７２。
実施例３−３７−３：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＲＡ０９９４３８９３）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７〜９．１５（ｍ，３Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７０。
実施例３−３７−４：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５００。
実施例３−３７−５：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６９。
実施例３−３７−６：３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．２１〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）；（Ｍ＋１）＝４６９。
実施例３−３８
３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．２３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃にて照射した。１．５時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０２５ｇ（１３％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６９。
実施例３−３９：３−（３−メトキシ−４−（（４−（ペルフルオロエチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−３９−１：４−（ペルフルオロエチル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
撹拌した（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）メタノール（０．６０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル溶離液中の１０％酢酸エチル）によって、４−（ペルフルオロエチル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホネート０．４００ｇ（４０％）を黄色の油として得た。
実施例３−３９−２：エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−（ペルフルオロエチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したエチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（実施例３−３６−１）（０．２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液５Ｍ（０．２ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を４−（ペルフルオロエチル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホネート（０．４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃に温めた。３時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、エチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−（ペルフルオロエチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート０．０９０ｇを茶色の固体として得た。
実施例３−３９−３：３−（３−メトキシ−４−（（４−（ペルフルオロエチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（４−（ペルフルオロエチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．０９０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０５４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液２Ｍ（１５０μＬ）溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０１０ｇ（１４％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１
０（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．８９（ｍ，ｓ３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５５９。
実施例３−４０：エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、実施例３−３９−２および実施例３−３９−３に記載されている手順を使用して、適当なアルキル化剤を用いることによって、エチル（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートから製造した：
実施例３−４０−１：３−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＲＡ１０５０２６０７）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２５。
実施例３−４０−２：３−（３−メトキシ−４−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ（注：ＮＨ２プロトンが認められない）；（Ｍ＋１）＝５４１。
実施例３−４０−３：３−（４−（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８４。
実施例３−４０−４：３−（３−メトキシ−４−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２３。
実施例３−４０−５：３−（３−メトキシ−４−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０〜５．１８（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１６。
実施例３−４１：６−（シクロヘキシルエチニル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−４１−１：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（実施例３−３６−２）（０．４２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（０．１９７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を１００℃に加熱した。１２時間後、混合物を室温に冷却し、ブライン（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン溶離液中の３％メタノール）によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン０．２０６ｇ（５６％）を黄色の固体として得た。
実施例３−４１−２：６−（シクロヘキシルエチニル）−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、エチニルシクロヘキサン（０．０４４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のピペリジン（３ｍＬ）懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において６０℃にて照射した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０３２ｇ（２３％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．３２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９８。
実施例３−４２：４−（２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−オールの合成
この化合物を、実施例３−４１−２に記載されている手順を使用して、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンおよびブタ−３−イン−１−オールから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６０。
実施例３−４３：３−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−４３−１：シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノールの製造
撹拌した−７８℃の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３．７０ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中の２．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（８．４ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１．７０ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）を１回分加えた。冷却槽を取り除き、混合物を室温に温めた。２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。このようにして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル溶離液中の２０％酢酸エチル）によって、シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール２．９０ｇ（８０％）を黄色の油として得た。
実施例３−４３−２：４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンゾニトリルの製造
撹拌した０℃のシクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（３．８０ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１．６０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．６０ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（３．７０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このようにして得られた混合物を室温に温めた。２時間後、混合物を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル溶離液中の１０％酢酸エチル）によって、４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンゾニトリル２．７０ｇ（８０％）を淡黄色の油として得た。
実施例３−４３−３：（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）メタンアミンの製造
撹拌した０℃の４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンゾニトリル（２．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２．２０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を少量加えた。このようにして得られた混合物を０℃にて撹拌した。３０分後、混合物を少量加えた水酸化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に温めた。３０分後、セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）メタンアミン２．５０ｇ（９９％）を無色の油として得た。
