EA044589B1

EA044589B1 - Ингибиторы тропомиозин-зависимых киназ (trk)

Info

Publication number: EA044589B1
Application number: EA201992410
Authority: EA
Inventors: мл. Кейн Джон Л.; Глория Мэттьюз; Маркус МЕТЦ; Михаэль Коте; Цзиньюй Лю; Эндрю Сколт
Original assignee: Джензим Корпорейшн
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2023-09-11

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам тропомиозин-зависимых киназ (Trkингибиторам). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим Trk-ингибиторы. Trk-ингибиторы по настоящему изобретению можно применять для лечения остеоартрита (ОА), для лечения боли, для лечения послеоперационной боли, для лечения боли, связанной с ОА, и для ингибирования тропомиозин-зависимой киназы A (TrkA), тропомиозин-зависимой киназы В (TrkB) и/или тропомиозин-зависимой киназы С (TrkC), и для ингибирования c-FMS (клеточного рецептора для колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1)).

Определения

Как используется в данном документе термин амино означает функциональную группу с атомом азота и 1-2 атомами водорода. Амино, как правило, может быть использовано в данном документе для описания первичного, вторичного или третичного амина, и специалист в данной области сможет легко идентифицировать их с учетом контекста, в котором данный термин используется в настоящем раскрытии. Термин амин, или аминогруппа, или аммиачная группа означает функциональную группу, содержащую атом азота, полученный из аммиака (NH₃). Аминогруппы предпочтительно представляют собой первичные амины, что означает, что атом азота связан с двумя атомами водорода и одной замещающей группой, включающей замещенную или незамещенную алкильную или арильную группу или алифатическую или ароматическую группу. Аминогруппы могут представлять собой вторичные амины, что означает, что атом азота связан с одним атомом водорода и двумя замещающими группами, включающими замещенные или незамещенные алкильные или арильные группы или алифатическую или ароматическую группу, которые определены ниже. Аминогруппы могут представлять собой третичные амины, что означает, что атом азота связан с тремя замещающими группами, включающими замещенные или незамещенные алкильные или арильные группы или алифатическую или ароматическую группу. Аминогруппы также могут представлять собой четвертичные аммониевые соединения, что означает, что обозначенная аминогруппа связана с четвертой группой, что приводит в результате к положительно заряженной аммонийной группе.

Понимают, что любой или все из аминов в настоящем изобретении могут быть в форме свободного амина (т.е. в виде -NH₂ для первичного амина) или в протонированной форме с фармацевтически приемлемым анионом (т.е. в виде -NH3+Y^- для первичного амина, где Y^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион).

Как используется в данном документе термин амидная группа означает функциональную группу, содержащую карбонильную группу, связанную с атомом азота. Карбонильная группа означает функциональную группу, содержащую атом углерода, соединенный двойной связью с атомом кислорода, представленную в виде (С=О).

Термин алкан означает насыщенный углеводород, соединенный одинарными связями. Алканы могут быть линейными или разветвленными. Циклоалканы представляют собой насыщенные углеводородные кольца, соединенные одинарными связями.

Как используется в данном документе термин (C₁-C₁₀)алкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью или насыщенный циклический углеводород, состоящий, по сути, из 110 атомов углерода и соответствующего количества атомов водорода. Как правило, группы с прямой или разветвленной цепью имеют от одного до десяти атомов углерода или, чаще, от одного до пяти атомов углерода. Иллюстративные (C₁-C₁₀)алкильные группы включают метил (представленный в виде -СН₃), этил (представленный в виде -СН₂-СН₃), н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т.д. Другие (C₁-C₁₀)алкильные группы будут весьма очевидны специалисту в данной области с учетом преимущества настоящего раскрытия.

Как используется в данном документе термин (С₂-С₉)гетероалкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью или насыщенный циклический углеводород, состоящий, по сути, из 2-10 атомов, где 2-9 из атомов представляют собой атомы углерода и оставшийся(еся) атом(ы) выбраны из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода. Иллюстративные (С₂-С₉)гетероалкильные группы будут весьма очевидны специалисту в данной области с учетом преимущества настоящего раскрытия.

Как используется в данном документе термин (С₃-С₁₀)циклоалкил означает неароматическую насыщенную углеводородную группу, образующую по меньшей мере одно кольцо, состоящее, по сути, из 3-10 атомов углерода и соответствующего количества атомов водорода. (C₃-C₁₀)циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Отдельные кольца полициклических циклоалкильных групп могут иметь разные возможности связывания, например слитые, соединенные мостиковой связью, спиро- и т.д., помимо присоединения при помощи ковалентной связи. Иллюстративные (C₃C₁₀)циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнанил, бицикло-октанил, октагидро-пенталенил, спиро-деканил, циклопропил, замещенный циклобутилом, циклобутил, замещенный циклопентилом, циклогексил, замещенный циклопропилом, и т.д. Другие (C₃C₁₀)циклоалкильные группы будут весьма очевидны специалисту в данной области с учетом преимущества настоящего раскрытия.

- 1 044589

Как используется в данном документе термин (С₂-С₉)гетероциклоалкил означает неароматическую группу с 3-10 атомами, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где 2-9 из атомов кольца представляют собой атомы углерода и оставшийся(еся) атом(ы) кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода. (С₂-С₉)гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Отдельные кольца таких полициклических гетероциклоалкильных групп могут иметь разные возможности связывания, например слитые, соединенные мостиковой связью, спиро- и т.д., помимо присоединения при помощи ковалентной связи. Иллюстративные (С₂-С₉)гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2азаспиро[4.4]нонанил, 7-окса-1-аза-спиро[4.4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил, октагидро-1Ниндолил и т. п. (С₂-С₉)гетероциклоалкильная группа, как правило, присоединена к основной структуре через атом углерода или атом азота. Другие (С₂-С₉)гетероциклоалкильные группы будут весьма очевидны специалисту в данной области с учетом преимущества настоящего раскрытия.

Термин алифатическая группа или алифатический означает неароматическую группу, состоящую из атомов углерода и водорода, и необязательно может включать одну или несколько двойных и/или тройных связей. Другими словами алифатическая группа представляет собой любую группу, состоящую из атомов углерода и водорода, которая не содержит ароматическую функциональную группу. Алифатическая группа может быть с прямой цепью, разветвленной цепью или циклической и, как правило, содержит от приблизительно одного до приблизительно 24 атомов углерода.

Термин арильная группа может быть использован взаимозаменяемо с терминами арил, арильное кольцо, ароматический, ароматическая группа и ароматическое кольцо. Арильные группы включают карбоциклические ароматические группы, как правило, с шестью-четырнадцатью атомами углерода в кольце.

Арильные группы также включают гетероарильные группы, которые, как правило, имеют от пяти до четырнадцати атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода и серы.

Как используется в данном документе термин (C₆-C₁₄)арил означает ароматическую функциональную группу с 6-14 атомами углерода, которые образуют по меньшей мере одно кольцо.

Как используется в данном документе термин (С₂-С₉)гетероарил означает ароматическую функциональную группу с 5-10 атомами, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где 2-9 из атомов кольца представляют собой атомы углерода и оставшийся(еся) атом(ы) кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода. (С₂-С₉)гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Отдельные кольца таких полициклических гетероарильных групп могут иметь разные возможности связывания, например слитые и т.д., помимо присоединения при помощи ковалентной связи. Иллюстративные (С₂-С₉)гетероарильные групп включают фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5триазинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5Н[1]пириндинил, бензо[b]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил и т. п. (С₂-С₉)гетероарильная группа, как правило, присоединена к основной структуре через атом углерода, тем не менее, специалист в данной области поймет, когда другие определенные атомы, например гетероатомы кольца, могут быть присоединены к основной структуре. Другие (С₂-C₉)гетероарильные группы будут весьма очевидны специалисту в данной области с учетом преимущества настоящего раскрытия.

Как используется в данном документе термин алкиламин означает (C₁-C₁₀)алкил, содержащий первичную, вторичную или третичную аминогруппу вместо одного атома водорода, представленный как (C₁-C₁₀)алкиламин и ((C₁-C₁₀)алкил)₂-амин.

Термин сложный алкиловый эфир означает (C₁-C₁₀)алкил, содержащий сложноэфирную группу вместо одного атома водорода, представленный как -О(О)С-(C₁-C₁₀)алкил.

Термин алкиловая кислота означает (C₁-C₁₀)алкил, содержащий группу карбоновой кислоты вместо одного атома водорода, представленный как (C₁-C₁₀)алкил-СООН.

Термин алифатическая кислота означает кислоту неароматических углеводородов, представлен- 2 044589 ную как (С1-С₁₀)алкил-СООН и (С3-С₁₀)циклоалкил-СООН.

Термин галоген означает ион фтора (F), хлора (Cl), брома (Br), йода (I) или астата (At).

Термин метокси означает (C₁)αлкил, содержащий атом кислорода вместо одного атома водорода, представленный как -(О)СН3.

Термин полиол означает спирт, содержащий несколько гидроксильных (-ОН) групп.

Замещенный означает замещение атома углерода в алкильных, гетероциклических или арильных группах одним или несколькими отличными от углерода заместителями. Отличные от углерода заместители выбраны из атомов азота, кислорода и серы.

Незамещенный означает группу, состоящую только из атомов водорода и углерода.

3-10-членное кольцо означает замкнутое кольцо; 3-10-членное кольцо может быть ациклическим, ароматическим или гетероциклическим.

Термин фармацевтически приемлемый анион означает анион, который пригоден для фармацевтического применения.

Фармацевтически приемлемые анионы включают без ограничения галогениды, карбонат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, гидроксид, нитрат, персульфат, фосфат, сульфит, ацетат, аскорбат, бензоат, цитрат, дигидрогенцитрат, гидрогенцитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, таурохолат, гликохолат и холат.

Термин дикарбонил относится к органической молекуле, содержащей две или более смежных карбонильных групп. Карбонильные группы, представленные в виде С=О, могут быть, например, альдегидами, кетонами и другими группами с атомом кислорода, соединенным двойной связью с атомом углерода. Примеры включают без ограничения глиоксаль, метилглиоксаль, диметилглиоксаль и 3дезоксиглюкозон.

Термин пациент означает животное, в том числе человека и других млекопитающих, нуждающееся в лечении.

Известный уровень техники

Не предусмотрено

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению со структурой формулы (I):

Q¹

или его фармацевтически приемлемой соли, где n равняется 1 или 2;

m. равняется 0, 1 или 2;

Q¹ представляет собой (С2-С9)гетероарил или (С2-С9)гетероциклоалкил, где (С2-С9)гетероарил или (С2-С9)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С10)алкила, (С2-С9)гетероалкила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С6-С14)арила, (С2-С9)гетероарила, (С1-С10)алкил-С(О)О-, СООН-(С1-С10)алкила, СООН-(С3-С10)циклоалкила, (с1-С10)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (С1-С₁₀)алкил;

Q² представляет собой (С6-С14)арил или (С2-С9)гетероарил, где (С6-С14)арил или (С2-С9)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С10)алкила, (С2-С9)гетероалкила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С6-С14)арила, (С2-С9)гетероарила, (С1-С10)алкил-С(О)О-, СООН-(С1-Сю)алкила, СООН-(С3-Сщ)циклоалкила, (С1-Сю)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (С1-С₁₀)алкил;

X представляет собой СН или N,

R¹ представляет собой H, (С1-С₁₀)алкил, (С1-С₁₀)алкиламин или NH2;

R² представляет собой H, (С1-С₁₀)алкил или (С1-С₁₀)алкил-О-;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H или (С1-С₁₀)алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H или (С1-С₁₀)алкил, где каждый (С₂-С₉)гетероарил представляет собой ароматическую группу, которая состоит из 5-10 атомов, которые

- 3 044589 образуют по меньшей мере одно кольцо, где от 2 до 9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

каждый (С₂-С₉)гетероциклоалкил представляет собой неароматическую группу, которая состоит из

3-10 атомов, которые образуют по крайней мере одно кольцо, где 2-9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и каждый (С₂-С₉)гетероалкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветвленной или циклической цепью, состоящий из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод и остальные атомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислород.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где n равняется 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где m равняется 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где n равняется 1, и m равняется 1.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q¹ представляет собой (С2-С9)гетероарил или (С2-С9)гетероциклоалкил, где (С2-С9)гетероарил или (С2-С9)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C10)αлкила, (С2-С9)гетероалкила, (C3-C10)циклоαлкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (C6-C14)арила, (С2-С9)гетероарила, (C1-С10)алкил-С(О)О-, СООН-(C1-C10)αлкила, СООН-(C3-C10)циклоαлкила, (С1-С10)алкил-O-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC- где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (C₁-C₁₀)αлкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q² представляет собой (C6-C₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, где (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)αлkила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоαлкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)αрила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)αлкил-С(О)О-, СООН-(C₁-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циκлоалкила, (C₁-C₁₀)алкилO-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (C₁-C₁₀)aлкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где X представляет собой СН или N.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой H, NH2, (C₁-C₁₀)aлкиламин или (C₁-С₁₀)aлкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)алкил-O-.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где каждый из R³ и R⁴ представляет собой H или (C₁-C₁₀)aлкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой H или (C₁-C₁₀)aлкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) со структурой формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к способам лечения остеоартрита у нуждающегося в этом пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к способам лечения боли у нуждающегося в этом пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к способам лечения связанной с остеартритом боли у нуждающегося в этом пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой кина- 4 044589 зы А у пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы В у пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы С у пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования c-FMS у пациента, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I).

Краткое описание некоторых изображений графических материалов

Не предусмотрено

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам тропомиозин-зависимой киназы (Trkингибиторам). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим Trk-ингибиторы, и к применению Trk-ингибиторов и фармацевтических композиций, содержащих Trkингибиторы, для лечения заболевания. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению Trkингибиторов для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунного заболевания, нарушений метаболизма в костной ткани и рака. Trk-ингибиторы по настоящему изобретению можно применять для лечения осткоартрита (ОА), для лечения боли, связанной с ОА, и для ингибирования тропомиозин-зависимой киназы A (TrkA), тропомиозин-зависимой киназы В (TrkB), тропомиозин-зависимой киназы С (TrkC), и для ингибирования c-FMS (клеточного рецептора для колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1)).

Тропомиозин-зависимые киназы (Trk) являются высокоаффинными рецепторами, активированными растворимыми факторами роста, называемыми нейтрофинами (NT). TrkA, также известный как нейротрофная тирозинкиназа, рецептор, тип 1, активируется фактором роста нервов (NGF). TrkB активируется фактором роста головного мозга и NT-4/5. TrkC активируется при помощи NT3. Активация Trk приводит к активации последующих киназ, которые вовлечены в сигнальную систему клетки, в том числе пролиферацию, выживание, ангиогенез и метастазирование клеток. Trk вовлечен в ряд заболеваний, в том числе ОА.

Настоящее изобретение также относится к ингибиторам c-FMS (клеточного рецептора для колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1). C-FMS играет роль в регуляции функционирования макрофагов и, как полагают, играет роль в развитии воспалительных заболеваний, аутоиммунного заболевания, нарушений метаболизма в костной ткани и рака (Burns and Wilks, 2011, Informa Healthcare).

ОА является широко распространенным и ослабляющим здоровье заболеванием суставов, характеризующимся хронической болью и разрушением суставного хряща. Недавние клинические испытания подтвердили значение блокирования NGF при боли в колене при ОА, демонстрируя значительное облегчение боли и высокие коэффициенты положительного ответа у пациентов, которых лечили при помощи внутривенной инфузии блокирующих антител к NGF (Lane, 2010, N Engl J Med). Однако такая методика может приводить к повышенной опасности возникновения побочных эффектов вследствие системного ингибирования сигнального пути NGF(FDA Arthritis Advisory Committee Meeting to Discuss Safety Issues Related to the Anti-Nerve Growth Factor Agents; http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm286556.ht m). Соответственно, были приняты новые подходы в отношении целенаправленного воздействия на боль при опосредованном NGF ОА посредством разработки Trk-ингибиторов, а именно ингибиторов TrkA, высокоаффинного рецептора для NGF (Nicol, 2007, Molecular Interv). Trk-ингибиторы по настоящему изобретению доставляют местно и, таким образом, избегают системного распределения, наблюдаемого при внутривенном введении антител к NGF. Такая стратегия лечения предусматривает преимущество повышенных доз, а также большую безопасность за счет возможности сохранения физиологически необходимого сигнального пути NGF (т.е. сохранения чувствительных/симпатических нервов, ангиогенеза) в участках, отличных от участков местного применения.

Trk-ингибиторы по настоящему изобретению представляют собой производные бензимидазола. Trk-ингибиторы представляют собой малые молекулы для местного введения.

Фиг. 1: бензимидазол.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим Trkингибиторы. Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования Trk при помощи Trkингибиторов и способам лечения заболевания при помощи Trk-ингибиторов. Настоящее изобретение также относится к способам лечения ОА, способам лечения боли, и способам лечения послеоперационной боли, и способам лечения боли, связанной с ОА, при помощи Trk-ингибиторов. Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно вводить при помощи нескольких лекарственных форм, в том числе инъекции для местной доставки. Trk-ингибиторы являются активным

- 5 044589 фармацевтическим ингредиентом в фармацевтических композициях, содержащих Trk-ингибиторы; Trkингибиторы также можно совместно вводить и/или совместно составлять с другими активными ингредиентами для лечения заболевания, в том числе ОА и боли, связанной с ОА.

где n равняется 1, 2, 3, 4 или 5;

m равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

Q¹ представляет собой H, галоген или (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил, (C₃-C₁₀)циклоαлкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил, (C₃-C₁₀)циклоαлкил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (С₁-С1о)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (С1-С₁₀)алкиламина, (С₁-С₁₀)алкил-С(О)О-, СООН-(С1-С1о)алкила, СООН-(Сз—С10)циклоалкила, (С_гС10)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C-, NC-, (С₃-С₁₀)алкил(О)Р-, (С₃-С₁₀)алкил-S-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-8-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (С₂-С₉)гетероалкил-S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-S-, (С₂-С₉)гетероарил-8-, (С₃-С₁₀)алкил(О)8-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)8-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (С₃-С₁₀)алкил-О₂8-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-О₂8-, (С₆-С₁₄)арил-О₂8-, (С₂-С₉)гетероалкилO28-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-О₂8-, (С₂-С₉)гетероарил-О₂8- или R7R8NO28-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил;

Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, или (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил, (С₃-С₁₀)циклоалкил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (С1-С₁₀)алкиламина, (С1-С₁₀)алкил-С(О)О-, СООН-(С1-С₁₀)алкила, СООН-(С₃-С₁₀)циклоалкила, (С1-С₁₀)алкил-О-, -ОН, -NH₂, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (С₃-С₁₀)алкил(О)Р-, (С₃-С₁₀)алкил-8-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-8-, (С₆-С₁₄)арил-8-, (С₂-С₉)гетероалкил-8-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-8-, (С₂-С₉)гетероарил-8-, (С₃-С₁₀)алкил(О)8-, (С₃-С₁₀)циклоалкил(О)8-, (С₆-С₁₄)арил(О)8-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)8-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)8-, (С₂-С₉)гетероарил(О)8-, (С₃-С₁₀)алкил-О₂8-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-О₂8-, (С₆-С₁₄)арил-О₂8-, (С₂-С₉)гетероалкилO28-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-О₂8-, (С₂-С₉)гетероарил-О₂8- или R7R8NO28-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил;

X представляет собой СН, N, галоген или CR⁹, где R⁹ представляет собой (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил, (С1-С₁₀)алкиламин, (С1-С₁₀)алкил-С(О)О-, СООН-(С1-С₁₀)алкил, СООН-(С₃-С₁₀)циклоалкил, (С1-С₁₀)алкил-О-, -ОН, -NH2;

R¹ представляет собой H, галоген, (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С1-С₁₀)алкиламин или NH2;

R² представляет собой H, галоген, (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С1-С₁₀)алкиламин, (С1-С₁₀)алкил-О- или NH2;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H, (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С1-С₁₀)алкиламин, О-(С1-С₁₀)алкил или NH2, или R³ и R⁴ взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного кольца, где 3-10-членное кольцо необязательно замещено одной четырьмя группами, выбранными из (С1-С₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (С1-С₁₀)алкиламина, (С1-С₁₀)алкил-С(О)О-, СООН-(С1-С₁₀)алкила,

СООН-(С₃-С₁₀)циклоалкила, (С1-С₁₀)алкил-О-, -ОН, -NH2; и

- 6 044589 каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, (С1-С₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С1-С1о)алкиламин, О-(C₁-C₁₀)алкил или NH2, или R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного кольца, где 3-10-членное кольцо необязательно замещено одной четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С2-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)αлкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила,

СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₁-C₁₀)αлкил-О-, -ОН, -NH2;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где n равняется 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где n равняется 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где n равняется 2. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где n равняется 3.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где m равняется 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где m равняется 0. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где m равняется 1. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где m равняется 2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где n равняется 1, и m равняется 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q¹ представляет собой H, или (C6-C14)арил, или (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C10)алкила, (С2-С9)гетероалкила, (C3-C10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (C6-C14)арила, (С2-С9)гетероарила, (C1-С10)алкиламина, (Cl-Cl0)алкuл-С(О)O-, СООН-(C1-C10)алкила, СoОн-(C3-C10)циклоалкила, (C1-C10)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (С₂-С₉)гетероалкил-S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-S-, (С₂-С₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (С₃-С₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C1-C₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q¹ представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q¹ представляет собой (C6-C14)αрил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C10)aлкила, (С2-С9)гетероалкила, (C3-C10)циклоaлкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (C6-C14)aрила, (С2-С9)гетероарила, (C1-C10)aлкиламина, (C1-С10)αлкил-С(О)O-, СООН-(C1-C10)алкила, СООН-(С3C10)циклоалкила, (С1-С10)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (С₃-С₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (С₂-С₉)гетероалкил-S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-S-, (С₂-С₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алkил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (С1-С10)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q¹ представляет собой (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (С1-С₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(С1-С₁₀)алкила, СООН-(С₃-С₁₀)циклоалкила, (С1-С₁₀)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C-, NC-, (С₃-С₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (С₃-С₁₀)алкил (0) S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (С1-С10)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (С1-С₁₀)алкиламина,

- 7 044589 (C₁-C₁₀)алкuл-С(О)O-, СООН-(С1-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₁-C₁₀)αлkuл-О-, -ОН, -NH2,

R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (Cз-C1о)алкил(O)P-, (C₃-C1о)алкил-S-, (С₃-С1о)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (С₂-С₉)гетероалкил-S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-8-, (С₂-С₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (С₃-С₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)гетероциклоалкил, (C6-C14)арил, (С2-С9)гетероарил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q² представляет собой (C6-C₁₄)арил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C6-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)αлkuл-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила,