実施例３−４３−４：Ｎ−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）メタンアミン（２．５０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（２．９０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を８０℃に加熱した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル溶離液中の２０％酢酸エチル）によって、Ｎ−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン２．６０ｇ（５８％）を黄色の油として得た。
実施例３−４３−５：Ｎ−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌したＮ−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン（２．２０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下にて撹拌した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル溶離液中の３３％酢酸エチル）によって、Ｎ−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン１．１０ｇ（５５％）を薄茶色の固体として得た。
実施例３−４３−６：Ｎ２−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌したＮ−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５６４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、鉄粉（０．５９６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（中性アルミナ、ジクロロメタン溶離液中の２％メタノール）によって、Ｎ２−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン０．９８４ｇ（９５％）を茶色の固体として得た。
実施例３−４３−７：エチル（３−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌したＮ２−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．５５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７９９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。１５分後、混合物をエチルカルボンイソチオシアナチデート（０．４４４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）で処理し、このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７９９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．２５９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理した。このようにして得られた混合物を室温にて撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（中性アルミナ、石油エーテル溶離液中の５０％酢酸エチル）によって、エチル（３−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート０．４５ｇ（６８％）を茶色の油として得た。
実施例３−４３−８：３−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（３−（４−（シクロプロピル（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（０．４２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物０．０５８ｇ（１５％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７８〜６．２３（ｍ，４Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．４５〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．７０（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．３８〜０．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１２。
実施例３−４４：３−（３−メトキシ−４−（（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−４４−１：３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オールの製造
撹拌した０℃の３−メトキシ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（１．９０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を少量加えた。このようにして得られた混合物を室温に温めた。２時間後、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル溶離液中の５０％酢酸エチル）によって、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール１．６０ｇ（８５％）を淡黄色の固体として得た。
実施例３−４４−２：３−（３−メトキシ−４−（（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
この化合物を、実施例３−４３−２から実施例３−４３−８において概要を述べた手順を使用して、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オールから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２７〜５．２４（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜１．７３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１２
実施例３−４５：１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
実施例３−４５−１：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オンの製造
撹拌した１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（３．９６ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．１７ｇ、９５．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）懸濁液に、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン塩酸塩（４．８５ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄色の油を得た。ヘキサンによる粗材料の粉砕によって、１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オン５．４８ｇ（８５％）を白色の固体として得た。
実施例３−４５−２：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オンオキシムの製造
撹拌した１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オン（５．４８ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．５４ｇ、７６．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）懸濁液に、硫酸ヒドロキシルアミン（４．７０ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させた。６４時間後、混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オンオキシム５．５５ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
実施例３−４５−３：１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−アミンの製造
撹拌した１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オンオキシム（５．５５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（６．００ｇ、９１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を６５℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を５Ｎ水酸化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）に溶解した。混合物をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−アミン４．５６ｇ（８６％）を黄色の油として得た。
実施例３−４５−４：４−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−２−ニトロアニリンの製造
撹拌した１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−アミン（１．９３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（２．１４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させた。１６時間後、オレンジ色の混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固体３．８２ｇを得た。ヘキサンによる粗材料の粉砕によって、４−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−２−ニトロアニリン３．１７ｇ（８９％）を明るいオレンジ色の固体として得た。
実施例３−４５−５：４−ヨード−Ｎ１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−２−ニトロアニリン（３．１７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．５３ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）懸濁液に、硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（５．７６ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１．３５ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を加熱還流させた。１時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム溶液３Ｎ（１００ｍＬ）で希釈した。塩基性混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、４−ヨード−Ｎ１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン２．０２ｇ（６８％）を茶色の固体として得た。
実施例３−４５−６：５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に、臭化シアン溶液（アセトニトリル中５．０Ｍ、４．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた濃茶色の溶液を室温にて撹拌した。１７時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液１Ｎ（２０ｍＬ）で希釈し、塩基性混合物を撹拌した。３０分後、相を分離し、水相をクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油３．３６ｇを得た。残留物のクロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、ジクロロメタン溶離液中の１〜５％メタノール）によって、茶色の半固体を得た。１：１ジエチルエーテル／ジクロロメタンによるこの材料の粉砕によって、５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン０．８０１ｇ（３８％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−４５−７：１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．２６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．３８１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１２５℃に加熱した。３０分後、追加分の触媒（０．００５ｇ）およびリガンド（０．０１４ｇ）を加え、混合物をマイクロ波反応器において１５０℃に再加熱した。６０分の反応時間後、粗混合物をマイクロ波反応バイアル２０ｍＬに移し、追加分のボロン酸エステル（０．０５０ｇ）、触媒（０．００５ｇ）、およびリガンド（０．０１４ｇ）で処理した。混合物をさらなる１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈した。混合物をマイクロ波反応器において１５０℃に加熱した。全部で１０５分後、反応が完了した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油４１９ｍｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、不純物を含む黄褐色の固体１０９ｍｇを得た。第２のクロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．０６３ｇ（２６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８５。
実施例３−４６：５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
撹拌した５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（実施例３−４５−６）（０．１９５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（０．４１３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）／水（４ｍＬ）溶液に、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０１５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を真空下で脱気し／窒素で充填した（×３）。混合物を６０℃に加熱した。９０分後、混合物を追加分のボロン酸（０．０３０ｇ）およびプレ触媒（０．０１４ｇ）で処理し、温度を７５℃に上げた。１５０分の総反応時間後、茶色の混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油０．２８２ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．１４２ｇ（７８％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９６〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３
Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９９。
実施例３−４７：５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
実施例３−４７−１：５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌した４−ヨード−Ｎ１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン［実施例３−４５−１から実施例３−４５−５に記載されている手順を使用して５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造］（１．０４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１．０ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を加熱還流させた。３０分後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、黄色の油を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール０．８０３ｇ（７６％）を黄色の固体として得た。
実施例３−４７−２：５−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
撹拌した５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０８８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（０．４８５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液に、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０２４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を真空下で脱気し／窒素で充填した（×３）。混合物を７５℃に加熱した。４５分後、茶色の反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油０．２７１ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、生成物０．２００ｇ（８６％）をオフホワイト色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２２。
実施例３−４８：５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、実施例３−４７−２に記載した手順を使用して、適当なボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから製造した。
実施例３−４８−１：１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２〜８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５０８。
実施例３−４８−２：４−（１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−１−オール
ピペリジン（４ｍＬ）中の５−ヨード−１−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（０．０４１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１００℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の固体０．３８６ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１〜５％メタノール／ジクロロメタン溶離液）によって、生成物０．１５７ｇ（８４％）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９６。
実施例３−４９：３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−４９−１：５−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
撹拌した１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタンアミン［実施例３−４５−１から実施例３−４５−３に記載されている手順を使用して１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから製造］（２．５２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（２．３９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色の溶
液を加熱還流させた。１５時間後、茶色の反応混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌すると、黄色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、５−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン４．１９ｇ（９４％）を黄色の固体として得た。
実施例３−４９−２：５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）／メタノール（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の５−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．１９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（３．１４ｇ、５８．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（７．１８ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１．６９ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を６０℃に加熱した。混合物を温めると、オリーブグリーン色が発生した。５分後、温かい反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水酸化アンモニウム溶液５Ｎ（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油３．７２ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン溶離液）によって、５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミン２．３９ｇ（６０％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−４９−３：エチル（６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミン（２．３９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９２ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート（０．６４ｍｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の泡沫状固体３．１６ｇを得た。粗固体をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１．４２ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。黄色の混合物を室温にて撹拌した。６３時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油３．６２ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン溶離液）によって、黄褐色の固体を得た。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）によるこの材料の粉砕によって、エチル（６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート１．３０ｇ（４６％）を白色の固体として得た。