СООН-(Cз-C1о)циклоалкила, (C1-C1о)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(O)S-, (C₃-C₁₀)циkлоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO₂S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)гетероциклоалкил, (C6-C14)арил, (С2-С9)гетероарил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Q² представляет собой (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C6-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)αлkuл-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила,

СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₁-C₁₀)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(O)S-, (C₃-C₁₀)циkлоалкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO₂S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где X представляет собой СН или N. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где X представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где X представляет собой N.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой H, галоген, NH2 или (C₁-C₁₀)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет со бой Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой NH2. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет со бой (C₁-C₁₀)алкил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой H, галоген, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)αлkuл-О-. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² представляет со бой Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой галоген. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой (C1-C10)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой (C1-C₁₀)алкил-ОВ еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой СН3-О- или СН3-СН2-О-.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R³ и R⁴ представляет собой Н.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой Н.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) со структурой формулы (II):

- 8 044589

или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где n равняется 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где n равняется 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где n равняется 2. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где n равняется 3.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где m равняется 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где m равняется 0. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где m равняется 1. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где m равняется 2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где n равняется 1, и m равняется 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q¹ представляет собой H, или (C6-C14)арил, или (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C10)алкила, (С2-С9)гетероалкила, (C3-C10)циклоαлкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (C6-C14)арила, (С2-С9)гетероарила, (C1-С10)алкиламина, (C1-C1o)αлкил-С(О)O-, СООН-(C1-C1o)алкила, СООН-(Cз-C1o)циклоалкила, (C1-C1o)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)αлкил-S-, (c₃-С₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(O)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (С₃-С10)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C1-C₁₀)aлкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q¹ представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q¹ представляет собой (C₆-C₁₄)арил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)αлкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоαлкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)αлкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоαлкила, (C₁-C₁₀)αлкил-O-, -ОН, -NH₂, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸n(o)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (Cз-C1o)алкил(О)Р-, (Cз-C1o)αлкил-S-, (Cз-C1o)циклоалкил-S-, (C6-C14)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циклоαлкил(О)S-, (C₆-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероαлкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (C₂-C₉)гетероαлкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-C₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C1-C₁₀)αлкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С10)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)aрил, (С₂-С₉)гетероарил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q¹ представляет собой (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)αлкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоαлкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)αлкила,

СООН-(C₃-C₁₀)циклоαлкилα, (C₁-C₁₀)αлкил-О-, -ОН, -NH₂, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C₆-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(O)S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-,

- 9 044589 (C6-C₁4)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С9)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C6-C₁₄)αрuл-O₂S-, (С₂-С9)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R7R8NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q² представляет собой (С6-С14)арил или (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C10)алкила, (С2-С9)гетероалкила, (C3-C10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (C6-C14)арила, (С2-С9)гетероарила, (C1-С10)алкиламина, (c1-C10)алкил-С(О)O-, СООН-(C1-C10)алкила, СoОн-(C3-C10)циклоалкила, (C1-C10)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (Cз-C1o)алкил(О)Р-, (Cз-C1o)алкил-S-, (Сз-С1o)циклоалкил-S-, (C6-C14)арил-S-, (С₂-С₉)гетероалкил-S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-S-, (С₂-С₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил(О)S-, (C6-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (С₃-С₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R⁷R⁸NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C1-C₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q² представляет собой (C6-C₁₄)арил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)алkил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила,

СООН-(Cз-C1o)циклоалкила, (С1-Сю)алкил-О-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C6-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циkлоалкил(О)S-, (C6-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O2S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R7R8NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где Q² представляет собой (С₂-С₉)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C6-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, (C₁-С₁₀)алkил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила,

СООН-(Cз-C1o)циклоалкила, (C1-C1o)алkил-O-, -ОН, -NH2, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C-, NC-, (C₃-C₁₀)алкил(О)Р-, (C₃-C₁₀)алкил-S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-S-, (C6-C₁₄)арил-S-, (C₂-C₉)гетероалкил-S-, (C₂-C₉)гетероциклоалкил-S-, (C₂-C₉)гетероарил-S-, (C₃-C₁₀)алкил(О)S-, (C₃-C₁₀)циkлоалкил(О)S-, (C6-C₁₄)арил(О)S-, (С₂-С₉)гетероалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил(О)S-, (С₂-С₉)гетероарил(О)S-, (C₃-C₁₀)алкил-O₂S-, (C₃-C₁₀)циклоалкил-O₂S-, (C₆-C₁₄)арил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероциклоалкил-O₂S-, (С₂-С₉)гетероарил-O₂S- или R7R8NO2S-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (С₂-С₉)гетероалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₂-С₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (С₂-С₉)гетероарил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где X представляет собой СН или N. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где X представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где X представляет собой N.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где R¹ представляет собой H, галоген, NH2 или (C1-C10)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где R¹ представляет собой Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где R¹ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где R¹ представляет собой NH2. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где R¹ представляет собой (C₁-C₁₀)алкил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где R² представляет собой H, галоген, (C1-C10)алкил или (C1-C10)алкил-О-. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где R² представляет собой Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где R² представляет собой галоген. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где R² представляет собой (C1-C₁₀)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где R² представляет собой (C₁-С₁₀)алкил-О-. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению

- 10 044589 формулы (II), где R2представляет собой СН3-О- или СН3-СН2-О-.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где соединение выбрано из:

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина,

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиримидин5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина,

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиридин-4ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина,

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2I морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, (5-(2-амино-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)- 6(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

1-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-5(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола,

3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина, (5-(2-амино-З-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-6(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

2-(1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пиперидин-4ил)пропан-2-амина,

4-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)морфолина,

6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(З-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

- 11 044589 (3)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-6(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридина,

3-(З-метокси-4-((6-метилпиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6-(1(пиперидин-4-ил)-1Я-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

3-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4оксадиазола,

2-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4оксадиазола,

2-(1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)пропан-2-амин и

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-6(4-(пиперидин-3-ил)-IH-1,2,З-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5 —

Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиридин-4ил) -1Н-бензо[d]имидазол-2-амина,

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина,

- 12 044589 (5-(2-амино-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина, (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

3-(З-метокси-4-( (6-метилпиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6-(1(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

2-(1-(3-(З-метокси-4- ( (6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)пропан-2-амина и

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5—

Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам

- 13 044589 лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунного заболевания, нарушений метаболизма в костной ткани или рака, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунного заболевания, нарушений метаболизма в костной ткани или рака, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунного заболевания, нарушений метаболизма в костной ткани или рака, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, (5-(2-амино-1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина,

- 14 044589 (5-(2-амино-З-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридина,

2-(1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пиперидин-4ил)пропан-2-амина,

6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(З-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридина,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридина, (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

2-(1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)пропан-2-амина и

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения остеоартрита, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения остеоартрита, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения остеоартрита, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

- 15 044589

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)- б(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

1-(З-метокси-4-((б-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазола,

3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина, (5-(2-амино-З-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-((б-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-б(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

2-(1-(3-(З-метокси-4-((б-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)пиперидин-4ил)пропан-2-амина,

4-(3-(З-метокси-4-((б-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-б-ил)морфолина, б-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(З-метокси-4-((бметоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

3-(З-метокси-4-((б-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-б(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

- 16 044589 (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения боли, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В одном варианте осуществления боль, которую лечат при помощи соединения согласно формуле (I), является послеоперационной болью. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения боли, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления боль, которую лечат при помощи соединения согласно формуле (II), является послеоперационной болью. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения боли и способам лечения послеоперационной боли, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

3-(З-метокси-4-( (6-метилпиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6-(1(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина и

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения связанной с остеоартритом боли, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения связанной с остеоартритом боли, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения связанной с остеоартритом боли, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

- 17 044589

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)- б(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-б-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина,

- 18 044589 (5-(2-амино-З-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5 —

Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы А, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы А, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы А, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

- 19 044589

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

- 20 044589

3-(3-метокси-4-( (6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)- 6(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина, (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

3-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)ЗН-имидазо[ 4,5-Ь]пиридин-6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4оксадиазола,

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5—

Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы В, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы В, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы В, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

- 21 044589

1-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-5(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н- бензо[d]имидазола,

3-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина, (5-(2-амино-З-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина, (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

3-(З-метокси-4-((6-метилпиридин-З-ил)метокси)бензил)- 6-(1(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

- 22 044589

Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы С, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы С, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования тропомиозин-зависимой киназы С, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

1-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиридин-4ил)-1Н-бензо[ d] имидазол-2-амина,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-6(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина,

- 23 044589

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-6(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина, (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты,

3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-6(4-(пиперидин-3-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5 —

Ь]пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования c-FMS, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования c-FMS, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (II). В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам ингибирования cFMS, предусматривающим введение пациенту соединения согласно формуле (I), где соединение выбрано из:

- 24 044589

3-(З-метокси-4-( (6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)- 6(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина.

Неограничивающие примеры подходящих Trk-ингибиторов согласно формуле (I) представлены в таблице 1. Понимают, что любые структуры, представленные в таблице 1, также включают их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые анионы включают без ограничения галогениды, карбонат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, гидроксид, нитрат, персульфат, фосфат, сульфит, ацетат, аскорбат, бензоат, цитрат, дигидрогенцитрат, гидрогенцитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, таурохолат, гликохолат и холат. Наиболее предпочтительные фармацевтически приемлемые анионы включают хлорид, карбонат и бикарбонат.

- 25 044589

Таблица 1

Trk-ингибиторы

№ примера	Название соединения	Структура	соединения
Пр. 3-1	1-(З-Метокси-4-((4метоксибензил)окси) бензил)- 5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол- 2-амин		) /
	1-(З-Метокси-4-((4-	N	X. N Г 2--nh₂
Пр.	метоксибензил) окси)бензил)-5-		/ \
3-2-1	(пиримидин-5-ил)- 1Н-бензо[d] имидазол-2-амин		At /

- 26 044589

Пр . 3-2-2	1-(З-Метокси-4- ((4-метоксибензил) окси)бензил)-5- (пиридин-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол2-амин	N^X	Т Г /—^nh2 О /

	1-(З-Метокси-4-((4-		/ %
	метоксибензил)		\' Т —^NHi
	окси)бензил)-
Пр.	5-(1- (2-
3-2-3	морфолиноэтил)-1Н-		\ 1
	пиразол-4-ил)-1Н-
	бензо[d]
	имидазол-2-амин
		j	N
			Y
	(5-(2-Амино-1-(3метокси-4-((4-		и л Т Г /—^nh2 ν'
	метоксибензил)
	окси)бензил)-
Пр. 3-3
	1Н-бензо[d]
	имидазол-5-ил)		\ /
	пиридин-2-ил)		\ /
	диметилфосфиноксид		/7 \

- 27 044589

Пр .	3-4	1-(З-Метокси-4- ( (6-метоксипиридинЗ-ил) метокси) бензил)-5- (пиримидин-5-ил)1Н-бензо[d] имидазол		5
Пр.	3-5	3-(З-Метокси-4( (6- метоксипиридин- 3-ил)метокси) бензил)-6- (1- (пиперидин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил)ЗН-имидазо [ 4,5-Ь]пиридин	HN	N__	/
Пр.	3-6	1-(З-Метокси-4( (6- метоксипиридин- 3-ил)метокси) бензил)-5-(4- (пиперидин-3-ил)-1Н1,2,3-триазол- 1-ил)-1Н-бензо[d] имидазол	----'	7	-N /

- 28 044589

- 29 044589

		сг			N
Пр. 3-9	4-(1-(З-Метокси- 4-((6- метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)1Н-бензо[d] имидазол-5-ил) морфолин				/
		Η₂Ν^	N
Пр. 3 — 10	2-(1-(1-(З-Метокси-4- ((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил) пиперидин-4-ил)пропан2-амин			cr	x> /

- 30 044589

- 31 044589

- 32 044589


	(5-(2-Амино-3-(3 — метокси- 4- ( (4-		N .___	Т Г /—^NHz
Пр. 3- 16	метоксибензил)окси) бензил)-ЗН- имидазо[4,5-Ь] пиридин-6-ил)пиридин- 2-			4 j /
	ил)диметилфосфиноксид

	3-(З-Метокси-4-((6-
	метоксипиридин-3-
Пр. 3-	ил)метокси)бензил)- 6-			/ \
17	(4-метилпиперазин-1ил)-ЗН-имидазо[4,5-			СТ Ό ¹
	Ь]пиридин
		η₂ν^χ
	2-(1-(3-(З-Метокси-4( (6-метоксипиридин-З-			ио
Пр. 3-	ил)метокси)бензил)-ЗН-			/ \
18-1	имидазо[4,5-Ь]пиридин-
	6-ил)пиперидин-4-ил)			СТ ^0 \ /
	пропан-2-амин			Р

- 33 044589

- 34 044589

Пр. 318-4	4-(3-(З-Метокси-4-((6метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-ЗНимидазо [ 4,5-Ь]пиридин6-ил)-1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан	СТ Ό О
Пр. 3 — 18-5	3-(З-Метокси-4- ( (6метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-6- (2,7-диазаспиро[3.5] нонан-2-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин	HN^ То 7

- 35 044589

Пр. 318-6	1-(3-(З-Метокси-4-((6метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)пиперидин-4-амин	NH₂ σ ό
Пр. 3 — 18-7	(S)-1-(3-(З-метокси-4((6-метоксипиридин-Зил)метокси)бензил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)пирролидин-2карбоновая кислота	но σ ό Ρ ^;

- 36 044589

Пр. 3- 19	3-(З-Метокси-4-((6метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-6- (1-(пиперидин-4-ил)- 1Н- пиразол-4-ил)-ЗН- имидазо [ 4,5-Ь]пиридин	N__ /—\
HN	Г \ ⁿио ·
	3-(З-Метокси-4-((6-	HN
Пр. 3-	метилпиридин-3-ил) метокси)бензил)-6-(1-
20	(пиперидин-4-ил)-1Н-
	пиразол-4-ил)-ЗН-		; ¹
	имидазо[ 4,5-Ь]пиридин
	3-(3-(З-Метокси-4-((6-
	метоксипиридин-3-		кА/
Пр. 3-	ил)метокси)бензил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]		S
21	пиридин-6-ил)-5-		ΛΑ
	(пиперидин-4-ил)-		> ¹
	1,2,4-
	оксадиазол		\

- 37 044589

Пр. 3- 22	3-(1-(З-Метокси-4-((6метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5ил)-5-(пиперидин-4ил)-1,2,4оксадиазол	иэ \
Пр. 3- 23	2-(3-(З-Метокси-4-((6метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин6-ил)-5-(пиперидин-4ил) - 1,3,4-оксадиазол	^н \ / ··

- 38 044589

- 39 044589

Пр. 3- 26	1-(З-Метокси-4-((6- ме т оксипиридин-3ил)метокси)бензил)-5(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н- бензо[d]имидазол-2- амин	Т Г /—^νη2 4

	1-(2-Фтор-5-метокси- 4-((6-метоксипиридин-	F \
Пр. 3-	3-ил)метокси)бензил)-
27	5-(4-метилпиперазин-1ил)-1Н-	O^Z Ό ¹
	бензо[d]имидазол

- 40 044589

Пр. 3- 28	3-(З-Этокси-4-((6- метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)- 6- (4-метилпиперазин-1- ил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин		^)χ5 σ ό ) ¹
		s
	1-(1-(З-Метокси-4-( (6-
Пр. 3- 29	метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5ил)-4-метилпиперазин2-он		ο ¹

- 41 044589

Пр. 3- 30	3-(З-Метокси-4-((6- метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-6- (5-метил-1-азабицикло [3.2.1]окт-6-ен-7-ил)- ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин	\ ¹
Пр. 3- 31	1-(З-Метокси-4-((6- метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)- 5-(5-метил-1- азабицикло [3.2.1]окт-6-ен-7-ил)- 1Н-бензо[d]имидазол	\ ¹

- 42 044589

- 43 044589

- 44 044589

- 45 044589

- 46 044589

Пр. 3 — 37-3	3-(З-Метокси-4-((6- метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-6- (пиримидин-5-ил)— ЗН— имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-амин	N I 1 /—^ΝΗ2 О /----°^Ζ \ —η ----
Пр. 3 — 37-4	3-(З-Метокси-4-((6метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)6-(1,3,5-триметил-1Н- пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин2-амин	Ν__/ / II 1 2—νη₂
Пр. 3 — 37-5	3-(З-Метокси-4-((6- метоксипиридин-3- ил)метокси)бензил)-6- (пиридин-4-ил)— ЗН— имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-амин	ΓΊ Τ. —^ΝΗ? Ο ⁷ Γ——Η

- 47 044589

- 48 044589

- 49 044589

- 50 044589

- 51 044589

- 52 044589

- 53 044589

- 54 044589

Пр. 349-6b	3-(1-(З-Метокси-4-((4(трифторметил)бензил) окси)фенил)этил)-6(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-ЗН-имидазо [ 4,5-Ь]пиридин-2-амин (энантиомер Ь)	__ \|\| \| X—nh₂ О /---°^Ζ к F__^/ F^Z F
Пр. 350-1	2-(4-(2-Амино-З-(1- (З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил) окси)фенил)этил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин6-ил)-1Н-пиразол-1ил)этан-1-ол	N__ II \| \----NH, F^Z у

- 55 044589

- 56 044589

Пр. 3- 52	3-(1-(З-Метокси-4-((6(трифторметил)пиридин3-ил)метокси)фенил) этил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-ЗНимидазо [ 4,5-Ь]пиридин	N__ О О ⁷/---- F— V F
Пр. 3- 53	3-(1-(З-Метокси-4((6-(трифторметил) пиридин-3-ил) метокси) фенил)этил)-6- (1-метил-1Нпиразол-4-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь] пиридин-2-амин	N.__ К. ГГу—^н” О ⁷Г--F~^_/ f^z f
Пр. 3- 54	2-(4-(2-Амино-3-(1(З-метокси-4-((6(трифторметил) пиридин-3-ил) метокси)фенил) этил)-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин6-ил)-1Н-пиразол-1ил)этан-1-ол	11 1 /—^nh* О Ο ^λГ--Ν F^Z \

- 57 044589

- 58 044589


	3-(З-Метокси-4-(1-			11 Г 'S
	(6-метоксипиридин-З-
Пр. 358-1	ил)этокси)бензил)6-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)ЗН-имидазо[4,5-	НО''
	Ь]пиридина формиат			/
			—$
		——-О'
		о	N
	3-(З-Метокси-4-(1-
	(6-метоксипиридин-З-
Пр. 3 — 58-2	ил)этокси)бензил)6-(6-метоксипиридин3-ил)-ЗН-имидазо	нс<		о
	[ 4,5-Ь]пиридина			--°^Ζ \
	формиат
			---
		с

	6-(2-Фторпиридин-4-
	ил)-3-(3-метокси-
	4- (1-(6-
Пр. 3-	метоксипиридин-3-
58-3	ил)этокси)бензил)-	нет ^х
	ЗН-имидазо[4,5-			у__
	Ь]пиридина
	формиат	---	——N

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Trk-ингибиторы формулы (I). В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую Trk-ингибиторы формулы (I), вводят в эффективном количестве для достижения необходимого терапевтического эффекта. Специалист в данной области сможет определить эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей Trkингибиторы формулы (I), в зависимости от индивидуума и состояния, подлежащих лечению.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно применять для лечения боли. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trkингибиторы, можно применять в лечении связанной с остеоартритом боли. В еще одном варианте осуще- 59 044589 ствления настоящего изобретения Тгк-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trkингибиторы, можно применять в лечении остеоартрита.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно применять для ингибирования тропомиозинзависимой киназы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно применять для ингибирования TrkA. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно применять для ингибирования TrkB. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно применять для ингибирования TrkC.

Trk-ингибиторы по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в фармацевтической композиции, содержащей Trk-ингибитор или несколько Trk-ингибиторов. Подходящие фармацевтические композиции могут содержать Trk-ингибитор и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Форма, в которой вводят Trk-ингибиторы, например порошок, таблетка, капсула, раствор, суспензия или эмульсия, зависит отчасти от пути, при помощи которого их вводят. Trk-ингибиторы можно вводить, например, перорально или при помощи инъекции. Подходящие наполнители включают без ограничения неорганические или органические материалы, такие как желатин, альбумин, лактозу, крахмал, стабилизаторы, средства для растворения, эмульгирующие средства, соли и буферы. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители для внутрисуставных составов, таких как растворы или суспензии, включают без ограничения коммерчески доступные инертные гели или жидкости.

Trk-ингибиторы и фармацевтические композиции, содержащие Trk-ингибиторы, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами. Дополнительные лекарственные средства, вводимые в комбинации с Trk-ингибиторами и фармацевтическими композициями, содержащими Trk-ингибиторы по настоящему изобретению, включают терапевтические препараты для лечения боли и остеоартрита. Дополнительные лекарственные средства можно вводить одновременно с Trk-ингибиторами и фармацевтическими композициями, содержащими Trkингибиторы. Дополнительные лекарственные средства также можно вводить последовательно с Trkингибиторами и фармацевтическими композициями, содержащими Trk-ингибиторы.

In vitro и in vivo эффекты Trk-ингибиторов и способы получения предпочтительных Trkингибиторов по настоящему изобретению описаны в примерах.

Примеры

Пример 1: in vitro исследования

Пример 1-1: активность TrkA

Реагенты и расходные материалы приобретали у Sigma Aldrich, Carna Biosciences или Caliper Life Sciences. Все условия аналитических реакций для определений IC₅₀ находились в линейной области по отношению ко времени и концентрации фермента. В 384-луночном полипропиленовом планшете TrkA (0,4 нМ, Carna 08-186) предварительно инкубировали в 100 мМ буфера Hepes-NaOH, pH 7,5, содержащего 0,01% Triton Х-100, 10 мМ MgCl2, 0,1% BSA, 1 мМ DTT, 10 мкМ ортованадата натрия, и 10 мкМ бетаглицерофосфата, и соединение с концентрацией 2,5% DMSO, в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали равным объемом пептидного субстрата (Caliper Life Sciences, номер по каталогу 760430) и АТР в вышеупомянутом буфере. Конечные концентрации в реакционной смеси составляли 200 пМ TrkA, 1,5 мкМ пептидного субстрата и 55 мкМ ATP (ATP Km). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 180 мин и реакцию завершали при помощи буфера, содержащего избыток EDTA (100 мМ Hepes-NaOH, рН 7,5, 0,02% Biij, 0,1% CR-3, 0,36% DMSO и 100 мМ EDTA). Планшет прогоняли в течение одного цикла на LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс) в анализе по типу анализа со сдвигом подвижности, проходящем вне чипа, с восходящим напряжением - 2250 вольт, нисходящим напряжением -500 вольт и вакууметрическим давлением -1,6 фунта/кв. дюйм (psi). При помощи LabChip 3000 разделяли и измеряли флуоресцентный сигнал меченного флуорисцеином пептидного субстрата и меченного флуорисцеином пептидного продукта, присутствующих в каждой лунке. Результаты выражали в виде процентного преобразования путем измерения высоты пиков как для субстрата, так и для продукта и деления высоты пика для продукта на сумму значений высоты пика как для субстрата, так и для продукта. В каждом планшете для вычисления процентного ингибирования тестируемого соединения и величины Z'-фактора (Z'prime value) использовали контроли со 100% ингибированием (с насыщающей концентрацией стауроспорина) и 0% ингибированием (субстрат с ферментом и DMSO).