実施例３−４９−４：６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１．３０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）／水（６ｍＬ）溶液に、三塩基性リン酸カリウム（１．７６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物がもたらされた。固体を濾過によって単離し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン１．０２ｇ（８８％）を白色の固体として得た。
実施例３−４９−５：３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）／水（４ｍＬ）中の６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．２５３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．４９５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０３２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を真空下で脱気し／窒素で充填した（×３）。混合物を７５℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油０．３２０ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の１〜５％の２Ｍアンモニア）によって、生成物０．１７８ｇ（７７％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２３。
実施例３−４９−６ａおよび実施例３−４９−６ｂ：３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンのキラル分離
ラセミの３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを、ＳＦＣ（２１×ＡＳカラム２５０ｍｍ、２５％メタノール／０．５％ジエチルアミン、流量５０ｇ／分）を使用したキラル分離に供し、２つのエナンチオマーを得た。絶対配置は指定されなかった。
Figure 0006588437
実施例３−５０：６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、実施例３−４９−５に記載されている手順を使用して、適当なボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから製造した。
実施例３−５０−１：２−（４−（２−アミノ−３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オール（ＲＡ１００７４２７７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３５〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５５３。
実施例３−５０−２：３−（１−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＲＡ１０１６１８７４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、５．６６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５０９。
実施例３−５１：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−５１−１：３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの製造
撹拌した（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．７０ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム分散物（０．６３９ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ；添加によってガス発生および穏やかな発熱が確認された）を加えた。３０分後、濃茶色の反応混合物を４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（２．２４ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌した。添加の４５分後、橙茶色の混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固体４．５０ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン溶離液）によって、３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル１．９３ｇ（４３％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−５１−２：１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オンの製造
撹拌した０℃の３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（１．６９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）、それに続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた赤茶色の混合物を室温に温め、撹拌した。１６時間後、混合物を塩酸溶液１Ｎ（２５ｍＬ）で処理し、撹拌した。３０分後、混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７に調節し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油１．８６ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２カラム、２５〜５０％酢酸エチル／ヘプタン溶離液）によって、１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オン１．４４ｇ（７７％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３−５１−３：５−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
この化合物を、実施例３−４５−２から実施例３−４５−４に記載した手順を使用して、１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オンから製造した。
実施例３−５１−４：５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ピリジン−２，３−ジアミンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．２５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）懸濁液に、鉄（０．７１４ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を１２５℃に加熱した。混合物を加熱すると、黄色い色が弱まり、灰色の懸濁液が形成された。１０分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。懸濁液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用してセライトを通して濾過した。濾液を水（２×３０ｍＬ）、次いで、濃水酸化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ピリジン−２，３−ジアミン１．２０ｇ（＞１００％）を茶色の油として得た。
実施例３−５１−５：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
この化合物を、実施例３−４９−３から実施例３−４９−５に記載されている手順を使用して、５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ピリジン−２，３−ジアミンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．０１〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．８０〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９７〜０．８６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５３８。
実施例３−５２：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例３−５２−１：６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミン［実施例３−４５−１から実施例３−４５−５に記載されている手順を使用して５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造］（０．７１０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１．０ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流させた。３０分後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．７３９ｇ（＞１００％）をオレンジ色の固体として得た。
実施例３−５２−２：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
この化合物を、実施例３−４９−５に記載されている手順を使用して、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５０９。
実施例３−５３：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
実施例３−５３−１：エチル（６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
撹拌した５−ヨード−Ｎ２−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）ピリジン−２，３−ジアミン［実施例３−４５−１から実施例３−４５−５に記載されている手順を使用して５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造］（１．６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート（０．４４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、２．１８ｇを茶色の泡沫状固体として得た。粗材料をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）に溶解した。淡黄色の溶液をベンゼンスルホニルクロリド（０．９７ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて撹拌した。１７時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温にて撹拌した。１５分後、反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、茶色の油２．７７ｇを得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、２０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン溶離液）によって、エチル（６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート１．５３ｇ（７９％）を黄褐色の固体として得た。
実施例３−５３−２：６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
撹拌したエチル（６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１．５３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）／水（４ｍＬ）溶液に、三塩基性リン酸カリウム（２．０７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１５０℃にて照射した。１時間後、混合物をさらなるラウンドのマイクロ波加熱（１６０℃、３０分）に供した。全部で９０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン１．３１ｇ（９７％）をオレンジ色の泡沫状固体として得た。
実施例３−５３−３：３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
この化合物を、実施例３−４９−５に記載されている手順を使用して、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４〜８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２４。
実施例３−５４：２−（４−（２−アミノ−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オールの合成
この化合物を、実施例３−４９−５に記載されている手順を使用して、適当なボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから製造した：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４〜８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３５〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５５４。
実施例３−５５：４−（２−アミノ−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−オールの合成
この化合物を、実施例３−４８−２に記載されている手順を使用して、６−ヨード−３−（１−（３−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５１２。
実施例３−５６：４−（３−（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−オールの合成
実施例３−５６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）カルバメートの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバメート（４．７０ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．６４ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、５−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４．５８ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させた。３時間後、オフホワイト色の懸濁液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジルカルバメート７．７４ｇ（＞１００％）をワックス状の黄色の固体として得た。
実施例３−５６−２：（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）メタンアミンの製造
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジルカルバメート（７．３２ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を水（７５ｍＬ）に溶解した。酸性溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を保持し、濃水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性とした。塩基性水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）メタンアミン４．５４ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。
実施例３−５６−３：３−（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
撹拌したＮ２−（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−５−ヨードピリジン−２，３−ジアミン［実施例３−４５−４および実施例３−４５−５に記載されている手順を使用して（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）メタンアミンから製造］（３．１０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（３．０ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、２６２．８６μｍｏｌ）で処理し、加熱還流させた。４５分後、混合物を室温に冷却し、沈殿物の形成がもたらされた。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、３−（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３．１５ｇ（９９％）を茶色の固体として得た。
実施例３−５６−４：４−（３−（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−１−オールの製造
この化合物を、実施例３−４８−２に記載されている手順を使用して、３−（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンジル）−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１〜８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４６５。
実施例３−５７：３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンホルメートの合成
実施例３−５７−１：４−（（（５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェノールの製造
撹拌した４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロピリジン（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９６ｍｌ、３４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を撹拌し、１００℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム水溶液２Ｎ（０．６８ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、４−（（（５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェノールを不純物を含む固体として得た。
実施例３−５７−２：４−（（６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシフェノールの製造
この化合物は、実施例３−４９−２および実施例３−５２−２に記載されている手順を使用して、２工程で４−（（（５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェノールから製造した。
実施例３−５７−３：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−（（６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシフェノール（１．３２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、５−（１−クロロエチル）−２−メトキシピリジン（０．７２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて加熱した。６．５時間後、さらなる量の５−（１−クロロエチル）−２−メトキシピリジン（０．３００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。２２時間後、混合物を室温に冷却し、水および１：５酢酸エチル／ジエチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（４０ｇ ＳｉＯ２カラム、メタノール／ジクロロメタン溶離液中の０〜１０％の０．０１Ｍアンモニア）によって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．８８ｇ（４９％）を不純物を含む固体として得た。
実施例３−５７−４：３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンホルメートの製造
撹拌した６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１６４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ），１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．００８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で混合物を２分間泡立たせることによって混合物を脱気し、次いで、混合物をマイクロ波反応器において１２０℃にて照射した。３０分後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を直接の精製（５０ｇ Ｃ１８カラム、水／アセトニトリル／０．１％ギ酸溶離液）に供し、不純物を含む材料を得た。同じ条件下での第２の精製によって、生成物０．０５１ｇ（２６％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７１。
実施例３−５８：６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンからのさらなる化合物の合成
下記の化合物を、実施例３−５７−４に記載されている手順を使用して、適当なボロン酸／ボロン酸エステルカップリングパートナーを用いることによって、６−ヨード−３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから製造した。
実施例３−５８−１：３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンホルメート（ＲＡ０９６８３９１４Ａ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４７１。
実施例３−５８−２：３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンホルメート（ＲＡ０９６８３９５１Ａ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５〜６．６６（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９８。
実施例３−５８−３：６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンホルメート（ＲＡ０９６８３９６７Ａ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４８６。