В табл. 2 показана IC50 TrkA для выбранных соединений.

Пример 1-2: активность TrkB

Реагенты и расходные материалы приобретали у Sigma Aldrich, Carna Biosciences или Caliper Life Sciences. Все условия аналитических реакций для определений IC₅₀ находились в линейной области по отношению ко времени и концентрации фермента. В 384-луночном полипропиленовом планшете TrkB (0,6 нМ, Carna 08-187) предварительно инкубировали в 100 мМ буфера Hepes-NaOH, рН 7,5, содержащего 0,01% Triton Х-100, 10 мМ MgCl₂, 0,1% BSA, 1 мМ DTT, 10 мкМ ортованадата натрия, и 10 мкМ бета

- 60 044589 глицерофосфата, и соединение с концентрацией 2,5% DMSO, в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали равным объемом пептидного субстрата (Caliper Life Sciences, номер по каталогу 760430) и АТР в вышеупомянутом буфере. Конечные концентрации в реакционной смеси составляли 300 пМ TrkB, 1,5 мкМ пептидного субстрата и 70 мкМ ATP (ATP Km). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 180 мин и реакцию завершали при помощи буфера, содержащего избыток EDTA (100 мМ Hepes-NaOH, рН 7,5, 0,02% Biij, 0,1% CR-3, 0,36% DMSO и 100 мМ EDTA). Планшет прогоняли в течение одного цикла на LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс) в анализе по типу анализа со сдвигом подвижности, проходящем вне чипа, с восходящим напряжением - 2250 вольт, нисходящим напряжением -500 вольт и вакууметрическим давлением -1,6 фунта/кв. дюйм (psi). При помощи LabChip 3000 разделяли и измеряли флуоресцентный сигнал меченного флуорисцеином пептидного субстрата и меченного флуорисцеином пептидного продукта, присутствующих в каждой лунке. Результаты выражали в виде процентного преобразования путем измерения высоты пиков как для субстрата, так и для продукта и деления высоты пика для продукта на сумму значений высоты пика как для субстрата, так и для продукта. В каждом планшете для вычисления процентного ингибирования тестируемого соединения и величины Z'-фактора (Z'prime value) использовали контроли со 100% ингибированием (с насыщающей концентрацией стауроспорина) и 0% ингибированием (субстрат с ферментом и DMSO).

В табл. 2 показана IC₅₀ TrkB для выбранных соединений.

Пример 1-3: активность TrkC

TrkC человека, каталитический домен [456-825(конец) аминокислот с номером доступа NP_002521.2] экспрессировали как N-концевой GST-слитый белок (69 кДа) при помощи бакуловирусной системы экспрессии. GST-TRKC очищали при помощи хроматографии на глутатион-сефарозе и хранили в 50 мМ Tris-HCl, 150 мМ NaCl, 0,05% Brij35, 1 мМ DTT, 10% глицерина, рН 7,5, при -80С. Киназную активность измеряли при помощи анализа со сдвигом подвижности, проходящем вне чипа. Фермент инкубировали с меченным флуорисцеином субстратом, Srctide, в присутствии 100 мкМ ATP (Mg или Мп/АТР). Фософрилированные и нефосфорилированные субстраты разделяли и определяли при помощи LabChip™ 3000.

В табл. 2 показана IC₅₀ TrkC для выбранных соединений.

Пример 1-4: активность c-FMS

Реагенты и расходные материалы приобретали у Sigma Aldrich, Carna Biosciences или Caliper Life Sciences. Все условия аналитических реакций для определений IC₅₀ находились в линейной области по отношению ко времени и концентрации фермента. В 384-луночном полипропиленовом планшете c-FMS (0,14 нМ, Carna 08-155) предварительно инкубировали в 100 мМ буфера Hepes-NaOH, pH 7,5, содержащего 0,01% Triton Х-100, 10 мМ MgCl₂, 0,1% BSA, 1 мМ DTT, 10 мкМ ортованадата натрия, и 10 мкМ бета-глицерофосфата, и соединение с концентрацией 2,5% DMSO, в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали равным объемом пептидного субстрата (Caliper Life Sciences, номер по каталогу 760430) и АТР в вышеупомянутом буфере. Конечные концентрации в реакционной смеси составляли 70 пМ c-FMS, 1,5 мкМ пептидного субстрата и 500 мкМ ATP (ATP Km). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 120 мин и реакцию завершали при помощи буфера, содержащего избыток EDTA (100 мМ Hepes-NaOH, pH 7,5, 0,02% Brij, 0,1% CR-3, 0,36% DMSO и 100 мМ EDTA). Планшет прогоняли в течение одного цикла на LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс) в анализе по типу анализа со сдвигом подвижности, проходящем вне чипа, с восходящим напряжением - 2250 вольт, нисходящим напряжением -500 вольт и вакууметрическим давлением -1,6 фунта/кв. дюйм (psi). При помощи LabChip 3000 разделяли и измеряли флуоресцентный сигнал меченного флуорисцеином пептидного субстрата и меченного флуорисцеином пептидного продукта, присутствующих в каждой лунке. Результаты выражали в виде процентного преобразования путем измерения высоты пиков как для субстрата, так и для продукта и деления высоты пика для продукта на сумму значений высоты пика как для субстрата, так и для продукта. В каждом планшете для вычисления процентного ингибирования тестируемого соединения и величины Z'-фактора (Z'prime value) использовали контроли со 100% ингибированием (с насыщающей концентрацией стауроспорина) и 0% ингибированием (субстрат с ферментом и DMSO).

В табл. 2 показана IC₅₀ c-FMS для выбранных соединений.

- 61 044589

Таблица 2

Результаты in vitro исследований соответствующих Trk-ингибиторов [IC₅₀ TrkA, TrkB и c-FMS]
№ примера	Название соединения	IC₅₀ TrkA (мкМ)	IC₅₀ TrkB (мкМ)	IC₅₀ TrkC (нМ)	IC₅₀ c-FMS (мкМ)
Пр. 3-1	1-(З-Метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин	0, 001	0,0005	--	0, 002
Пр. 3-2-1	1-(З-Метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиримидин-5- ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин	0, 086	0, 023	--	0, 004
Пр. 3-2-2	1-(З-Метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиридин-4-ил)1Н-бензо[d]имидазол-2-амин	0, 008	0, 004	--	0, 002
Пр. 3-2-3	1-(З-Метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-(2морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амин	0, 003	0, 001	--	0, 004
Пр. 3-3	(5-(2-Амино-1-(З-метокси-4-((4метоксибензил)окси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2-	0, 007	0, 006	--	0, 001
	ил)диметилфосфиноксид
Пр. 3-4	1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-5-(пиримидин-5-ил)-1Нбензо[d]имидазол	0, 836	0,252	--	0, 03
Пр. 3-5	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин	0, 006	0, 005	--	0, 002
Пр. 3-6	1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-5-(4-(пиперидин-3-ил)-1Н- 1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол	0, 175	0, 086	--	0, 006
Пр. 3-7	2-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)- 5- (пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол	0,434	0,439	--	0, 028
Пр. 3-8	1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси) бензил)-5-(пиперидин-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол	11,1	3,46	--	0,359
Пр. 3-9	4-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5ил)морфолин	0,793	0,257	--	0, 027
Пр. 3-10	2-(1-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-	0, 652	0,574	--	0, 013

- 62 044589

	ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амин
Пр. 3-11	1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-5-(2,7- диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1Нбензо[d]имидазол	0, 135	0, 12	--	0, 012
Пр. 3-12	1-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5ил)пиперидин-4-амин	1,03	0, 637	--	0, 031
Пр. 3-13	1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси) бензил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Н-бензо[d]имидазол	1,13	0,443	--	0, 032
Пр. 3-14	1-(2-Амино-1-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин- З-ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5ил)-4-метилпиперазин-2-он	8,98	4,37	--	0,33
Пр. 3-15	3- (З-Метокси-4-( (4- метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0,0003	0,0001	0,503	0, 002
Пр. 3-16	(5-(2-Амино-З-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)пиридин-2- ил)диметилфосфиноксид	0,0005	0,0002	--	0, 002
Пр. 3-17	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)- ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин	0, 179	0, 066	--	0, 016
Пр. 3-18-1	2-(1-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амин	0, 054	0, 057	--	0, 005
Пр. 3-18-2	4-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин- 6-ил)морфолин	0, 09	0, 031	--	0, 008
Пр. 3-18-3	6-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(3-метокси- 4-((6-метоксипиридин-З-ил)метокси)бензил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин	0, 113	0, 052	--	0, 016
Пр. 3-18-4	4-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)—1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан	0,47	0,349	--	0, 036
Пр. 3-18-5	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(2,7- диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин	0, 025	0, 021	--	0, 007
Пр. 3-18-6	1-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-	0,232	0, 133	--	0, 012

-63 044589

Пр.	3-18-7	6-ил)пиперидин-4-амин (S)-1-(3-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота	0, 008	0, 013	--	0, 032
		3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-
Пр.	3-19	ил)метокси)бензил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 3-(З-Метокси-4-((6-метилпиридин-З-	0, 001	0,0009		0, 002
Пр.	3-20	ил)метокси)бензил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 3-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0,0009	0,0006		0, 003
Пр.	3-21	ил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол 3-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 026	0, 024		0, 007
Пр.	3-22	ил)метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)- 5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол 2-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0,306	0,317		0, 015
Пр.	3-23	ил)метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол 2-(1-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 051	0, 057	—	0, 013
Пр.	3-24	ил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)пропан-2-амин 3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 088	0, 043		0, 007
Пр.	3-25	ил) метокси)бензил)-6-(4-(пиперидин-3-ил)-1Н1,2,З-триазол-1-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 032	0, 018		0, 003
Пр.	3-26	ил) метокси) бензил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-бензо[d]имидазол-2-амин 1-(2-Фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0,59	0,315		0, 03
Пр.	3-27	ил) метокси) бензил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-бензо[d]имидазол 3-(З-Этокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 852	0,305		0,379
Пр.	3-28	ил) метокси)бензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)- ЗН-имидазо[ 4,5-Ь]пиридин 1-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0,337	0, 179		0, 012
Пр.	3-29	ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)- 4-метилпиперазин-2-он 3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(5-метил-1-	6, 02	4,28		0,431
Пр.	3-30	азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-7-ил)-ЗН- имидазо [4,5-Ь]пиридин	0,201	0, 118		0, 015
Пр.	3-31	1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	1,48	0, 889	—	0,161

- 64 044589

Пр. 3-32 Пр. 3-33 Пр. 3-34 Пр. 3-35-1 Пр. 3-35-2 Пр. 3-35-3	ил)метокси)бензил)-5-(5-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-7-ил)-1Нбензо[d]имидазол 7-(3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-Зил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин6-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-5-ол 7-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)1-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-5-ол 3-(З-Метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-З- ил) пропокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин 3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин 3-(З-Метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин 3-(З-Метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин	0,36 1,16 0, 032 0,0006 0,0002 0,0002	0, 15 0,372 0, 026 0,0003 0,0002 0,0003	—	0, 041 0, 151 0, 059 0, 003 0, 005 0, 005
Пр. 3-35-4	3-(4-( (6-Циклопропилпиридин-З-ил)метокси)-3метоксибензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)- ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0,0002	0,0002	--	0, 003
Пр. 3-35-5	3-(З-Метокси-4-((2-метилтиазол-4- ил)метокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0,0005	0,0002	--	0, 005
Пр. 3-36	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)- 6-фенил-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-амин	0, 006	0, 004	--	0, 007
Пр. 3-37-1	6-(4-Фторфенил)-3-(З-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 009	0, 004	--	0, 009
Пр. 3-37-2	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-3- ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 003	0, 002	--	0, 005
Пр. 3-37-3	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)- 6-(пиримидин-5-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 051	0, 016	--	0, 011
Пр. 3-37-4	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)-6-(1,3,5-триметил-1Н- пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 014	0, 013	--	0, 005
Пр. 3-37-5	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 002	0,0007	—	0, 002

- 65 044589

	ил)метокси)бензил)-6-(пиридин-4-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-амин
Пр. 3-37-6	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)- 6-(пиридин-3-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 005	0, 002	--	0, 006
Пр. 3-38	3-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З- ил) метокси)бензил)- 6-(пиридин-2-ил)-ЗН- имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 004	0, 002	--	0, 005
Пр. 3-39	3-(З-Метокси-4-((4- (перфторэтил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин	0,0003	0,0006	--	0, 028
Пр. 3-40-1	3-(З-Метокси-4-((4- (трифторметокси)бензил)окси)бензил)-6-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-амин	0,0002	0,0002	--	0, 008
Пр. 3-40-2	3-(З-Метокси-4-((4- ((трифторметил)тио)бензил)окси)бензил)-6-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5— Ь]пиридин-2-амин	0,0002	0,0006	--	0, 018
Пр. 3-40-3	3-(4-((6-Изопропилпиридин-З-ил)метокси)-3метоксибензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-	0,0002	0,0002	--	0, 005
	ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин
Пр. 3-40-4	3-(З-Метокси-4-( (4 - (2,2,2 — трифторэтил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин	0,0002	0,0003	--	0, 01
Пр. 3-40-5	3-(З-Метокси-4-((2-(трифторметил)тиазол-4ил)метокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0,0002	0,0002	--	0, 007
Пр. 3-41	6-(Циклогексилэтинил)-3-(З-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 065	0, 08	--	0,213
Пр. 3-42	4-(2-Амино-З-(З-метокси-4-((6-метоксипиридин- З-ил) метокси)бензил)-ЗН-имидазо[4,5— Ь]пиридин-6-ил)бут-З-ин-1-ол	0, 007	0, 003	--	0, 013
Пр. 3-43	3-(4-(Циклопропил(6-метоксипиридин-З- ил) метокси) -3-метоксибензил)-6-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0, 058	0, 051	--	0,794
Пр. 3-44	3-(З-Метокси-4-((З-метокси-5,6,7, 8- тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)бензил)-6-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5— Ь]пиридин-2-амин	0, 039	0, 041	--	0,765
Пр. 3-45	1-(1-(З-Метокси-4-((6-метоксипиридин-З-	0, 003	0, 001	—	0, 073

-66044589

	ил)метокси)фенил)этил)-5-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин
Пр. 3-46 Пр. 3-47 Пр. 3-48-1 Пр. 3-48-2 Пр. 3-49 Пр. 3-496а	5-(4-Фторфенил)-1-(1-(З-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амин 5-(4-Фторфенил)-1-(1-(З-метокси-4-((6- (трифторметил)пиридин-3- ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол 1-(1-(З-Метокси-4-((б-(трифторметил)пиридин- 3-ил)метокси)фенил)этил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол 4-(1-(1-(З-Метокси-4-((6- (трифторметил)пиридин-3- ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-5ил)бут-З-ин-1-ол 3-(1-(З-Метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-амин 3-(1-(З-Метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-	0, 085 1,24 0, 102 0, 692 н. /о. 0,0003	0, 037 0,427 0, 014 0, 127 н. /о. 0,0006	—	0, 686 4,13 0,16 4, 68 н. /о. 0, 019
	о]пиридин-2-амин (энантиомер а)
Пр. 3-496Ь	3- (1-(З-Метокси-4-( (4- (трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-амин (энантиомер Ь)	0, 005	0, 003	--	0, 096
Пр. 3-50-1	2-(4-(2-Амино-З-(1-(З-метокси-4-((4- (трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1ил)этан-1-ол	н. /о.	н. /о.	--	н. /о.
Пр. 3-50-2	3- (1- (З-Метокси-4-( (4- (трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1Н— пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	н. /о.	н. /о.	--	н. /о.
Пр. 3-51	3-(1-(З-Метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин- 3-ил)метокси)фенил)пропил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	н. /о.	н. /о.	--	н. /о.
Пр. 3-52	3-(1-(З-Метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин- 3-ил)метокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин	0, 007	0, 001	--	0, 056
Пр. 3-53	3-(1-(З-Метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин- 3-ил)метокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин	0,0004	0,0006	--	0, 019
Пр. 3-54	2-(4-(2-Амино-З-(1-(З-метокси-4-((6-	н. /о.	н. /о.	—	н. /о.

- 67 044589

	(трифторметил)пиридин-3- ил)метокси)фенил)этил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-ол
Пр. 3-55	4-(2-Амино-З-(1-(З-метокси-4-((6- (трифторметил)пиридин-3- ил)метокси)фенил)этил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)бут-З-ин-1-ол	0, 001	0, 001	--	0, 137
Пр. 3-56	4- (3- (4- ( (6-(Дифторметил)пиридин-3- ил)метокси)-3-метоксибензил)-ЗН-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)бут-З-ин-1-ол	0, 017	0, 004	--	0, 025
Пр. 3-57	3-(З-Метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-З- ил) этокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина формиат	0, 035	0, 013	--	0, 058
Пр. 3-58-1	3-(З-Метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-З- ил) этокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5- ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина формиат	0,449	0,219	--	0, 082
Пр. 3-58-2	3-(З-Метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-З- ил) этокси)бензил)- 6-(6-метоксипиридин-З-ил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина формиат	0,16	0, 061	--	0, 103
Пр. 3-58-3	6-(2-Фторпиридин-4-ил)-3-(З-метокси-4-(1-(6метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-ЗН- имидазо [ 4 , 5-Ь] пиридина формиат	0,215	0, 068	--	0, 102

н./о. означает не обнаружено

-- означает не тестировали

Пример 2: in vivo исследования

Пример 2-1: Эффект Trk-ингибиторов на реактивированный при помощи пептидогликанаполисахарида артрит коленного сустава

Самцы крыс линии Lewis акклимировались к условиям испытательной лаборатории в течение 7 дней. Крыс помещали по 5 штук на клетку в клетки из поликарбоната по типу коробки для обуви с крышками из проволоки, подстилкой из древесной стружки и подвешенными бутылками с едой и водой.

На -21 день самцов крыс линии Lewis рандомиизровали в группы обработки по массе тела. Крыс подвергали анестезии и им вводили пептидогликан-полисахарид (PGPS) в правое колено для индукции PGPS-артрита. Артрит реактивировали на 0 и 14 дни при помощи IV инъекции PGPS в хвост. Животным вводили дозами внутрисуставно носитель, триамцинолон и тестовое соединение на -7 день. Группы обработки представлены в табл. 3 ниже.

Таблица 3

Группы обработки с PGPS-артритом коленного сустава

Группа	Обработка	Доза
1	Носитель (Отсутсвие реактивации)	Не применимо
2	Носитель	Не применимо
3	Триамцинолон	0,06 мг
4	3-(З-Метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-б-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5—b]пиридин-2амин	1 мг

Крыс взвешивали на этапе включения и на 0, 4, 14 и 18 дни. Толщину колена измеряли при помощи циркуля на этапе включения и на 0, 2, 4, 14, 16 и 18 дни. Анализ походки проводили на 0-4 и 14-18 дни с видеозаписью выбранных животных на 3 и 17 дни. Анализ походки выполняли путем нанесения чернил на вентральную поверхность стопы и записи массы, переносимой при движении по бумаге.

Животных выводили из эксперимента на 18 день. Правые колени удаляли, обрезали лишнюю ткань и собирали в 10% нейтральный буферный формалин. Через два дня в формалиновом буфере и три дня в 10% муравьиной кислоте, средстве для декальцификации, колени разрезали на две примерно одинаковые

- 68 044589 половины во фронтальной плоскости, и подвергали заливке в парафин, и окрашивали при помощи

T.Blue. Впоследствии проводили гистологические исследования в отношении резорбции кости, воспаления, паннуса и повреждения хряща.

Значения массы тела, дефект походки и измерения при помощи циркуля анализировали с применением однофакторного дисперсионного анализа (1-факторного ANOVA) с апостериорным критерием множественного сравнения Даннета. Баллы за походку анализировали с применением критерия Краскела-Уоллиса (непараметрического ANOVA) с апостериорным критерием множественного сравнения Данна. Баллы за гистопаталогию анализировали с применением критерия Краскела-Уоллиса (непараметрического ANOVA) с апостериорным критерием множественного сравнения Данна.

Животные в группе с контролем-носителем достигали в среднем массы тела примерно 96 грамм в процессе исследования, которая являлась существенно сниженной по сравнению с группой контроля без реактивации. При сравнении любых групп обработки не наблюдали существенных различий. После второй реактивации у нескольких животных развилось систематическое PGPS-воспаление, которое поражало голеностопные суставы и ставило под угрозу измерение степени проявления боли. Баллы за походку и дефект походки для группы с контролем-носителем достигали максимума на второй день после первой реактивации и на первый день после второй реактивации, и они были существенно выше по сравнению с группой контроля без реактивации во все моменты времени, за исключением двух моментов времени перед реактивацией (0 и 14 дни). Первая реактивация достигала более высокого максимума, но падала более резко. Характер полностью менялся для измерений колена при помощи циркуля, с намного более высоким максимумом и более резким падением после второй реактивации. На гистопатологических срезах наблюдалось воспаление со степенью проявления от заметной до серьезной с паннусом и повреждением хряща со степенью проявления от наименьшей до легкой и резорбция кости со степенью проявления от наименьшей до умеренной. Все параметры были существенно повышенны по сравнению с группой контроля без реактивации, которая имела наименьшие поражения, за исключением резорбции кости, которая находилась в диапазоне от наименьшей до заметной.

Животные, обработанные 0,06 мг триамцинолона, имели существенно сниженные баллы за походку и дефект походки на протяжении первой реактивации (1-4 дни) и на 15, 17 и 18 дни второй реактивации. Величины AUC также были существенно снижены, независимо от того вычисляли ли каждую реактивацию отдельно (74-99%) или их суммировали (88-92%). Измерения колен при помощи циркуля были существенно снижены на 2, 4, 16 и 18 дни, а также перед первой реактивацией на 0 день, с соответствующим 53-106% снижениями AUC. На гистопатологических срезах наблюдались существенные 61-88% снижения в отношении всех параметров, с существенным 74% снижением суммированных баллов.