Claims (33)

  1. 式（II）：
    Figure 0006588437
     ［式中：
    ｎは、１、２、３、４または５であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｑ1は、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、
    （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールは、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミン、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ7（Ｏ）ＣＲ8Ｎ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｐ
    −、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ2Ｓ−、またはＲ7Ｒ8ＮＯ2Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
    Ｑ2は、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、または（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり、
    （Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、または（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミン、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ7（Ｏ）ＣＲ8Ｎ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ2Ｓ−、またはＲ7Ｒ8ＮＯ2Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
    Ｘは、Ｎであり、
    Ｒ1は、ＨまたはＮＨ2であり；
    Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｏ−；
    の構造を含む化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. ｎは、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎは、１である、請求項２に記載の化合物。
  4. ｎは、２である、請求項２に記載の化合物。
  5. ｎは、３である、請求項２に記載の化合物。
  6. ｍは、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  7. ｍは、０である、請求項６に記載の化合物。
  8. ｍは、１である、請求項６に記載の化合物。
  9. ｍは、２である、請求項６に記載の化合物。
  10. ｎは、１であり、ｍは、１である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｑ2は、（Ｃ6〜Ｃ14）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、
    （Ｃ6〜Ｃ14）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールは、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミン、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ7（Ｏ）ＣＲ8Ｎ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ2Ｓ−、またはＲ7Ｒ8ＮＯ2Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｑ2は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミン、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＯＯＨ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ＣＯＯＨ−（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ7（Ｏ）ＣＲ8Ｎ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｐ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｏ）Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）アルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−Ｏ2Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ2Ｓ−、またはＲ7Ｒ8ＮＯ2Ｓ−から選択される１〜４個の基で場合により置換されている（Ｃ6〜Ｃ14）アリールであり、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ1は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ1は、ＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ2は、ＣＨ3−Ｏ−、またはＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ2は、ＣＨ3−Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｑ1は、メチルピラゾールであり；
    Ｑ2は、メトキシベンゼンである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｑ1は、２−（ジメチル（メチレン）ホスホラニル）ピリジンであり；
    Ｑ2は、メトキシベンゼンである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Figure 0006588437
     である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. Figure 0006588437
     である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. Figure 0006588437
     である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. Figure 0006588437
     である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. ３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    ３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    ３−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
    ２−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、
    ２−（１−（３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキ
    シ）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−アミン、および
    ３−（３−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−６−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  25. それを必要とする患者において炎症性疾患、自己免疫疾患、骨代謝の異常またはがんを処置するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  26. それを必要とする患者において骨関節炎を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  27. それを必要とする患者において疼痛を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  28. 疼痛は、術後痛である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. それを必要とする患者において骨関節炎と関連する疼痛を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  30. 患者においてトロポミオシン関連キナーゼＡを阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  31. 患者においてトロポミオシン関連キナーゼＢを阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  32. 患者においてトロポミオシン関連キナーゼＣを阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  33. 患者においてｃ−ＦＭＳを阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
JP2016537005A 2013-12-10 2014-12-10 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤 Active JP6588437B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914128P 2013-12-10 2013-12-10
US61/914,128 2013-12-10
US201462040750P 2014-08-22 2014-08-22
US62/040,750 2014-08-22
PCT/US2014/069469 WO2015089139A1 (en) 2013-12-10 2014-12-10 Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019107849A Division JP2019163330A (ja) 2013-12-10 2019-06-10 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016539957A JP2016539957A (ja) 2016-12-22
JP6588437B2 true JP6588437B2 (ja) 2019-10-09