Животные, обработанные 1 мг 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амином, характеризовались существенными снижениями в баллах за походку и дефекте походки на протяжении первой реактивации. Баллы были существенно снижены на протяжении второй реактивации, и снижения дефекта были существенными на 15, 17 и 18 дни. Величины AUC для первой (92-93%) и второй (85-86%) реактиваций были существенно снижены как в отношении баллов, так и в отношении дефекта, и суммированная AUC была значительно ниже для дефекта (84%). Значения измерений коленей при помощи циркуля были существенно снижены на 14 день (непосредственно перед второй реактивацией). Величины AUC, как правило, не изменялись по действием обработки. На гистопатологических срезах наблюдались существенные 49-94% снижения в отношении всех параметров, с существенным 70% снижением суммированных баллов.

Пример 2-2: эффект Trk-ингибиторов на индуцированный монойодацетатом натрия остеоартрит

Самцы крыс линии Wistar акклимировались к условиям испытательной лаборатории в течение 5 дней. Крыс отдельно помещали в клетки из поликарбоната по типу коробки для обуви-микроизоляторы с подстилкой из стержней кукурузных початков и бутылками с водой. Пища известной композиции в виде сухих гранул и питательные компоненты были доступны ad libitum.

Животных рандомизировали по типу обработки при помощи он-лайн генератора случайных чисел. Каждой группе обработки присваивали номер, вводили в генератор случайных чисел, записывали, а затем транслировали обратно к соответствующей обработке. Все инъекции вводили в левую ногу, если обработка указана как на противоположной стороне, в этом случае инъекцию вводили в правую ногу. На момент введения инъекций с обработками обе ноги у всех животных обривали для сокрытия информации для исполнителя испытания.

Крыс взвешивали за день до инъекции монойодацетата натрия (MIA), средства, используемого для индукции остеоартрита у животных. В день инъекции крысы из групп 2-8 получали подкожную (SC) дозу бупренорфина по меньшей мере за один час до индукции. Индукцию анестезии получали все группы. Необрабатываемых животных затем помещали для возвращения в нормальное состояние. Все другие животные получали инъекцию MIA. У животных, получающих MIA, задняя конечность была согнута и инъекцию MIA (25 мкл) инъецировали во внутрисуставное пространство при помощи иглы 27 калибра 1/2 дюйма. Осуществляли типовое ведение послеоперационного периода (дважды в день в течение 48 ч).

- 69 044589

Группа 1 2 3	Обработка Необрабатываемые MIA/LRS* MIA/3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (100 мкг), на той же стороне	Животные/ Группа 8 8 8	Животные / Момент времени 8 8 8
4	MIA/3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (100 мкг), на противоположной стороне	8	8
5	MIA/3-(З-метокси-4-((4метоксибензил)окси)бензил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (30 мкг), на той же стороне	8	8
6	MIA/3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (30 мкг), на противоположной стороне	8	8
7	MIA/3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (10 мкг), на той же стороне	8	8
8	MIA/3-(З-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)бензил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (10 мкг), на противоположной стороне	8	8

*Лактированный раствор Рингера: инъекция контроль/плацебо.

На 8 день тестируемое изделие вводили как описано выше. На -1, 7, 14, 21, 28 и 35 дни после индукции оценивали весовую нагрузку. Применяли шкалу весовой нагрузки с использованием камеры из плексигласа для оценки количества массы, распределяемой на каждую заднюю конечность. Животные акклимировались к условиям камеры в течение по меньшей мере 5 мин до испытания, и распределение массы записывали 5 раз.

Никаких побочных эффектов в отношении массы тела в результате обработки не было обнаружено. MIA/LRS было существенно хуже, чем М1А/3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил- 70 044589

1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин, на той же стороне, 100 мкг и 30 мкг на 35 день (р<0,05).

3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-2-амин, 100 и 30 мкг, инъекции на той же стороне были эффективными на протяжении четырех недель после введения. 3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин, 10 мкг, на той же стороне, эффективность была видна на 2-4 неделях после введения. 3 -(3 -Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-( 1 -метил- 1H-пиразол-4-ил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин, 100 мкг, на той же стороне, не показал системного облегчения боли в любой момент времени на протяжении исследования (1-4 недель), тогда как введение 3-(3-метокси-4((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина, 30 мкг, на противоположной стороне, давало в результате эффективность только на момент времени 3 неделя, и введение 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридин-2-амина, 10 мкг, на противоположной стороне, давало в результате эффективность на 3 и 4 неделях после введения.

Животных выводили из эксперимента на 36 день. От каждого животного собирали обе коленные чашечки; кожу удаляли с сустава и надколенник удаляли, при этом оставляя такое же количество поднадколенникового жирового тела нетронутым вокруг сустава. Коленную чашечку помещали в соответствующий контейнер со свернутой марлей для закрепления коленной чашечки в контейнере и затем помещали в 4% параформальдегид. Образцы подвергали гистологическому исследованию.

При помощи гистопатологии в коленном суставе не выявляли неблагоприятных изменений, связанных с 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-2-амином.

Пример 3: синтез Trk-ингибиторов

Пример 3-1: синтез 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)1 Н-бензо [d] имидазол-2-амина

Пример 3-1-1: получение 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила

К перемешанному раствору 4-гидрокси-3-метоксибензонитрила (2,43 г, 16,29 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли карбонат цезия (б,68 г, 20,50 ммоля) и п-метоксибензила хлорид (2,81 г, 17,92 ммоля). Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы и перемешивали. Через 1 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 4,56 г (>100%) 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный материал использовали без очистки в следующей реакции.

Пример 3-1-2: получение (3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)фенил)метанамина

К перемешанному раствору неочищенного 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (4,39 г, 16,29 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,93 г, 24,44 ммоля, внимание: выделение газа и умеренный экзотермический эффект). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С при медленном добавлении воды (930 мкл) (выделение газа). Смесь затем обрабатывали 1 н. раствором гидроксида натрия (930 мкл) и дополнительной водой (2,8 мл). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание в течение 15 мин и затем ее фильтровали через целит при помощи этилацетата. Фильтрат высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,90 г (86% для 2 стадий) 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)фенил)метанамина в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-1-3: получение 4-бром-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2-нитроанилина

К перемешанному раствору 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)фенил)метанамина (4,48 г, 16,39 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (3,43 г, 15,61 ммоля) и диизопропилэтиламин (2,52 г, 19,51 ммоля). Полученный в результате ярко-желтый раствор нагревали до температуры возврата флегмы. Через 16 ч оранжевой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 7,71 г (99%) 4бром-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2-нитроанилина в виде оранжевого полутвердого вещества.

Пример 3-1-4: получение 4-бром-К¹-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2диамина

К перемешанной суспензии 4-бром-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2нитроанилина (7,71 г, 16,30 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл), этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли хлорид аммония (0,44 г, 8,15 ммоля) и железный порошок (9,10 г, 163 ммоля). Смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 5 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит при помощи этанола. Фильтрат концентрировали и остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,73 г (95%) 4-бром-К1-(3-метокси-4-((4метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2-диамина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-1-5: получение 5-бром-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Н- 71 044589 бензо [d] имидазол-2-амина

К перемешанному раствору бромистого циана (5,0 М в ацетонитриле, 5,0 мл, 25,0 ммоля) в воде (75 мл) добавляли раствор 4-бром-К¹-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2-диамина (3,40 г, 7,67 ммоля) в метаноле (75 мл), ацетонитриле (75 мл) и дихлорметане (25 мл). Добавление раствора диамина проводили более 45 мин. Полученному в результате коричневому раствору обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане. Раствор промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,46 г оранжево-коричневого твердого вещества. Растирание неочищенного материала с диэтиловым эфиром давало 1,54 г 5-бром-1-(3-метокси-4((4-метоксибензил)окси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-1-6: получение 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина

К перемешанной суспензии 5-бром-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Hбензо[d]имидазол-2-амина (0,28 г, 0,59 ммоля) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (6 мл) добавляли 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,15 г, 0,73 ммоля), фосфат калия (0,44 г, 2,06 ммоля), трициклогексилфосфин (0,016 г, 0,059 ммоля) и ацетат палладия(П) (0,007 г, 0,029 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 125°С в микроволновом реакторе. Через 15 мин реакционную смесь разводили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (x3) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,33 г светло-зеленого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-5% 2 М аммиака в метаноле/дихлорметане) получали 0,13 г (48%) продукта в виде грязно-белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 3Н), 7,05-6,87 (м, 6Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н) ppm; (M+1) 470.

Пример 3-2: синтез дополнительных соединений из 5-бром-1-(3-метокси-4-((4метоксибензил)окси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина

Следующие соединения получали при помощи процедуры, описанной в примере 3-1, путем применения соответствующего партнера сочетания, представляющего собой бороновую кислоту/боронатный сложный эфир.

Пример 3-2-1: 1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиримидин-5-ил)-1Нбензо [d] имидазол-2-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09-9,07 (м, 3Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,01 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,98-6,89 (м, 3Н), 6,71 (уш.с, 2Н), 6,66 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н) ppm; (M+1) 4 68.

Пример 3-2-2: 1 -(3 -метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиридин-4-ил)-1Нбензо [d] имидазол-2-амин ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,54 (дд, J=4,6, 1,5 Гц, 2Н), 7,66 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,98-6,88 (м, 3Н), 6,72-6,64 (м, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н) ppm; (M+1) 467.

Пример 3-2-3: 1 -(3 -метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(1 -(2-морфолиноэтил)-1 Н-пиразол4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,03 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 7,07-7,01 (м, 2Н), 6,98 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (м, 3Н), 6,65 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 6,54 (уш.с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,20 (т, J=6, 6 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,59-3,50 (м, 4Н), 2,72 (т, J=6, 6 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (м, 4Н) ppm; (M+1) 569.

Пример 3-3: синтез (5-(2-амино-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Нбензо [d] имидазол-5 -ил)пиридин-2 -ил)диметилфосфиноксида

Пример 3-3-1: получение 4-йод-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2-нитроанилина

К перемешанному раствору 3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)фенил)метанамина (5,02 г, 18,37 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли 1-фтор-4-йод-2-нитробензол (4,67 г, 17,49 ммоля) и диизопропилэтиламин (2,83 г, 21,86 ммоля). Полученный в результате ярко-желтый раствор нагревали до температуры возврата флегмы. Через 17 ч оранжевой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 9,49 г (>100%) 4йод-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2-нитроанилина в виде оранжевого полутвердого вещества.

Пример 3-3-2: получение 4-йод-К¹-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2диамина

К перемешанному раствору 4-йод-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-2-нитроанилина (9,10 г, 17,49 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл), этаноле (50 мл) и воде (10 мл) добавляли хлорид аммония (7,48 г, 139,9 ммоля) и гептагидрат сульфата железа (II) (14,59 г, 52,47 ммоля). Ярко-оранжевую сус

- 72 044589 пензию обрабатывали цинком (3,43 г, 52,47 ммоля). Смесь постепенно нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3,5 ч. цвет реакционной смеси изменялся с оранжевого на оливково-зеленый. На этой стадии реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит и осадок после фильтрации промывали метанолом. Фильтрат концентрировали, остаток суспендировали в воде. Водную смесь экстрагировали хлороформом (х3). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 8,32 г (97%) 4-йод-№(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2-диамина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-3-3: получение 5-йод-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Нбензо [d] имидазол-2-амина

К перемешанной суспензии 4-йод-К¹-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)бензол-1,2диамина (8,32 г, 16,97 ммоля) в дихлорметане (100 мл) и метаноле (50 мл) добавляли раствор бромистого циана (5,0 М в ацетонитриле, 17,0 мл, 85,00 ммоля). Для полученной в результате коричневой реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 16 ч смесь обрабатывали 1 н. раствором гидроксида натрия (250 мл), и для нее обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 15 мин образовывался осадок. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации, промывали водой и высушивали с получением 4,42 г (51%) 5-йод-1-(3-метокси-4-((4метоксибензил)окси)бензил)-Ш-бензо[d]имидазол-2-амина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-3-4: получение 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)1 Н-бензо [d] имидазол-2-амина

К перемешанной суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Hбензо[d]имидазол-2-амина (0,40 г, 0,78 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (4 мл) добавляли (6хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,14 г, 0,89 ммоля), фосфат калия (0,58 г, 2,72 ммоля), трициклогексилфосфин (0,044 г, 0,16 ммоля) и ацетат палладия(П) (0,017 г, 0,078 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 125°С в микроволновом реакторе. Через 15 мин реакционную смесь разводили водой. Смесь экстрагировали хлороформом (х3). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,43 г коричневого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 24 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 5-10% метаноладихлорметан) получали 0,23 г (58%) 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-2-амин в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-3-5: получение (5-(2-амино-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-1Нбензо [d] имидазол-5 -ил)пиридин-2 -ил)диметилфосфиноксида

К перемешанной суспензии 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-2-амина (0,15 г, 0,30 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли диметилфосфиноксид (0,029 г, 0,37 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,035 г, 0,060 ммоля), ацетата палладия(П) (0,007 г, 0,030 ммоля) и карбонат цезия (0,20 г, 0,60 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 150°С в микроволновом реакторе. Через 45 мин. добавляли дополнительные доли диметилфосфиноксида (0,029 г, 0,37 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,035 г, 0,060 ммоля) и ацетата палладия(П) (0,007 г, 0,030 ммоля). Реакционную смесь подвергали второму циклу нагревания в микроволновом реакторе (45 мин., 150°С). После второго цикла нагрева реакционную смесь разводили водой и экстрагировали хлороформом (х3). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,24 г ярко-желтого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Fllash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: от 5-10% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,052 г (32%) продукта в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,22-8,14 (м, 1Н), 7,95 (дд, J=8,2, 4,9 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,02 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,71-6,64 (м, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 1,68 (д, J=13,5 Гц, 6Н) ppm; (М+1)=543.

Пример 3-4: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(пиримидин-5-ил)1 Н-бензо [d] имидазола

Пример 3-4-1: получение трет-бутил-3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензилкарбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-гидрокси-3-метоксибензилкарбамата (22,44 г, 88,59 ммоля) в ацетонитриле (250 мл) добавляли карбонат калия (30,61 г, 221,5 ммоля) и 5-(хлорметил)-2метоксипиридина гидрохлорид (18,33 г, 94,46 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы и перемешивали. Через 23 ч светло-зеленой суспензии позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (600 мл), что приводило в результате к образованию осадка. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации и промывали водой. Влажные твердые вещества растворяли в дихлорметане (300 мл), и отделялось малое количество воды и его удаляли. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 31,92 г (96%) трет-бутил-3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензилкарбамата в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-4-2: получение (3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина

- 73 044589

К перемешанному раствору трет-бутил-3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензилкарбамата (31,92 г, 85,25 ммоля) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (75 мл, 973,5 ммоля). Для полученного в результате желтого раствора обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в воде (250 мл). Кислый раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2x125 мл; органические фазы отбрасывали). Водную фазу затем делали основной при помощи концентрированного гидроксида аммония. Основную водную фазу затем экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 21,46 г (92%) (3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-4-3: получение 4-йод-К-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-2нитроанилина

К перемешанному раствору (3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина (5,00 г, 18,23 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли 1-фтор-4-йод-2-нитробензол (4,55 г, 17,04 ммоля) и диизопропилэтиламин (3,30 г, 25,56 ммоля). Желтый раствор нагревали до температуры возврата флегмы и перемешивали. Через 4 ч оранжево-коричневой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (150 мл). Полученный в результате ярко-оранжевый осадок отделяли при помощи фильтрации и промывали водой. Влажные твердые вещества растворяли в дихлорметане, и отделялось малое количество воды и его удаляли. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 7,10 г (80%) 4-йод-К-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-2-нитроанилина в виде ярко-оранжевого твердого вещества.

Пример 3-4-4: получение 4-йод-К1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)бензол1,2-диамина

К перемешанному раствору 4-йод-К-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-2нитроанилина (7,10 г, 13,62 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл), метаноле (50 мл) и воде (10 мл) добавляли хлорид аммония (5,83 г, 109,0 ммоля) и гептагидрат сульфата железа(П) (13,25 г, 47,67 ммоля). Ярко-оранжевую суспензию обрабатывали цинком (3,12 г, 47,67 ммоля). Смесь постепенно нагревали до температуры возврата флегмы. Через 20 мин цвет реакционной смеси изменялся с оранжевого на оливково-зеленый. На этой стадии реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит и осадок после фильтрации промывали хлороформом. Фильтрат затем промывали 5 н раствором гидроксида аммония (75 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,49 г 4-йод-К¹-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)бензол-1,2-диамина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-4-5: получение 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо [d] имидазола

К перемешанной суспензии 4-йод-К¹-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)бензол-1,2-диамина в этаноле (100 мл) добавляли триэтилортоформиат (4,45 г, 30,03 ммоля) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,075 г, 0,39 ммоля). По мере того как полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы, твердые вещества постепенно растворялись, и получали оранжевый раствор. Через 45 мин реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры, что приводило в результате к образованию осадка. К смеси добавляли воду (250 мл) и твердые вещества отделяли при помощи фильтрации. Влажные твердые вещества растворяли в этилацетате (250 мл) и данный раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 5,99 г (91%) 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-4-6: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(пиримидин5 -ил)-1Н-бензо [d] имидазола

К суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола (0,37 г, 0,74 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (4 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин (0,19 г, 0,93 ммоля), фосфат калия (0,55 г, 2,60 ммоля), трициклогексилфосфин (0,021 г, 0,074 ммоля) и ацетат палладия (II) (0,008 г, 0,037 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 125°С в микроволновом реакторе. Через 15 мин реакционную смесь разводили водой. Смесь экстрагировали хлороформом (x3) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,45 г светло-зеленого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-5% метаноладихлорметан) получали 0,14 г (40%) продукта в виде грязно-белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,17-9,14 (м, 3Н), 8,50 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,5, 1H), 8,12 (д, J=1,7, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,65 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н) ppm; (М+1)=454.

Пример 3-5: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(1-(пиперидин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

- 74 044589

-(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-6-( 1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин получали из 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата согласно процедуре, описанной в примере 3-4-6 для синтеза по примеру 3-4. Конечный продукт получали после удаления защитной группы карбамата в кислых условиях: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,29-3,27 (м, 2Н), 2,83-2,78 (м, 2Н), 2,23-2,21 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, 2Н) ppm; (М+1)=525.

Пример 3-6: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(4-(пиперидин-3ил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-1 Н-бензо[d]имидазола

К суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола (0,32 г, 0,63 ммоля) в диметилсульфоксиде (4 мл) и воде (1 мл) добавляли 3-этинилпиперидина гидрохлорид (0,11 г, 0,75 ммоля), азид натрия (0,051 г, 0,79 ммоля), натриевую соль L-аскорбиновой кислоты (0,025 г, 0,13 ммоля), транс-Ν,Ν¹ -диметилциклогексан-1,2-диамин (0,023 мг, 0,158 ммоля), карбонат калия (0,13 г, 0,95 ммоля) и йодид меди(1) (0,024 г, 0,13 ммоля). Для полученной в результате голубой смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 16 ч желтую смесь разводили 5 н раствором гидроксида аммония и экстрагировали хлороформом (2x30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,53 г желтого масла. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 24 г SiO2, золотая колонка, элюент: от 110% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,15 г (45%) продукта в виде белого пенистого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61-8,53 (м, 2Н), 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,79-7,71 (м, 3Н), 7,12 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,89-6,80 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,25-3,16 (м, 1Н), 3,01-2,91 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,68-2,51 (м, 2Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,72-1,44 (м, 3Н) ppm; (М+1)=526.

Пример 3-7: синтез 2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола

Пример 3-7-1: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбонитрила

К перемешанному раствору 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазола (1,00 г, 1,99 ммоля) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли цианид цинка (II) (0,64 г, 3,52 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,46 г, 0,40 ммоля) и карбонат калия (0,63 г, 4,54 ммоля). Смесь нагревали до 150°С. Через 4 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 2% метаноладихлорметан) с получением 0,70 г (87%) 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-7-2: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоновой кислоты

К раствору 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5карбонитрила (0,70 г, 1,75 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 50% раствор гидроксида натрия (20 мл). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы и перемешивали. Через 48 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее экстрагировали при помощи 10% метанола в дихлорметане. Экстракты промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,50 г (68%) 1-(3метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-7-3: получение трет-бутил-4-(2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбонил)гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5карбоновой кислоты (0,30 г, 0,72 ммоля) в дихлорметане добавляли трет-бутил-4(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,98 ммоля), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (0,34 г, 0,89 ммоля), диизопропиламин (0,19 г, 1,47 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 16 ч смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 2% метаноладихлорметан) с получением 0,30 г (65%) трет-бутил-4-(2-(1-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонил)гидразинкарбонил)пиперидин1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-7-4: получение трет-бутил-4-(5-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-1 Н-бензо[d]имидазол-5 -ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата

К перемешанной смеси трет-бутил-4-(2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-5-карбонил)гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (0,18 г, 0,28 ммоля) в

- 75 044589

2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфина 2,4,6-триоксиде (Т₃Р) (2,70 г, 8,49 ммоля) добавляли триэтиламин (0,42 г, 4,20 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 120°С и перемешивали. Через 16 ч смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 1% метаноладихлорметан) с получение 0,14 г (70%) трет-бутил-4-(5-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-1 H-бензо[d]имидазол-5 -ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-7-5: получение 2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола

К раствору трет-бутил-4-(5-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,090 мг, 0,14 ммоля) в дихлорметане (10 мл) с температурой -20°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -20°С. Через 1 ч смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,010 г (14%) продукта в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,43 (с, 1Н), 8,19 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,02-8,01 (м, 2Н), 7,67 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (м, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 3,23-3,21 (м, 1Н), 2,92-2,88 (м, 2Н), 2,23-2,21 (м, 2Н), 2,02-1,98 (м, 2Н) ppm; (М+1)=527.

Пример 3-8: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(пиперидин-4-ил)1 Н-бензо [d] имидазола

Пример 3-8-1: получение трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

К перемешанному раствору 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Hбензо[d]имидазола (0,801 г, 1,60 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) и 2 М растворе карбоната натрия (3,2 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (0,65 мг, 2,10 ммоля). Смесь обрабатывали [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (0,12 мг, 0,16 ммоля) и нагревали до 100°С. Через 16 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали. Фильтрат разводили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 млх2), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 5% метаноладихлорметан) с получением 0,79 мг (89%) трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-8-2: получение трет-бутил-4-(1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1Н-бензо[d]имидазол-5ил)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (0,56 г, 1,00 ммоля) в метаноле (15 мл) добавляли формиат аммония (0,63 г, 10 ммоля) и палладий на углероде (0,30 г). Реакционную смесь нагревали до 60°С в атмосфере Н₂. Через 16 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 5% метаноладихлорметан) с получением 0,42 г (96%) третбутил-4-(1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-8-3: получение трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1H-бензо[d]имидазол-5ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,51 г, 1,16 ммоля) в К,К-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,32 г, 2,32 ммоля). Смесь обрабатывали раствором 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина (219 мг, 1,39 ммоля) в К,К-диметилформамиде (2 мл), добавляемым по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч смесь разводили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x10 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,53 г (82%) трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5ил)пиперидин-1-карбоксилата в качестве светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-8-4: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(пиперидин4-ил)-1Н-бензо[d]имидазола

К перемешанному и охлажденному (5°С) раствору трет-бутил-4-(1-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,28 г, 0,51 ммоля) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученной в результате смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали. Через 2 ч смесь обрабатывали 1 н. раствором гидроксида натрия для достижения рН 10 и экстрагировали дихлорметаном (3x10

- 76 044589 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x10 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,018 г (8%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) 8,25 (с, 1Н), 8,16 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,5, 1.0 Гц, 1Н), 7,00-6,97 (м, 2Н), 6,82-6,79 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5.01 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,24-3,21 (м, 2Н), 2,86-2,81 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,75 (м, 2Н) ppm; (М+1)=459.

Пример 3-9: синтез 4-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо [d] имидазол-5 -ил)морфолина

К суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола (0,32 г, 0,64 ммоля) в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли морфолин (0,067 г, 0,77 ммоля), йодид меди (I) (0,015 г, 0,076 ммоля), карбонат калия (0,22 г, 1,54 ммоля) и L-пролин (0,018 г, 0,15 ммоля). Светложелтую реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 16 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 3 н раствором гидроксида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (x3). Объединенные органические фазы промывали водой (x2), солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 40 г SiO₂ колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 0,076 г (26%) продукта в виде грязно-белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,35-7,13 (м, 2Н), 6,98 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 6,786,67 (м, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,95-3,85 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,18-3,12 (м, 4Н) ppm; (М+1)=461.

Пример 3-10: синтез 2-(1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амина

Пример 3-10-1: получение 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-амина дигидрохлорида

Перемешанную суспензию хлорида цезия(Ш) (5,27 г, 21,40 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали до 60°С. Через 2 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее обрабатывали третбутил-4-цианопиперидин-1-карбоксилатом (2,25 г, 10,70 ммоля). Смесь охлаждали до -20°С по мере того как добавляли 1,5 М раствор комплекса метиллития и бромида лития (21,4 мл, 32,10 ммоля). Через 1 ч при -20°С смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разводили этилацетатом. Двухфазную смесь фильтровали для удаления нерастворенного твердого материала и слои фильтрата разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали кислотной смолой Dowex 50-WX8-200 в метаноле (1,1 экв./мл, 20 мл, добавленные). Через 2 ч при комнатной температуре смесь фильтровали. Осадок после фильтрации промывали метанолом, за которым шел аммиак в метаноле (от 3 М до 6 М). Фильтрат концентрировали с получением восковидного твердого вещества (содержащего как свободный диамин, так и защищенный карбаматом моноамин). Данную неочищенную смесь растворяли в метаноле и обрабатывали хлоридом водорода (2,0 М в диэтиловом эфире). Для смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре.

Через 20 ч смесь концентрировали. Остаток суспендировали в толуоле и повторно концентрировали с получением 0,96 г (42%) 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-амина дигидрохлорида в виде белого твердого вещества.

Пример 3-10-2: получение 2-(1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амина

К перемешанной суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Hбензо[d]имидазол (0,15 г, 0,30 ммоля) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 2-(пиперидин-4ил)пропан-2-амина дигидрохлорид (0,19 г, 0,90 ммоля), йодид меди(I) (0,005 г, 0,030 ммоля), карбонат калия (0,25 г, 1,80 ммоля) и L-пролин (0,007 г, 0,057 ммоля). Светло-желтую реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 24 ч добавляли дополнительную долю L-пролина (0,007 г, 0,057 ммоля) и продолжали нагревать. Через дополнительные 5 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили раствором гидроксида аммония и этилацетатом. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствор бикарбоната натрия (х 2), солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (Biotage, 10 г SiO2 колонка, элюент: от 10% метанола/дихлорметан до 3 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали масло. Масло растворяли в водном растворе ацетонитрила и лифилизировали с получением 0,070 г (45%) продукта в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,20 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77-6,72 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 2,67 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 1,89 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,53-1,50 (м, 2Н), 1,35-1,25 (м, 1Н), 1,15 (с, 6Н) ppm; (М+1)=516.

Пример 3-11: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(2,7диазаспиро[3.5 ] нонан-2 -ил)-1 Н-бензо [d] имидазола

Пример 3-11-1: получение трет-бутил-2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)- 77 044589

1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата

К перемешанной суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазола (0,61 г, 1,22 ммоля) в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли трет-бутил-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (0,30 г, 1,34 ммоля), йодид меди(1) (0,02 8 г, 0,15 ммоля), карбонат калия (0,41 г, 2,94 ммоля) и L-пролин (0,034 г, 0,29 ммоля). Светло-желтую реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 16 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 3 н раствором гидроксида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном, что давало в результате густую эмульсию. Эмульсию фильтровали через целит для удаления любого нерастворимого материала. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 40 г SiO₂колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 0,53 г (72%) трет-бутил-2-(1-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата.

Пример 3-11-2: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(2,7диазаспиро[3.5 ] нонан-2 -ил)-1 Н-бензо [d] имидазола

К перемешанному раствору трет-бутил-2-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,53 г, 0,88 ммоля) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл, 64,90 ммоля). Для реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 1 ч смесь концентрировали и остаток разделяли между 3 М раствором гидроксида аммония и дихлорметаном. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 40 г SiO2, золотая колонка, элюент: 1-15% метанола/дихлорметан) получали 0,28 г (64%) продукта в виде твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,65 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,88-6,79 (м, 2Н), 6,78-6,65 (м, 3Н), 6,47 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,61 (с, 4Н), 2,86-2,78 (м, 4Н), 2,54 (уш, 1Н), 1,821,74 (м, 4Н) ppm; (М+1)=500.

Пример 3-12: синтез 1-(1 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-1 Н-бензо[d]имидазол5-ил)пиперидин-4-амина

Пример 3-12-1: получение трет-бутил-(1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо [d] имидазол-5 -ил)пиперидин-4-ил)кар бамата

К суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола (0,48 г, 0,96 ммоля) в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (0,22 г, 1,05 ммоля), йодид меди(1) (0,022 г, 0,11 ммоля), карбонат калия (0,32 г, 2,32 ммоля) и L-пролин (0,026 г, 0,23 ммоля). Светло-желтую реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 16 ч добавляли дополнительные доли трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамата (0,048 г, 0,47 ммоля), йодида меди(1) (0,018 г, 0,095 ммоля) и L-пролина (0,022 г, 0,19 ммоля). Продолжали нагревание в течение дополнительных 4 ч. В целом через 20 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 3 н раствором гидроксида аммония (25 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенные органические фазы промывали водой (х2), солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 40 г SiO2, колонка, элюент: 1-10% метанола/дихлорметан) получали 0,33 г (60%) трет-бутил-(1-(1-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат в виде твердого вещества с примесями.

Пример 3-12-2: получение 1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-4-амина

К перемешанному раствору трет-бутил-(1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (0,33 г, 0,58 ммоля) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл, 64,90 ммоля). Для реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смесь концентрировали и остаток разделяли между 3 М раствором гидроксида аммония и дихлорметаном. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 40 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-15% метанола/дихлорметан) получали 0,19 г (62%) продукта в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,65 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,89-6,82 (м, 1Н), 6,78-6,67 (м, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 2,85-2,72 (м, 3Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,80 (уш, 2Н), 1,62-1,50 (м, 2Н) ppm; (М+1)=474.

Пример 3-13: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(4-метилпиперазин-1ил)-1 Н-бензо [d] имидазола

К перемешанной суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Н

- 78 044589 бензо[d]имидазола (0,25 г, 0,50 ммоля) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 1-метилпиперазин (0,28 г, 1,50 ммоля), йодид меди(1) (0,029 г, 0,15 ммоля), карбонат натрия (0,32 г, 2,60 ммоля) и L-пролин (0,035 г, 0,30 ммоля). Смесь нагревали до 90°С в микроволновом реакторе. Через 1 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,045 г (19%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) 8,20 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,73-6,72 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,24-3,18 (м, 4Н), 2,67-2,62 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н) ppm; (М+1)=474.

Пример 3-14: синтез 1-(2-амино-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-метилпиперазин-2-она

Пример 3-14-1: получение 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1 Н-бензо[d]имидазол-2-амина

К перемешанной суспензии 4-йод-N¹-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)бензол1,2-диамина (3,82 г, 7,77 ммоля) в дихлорметане (40 мл) и метаноле (20 мл) добавляли раствор бромистого циана (5,0 М в ацетонитриле, 7,8 мл, 38,87 ммоля). Для полученной в результате коричневой реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 18 ч смесь обрабатывали 1 н раствором гидроксида натрия (50 мл) и обеспечивали ей перемешивание. Через 30 мин фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 5,26 г коричневого полутвердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 80 г SiO₂ колонка, элюент: 5-10% метанола/дихлорметан) получали 2,78 г (69%) 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-2-амина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-14-2: получение 1-(2-амино-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-метилпиперазин-2-она

К перемешанной суспензии 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амина (0,25 г, 0,48 ммоля) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 4-метилпиперазин-2-он (0,11 г, 0,96 ммоля), CuI (0,036 мг, 0,19 ммоля), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,044 г, 0,38 ммоля) и трехосновный фосфат калия (0,32 г, 1,52 ммоля). Смесь нагревали до 145°С в микроволновом реакторе. Через 3 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 2-5% метанола/дихлорметан) с последующей препаративной HPLC с получением 0,030 г (12%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) 8,17 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,76-6,74 (м, 2Н), 6,64 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,89 (уш.с, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5, 0 Гц, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 2,82 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н) ppm; (М+1)=503.

Пример 3-15: синтез 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

Пример 3-15-1: получение 5-бром-N-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3-нитропиридин2-амина

К перемешанному раствору 3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил)метанамина (2,00 г, 7,32 ммоля) и 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (1,66 г, 6,97 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (1,13 г, 8,71 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы и обеспечивали ей перемешивание. Через 64 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,34 г (>100%) 5-бром-М-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3-нитропиридин-2-амина в виде желто-коричневого твердого вещества.

Пример 3-15-2: получение 5-бром-М²-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)пиридин-2,3диамина

К перемешанному раствору 5-бром-N-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3нитропиридин-2-амина в тетрагидрофуране (40 мл), этаноле (40 мл) и воде (40 мл) добавляли гидросульфит натрия (6,09 г, 34,99 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы и обеспечивали ей перемешивание. Через 4 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Желтую смесь три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали с получением 3,10 г желто-коричневого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash 40 г SiO₂, золотая колонка, 1-2,5% метанола/дихлорметан) получали 1,28 г (51%) 5-бром-N²-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)пиридин-2,3-диамина в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-15-3: получение 6-бром-3-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина

- 79 044589

К перемешанному раствору 5-бром-Ы²-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)пиридин-2,3диамина (0,850 г, 1,91 ммоля) в дихлорметане (30 мл) и метаноле (30 мл) добавляли бромистый циан (5,0 М в ацетонитриле, 573 мкл, 2,87 ммоля). Для полученного в результате раствора обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли вторую аликвоту раствора бромистого циана (600 мкл) и продолжали перемешивать. Через 48 ч добавляли третью аликвоту раствора бромистого циана (600 мкл) и продолжали перемешивать. В целом через 72 ч реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане. Раствор промывали 1 н раствором гидроксида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1,17 г коричневого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 40 г SiO₂, золотая колонка, от 1-10% смеси метанол/дихлорметан до 2 М аммиака в метаноле/дихлорметан) получали 0,28 г (32%) 6-бром-3(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-15-4: получение 3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору 6-бром-3-(3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-2-амина (0,25 г, 0,53 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (4 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,14 г, 0,66 ммоля), трехосновный фосфат калия (0,39 г, 1,84 ммоля), трициклогексилфосфин (0,015 г, 0,052 ммоля), ацетат палладия(П) (0,005 г, 0,026 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 125°С в микроволновом реакторе. Через 15 мин реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,36 г зеленовато-коричневого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 12 г SiO2, золотая колонка, от 1-10% смеси метанол/дихлорметан до 2 М аммиака в метаноле/дихлорметан) получали 0,10 г (41%) продукта в виде светло-зеленого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,12-8,08 (м, 2Н), 7,83 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,96-6,85 (м, 5Н), 6,72 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н) ppm, (М+1)=471.

Пример 3-16: синтез (5-(2-амино-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксиданоксида

Пример 3-16-1: получение 5-йод-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3-нитропиридин2-амина

К перемешанному раствору 3-метокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил)метанамина (3,80 г, 13,92 ммоля) и 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (3,77 г, 13,25 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат калия (2,29 г, 16,57 ммоля). Полученную в результате ярко-желтую смесь нагревали до температуры возврата флегмы и обеспечивали ей перемешивание. Через 16 ч коричневой реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь экстрагировали хлороформом (х3). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,88 г (>100%) 5-йод-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3-нитропиридин-2амина в виде желто-коричневого твердого вещества.

Пример 3-16-2: получение 5-йод-К²-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)пиридин-2,3диамина

К перемешанной суспензии 5-йод-К-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3нитропиридин-2-амина (6,72 г, 13,25 ммоля) в тетрагидрофуране (75 мл), метаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли хлорид аммония (5,68 г, 106,0 ммоля) и гептагидрат сульфата железа(П) (11,05 г, 39,76 ммоля). Желтую смесь обрабатывали цинком (2,60 г, 39,76 ммоля) и полученную в результате темную смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит при помощи метанола. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в хлороформе. Раствор промывали водой, фильтровали через целит, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,67 г (>00%) 5-йод-К²-(3-метокси-4((4-метоксибензил)окси)бензил)пиридин-2,3-диамина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-16-3: получение 6-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-2-амина

К перемешанной суспензии 5-йод-К²-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)пиридин-2,3диамина (6,33 г, 13,25 ммоля) в дихлорметане (100 мл) и метаноле (50 мл) добавляли раствор бромистого циана (5,0 М в ацетонитриле, 13,3 мл, 66,27 ммоля). Для полученной в результате темно-коричневой реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 68 ч теперь уже черную реакционную смесь обрабатывали 1 н. раствором гидроксида натрия (75 мл) и ее перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин смесь разводили водой и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,43 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 120 г SiO₂ колонка, элюент: от 1-5% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 2,40 г черного масла. При по- 80 044589 мощи второй хроматографической очистки (Combi-Flash, 80 г SiO2, колонка, элюент: от 1-5% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,98 г (14%) 6-йод-3-(3метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина в виде серого твердого вещества.

Пример 3-16-4: получение 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанной суспензии 6-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-2-амина (0,34 г, 0,66 моля) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (4 мл) добавляли (6-хлорпиридин-3ил)бороновую кислоту (0,12 г, 0,76 ммоля), трехосновный фосфат калия (0,49 г, 2,33 ммоля), трициклогексилфосфин (0,037 г, 0,13 ммоля) и ацетат палладия(П) (0,015 г, 0,066 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 125°С в микроволновом реакторе. Через 30 мин. реакционную смесь разводили водой. Смесь экстрагировали хлороформом (х3). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,44 г коричневого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 24 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 5-10% метанола/дихлорметан) получали 0,20 г (60%) 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(3-метокси-4-((4метоксибензил)окси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-16-5: получение (5-(2-амино-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)диметилфосфиноксида

К перемешанной суспензии 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (0,17 г, 0,34 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли диметилфосфиноксид (0,053 г, 0,69 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,079 г, 0,14 ммоль), палладий(П) ацетат (0,015 г, 0,069 ммоль), и карбонат цезия (0,22 г, 0,69 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 150°С в микроволновом реакторе. Через 1 ч. реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры. Смесь разводили водой и экстрагировали хлороформом (х2). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,27 г желтого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 12 г SiO2 колонка, элюент: от 5-10% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,078 г (42%) продукта в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,10 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,32-8,21 (м, 2Н), 7,99 (дд, J=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (с, 2Н), 6,98-6,87 (м, 3Н), 6,72 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 1,69 (д, J=13,5 Гц, 6Н) ppm; (М+1)=544.

Пример 3-17: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(4-метилпиперазин-1ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Пример 3-17-1: получение 5-йод-К-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3нитропиридин-2-амина

К перемешанному раствору (3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина (9,11 г, 33,21 ммоля) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 2-хлор-5-йод-3-нитропиридин (9,90 г, 34,81 ммоля) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,44 г, 49,81 ммоля). Желтый раствор нагревали до температуры возврата флегмы и перемешивали. Через 3 ч красно-коричневую смесь охлаждали до 0°С, что давало в результате образование осадка. Осадок отделяли при помощи фильтрации и промывали ацетонитрилом (50 мл) и водой (200 мл). Влажные твердые вещества растворяли в дихлорметане, и отделялось малое количество воды и его удаляли. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 14,67 г (85%) 5-йод-К-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3-нитропиридин-2-амина в виде желто-коричневого твердого вещества.

Пример 3-17-2: получение 5-йод-К²-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)пиридин2,3-диамина

К перемешанной суспензии 5-йод-К-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3нитропиридин-2-амина (14,67 г, 28,09 ммоля) в уксусной кислоте (130 мл) добавляли железный порошок (10,98 г, 196,6 ммоля). Ярко-желтую смесь нагревали до ~85°С. Через 15 мин нагрева реакционная смесь становилась серо-коричневой суспензией и ей позволяли остывать до комнатной температуры. Смесь разводили этилацетатом (400 мл) и густую смесь фильтровали через целит при помощи дополнительного количества этилацетата (100 мл). Фильтрат промывали водой (2х 150 мл) и 5 н раствором гидроксида аммония (4х125 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 11,67 г (84%) 5-йод-К²-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)пиридин-2,3-диамина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-17-3: получение 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридина

К перемешанной суспензии 5-йод-К²-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)пиридин2,3-диамина (11,67 г, 23,70 ммоля) в этаноле (175 мл) добавляли триэтилортоформиат (8,90 г, 60,05 ммоля) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,23 г, 1,19 ммоля). По мере того как смесь нагревали до температуры возврата флегмы, твердые вещества растворялись, и получали коричневый раствор. Че- 81 044589 рез 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С, что давало в результате образование осадка. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации, промывали небольшим количеством холодного этанола и высушивали с получением 10,34 г (87%) 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-17-4: получение 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси)бензил)-6-(4метилпиперазин-1 -ил) -3 Н-имидазо [4,5-b]пиридина

К перемешанной суспензии 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридина (1,40 г, 2,79 ммоля) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли 1-метилпиперазин (0,44 г, 4,40 ммоля), йодид меди(Т) (0,16 г, 0,84 ммоля), L-пролин (0,19 г, 1,67 ммоля) и карбонат калия (0,96 г, 6,97 ммоля). Смесь дегазировали в вакууме/в атмосфере N2 (x3) и затем ее нагревали до 120°С. По мере того как смесь нагревали, она становилась темно синего/черного цвета. Через 19 ч коричневой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 5 н раствором гидроксида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1,78 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 40 г SiO₂, золотая колонка, элюент: от 1-10% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,60 г (45%) продукта в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 6,80 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,74 (дд, J=8,5 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,25-3,18 (м, 4Н), 2,68-2,61 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н) ppm; (М+1)=475.

Пример 3-18: синтез дополнительных соединений из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Следующие соединения из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридина получали при помощи процедуры, описанной в примере 3-17-4, путем применения соответствующего партнера сочетания, представляющего собой амин.

Пример 3-18-1: 2-(1-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-6-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амин ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,20 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,58-7,56 (м, 2Н), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,74 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 2,65 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 1,83 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,52-1,48 (м, 2Н), 1,261,24 (м, 1Н), 1,06 (с, 6Н) ppm; (M+1) 517.

Пример 3-18-2: 4-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)морФолин

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,24 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,70-7,59 (м, 2Н), 6,92-6,71 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,95-3,88 (м, 7Н), 3,80 (с, 3Н), 3,21-3,13 (м, 4Н) ppm; (M+1) 462.

Пример 3-18-3: 6-(4-Циклопропилпиперазин-1 -ил)-3 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3 ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,43 (с, 1Н), 8,24-8,18 (м, 2Н), 7,73 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,13-3,05 (м, 4Н), 2,75-2,67 (м, 4Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 0,48-0,41 (м, 2Н), 0,37-0,30 (м, 2Н) ppm; (M+1) 501

Пример 3-18-4: 4-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-6-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан

1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 8,18 (д, J=2,6, 1H), 8,14 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 6,81 (д, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,54-3,46 (м, 2Н), 3,24-2,99 (м, 7Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 1,81-1,69 (м, 2Н) ppm; (M+1) 501.

Пример 3-18-5: 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан2-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин

Синтез представляет собой двухстадийный процесс, включающий сочетание с последующим снятием защиты для карбамата, который описан для примера 3-11.

1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,21-8,16 (м, 1Н), 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 6,91-6,71 (м, 4Н), 5,32 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,72-3,67 (м, 4Н), 3,10 (Ь, 1Н) 2,90 (с, 4Н), 1,90-1,84 (м, 4Н) ppm; (M+1) 501.

Пример 3-18-6: 1-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амин

Синтез представляет собой двухстадийный процесс, включающий сочетание с последующим снятием защиты для карбамата, который описан для примера 3-12.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,26 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 6,93-6,71 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,59-3,51 (м, 2Н), 2,88-2,77 (м,

- 82 044589

3Н), 2,42 (уш, 2Н), 2,01-1,94 (м, 2Н), 1,66-1,51 (м, 2Н) ppm; (M+1) 475.

Пример 3-18-7: (S)-1-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота ¹H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,31-8,19 (м, 1Н), 8,17-8,13 (м, 1Н), 7,87 (br s, 1Н), 7,64 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,42-3,39 (м, 1Н), 2,37-2,08 (м, 4Н) ppm; (M+1) 490.

Пример 3-19: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(1-(пиперидин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Пример 3-19-1: получение трет-бутил-4-(4-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанной суспензии 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридина (0,20 г, 0,40 ммоля) в К,К-диметилформамиде (8 мл) и воде (2 мл) добавляли трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (0,15 г, 0,40 ммоля), карбонат калия (0,22 г, 1,59 ммоля) и тетракис(трифенилфосфино)палладий(0) (0,021 г, 0,018 ммоля). Смесь нагревали до 100°С. Через 1 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 5% метанола/дихлорметан) с получением 0,15 г (60%) трет-бутил-4-(4-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-19-2: получение 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(1(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(4-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,15 г, 0,24 ммоля) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и остаток разводили 1 М раствором карбоната калия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3x20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,065 г (52%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,59 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,84-2,80 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 2Н) ppm; (М+1)=526.