Family

ID=52282924

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016537005A Active JP6588437B2 (ja) 2013-12-10 2014-12-10 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤
JP2019107849A Pending JP2019163330A (ja) 2013-12-10 2019-06-10 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤
JP2020208017A Active JP7008782B2 (ja) 2013-12-10 2020-12-16 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019107849A Pending JP2019163330A (ja) 2013-12-10 2019-06-10 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤
JP2020208017A Active JP7008782B2 (ja) 2013-12-10 2020-12-16 トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9067914B1 (ja)
EP (2) EP3080108B1 (ja)
JP (3) JP6588437B2 (ja)
KR (1) KR102368956B1 (ja)
CN (2) CN106232597B (ja)
AU (1) AU2014363894C1 (ja)
BR (1) BR112016013185A2 (ja)
CA (1) CA2933246A1 (ja)
CL (1) CL2016001409A1 (ja)
CR (1) CR20160285A (ja)
DK (1) DK3080108T3 (ja)
DO (1) DOP2016000127A (ja)
EA (1) EA034429B1 (ja)
EC (1) ECSP16059072A (ja)
ES (1) ES2838004T3 (ja)
HK (1) HK1232225A1 (ja)
HR (1) HRP20201944T1 (ja)
HU (1) HUE052291T2 (ja)
IL (1) IL246054B (ja)
LT (1) LT3080108T (ja)
MX (1) MX2016007487A (ja)
MY (1) MY183629A (ja)
PE (1) PE20160992A1 (ja)
PH (1) PH12016501073B1 (ja)
PL (1) PL3080108T3 (ja)
PT (1) PT3080108T (ja)
RS (1) RS61296B1 (ja)
SG (2) SG10201804842WA (ja)
SI (1) SI3080108T1 (ja)
TN (1) TN2016000234A1 (ja)
TW (2) TWI731317B (ja)
UA (1) UA121651C2 (ja)
UY (1) UY35875A (ja)
WO (1) WO2015089139A1 (ja)
ZA (1) ZA201603833B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019163330A (ja) * 2013-12-10 2019-09-26 ジェンザイム・コーポレーション トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201704872RA (en) * 2014-12-18 2017-07-28 Genzyme Corp Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (trk) inhibitors
KR102665765B1 (ko) * 2015-07-20 2024-05-10 젠자임 코포레이션 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제
ES2919280T3 (es) 2017-05-04 2022-07-22 Bayer Cropscience Ag Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina y compuestos relacionados como pesticidas, por ejemplo para la protección de plantas
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CN108822103A (zh) * 2018-07-28 2018-11-16 刘凤娟 一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
CN113727984B (zh) 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
EP4180428A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-17 Genzyme Corporation Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59181263A (ja) * 1983-03-29 1984-10-15 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
JPS60158180A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
JPS6117569A (ja) * 1984-07-03 1986-01-25 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ剤
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
EP0515535A4 (en) * 1990-02-13 1996-01-17 Merck & Co Inc Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE4219534A1 (de) 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
DE19718181A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6348474B1 (en) * 1997-06-27 2002-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
CN1268137A (zh) * 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
GB9825652D0 (en) * 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP0104549A3 (en) * 1998-12-04 2002-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-pyridine sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US7491748B2 (en) * 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
GB0122190D0 (en) 2001-09-14 2001-10-31 Qinetiq Ltd Novel compounds
US20040002145A1 (en) 2002-03-18 2004-01-01 Shewchuk Lisa Marie Crystal structure of liganded cFMS kinase domain
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
EP1731524A4 (en) 2004-03-31 2009-05-20 Kissei Pharmaceutical PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE
ES2346665T3 (es) * 2004-05-07 2010-10-19 Warner-Lambert Company Llc Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
AU2005307818A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein Tyrosine phosphatase inhibitors
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006273879A (ja) 2005-03-25 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd カラー表示素子及びカラー表示方法
WO2007037534A1 (ja) 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－へテロアリール置換インドール誘導体
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
US7851484B2 (en) 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008129255A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