Пример 3-20: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(1-(пиперидин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Пример 3-20-1: получение трет-бутил-3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензилкарбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-гидрокси-3-метоксибензилкарбамата (21,02 г, 82,99 ммоля) в ацетонитриле (250 мл) добавляли карбонат калия (30,61 г, 221,5 ммоля) и 5-(хлорметил)-2метилпиридина гидрохлорид (16,25 г, 91,29 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 63 ч коричневой суспензии позволяли остывать до комнатной температуры и разводили водой (1000 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x250 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 31,59 г (>100%) трет-бутил-3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил) метокси) бензилкарбамата в виде коричневого масла.

Пример 3-20-2: получение (3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина

К перемешанному раствору трет-бутил-3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензилкарбамата (29,74 г, 82,97 ммоля) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл, 649,0 ммоля). Для полученного в результате коричневого раствора обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в воде (250 мл). Кислый раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2x125 мл; органические фазы отбрасывали). Водную фазу затем делали основной при помощи концентрированного гидроксида аммония. Основную водную фазу затем экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 19,22 г (90%) (3-метокси4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-20-3: получение 5-йод-К-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)-3нитропиридин-2-амина

К перемешанному раствору (3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина (7,30 г, 28,26 ммоля) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 2-хлор-5-йод-3-нитропиридин (8,44 г, 29,67 ммоля) и К,К-диизопропилэтиламин (5,48 г, 42,39 ммоля). Коричневую смесь нагревали до температуры возврата

- 83 044589 флегмы. Через 5 ч коричневой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (600 мл). Полученный в результате осадок отделяли при помощи фильтрации и промывали водой (200 мл). Влажные твердые вещества растворяли в этилацетате (300 мл) и данный раствор промывали водой (100 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 13,57 г (95%) 5-йод-М-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)-3нитропиридин-2-амина в виде ярко-желтого твердого вещества.

Пример 3-20-4: получение 5-йод-М²-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)пиридин2,3-диамина

К перемешанной суспензии 5-йод-N-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)-3нитропиридин-2-амина (13,57 г, 26,80 ммоля) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли железный порошок (8,10 г, 145,0 ммоля). Ярко-желтую суспензию постепенно нагревали до 90°С. Через 30 мин нагрева темно-коричневой реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили этилацетатом (400 мл). Смесь фильтровали через целит при помощи дополнительного количества этилацетата (100 мл). Фильтрат затем промывали водой (2x150 мл) и 1 н. раствором гидроксида натрия (2x200 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,97 г (55%) 5-йод-N²-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)пиридин-2,3-диамина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-20-5: получение 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридина

К перемешанной суспензии 5-йод-N2-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)пиридин2,3-диамина (6,98 г, 14,65 ммоля) в этаноле (100 мл) добавляли триэтилортоформиат (3,56 г, 24,02 ммоля) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,050 г, 0,26 ммоля). По мере того как полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы, твердые вещества постепенно растворялись, и получали коричневый раствор. Через 90 мин реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и смесь концентрировали с получением 7,91 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 220 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 5,22 г (73%) 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина в виде рыжеватого твердого вещества.

Часть данного материала использовали для получения соединения по примеру 3-20 при помощи процедуры, указанной для синтеза по примеру 3-19: 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 6,86-6,83 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,29-3,26 (м, 2Н), 2,82-2,77 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,23-2,22 (м, 2Н), 2,01-1,92 (м, 2Н) ppm; (М+1)=510.

Пример 3-21: синтез 3-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола

Пример 3-21-1: получение 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрила

К перемешанному раствору 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (1,00 г, 1,99 ммоля) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли цианид меди(1) (0,53 г, 6,00 ммоля). Смесь нагревали до 150°С. Через 5 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: 2% метанола/дихлорметан) с получением 0,53 г (66%) 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-21-2: получение N'-гидрокси-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксимидамида

К перемешанному раствору 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрила (0,53 г, 1,32 ммоля) в этаноле добавляли раствор гидроксиламина (50% веса в воде, 0,1 мл). Смесь нагревали до 100°С. Через 1 ч смесь концентрировали с получением 0,66 г (>100%) N'-гидрокси-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-карбоксимидамида в виде белого твердого вещества.

Пример 3-21-3: получение трет-бутил-4-(3-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору N'-гидрокси-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксимидамида (0,38 г, 0,75 ммоля) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,21 г, 0,92 ммоля), 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (0,35 г, 0,92 ммоля) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,19 г, 1,50 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разводили этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и нагревали до 85°С. Через 16 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на

- 84 044589 силикагеле (элюент: 2% метанола/дихлорметан) с получением 0,14 г (25%) трет-бутил-4-(3-(3-(3метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-21-4: получение 3-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,14 г, 0,22 ммоля) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,20 г, 1,79 ммоля). Для реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разводили холодным насыщенным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,067 г (57%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,26-3,21 (м, 1Н), 3,02-3,00 (м, 2Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,02-2,00 (м, 2Н), 1,75-1,67 (м, 2Н) ppm; (М+1)=528.

Пример 3 -22: синтез 3-(1 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-1 Н-бензо[d]имидазол5-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола

3-(1-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-5-(пиперидин4-ил)-1,2,4-оксадиазол получали из 5-йод-1 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазола при помощи процедуры, указанной для примера 3-21: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,55 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,12 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,87-6,83 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,22-3,17 (м, 1Н), 3,02-3,00 (м, 2Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,01-1,99 (м, 2Н), 1,73-1,68 (м, 2Н) ppm; (М+1)=527.

Пример 3-23: синтез 2-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)-5 -(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола

2-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-5(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол получали из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метилпиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина согласно процедуре, указанной для синтеза по примеру 3-7: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 9,13 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,67-8,62 (м, 2Н), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 6,80 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,51-3,46 (м, 3Н), 3,21-3,16 (м, 2Н), 2,44-2,41 (м, 2Н), 2,18-2,09 (м, 2Н) ppm; (М+1)=528.

Пример 3-24: синтез 2-(1-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-2-амина

2-(1-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-2-амин получали из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина и 2-метилбут-3-ин-2-амина согласно процедуре, описанной для синтеза по примеру 3-6: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,5, 1Н), 7,74 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 1,98 (уш.с, 2Н), 1,46 (с, 6Н) ppm; (М+1)=501.

Пример 3-25: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(4-(пиперидин-3ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина

-(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-6-(4-(пиперидин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол1-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин получали из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина согласно процедуре, описанной для синтеза по примеру 3-6: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,22-3,16 (м, 1Н), 2,98-2,79 (м, 2Н), 2,65-2,52 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 1Н), 1,71-1,43 (м, 3Н) ppm; (М+1)=527.

Пример 3-26: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина

-(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Нбензо[d]имидазол-2-амин получали из 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазол-2-амина и 1-метилпиперазина согласно процедуре, описанной для синтеза по примеру 3-13: 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,79-6,75 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,67 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,22-3,17 (м, 4Н), 2,65-2,59 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н) ppm; (М+1)=489.

- 85 044589

Пример 3-27: синтез 1-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензо[d]имидазола

Пример 3-27-1: получение 5-((4-бром-5-фтор-2-метоксифенокси)метил)-2-метоксипиридина

К перемешанному раствору 4-бром-5-фтор-2-метоксифенола (2,82 г, 12,25 ммоля) в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина гидрохлорид (2,50 г, 12,86 ммоля) и карбонат калия (5,08 г, 36,75 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 2 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (элюент: 033% этилацетат/гексаны) получали 2,76 г (66%) 5-((4-бром-5-фтор-2-метоксифенокси)метил)-2метоксипиридина в виде масла.

Пример 3-27-2: получение 2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензонитрила

К перемешанному раствору 5-((4-бром-5-фтор-2-метоксифенокси)метил)-2-метоксипиридина (4,57 г, 13,36 ммоля) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли цианид меди(Т) (3,59 г, 40,07 ммоля). Смесь нагревали до 150°С. Через 16 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили дихлорметаном. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 80 г SiO₂ колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 3,25 г (84%) 2-фтор-5метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-27-3: получение (2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина

К перемешанному раствору 2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензонитрила (3,25 г, 11,27 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) с температурой 0°С добавляли (тремя частями) алюмогидрид лития (0,86 г, 22,55 ммоля). Заметили легкое выделение газа при каждом добавлении и цвет реакционной смеси стал оливково-зеленым. Через 1,5 ч смеси гасили путем медленного добавления воды (1,0 мл), 15% раствора гидроксида натрия (1,0 мл) и воды (3,0 мл). Для полученной в результате грязно-белой суспензии обеспечивали перемешивание при 0°С. Через 15 мин смесь фильтровали через целит при помощи этилацетата. Фильтрат концентрировали с получением 1,91 г (58%) (2-фтор-5-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина в виде неочищенного масла.

Пример 3-27-4: получение N-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-4-йод2-нитроанилина

К перемешанному раствору (2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина (0,89 г, 3,04 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1-фтор-4-йод-2-нитробензол (0,89 г, 3,35 ммоля) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Полученный в результате желтый раствор нагревали до температуры возврата флегмы. Через 16 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 40 г SiO₂ колонка, элюент: 0-33% этилацетат/гексаны) получали 0,38 г (23%) N-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-4-йод-2-нитроанилина в виде твердого вещества.

Пример 3-27-5: получение N¹-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-4йодбензол-1,2-диамина

К перемешанному раствору N-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-4йод-2-нитроанилина (0,38 г, 0,70 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (5 мл) и воде (1 мл) добавляли хлорид аммония (0,30 г, 5,64 ммоля) и гептагидрат сульфата железа(П) (0,69 г, 2,47 ммоля). Ярко-оранжевую суспензию обрабатывали цинком (0,16 г, 2,47 ммоля). Смесь постепенно нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3,5 ч цвет реакционной смеси изменялся с оранжевого на оливковозеленый. На этой стадии реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит и осадок после фильтрации промывали хлороформом (250 мл). Фильтрат промывали 5 н раствором гидроксида аммония (75 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,36 г (100%) N¹-(2-фтор-5-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-4-йодбензол-1,2-диамина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-27-6: получение 1-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-йод1 Н-бензо [d] имидазола

К перемешанному раствору N¹-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-4йодбензол-1,2-диамина (0,36 г, 0,70 ммоля) в этаноле (10 мл) добавляли триэтилортоформиат (0,31 г, 2,11 ммоля) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,007 г, 0,035 ммоля). Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 мин коричневому раствору позволяли остывать до комнатной температуры и его концентрировали. Остаток разделяли между водой и дихлорметаном. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 12 г SiO₂ колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) по- 86 044589 лучали 0,25 г (68%) 1-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-йод-Шбензо[d]имидазола в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-27-7: получение 1-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензо[d]имидазола

К перемешанной суспензии 1-(2-фтор-5-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5йод-1H-бензо[d]имидазола (0,20 г, 0,39 ммоля) в диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли 1метилпиперазин (0,039 г, 0,39 ммоля), йодид меди(Т) (0,009 г, 0,046 ммоля), карбонат калия (0,19 г, 1,35 ммоля) и L-пролин (0,010 г, 0,092 ммоля). Светло-желтую реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 16 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 3 н. раствором гидроксида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой (2x15 мл), солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 40 г SiO₂ колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 0,062 г материала с примесями. При помощи последующей повторной очистки посредством препаративной HPLC получали 0,030 г (16%) продукта в виде твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,65 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н) 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 6,78-6,69 (м, 2Н), 6,56 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,25-3,18 (м, 4Н), 2,71-2,59 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н) ppm; (М+1)=492.

Пример 3-28: синтез 3-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(4-метилпиперазин1-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Пример 3-28-1: получение 3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензальдегида

К перемешанному раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (2,75 г, 16,55 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина гидрохлорид (3,37 г, 17,38 ммоля) и карбонат калия (9,15 г, 66,20 ммоля). Смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3 ч желтой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (400 мл), что приводило в результате к образованию осадка. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации и промывали водой (50 мл). Фильтрат экстрагировали хлороформом (2x100 мл). Органические фазы объединяли с предварительно отделенными твердыми веществами. Полученный в результате раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,40 г (72%) 3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензальдегида в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-28-2: получение 3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензальдегида оксима

К перемешанному раствору 3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензальдегида (3,40 г, 11,83 ммоля) в метаноле (50 мл), пиридине (1,5 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,23 г, 17,75 ммоля). Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 2 ч бесцветному раствору позволяли остывать до комнатной температуры и его концентрировали. Остаток суспендировали в воде (50 мл) и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и затем растворяли в этилацетате (150 мл). Раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,05 г (85%) 3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензальдегида оксима в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-28-3: получение (3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина

К перемешанному раствору 3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензальдегида оксима (3,05 г, 10,09 ммоля) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли цинк (3,30 г, 50,44 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 65°С. Через 2 ч серой суспензии позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили этилацетатом (150 мл). Смесь фильтровали через целит путем добавления дополнительного количества этилацетата (50 мл). Фильтрат разводили водой (50 мл) и делали основным путем добавления концентрированного раствора гидроксида аммония (~30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,75 г (95%) (3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)фенил)метанамина в виде желтого масла.

Пример 3-28-4: получение К-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси) бензил)-5-йод-3нитропиридин-2-амина

К перемешанному раствору (3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)метанамина (2,75 г, 9,54 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 2-хлор-5-йод-3-нитропиридин (2,85 г, 10,01 ммоля) и К,К-диизопропилэтиламин (1,85 г, 14,31 ммоля). Полученную в результате желтую смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3 ч. красно-коричневому раствору позволяли остывать до комнатной температуры, что приводило в результате к образованию осадка. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации и промывали водой (200 мл). Влажные твердые вещества растворяли в дихлорметане (100 мл), и отделялось малое количество воды и его удаляли. Раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 4,34 г (85%)

К-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-йод-3-нитропиридин-2-амина в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 3-28-5: получение К²-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси)бензил)-5- 87 044589 йодпиридин-2,3-диамина

К перемешанной суспензии №(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси)бензил)-5-йод-3нитропиридин-2-амина (4,34 г, 8,09 ммоля) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли железный порошок (2,26 г, 40,46 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 90°С. Через 15 мин. реакционная смесь становилась серо-коричневой суспензией. Смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили этилацетатом (200 мл). Смесь фильтровали через целит при помощи дополнительного количества этилацетата (50 мл). Фильтрат промывали водой (2x50 мл) и затем 1 н. раствором гидроксида натрия (3x50 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,99 г (97%) N²-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-28-6: получение 3-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси)бензил)-6-йод-3Нимидазо[4,5-b]пиридина

К перемешанной суспензии N²-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси) бензил)-5йодпиридин-2, 3-диамина (3,99 г, 7,88 ммоля) в этаноле (50 мл) добавляли триэтилортоформиат (2,67 г, 18,02 ммоля) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,075 г, 0,39 ммоля). Как только смесь нагревали до температуры возврата флегмы, получали коричневый раствор. Через 30 мин смеси позволяли остывать до комнатной температуры, что приводило в результате к образованию осадка. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации, промывали этанолом и высушивали с получением 2,50 г (61%) 3(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-28-7: получение 3-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси)бензил)-6-(4метилпиперазин-1 -ил) -3 Н-имидазо [4,5-b]пиридина

К перемешанной суспензии 3-(3-этокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-йод-3Hимидазо[4,5-b]пиридина (0,37 г, 0,71 ммоля) в диметилсульфоксиде добавляли 1-метилпиперазин (0,086 г, 0,85 ммоля), йодид меди(Т) (0,033 г, 0,18 ммоля), L-пролин (0,041 г, 0,35 ммоля) и карбонат калия (0,24 г, 1,77 ммоля). Смесь дегазировали в вакууме/в атмосфере N₂ (x3) и затем ее нагревали до 120°С. Через 16 ч темно-коричневой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 5 н раствором гидроксида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,36 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (Combi-Flash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: от 5-10% метанолаа/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,14 г (41%) продукта в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,43 (с, 1Н), 8,228,19 (м, 2Н), 7,73 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,86-6,76 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,97 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,17-3,08 (м, 4Н), 2,53-2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,28 (т, J=6, 9 Гц, 3Н); (М+1)=489.

Пример 3-29: синтез 1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)-4-метилпиперазин-2-она

1-(1-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4метилпиперазин-2-он получали из 5-йод-1 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-1 Hбензо[d]имидазола (стадия 5, пример 6) и 4-метилпиперазин-2-она при помощи процедуры, указанной для примера 3-14: ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl·,) 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,70-7,68 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,90-6,89 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,79 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 2,86 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н) ppm; (М+1)=488.

Пример 3-30: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(5-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-7-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Пример 3-30-1: получение трет-бутил-3-этинил-3-метилпиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору трет-бутил-3-формил-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,10 г, 9,25 ммоля) в метаноле (40 мл) добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,00 ммоля). Смесь обрабатывали диметил1-диазо-2-оксопропилфосфонатом (2,11 г, 11,00 ммоля) и для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смеси концентрировали, разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: б% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1,50 г (73%) трет-бутил-3-этинил3-метилпиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла.

Пример 3-30-2: получение 3-этинил-3-метилпиперидина гидрохлорида

К перемешанному раствору трет-бутил-3-этинил-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,50 г, 2,24 ммоля) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3,0 М, 5,0 мл, 15,00 ммоля). Для полученного в результате раствора обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смеси концентрировали с получением 0,34 г (95%) 3-этинил-3-метилпиперидина гидрохлорида (340 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.

- 88 044589

Пример 3-30-3: получение 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(5-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-7-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина

К перемешанной суспензии 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (стадия 3, пример 19, 0,20 г, 0,40 ммоля) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли 3-этинил-3-метилпиперидин гидрохлорид (0,13 г, 1,00 ммоля), бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (0,055 г, 0,078 ммоля), йодид меди(Т) (0,030 г, 0,16 ммоля) и пиперидин (0,17 г, 2,00 ммоля). Смесь нагревали до 60°С в микроволновом реакторе. Через 30 мин. смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,020 г (10%) продукта в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,94-6,76 (м, 4Н), 6,02 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,80 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,60-1,46 (м, 3Н), 1,16 (с, 3Н) ppm; (М+1)=498.

Пример 3-31: синтез 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(5-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-7-ил)-1Н-бензо[d]имидазола

1-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-5-(5-метил-1-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен7-ил)-1H-бензо[d]имидазол получали из 5-йод-1 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)1H-бензо[d]имидазола и 3-этинил-3-метилпиперидина гидрохлорида при помощи процедуры, указанной для синтеза по примеру 3-30: ¹H ЯМР (500 МГц, CDC13) 8,22-8,21 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,69 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н, частично скрыт СнС1₃), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,21 (дд, J=9,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,79 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 1,87-1,83 (м, 1Н), 1,57-1,43 (м, 3Н), 1,14 (с, 3Н) ppm; (М+1)=497.

Пример 3-32: синтез 7-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-6-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-5-ола

Пример 3-32-1: получение 3-этинилпиперидин-3-ола гидрохлорида

3-Этинилпиперидин-3-ола гидрохлорид получали из трет-бутил- 3-этинил-3-гидроксипиперидин-1карбоксилата и хлорида водорода при помощи процедуры, указанной в примере 3-30.

Пример 3-32-2: получение 7-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-азабициkло[3.2.1]окт-6-ен-5-ола

7-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-uл)метокси)бензuл)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-5-ол получали из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3H-имидазо[4,5-b]пиридина и 3-этинилпиперидин-3-ола гидрохлорида при помощи процедуры, указанной для синтеза по примеру 3-30: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,85 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,94-2,91 (м, 1Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 1,91-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, 2Н) ppm; (М+1)=500.

Пример 3-33: синтез 7-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипuридин-3-uл)метокси)бензuл)-1Н-бензо[d]имидазол5-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-5-ола

7-(1-(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-1 H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1 азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-5-ол получали из 5-йод-1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазола и 3-этинилпиперидин-3-ола гидрохлорида при помощи процедуры, указанной для синтеза по примеру 3-30: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,21 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н, частично скрыт CHCl₃), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 3Н), 1,89-1,81 (м, 3Н), 1,71-1,67 (м, 1Н) ppm; (М+1)=499.

Пример 3-34: синтез 3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропокси)бензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-34-1: получение этил-К-({5-йод-2-[({3-метокси-4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил}метил)амино]пиридин-3-ил}карбамотиоил)карбамата

К перемешанному раствору 5-йод-К²-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)пиридин-2,3диамина (пример 3-16-2) (2,00 г, 4,07 ммоля) и триэтиламина (1,30 г, 1,8 мл, 12,85 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 0-этилкарбонизотиоцианатидат (1,07 г, 8,20 ммоля). Для реакционной смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 3 ч смеси фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2,30 г этил-К-({5-йод-2-[({3-метокси-4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил}метил)амино]пиридин3-ил }карбамотиоил)карбамата в виде желтого масла.

Пример 3- 34- 2: получение этил (6-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-К-({5-йод-2-[({3-метокси-4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил}метил)амино]пиридин-3-ил} карбамотиоил) карбамата (2,30 г, 3,69 ммоля) и триэтиламина (1,30 г, 1,8 мл,

- 89 044589

12,85 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (0,93 г, 5,27 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 12 ч образовывался осадок. Смесь фильтровали и осадок после фильтрации промывали водой (2x10 мл) и метанолом (10 мл). Твердые вещества высушивали с получением 1,50 г (69%) этил-(6-йод-3-(3-метокси-4((4-метоксибензил)окси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-34-3: получение этил-(3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (11,80 г, 20,05 ммоля) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (5,00 г, 24,03 ммоля) в К,К-диметилформамиде (100 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (10 мл) добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) дихлорид (0,87 г, 1,19 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота. Через 4 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат разводили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (300 мл) и солевым раствором (2x300 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (силикагель, элюент: 5% метанола в дихлорметане) получали 2,50 г (23%) этил-(3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде серого твердого вещества.

Пример 3-34-4: получение этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-(3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (2,50 г, 4,61 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (4,47 г, 3,0 мл, 39,18 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при 0°С. Через 2 ч смеси обрабатывали 2 М раствором карбоната калия для доведения рН до ~ 9. Основную смесь экстрагировали раствором 1:1 метанола/дихлорметана (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,80 г (93%) этил-(3-(4-гидрокси-3метоксибензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.

Пример 3-34-5: получение 5-(1-хлорпропил)-2-метоксипиридина

К перемешанному раствору 1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-1-ола (1,67 г, 9,99 ммоля) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (2,46 г, 1,5 мл, 20,68 ммоля). Охлаждающую баню удаляли и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,50 г (81%) 5-(1-хлорпропил)-2-метоксипиридина в виде желтого масла.

Пример 3-34-6: получение 3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропокси)бензил)-6-(1-метил1 Н-пиразол-4 -ил) -3 Н-имидазо [4,5 -b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (0,300 г, 0,710 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (0,72 мл, 3,60 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смеси концентрировали и остаток растворяли в К,К-диметилформамиде (10 мл). Раствор обрабатывали 5-(1-хлорпропил)-2метоксипиридином (0,263 г, 1,42 ммоля) и полученную в результате смесь нагревали до 80°С. Через 3 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,2 6 г коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяли в этиленгликоле (6 мл) и воде (2 мл). Раствор обрабатывали гидроксидом калия (0,13 г, 2,32 ммоля) и нагревали до 100°С. Через 12 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,070 г (30%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,10-8,07 (м, 3Н), 7,83 (с, 1Н), 7,66-7,64(м, 1Н), 7,57 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 6,77-6,74 (м, 2Н), 6,58-6,57 (м, 1Н), 5,15-5,12 (м, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,78-1,74 (м, 1Н), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=500.

Пример 3-35: синтез дополнительных соединений из этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

Следующие соединения получали из этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1H-пиразол4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата при помощи процедуры, описанной в примере 3-34-6, путем использования соответствующего алкилирующего средства:

Пример 3-35-1: 3-(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол- 90 044589

4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,12-8,11 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (дд, J=8,5,

2,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,83 (д, J=8,5

Гц, 1Н), 6,74 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н) ppm;

(М+1)=472.

Пример 3-35-2: 3-(3-Метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил) метокси)бензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1Н), 8,11- 8,09 (м, 3Н), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 5,21-5,20 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н) ppm; (М+1)=510.

Пример 3-35-3: 3-(3 -метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)бензил)-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин (RA09651030) ¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 8,17 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68-7,61 (м, 5Н), 7,00 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,75-6,74 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,15 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н) ppm; (М+1)=509.

Пример 3-35-4: 3-(4-((6-циклопропилпиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин (RA09677155) ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,42 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,73 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 2,10-2,07 (м, 1Н), 0,95-0,89 (м, 4Н) ppm; (М+1)=482.

Пример 3-35-5: 3-(3-Метокси-4-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,11-8,10 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,11 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 6,74- 6,72 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н) 2,64 (с, 3Н) ppm; (М+1)=462.

Пример 3-36: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-фенил-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-36-1: получение этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-йод-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (пример 3-34-2) (2,40 г, 4,08 ммоля) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (4,47 г, 3,0 мл, 39,18 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при 0°С. Через 2 ч смеси обрабатывали 2 М раствором карбоната калия для доведения рН до ~9. Основную смесь экстрагировали раствором 1:1 метанола/дихлорметана (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,30 г (70%) этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-36-2: получение этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2ил)карбамата ( ) (1,30 г, 2,78 ммоля) и 5 М водного раствора гидроксида натрия (0,8 мл, 4,00 ммоля) в N, Nдиметилформамиде (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин (0,567 г, 3,60 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смеси разводили солевым раствором (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,10 г (71%) этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.

Пример 3-36-3: получение этил-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (0,300 г, 0,51 ммоля), фенилбороновой кислоты (0,093 г, 0,76 ммоля) и карбоната натрия (0,108 г, 1,20 ммоля) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (3 мл) добавляли (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11) дихлорид (0,080 г, 0,11 ммоля). Смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота. Через 4 ч реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат разводили водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюат: 2% метанола в дихлорметане) получали 0,100 г (40%) этил-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-6-фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.

Пример 3-36-4: получение 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил) метокси)бензил)-6-фенил-3Н- 91 044589 имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)карбамата (0,090 г, 0,17 ммоля) в этиленгликоле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид калия (1,00 г, 17,82 ммоля). Смесь нагревали до 100°С. Через 48 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,027 г (34%) продукта в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н),7,70-7, 68 (м, 3Н), 7,50 (с, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 6,90-6,77 (м, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н) ppm; (М+1)=468.

Пример 3-37: синтез дополнительных соединений из этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

Следующие соединения получали из этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата при помощи модификации процедуры, описанной в примере 3-36-3, путем использования соответствующего партнера сочетания, представляющего собой бороновую кислоту/боронатный сложный эфир. Для данных соединений реакции проводили в условиях микроволнового излучения (140°С в течение 1,5 ч). При таких условиях как реакцию сочетания Сузуки, так и гидролиз карбамата выполняли в одну стадию.

Пример 3-37-1: 6-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амин ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,75-7,69 (м, 3Н), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (м, 3Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, J=8,0 Гц & 1,5 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н) ppm; (М+1)=486.

Пример 3-37-2: 3-(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин (RA09936946)

1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,55 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=6,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1Н), 6,77 (дд, J=6,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,74 (уш.с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н) ppm; (М+1)=472.

Пример 3-37-3: 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(пиримидин-5-ил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амин (RA09943893)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,17-9,15 (м, 3Н), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,74-6,72 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н) ppm; (М+1)=470.

Пример 3-37-4: 3-(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-( 1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин

1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (д, J=2, 5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=6,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,92-6,88 (м, 2Н), 6,81 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 4,77 (уш.с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н) ppm; (М+1)=500.

Пример 3-37-5: 3 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(пиридин-4-ил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амин

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,60-8,59 (м, 2Н), 8,33 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (м, 3Н), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 2Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н) ppm; (М+1)=469.

Пример 3-37-6: 3 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(пиридин-3 -ил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амин

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,55-8,54 (м, 1Н), 8,21-8,20 (м, 2Н), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,11 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 3Н), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,74-6,72 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н); (М+1)=469.

Пример 3-38: синтез 3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(пиридин-2-ил)3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (0,250 г, 0,42 ммоля), 2-(трибутилстаннил)пиридина (0,235 г, 0,63 ммоля), йодида меди(Т) (0,040 г, 0,21 ммоля) и триэтиламина (0,130 г, 1,26 ммоля) в N,Nдиметилформамиде (5 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (0,018 г, 0,042 ммоля). Смесь поддавали облучению в микроволновом реакторе при 140°С. Через 1,5 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,025 г (13%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,64 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,84-7,76 (м, 1Н),7,74-7,72 (м, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,12 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 7,00-6,77 (м, 3Н), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,83-6,74 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,83

- 92 044589 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н) ppm; (М+1)=469.

Пример 3-39: синтез 3-(3-метокси-4-((4-(перфторэтил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

Пример 3-39-1: получение 4-(перфторэтил)бензил-4-метилбензолсульфоната

К перемешанному раствору (4-(перфторэтил)фенил)метанола (0,60 г, 2,65 ммоля) и триэтиламина (0,53 г, 5,30 ммоля) в дихлорметане (30 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,00 г, 5,30 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смеси концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире) получали 0,400 г (40%) 4-(перфторэтил)бензил-4метилбензолсульфоната в виде желтого масла.

Пример 3-39-2: получение этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((4-(перфторэтил)бензил)окси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-йод-3H-имидазо[4,5b]пиридин-2-ил)карбамата (пример 3-36-1) (0,24 г, 0,52 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл, 1,00 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч смеси концентрировали и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Смесь обрабатывали 4-(перфторэтил)бензил-4метилбензолсульфонатом (0,40 г, 1,04 ммоля) и смесь нагревали до 80°С. Через 3 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,090 г этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((4-(перфторэтил)бензил)окси)бензил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-39-3: получение 3-(3-метокси-4-((4-(перфторэтил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((4-(перфторэтил)бензил)окси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (0,090 г, 0,13 ммоля) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,054 г, 0,26 ммоля) в N,N-диметилформамиде (3 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (150 мкл) добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) дихлорид (0,050 г, 0,06 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота. Через 4 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат разводили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,010 г (14%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₅) δ 8,10 (с, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,72-7,70 (м, 2Н), 7,66-7,64 (м, 2Н), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,95-6,89 (м, s3H), 6,72 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н) ppm; (М+1)=559.

Пример 3-40: синтез дополнительных соединений из этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-йод3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

Следующие соединения получали из этил-(3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-6-йод-3H-имидазо[4,5b]пиридин-2-ил)карбамата при помощи процедур, описанных в примере 3-39-2 и примере 3-39-3, путем использования соответствующего алкилирующего средства.

Пример 3-40-1: 3-(3-метокси-4-((4-(трифторметокси)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин (RA10502607) ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,11 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,54-7,53 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н),6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,05 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н) ppm; (М+1)=525.

Пример 3-40-2: 3-(3-метокси-4-((4-((трифторметил)тио)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин

1H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 8,26 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (м, 3Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,83-6,78 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н) ppm (примечание: протоны NH₂ не наблюдались); (М+1)=541.

Пример 3 -40-3: 3-(4-((6-Изопропилпиридин-3-ил)метокси)-3 -метоксибензил)-6-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,72-7,70 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (м, 2Н), 6,79 (дд, J=6,4, 1,6 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,09 (м, 4Н), 3,98 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,10-3,06 (м, 1Н), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6Н) ppm; (М+1)=484.

Пример 3-40-4: 3-(3-метокси-4-((4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,427,40 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 6,98-6,96 (м, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,66 (кв., J=9,6 Гц, 2Н) ppm; (М+1)=523.

- 93 044589

Пример 3 -40-5: 3 -(3 -Метокси-4-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)бензил)-6-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (с, 1Н), 8,11 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,20-5,18 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н) ppm; (М+1)=516.

Пример 3-41: синтез 6-(циклогексилэтинил)-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-41-1: получение 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (пример 3-36-2) (0,42 г, 0,71 ммоля) в этиленгликоле (б мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид калия (0,197 г, 3,51 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С. Через 12 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили солевым раствором (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 3% метанола в дихлорметане) получали 0,206 г (56%) 6-йод-3-(3метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-41-2: получение б-(циклогексилэтинил)-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанной суспензии 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридин-2-амина (0,14 г, 0,27 ммоля), этилнилциклогексана (0,044 г, 0,41 ммоля) в пиперидине (3 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (0,038 г, 0,054 ммоля) и йодид меди(1) (0,021 г, 0,11 ммоля). Смесь поддавали облучению в микроволновом реакторе при 60°С. Через 30 мин реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной HPLC с получением 0,032 г (23%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,07-6,97 (м, 4Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,65-2,58 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,75-1,62 (м, 2Н), 1,50-1,46 (м, 3Н), 1,35-1,32 (м, 3Н) ppm; (М+1)=498.

Пример 3-42: синтез 4-(2-амино-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)бут-3-ин-1-ола

Данное соединение получали из 6-йод-3-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина и бут-3-ин-1-ола при помощи процедуры, описанной в примере 3-412: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,74 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,086,97 (м, 4Н), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 4,91 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 2,56 (т, J=6,5 Гц, 2Н) ppm; (М+1)=460.

Пример 3-43: синтез 3-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-43-1: получение циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метанола

К перемешанному раствору 5-бром-2-метоксипиридина (3,70 г, 19,79 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) с температурой -78°С добавляли 2,6 М раствор н-бутиллития в гексане (8,4 мл, 21,84 ммоля). Для смеси обеспечивали перемешивание при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли одной частью циклопропанкарбоксальдегид (1,70 г, 23,74 ммоля). Охлаждающую баню удаляли и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смеси гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 20% этилацетата в петролейном эфире) получали 2,90 г (80%)циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метанола в виде желтого масла.

Пример 3-43-2: получение 4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензонитрила

К перемешанному раствору циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метанола (3,80 г, 21,20 ммоля), 4гидрокси-3-метоксибензонитрила (1,60 г, 10,73 ммоля) и трифенилфосфина (5,60 г, 21,35 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) с температурой 0°С добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,70 г, 21,25 ммоля). Полученной в результате смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире) получали 2,70 г (80%) 4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3ил)метокси)-3-метоксибензонитрила в виде светло-желтого масла.

Пример 3-43-3: получение (4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксифенил)метанамина

К перемешанному раствору 4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензонитрила (2,50 г, 8,06 ммоля) в этаноле (20 мл) с температурой 0°С добавляли небольшими

- 94 044589 частями гексагидрат хлорида кобальта(П) (2,20 г, 9,25 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при 0°С. Через 30 мин смесь обрабатывали борогидридом натрия (1,80 г, 47,58 ммоля), добавляемом небольшими частями. Смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин смесь фильтровали через целит и осадок после фильтрации промывали этанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали с получением 2,50 г (99%) (4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3ил)метокси)-3-метоксифенил)метанамина в виде бесцветного масла.

Пример 3-43-4: получение N-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)5-йод-3-нитропиридин-2-амина

К перемешанному раствору (4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3метоксифенил)метанамина (2,50 г, 7,95 ммоля) и карбоната калия (1,41 г, 10,20 ммоля) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2-хлор-5-йод-3-нитропиридин (2,90 г, 10,20 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 80°С. Через 2 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 20% этилацетата в петролейном эфире) получали 2,60 г (58%) N-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3 -метоксибензил)-5 -йод-3 -нитропиридин-2амина в виде желтого масла.

Пример 3-43-5: получение №(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина

К перемешанному раствору №(4-(циклопропил (6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензил)-5-йод-3-нитропиридин-2-амина (2,20 г, 3,91 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,896 г, 4,30 ммоля) и карбоната калия (1,10 г, 7,95 ммоля) в толуоле (10 мл) и воде (1 мл) добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11) дихлорид (0,143 г, 0,20 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С и перемешивали в атмосфере азота. Через 16 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 33% этилацетата в петролейном эфире) получали 1,10 г (55%) №(4-(циклопропил(6метоксипиридин-3 -ил)метокси)-3 -метоксибензил)-5-(1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина в виде светло-коричневого твердого вещества.

Пример 3-43-6: получение N²-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина

К перемешанному раствору №(4-(циклопропил (6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (1,10 г, 2,13 ммоля) и хлорида аммония (0,564 г, 10,54 ммоля) в этаноле (8 мл) и воде (2 мл) добавляли железный порошок (0,596 г, 10,67 ммоля). Смесь нагревали до 80°С. Через 2 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (нейтральный глинозем, элюент: 2% метанола в дихлорметане) получали 0,984 г (95%) N²-(4(циклопропил(6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)-3 -метоксибензил)-5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин2,3-диамина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-43-7: получение этил-(3-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору N²-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)-5(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,55 г, 1,13 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (0,799 г, 7,90 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 15 мин смесь обрабатывали этилкарбонизотиоцианатидатом (0,444 г, 3,39 ммоля) и для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 30 мин смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,799 г, 7,90 ммоля) и бензолсульфонилхлоридом (0,259 г, 1,43 ммоля). Для полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 16 ч смеси концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (нейтральный глинозем, элюент: 50% этилацетата в петролейном эфире) получали 0,45 г (68%) этил-(3-(4(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)карбамата в виде коричневого масла.

Пример 3-43-8: получение 3-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(3-(4-(циклопропил(6-метоксипиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)карбамата (0,44 г, 0,75 ммоля) в н-бутаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавляли гидроксид калия (0,42 г, 7,49 ммоля). Смесь нагревали до 130°С. Через 16 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 0,058 г (15%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDC13)

- 95 044589 δ 8,24 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,70-7,68 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 6,78-6,23 (м, 4Н),

5,21 (с, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 4,50 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 1,45-1,40 (м, 1Н),

0,75-0,70 (м, 1Н), 0,61-0,50 (м, 2Н), 0,38-0,34 (м, 1Н) ppm; (М+1)=512.

Пример 3-44: синтез 3-(3-метокси-4-((3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)бензил)-6(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-44-1: получение 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ола

К перемешанному раствору 3-метокси-6,7-дигидроизохинолин-8(5Н)-она (1,90 г, 10,72 ммоля) в метаноле (30 мл) с температурой 0°С добавляли небольшими частями борогидрид натрия (1,10 г, 29,08 ммоля). Полученной в результате смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смеси гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки остатка (силикагель, элюент: 50% этилацетата в петролейном эфире) получали 1,60 г (85%) 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ола в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 3-44-2: получение 3-(3-метокси-4-((3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8ил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Данное соединение получали из 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ола при помощи процедур, указанных в примерах от примера 3-43-2 по пример 3-43-8: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,27-5,24 (м, 3Н), 5,03 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,87-2,81 (м, 1Н), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,19-1,73 (м, 4Н) ppm; (М+1)=512

Пример 3-45: синтез 1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-5-(1-метил1 Н-пиразол-4 -ил)-1 Н-бензо [d] имидазол-2-амина

Пример 3-45-1: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1-она

К перемешанной суспензии 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этан-1-она (3,96 г, 23,82 ммоля) и карбоната калия (13,17 г, 95,29 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина гидрохлорид (4,85 г, 25,01 ммоля). Через 2 ч смеси разводили водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Растирание неочищенного материала с гексанами давало 5,48 г (85%) 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1-она в виде белого твердого вещества.

Пример 3-45-2: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1-оноксима

К перемешанной суспензии 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1-она (5,48 г, 19,07 ммоля) и карбоната калия (10,54 г, 76,29 ммоля) в метаноле (100 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксиламинсульфат (4,70 г, 28,61 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 64 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (250 мл). Полученную в результате суспензию фильтровали и осадок после фильтрации промывали водой (50 мл) и высушивали с получением 5,55 г (96%) 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)фенил)этан-1-оноксима в виде белого твердого вещества.

Пример 3-45-3: получение 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1-амина

К перемешанному раствору 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1оноксима (5,55 г, 18,36 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли цинковую пыль (6,00 г, 91,79 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до 65°С. Через 1 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Осадок после фильтрации промывали метанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в 5 н. растворе гидроксида аммония (75 мл). Смесь экстрагировали хлороформом (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 4,56 г (86%) 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин3-ил)метокси)фенил)этан-1-амина в виде желтого масла.

Пример 3-45-4: получение 4-йод-К-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)2-нитроанилина

К перемешанному раствору 1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этан-1-амина (1,93 г, 6,68 ммоля) и карбоната калия (3,70 г, 26,75 ммоля) в ацетонитриле (75 мл) добавляли 1-фтор-4йод-2-нитробензол (2,14 г, 8,02 ммоля). Смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 16 ч оранжевой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (150 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x75 мл) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,82 г оранжевого твердого вещества. Растирание неочищенного материала с гексанами давало 3,17 г (89%) 4-йод-К-(1-(3-метокси-4-((6метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-2-нитроанилина в виде ярко-оранжевого твердого вещества.

Пример 3-45-5: получение 4-йод-К¹-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)бензол-1,2-диамина

К перемешанной суспензии 4-йод-К-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-2нитроанилина (3,17 г, 5,92 ммоля) и хлорида аммония (2,53 г, 47,37 ммоля) в смеси тетрагидрофуран

- 96 044589 (50 мл)/метанол (20 мл)/вода (10 мл) добавляли гептагидрат сульфата железа(П) (5,76 г, 20,73 ммоля) и цинковую пыль (1,35 г, 20,73 ммоля). Полученную в результате смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 1 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Осадок после фильтрации промывали метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали и остаток разводили 3 н. раствором гидроксида аммония (100 мл). Основную смесь экстрагировали хлороформом (3x50 мл) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,02 г (68%) 4-йод-К1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)фенил)этил)бензол-1,2-диамина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-45-6: получение 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)1 Н-бензо [d] имидазол-2-амина

К перемешанному раствору 4-йод-К¹-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)бензол-1,2-диамина (2,02 г, 4,00 ммоля) в смеси дихлорметан (20 мл)/метанол (10 мл) добавляли раствор бромистого циана (5,0 М в ацетонитриле, 4,0 мл, 20,00 ммоля). Для полученного в результате темно-коричневого раствора обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 17 ч смеси разводили 1 н. раствором гидроксида натрия (20 мл) и для основной смеси обеспечивали перемешивание. Через 30 мин. фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,36 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки остатка (CombiFlash, 120 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-5% метанола в дихлорметане) получали коричневое полу-твердое вещество. Растирание данного материала со смесью 1:1 диэтиловый эфир/дихлорметан давало 0,801 г (38%) 5-йод-1-(1-(3метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-45-7: получение 1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ш-бензо[d]имидазол-2-амина

К перемешанной смеси 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-1Hбензо[d]имидазол-2-амина (0,267 г, 0,50 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола (0,138 г, 0,63 ммоля), трициклогексилфосфина (0,014 г, 0,050 ммоля), трехосновного фосфата калия (0,381 г, 1,76 ммоля) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,005 г, 0,025 ммоля). Смесь нагревали до 125°С в микроволновом реакторе. Через 30 мин добавляли дополнительные части катализатора (0,005 г) и лиганда (0,014 г) и смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе до 150°С. Через 60 мин. времени реакции неочищенную смесь переносили в 20 мл реакционную пробирку, устойчивую к микроволновому излучению, и обрабатывали дополнительными частями боронатного сложного эфира (0,050 г), катализатора (0,005 г) и лиганда (0,014 г). Смесь разводили дополнительным количеством 1,4-диоксана (8 мл) и воды (4 мл). Смесь нагревали до 150°С в микроволновом реакторе. В целом через 105 мин. реакция завершалась. Смесь разводили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 419 мг коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 12 г SiO2, золотая колонка, элюент: от 1-5% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 109 мг рыжеватого твердого вещества с примесями. При помощи второй хроматографической очистки (CombiFlash, 12 г SiO2, золотая колонка, элюент: от 1-5% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,0 63 г (26%) продукта в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22-8,16 (м, 1Н), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,207,16 (м, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 5,55 (кв., J=7,1 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2H), 4,33 (уш.с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=485.

Пример 3-46: синтез 5-(4-фторфенил)-1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина

К перемешанному раствору 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-1H-бензо[d] имидазол-2-амина (пример 3-45-6) (0,195 г, 0,37 ммоля), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,064 г, 0,46 ммоля) и трехосновного фосфата калия (0,413 г, 1,91 ммоля) в смеси тетрагидрофуран (5 мл)/вода (4 мл) добавляли предшественник катализатора XPhos 2^го поколения (0,015 г, 0,018 ммоля). Желтый раствор дегазировали в вакууме/в атмосфере азота (x3). Смесь нагревали до 60°С. Через 90 мин смесь обрабатывали дополнительной частью бороновой кислоты (0,030 г) и предшественника катализатора (0,014 г) и температуру повышали до 75°С. Через время реакции в целом 150 мин. коричневой смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,282 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: от 1-5% метанола/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,142 г (78%) продукта в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,62-7,52 (м, 3Н), 7,23 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,17-7,06 (м, 3Н), 6,96-6,88 (м, 2Н), 6,81-6,79 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н),

- 97 044589

5,58 (кв., J=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н) ppm;

(М+1)=499.