ES2593279T3 (es) 2007-08-29 2016-12-07 Methylgene Inc. Procesos e intermedios para preparar inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2553681C2 (ru) 2009-10-29 2015-06-20 Вектура Лимитед N-содержащие гетероарильные производные в качестве ингибиторов jak3 киназы
RU2012120784A (ru) * 2009-11-12 2013-12-20 Селвита С.А. Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение соединения, способ модулирования или регулирования сериновых/треониновых киназ и средство, модулирующее сериновые/треониновые киназы
US8604217B2 (en) * 2009-11-12 2013-12-10 Selvita S.A. Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
JP5504969B2 (ja) 2010-02-25 2014-05-28 株式会社島津製作所 質量分析装置
US20130165426A1 (en) 2010-07-06 2013-06-27 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
KR20130133905A (ko) 2011-04-05 2013-12-09 화이자 리미티드 트로포미오신-관련 키나제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체
WO2013088257A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP6117569B2 (ja) 2013-02-28 2017-04-19 三甲株式会社 ボックスパレット
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
TWI731317B (zh) * 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
SG11201704872RA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Genzyme Corp Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (trk) inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019163330A (ja) * 2013-12-10 2019-09-26 ジェンザイム・コーポレーション トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20150158847A1 (en) 2015-06-11
CN106232597B (zh) 2019-12-17
RS61296B1 (sr) 2021-02-26
US9067914B1 (en) 2015-06-30
EP3848368A1 (en) 2021-07-14
JP2019163330A (ja) 2019-09-26
IL246054B (en) 2020-09-30
JP2016539957A (ja) 2016-12-22
US9611265B2 (en) 2017-04-04
JP7008782B2 (ja) 2022-02-10
LT3080108T (lt) 2021-01-11
MX2016007487A (es) 2016-10-13
TN2016000234A1 (en) 2017-10-06
WO2015089139A1 (en) 2015-06-18
UA121651C2 (uk) 2020-07-10
US20190183903A1 (en) 2019-06-20
DOP2016000127A (es) 2016-08-15
AU2014363894A1 (en) 2016-06-30
ECSP16059072A (es) 2017-05-31
HK1232225A1 (zh) 2018-01-05
TWI663159B (zh) 2019-06-21
SG11201604621UA (en) 2016-07-28
MY183629A (en) 2021-03-03
BR112016013185A2 (pt) 2017-08-08
US9174986B2 (en) 2015-11-03
CN106232597A (zh) 2016-12-14
US11406644B2 (en) 2022-08-09
PH12016501073A1 (en) 2016-07-11
KR20160095074A (ko) 2016-08-10
PT3080108T (pt) 2020-12-23
CA2933246A1 (en) 2015-06-18
DK3080108T3 (en) 2020-12-14
US20170224704A1 (en) 2017-08-10
US11878024B2 (en) 2024-01-23
EA201691196A1 (ru) 2016-10-31
US20150274725A1 (en) 2015-10-01
US20210169894A1 (en) 2021-06-10
JP2021054843A (ja) 2021-04-08
NZ721051A (en) 2021-10-29
US10166239B2 (en) 2019-01-01
IL246054A0 (en) 2016-08-02
TW201609689A (zh) 2016-03-16
SI3080108T1 (sl) 2021-01-29
EP3080108B1 (en) 2020-10-07
PE20160992A1 (es) 2016-10-19
PL3080108T3 (pl) 2021-05-04
EA034429B1 (ru) 2020-02-06
PH12016501073B1 (en) 2016-07-11
US20230080874A1 (en) 2023-03-16
AU2014363894C1 (en) 2019-08-29
ES2838004T3 (es) 2021-07-01
AU2014363894B2 (en) 2019-05-30
HUE052291T2 (hu) 2021-04-28
TW202003485A (zh) 2020-01-16
KR102368956B1 (ko) 2022-02-28
SG10201804842WA (en) 2018-07-30
EP3080108A1 (en) 2016-10-19
CL2016001409A1 (es) 2017-01-20
UY35875A (es) 2015-07-31
CR20160285A (es) 2016-09-09
CN111171021A (zh) 2020-05-19
ZA201603833B (en) 2019-01-30
HRP20201944T1 (hr) 2021-02-05
TWI731317B (zh) 2021-06-21
US20150191466A1 (en) 2015-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6588437B2 (ja) トロポミオシン関連キナーゼ（ｔｒｋ）阻害剤
CN111032656B (zh) 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
MX2015004151A (es) Inhibidores del factor de diferenciacion de crecimiento-8 (gdf-8).
CA2979302A1 (en) Substituted quinoxaline derivatives
CA3217238A1 (en) Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
CN103003273A (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
AU2020311297A1 (en) DERIVATIVES OF 4-(IMIDAZO[l,2-a]PYRIDIN-3-YL)-N-(PYRIDINYL)PYRIMIDIN- 2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
EA044589B1 (ru) Ингибиторы тропомиозин-зависимых киназ (trk)
NZ721051B2 (en) Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160610

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171206

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180802

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181114

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190212

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190610

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20190624

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190820

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190912

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6588437

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250