Пример 3-47: синтез 5-(4-фторфенил)-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазола

Пример 3-47-1: получение 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазола

К перемешанному раствору 4-йод-К1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)бензол-1,2-диамина [полученного из 5-(хлорметил)-2-(трифторметил)пиридина при помощи процедур, описанных в примерах от примера 3-45-1 по пример 3-45-5] (1,04 г, 1,91 ммоля) в этаноле (30 мл) добавляли триэтилортоформиат (1,0 мл, 5,89 ммоля) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,025 г, 0,13 ммоля). Желтый раствор нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3 0 мин. смеси позволяли остывать до комнатной температуры и концентрировали с получением желтого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 24 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 0,803 г (76%) 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазола в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-47-2: получение 5-(4-фторфенил)-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазола

К перемешанному раствору 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазола (0,248 г, 0,45 ммоля), (4-фторфенил)бороновой кислоты (0,088 г, 0,63 ммоля) и трехосновного фосфата калия (0,485 г, 2,24 ммоля) в смеси тетрагидрофуран (7 мл)/вода (5 мл) добавляли предшественник катализатора XPhos 2^го поколения (0,024 г, 0,031 ммоля). Желтый раствор дегазировали в вакууме/в атмосфере азота (х3). Смесь нагревали до 75°С. Через 45 мин коричневой реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2х25 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,271 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 1-5% метанола/дихлорметан) получали 0,200 г (86%) продукта в виде грязно-белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,99-7.94 (м, 2Н), 7,70 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,617,52 (м, 2Н), 7,40 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,80-6,76 (м, 1Н), 6,75-6,73 (м, 1Н), 5,60 (кв., J=7,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,01 (д, J=7,0 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=522.

Пример 3-48: синтез дополнительных соединений из 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазола

Следующие соединения получали из 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазола при помощи процедуры, описанной в примере 3-47-2, путем использования соответствующего партнера сочетания, представляющего собой боронатный сложный эфир.

Пример 3-48-1: 1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил) метокси)фенил)этил)-5-(1метил-1 Н-пиразол-4 -ил)-1 Н-бензо [d] имидазол

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82-8,75 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,89 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 7,34 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,80-6,70 (м, 2Н), 5,57 (кв., J=7,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3.95 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 1,99 (д, J=7,0 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=508.

Пример 3-48-2: 4-(1-(1-(3 -метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метокси)фенил)этил)-1Нбензо [d] имидазол-5 -ил)бут-3-ин-1 -ол

К перемешанной смеси 5-йод-1-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазола (0,210 г, 0,38 ммоля), 3-бутин-1-ола (0,041 г, 0,57 ммоля), йодида меди(Т) (0,019 г, 0,10 ммоля) в пиперидине (4 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (0,037 г, 0,053 ммоля). Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе. Через 30 мин реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили 5 н. раствором гидроксида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,386 г коричневого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 12 г SiO2, золотая колонка, элюент: 15% метанола/дихлорметан) получали 0,157 г (84%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00-7,93 (м, 1Н), 7,90-7,84 (м, 1Н), 7,727,68 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 6,76-6,64 (м, 2Н), 5,55 (кв., J=7,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,83 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,00-1,92 (м, 4Н) ppm; (М+1)=496.

Пример 3-49: синтез 3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-49-1: получение 5-йод-К-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3- 98 044589 нитропиридин-2-амина

К перемешанному раствору 1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этанамина [полученного из 1-(хлорметил)-4-(трифторметил)бензола при помощи процедур, описанных в примерах от примера 3-45-1 по пример 3-45-3] (2,52 г, 7,75 ммоля) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,7 мл, 15,18 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) добавляли 2-хлор-5-йод-3-нитропиридин (2,39 г, 8,13 ммоля). Оранжевый раствор нагревали до температуры возврата флегмы. Через 15 ч коричневой реакционной смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (60 мл). Как только смесь перемешивали, образовывался желтый осадок. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации, и промывали водой (50 мл), и высушивали с получением 4,19 г (94%) 5-йод-К-(1-(3-метокси-4-((4(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3-нитропиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-49-2: получение 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)пиридин-2,3-диамина

К перемешанной смеси 5-йод-К-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3нитропиридин-2-амина (4,19 г, 7,31 ммоля) и хлорида аммония (3,14 г, 58,47 ммоля) в смеси тетрагидрофуран (40 мл)/метанол (40 мл)/вода (20 мл) добавляли гептагидрат сульфата железа(П) (7,18 г, 25,58 ммоля) и цинковую пыль (1,69 г, 25,58 ммоля). Желтую смесь нагревали до 60°С. По мере того как смесь нагревали, проявлялся оливково-зеленый цвет. Через 5 мин. теплую реакционную смесь фильтровали через целит при помощи этилацетата (100 мл). Фильтрат разводили 5 н. раствором гидроксида аммония (30 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,72 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 120 г SiO₂, золотая колонка, элюат: 30-60% этилацетат/гептан) получали 2,39 г (60%) 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((4(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)пиридин-2,3-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-49-3: получение этил-(6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)пиридин-2,3-диамина (2,39 г, 4,40 ммоля) и триэтиламина (0,92 мл, 6,60 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (0,64 мл, 5,28 ммоля). Через 3 ч смеси разводили солевым раствором (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,16 г коричневого пенистого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и обрабатывали триэтиламином (1,53 мл, 11,01 ммоля) и бензолсульфонилхлоридом (1,42 мл, 11,01 ммоля). Для желтой смеси обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 63 ч смеси разводили водой (100 мл) и для нее обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором карбоната калия (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,62 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 80 г SiO₂, золотая колонка, элюент 10-30% этилацетат/гептан) получали рыжеватое твердое вещество. Растирание данного материала с диэтиловым эфиром (50 мл) давало 1,30 г (46%) этил(6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2ил)карбамата в виде белого твердого вещества.

Пример 3-49-4: получение 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил) карбамата (1,30 г, 2,03 ммоля) в смеси этанол (8 мл)/вода (6 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (1,76 г, 8,12 ммоля). Смесь нагревали до 160°С в микроволновом реакторе. Через 1 ч реакционную смесь разводили водой (100 мл), что приводило в результате к осадку. Твердые вещества отделяли при помощи фильтрации, промывали водой (25 мл) и высушивали с получением 1,02 г (88%) 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина в виде белого твердого вещества.

Пример 3-49-5: получение 3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

К перемешанной смеси 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина (0,253 г, 0,45 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,158 г, 0,76 ммоля), трехосновного фосфата калия (0,495 г, 2,29 ммоля) в смеси тетрагидрофуран (5 мл)/вода (4 мл) добавляли предшественник катализатора XPhos 2^го поколения (0,032 г, 0,041 ммоля). Желтый раствор дегазировали в вакууме/в атмосфере азота (x3). Смесь нагревали до 75°С. Через 4 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,320 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 12 г SiO₂, золотая колонка, элюент: от 1-5% метано- 99 044589 лаа/дихлорметан до 2 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,178 г (77%) продукта в виде рыжеватого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1Н),

7,68 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,62 (м, 3Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,89-6,84 (м, 2Н), 6,11 (кв.,

J=7,1 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,46 (уш.с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н) ppm;

(М+1)=523.

Пример 3-49-6а и пример 3-49-6b: хиральное разделение 3-(1-(3-метокси-4-((4(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

Рацемический 3-(1 -(3 -метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-( 1 -метил-1 H-пиразол-4ил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина подвергали хиральному разделению при помощи SFC (21x250 мм, AS колонка, 25% метанол/0,5% диэтиламин, скорость потока 50 г/мин) с получением двух энантиомеров. Абсолютная конфигурация не была определена.

Фигура 2. пример 3 49 6а Фигура 3: пример 3-49-6Ь

Пример 3-50: синтез дополнительных соединений из 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина

Следующие соединения получали из 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина при помощи процедуры, описанной в примере 3-49-5, путем использования соответствующего партнера сочетания, представляющего собой боронатный сложный эфир.

Пример 3-50-1: 2-(4-(2-амино-3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин- 6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этан-1 -ол (RA10074277) ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,687,61 (м, 3Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,89-6,84 (м, 2Н), 6,11 (кв., J=7,1 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,44 (уш.с, 2Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 4,11-4,02 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,68 (с, 1Н) ppm; (М+1)=553.

Пример 3-50-2: 3-(1-(3-метокси-4-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенил)этил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)3Н-имидазо[4,5 -Ь]пиридин-2 -амин (RA10161874) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,67-7,59 (м, 3Н), 7,23 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,07-6,92 (м, 4Н), 5, бб (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,04 (д, J=7,0 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=509.

Пример 3-51: синтез 3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)пропил)-6(1-метил-1Н-nиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин

Пример 3-51-1: получение 3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)бензонитрила

К перемешанному раствору (6-(трифторметил)пиридин-3-ил) метанола (2,70 г, 15,25 ммоля) в диметилсульфоксиде (25 мл) добавляли гидрид натрия с 60% дисперсией (0,639 г, 15,98 ммоля; при добавлении замечены выделение газа и легкий экзотермический эффект). Через 30 мин темно-коричневую реакционную смесь обрабатывали 4-фтор-3-метоксибензонитрилом (2,24 г, 14,52 ммоля) и для нее обеспечивали перемешивание. Через 45 мин после добавления оранжево-коричневую смесь разводили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 4,50 г оранжевого твердого вещества. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 120 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 10-25% этилацетат/гептан) получали 1,93 г (43%) 3-метокси-4-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)бензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-51-2: получение 1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)пропан- 100 044589

1-она

К перемешанному раствору 3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)бензонитрила (1,69 г, 5,48 ммоля) в тетрагидрофуране (15 мл) с температурой 0°С добавляли раствор бромэтилмагния (1,0 М в тетрагидрофуране, 7,0 мл, 7,00 ммоля), за которым шел йодид меди(Т) (0,010 г, 0,055 ммоля). Полученной в результате красно-коричневой смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали. Через 16 ч смеси обрабатывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (25 мл) и для нее обеспечивали перемешивание. Через 30 мин смесь доводили до рН ~ 7 насыщенным раствором карбоната калия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1,86 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 40 г SiO₂ колонка, элюент: 25-50% этилацетат/гептан) получали 1,44 г (77%) 1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропан-1-она в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 3-51-3: получение 5-йод-К-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропил)-3-нитропиридин-2-амина

Данное соединение получали из 1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропан-1-она при помощи процедур, описанных в примере 3-45-2 посредством примера 3-45-4. Пример 3-51-4: получение 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропил)пиридин-2,3-диамина

К перемешанной суспензии 5-йод-К-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропил)-3-нитропиридин-2-амина (1,25 г, 2,12 ммоля) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли железо (0,714 г, 12,77 ммоля). Желтую смесь нагревали до 125°С. По мере нагревания желтый цвет блекнул и образовывалась серая суспензия. Через 10 мин. смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили этилацетатом (75 мл). Суспензию фильтровали через целит при помощи этилацетата (50 мл). Фильтрат промывали водой (2x30 мл) и затем концентрированным раствором гидроксида аммония (2x30 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1,20 г (>100%) 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропил)пиридин-2,3-диамина в виде коричневого масла.

Пример 3-51-5: получение 3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)пропил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Данное соединение получали из 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)пропил)пиридин-2,3-диамина при помощи процедур, описанных в примерах от примера 3-49-3 по пример 3-49-5: 1H ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 8,79 (с, 1Н), 8,25 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,81-7,59 (м, 4Н), 7,01-6,84 (м, 3Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,68 (уш.с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 2,58-2,35 (м, 2Н), 0,97-0,86 (м, 3Н) ppm; (М+1)=538.

Пример 3-52: Синтез 3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-6-(1метил-1 Н-пиразол-4 -ил)-3 Н-имидазо [4,5-b]пиридина

Пример 3-52-1: получение 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

К перемешанному раствору 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)пиридин-2,3-диамина [полученного из 5-(хлорметил)-2-(трифторметил)пиридина при помощи процедур, описанных в примерах от примера 3-45-1 по пример 3-45-5] (0,710 г, 1,30 ммоля) в этаноле (30 мл) добавляли триэтилортоформиат (1,0 мл, 5,89 ммоля). Желтый раствор обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,025 г, 0,13 ммоля) и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 мин. смеси позволяли остывать до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором карбоната калия (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,739 г (>100%) 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5b]пиридина в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 3-52-2: получение 3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-6(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Данное соединение получали из 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина при помощи процедуры, описанной в примере 3-49-5:

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (с, 1Н), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,15-7,93 (м, 3Н), 7,79 (с, 1Н), 7,747,62 (м, 2Н), 6,97-6,83 (м, 3Н), 5,99 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 2,00 (д, J=7,1 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=509.

Пример 3-53: синтез 3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Пример 3-53-1: получение этил-(6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата

К перемешанному раствору 5-йод-К²-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)пиридин-2,3-диамина [полученного из 5-(хлорметил)-2-(трифторметил)пиридина

- 101 044589 при помощи процедур, описанных в примерах от примера 3-45-1 по пример 3-45-5] (1,66 г, 3,05 ммоля) и триэтиламина (0,64 мл, 4,57 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли этоксикарбонила изотиоцианат (0,44 мл, 3,66 ммоля). Через 30 мин смесь разводили солевым раствором (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,18 г в виде коричневого пенистого твердого вещества. Неочищенный материал растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и триэтиламине (1,05 мл, 7,53 ммоля). Светло-желтый раствор обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (0,97 мл, 7,51 ммоля) и для него обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 17 ч смеси разводили водой (100 мл) и для нее обеспечивали перемешивание при комнатной температуре. Через 15 мин. реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором карбоната калия (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,77 г коричневого масла. При помощи хроматографической очистки (CombiFlash, 40 г SiO₂, золотая колонка, элюент: 20-40% этилацетат/гептан) получали 1,53 г (79%) этил-(6-йод-3-(1-(3-метокси4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата в виде рыжеватого твердого вещества.

Пример 3-53-2: получение 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

К перемешанному раствору этил-(6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)карбамата (1,53 г, 2,39 ммоля) в смеси этанол (10 мл)/вода (4 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (2,07 г, 9,54 ммоля). Смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе при 150°С. Через 1 ч смесь подвергали дополнительному циклу нагрева при помощи микроволн (160°С, 30 мин). В целом через 90 мин. смесь разводили водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1,31 г (97%) 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина в виде оранжевого пенистого твердого вещества.

Пример 3-53-3: получение 3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина

Данное соединение получали из 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина при помощи процедуры, описанной в примере 3-49-5: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,76 (м, 1Н), 8,25 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,04-7,95 (м, 1Н), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,74-7,66 (м, 2Н), 7,63 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 6,12 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=524.

Пример 3-54: синтез 2-(4-(2-амино-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-ола

Данное соединение получали из 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина при помощи процедуры, описанной в примере 3-49-5, путем применения соответствующего партнера сочетания, представляющего собой боронатный сложный эфир: 1H ЯМР (4 00 МГц, CDCl₃) δ 8,84-8,76 (м, 1Н), 8,23 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,03-7,95 (м, 1Н), 7,80 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,73-7,70 (м, 2Н), 7,66 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,01-6,85 (м, 3Н), 6,11 (кв., J=7,1 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 4,10-4,03 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 1,88 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,70 (br s, 1H) ppm; (М+1)=554.

Пример 3-55: синтез 4-(2-амино-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил)этил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)бут-3-ин-1-ола

Данное соединение получали из 6-йод-3-(1-(3-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)фенил)этил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина при помощи процедуры, описанной в примере 3-48-2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 8,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,04-7,95 (м, 1Н), 7,72 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,98-6,88 (м, 2Н), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,10 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,44 (уш.с, 2Н), 3,85 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,01 (br s, 1H), 1,86 (д, J=7,1 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=512.

Пример 3-56: синтез 4-(3-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил) метокси)-3-метоксибензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)бут- 3-ин-1-ола

Пример 3-56-1: получение трет-бутил-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензил)карбамата

К перемешанному раствору трет-бутил-4-гидрокси-3-метоксибензилкарбамата (4,70 г, 18,56 ммоля) и карбоната калия (7,64 г, 55,28 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2(дифторметил)пиридина гидрохлорид (4,58 г, 21,40 ммоля). Смесь нагревали до температуры возврата флегмы. Через 3 ч. грязно-белой суспензии позволяли остывать до комнатной температуры и ее разводили водой (200 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x75 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 7,74 г (>100%) третбутил-4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензилкарбамата в виде восковидного жел- 102 044589 того твердого вещества.

Пример 3-56-2: получение (4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксифенил)метанамина

К перемешанному раствору трет-бутил-4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3метоксибензилкарбамата (7,32 г, 18,56 ммоля) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл, 194,70 ммоля). Через 2 ч Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в воде (75 мл). Кислый раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Водную фазу удерживали и делали основной при помощи концентрированного раствора гидроксида аммония (50 мл). Основную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 4,54 г (83%) (4-((6(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксифенил)метанамина в виде желтого твердого вещества.

Пример 3-56-3: получение 3-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил) метокси)-3-метоксибензил)-6-йод3 Н-имидазо [4,5-b]пиридина

К перемешанному раствору N²-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил )метокси)-3-метоксибензил)-5йодпиридин-2,3-диамина [полученного из (4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3метоксифенил)метанамина при помощи процедур, описанных в примере 3-45-4 и примере 3-45-5] (3,10 г, 6,05 ммоля) в этаноле (50 мл) добавляли триэтилортоформиат (3,0 мл, 18,02 ммоля). Смесь обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг, 262,86 мкмоля) и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 45 мин смеси позволяли остывать до комнатной температуры, что приводило в результате к образованию осадка. Смесь концентрировали и остаток растворяли в хлороформе (150 мл). Раствор промывали насыщенным раствором карбоната калия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,15 г (99%) 3-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил) метокси)-3метоксибензил)-6-йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридина в виде коричневого твердого вещества.

Пример 3-56-4: получение 4-(3-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)бут-3-ин-1-ола

Данное соединение получали из 3-(4-((6-(дифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-3-метоксибензил)-6йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридина при помощи процедуры, описанной в примере 3-48-2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71-8,69 (м, 1Н), 8,48 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (м, 2Н), 6,64 (т, J=55,4 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,87 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,75 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,11 (уш.с, 1Н) ppm; (М+1)=465.

Пример 3-57: синтез 3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил) -3Н-имидазо [4,5 -b]пиридинформиата

Пример 3-57-1: получение 4-(((5-йод-3-нитропиридин-2-ил)амино)метил)-2-метоксифенола

К перемешанной суспензии 4-гидрокси-3-метоксибензиламина гидрохлорида (1,32 г, 6,82 ммоля) и 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (2,00 г, 6,82 ммоля) в ацетонитриле (20 мл) добавляли N,Nдизопропилэтиламин (5,96 мл, 34,10 ммоля). Суспензию перемешивали и нагревали до 100°С. Через 1 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и добавляли 2 н. водный раствор гидроксида калия (0,68 мл). Смесь концентрировали с получением 4-(((5-йод-3-нитропиридин-2-ил)амино)метил)-2метоксифенола в виде твердого вещества с примесями.

Пример 3-57-2: получение 4-((6-йод-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-метоксифенола

Данное соединение получали в две стадии из 4-(((5-йод-3-нитропиридин-2-ил)амино)метил)-2метоксифенола при помощи процедур, описанных в примере 3-49-2 и примере 3-52-2.

Пример 3-57-3: получение 6-йод-3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридина

К перемешанной смеси 4-((6-йод-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил) метил) -2-метоксифенола (1,32 г, 3,46 ммоля) и карбоната калия (1,30 г, 9,41 ммоля) в ацетонитриле (25 мл) добавляли 5-(1-хлорэтил)-2метоксипиридин (0,72 г, 4,20 ммоля). Смесь нагревали при 100°С. Через 6,5 ч. добавляли дополнительное количество 5-(1-хлорэтил)-2-метоксипиридина (0,300 г, 1,75 ммоля) и продолжали нагревать. Через 22 ч смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее разделяли между водой и смесью 1:5 этилацетата/диэтилового эфира. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При помощи хроматографической очистки (40 г SiO₂ колонка, элюент: от 0-10% метанола/дихлорметан до 0,01 М аммиака в смеси метанол/дихлорметан) получали 0,88 г (49%) 6-йод-3-(3метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина в виде твердого вещества с примесями.

Пример 3-57-4: получение 3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-6-(1-метил1 Н-пиразол-4 -ил) -3 Н-имидазо [4,5 -b]пиридинформиата

К перемешанной суспензии 6-йод-3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридина (0,200 г, 0,39 ммоля), трехосновного фосфата калия (0,164 г, 0,77 ммоля),1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,100 г, 0,48 ммоля) и трициклогексилфосфина (0,008 г, 0,028 ммоля) в смеси 1,4-диоксан (3 мл)/вода (1,5 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,012 г, 0,013 ммоля). Смесь дегазировали путем барботирова- 103 -

Claims

ния азота через смесь в течение 2 мин и затем смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°С. Через 30 мин. смеси позволяли остывать до комнатной температуры и ее фильтровали через целит. Фильтрат подвергали прямой очистке (50 г колонка С18, элюент: вода/ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) с получением материала с примесями. При помощи второй очистки при тех же условиях получали 0,051 г (26%) продукта в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,20-8,13 (м, 1Н), 8,05 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,83-6,69 (м, 3Н), 5,42 (с, 2Н), 5,37 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=471.

Пример 3-58: синтез дополнительных соединений из 6-йод-3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3ил)этокси)бензил)-3Н-имидазо [4,5 -b]пиридина

Следующие соединения получали из 6-йод-3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3ил)этокси)бензил)-3H-имидαзо[4,5-b]пиридина при помощи процедуры, описанной в примере 3-57-4, путем применения соответствующего партнера сочетания, представляющего собой бороновую кислоту/боронатный сложный эфир.

Пример 3-58-1: 3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол5-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридинформиат (RA09683914A)

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,17-8,03 (м, 3Н), 7,64 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,78-6,65 (м, 3Н), 6,39 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,29 (кв., J=6,4 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,49 (с, 1Н), 1,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=471.

Пример 3-58-2: 3-(3-метокси-4-( 1 -(6-метоксипиридин-3 -ил)этокси)бензил)-6-(6-метоксипиридин-3ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинформиат (RA09683951A)

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,42 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 2Н), 6,75-6,66 (м, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 5,29 (кв., J=6,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 1,66 (д, J=6,5 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=498.

Пример 3-8-3: 6-(2-фторпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)этокси)бензил)3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридинформиат (RA09683967A)

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,35-8,29 (м, 2Н), 8,10 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 7,64 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,46 (дт, J=5,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,75-6,72 (м, 2H), 6,71 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,29 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 1,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н) ppm; (М+1)=486.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I):

Q¹

или его фармацевтически приемлемой соли, где n равняется 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2;

Q¹ представляет собой (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-С₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)αлкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкилα, (c₁-C₁₀)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C- или NC-,

Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, где (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)αлкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)αлкил-С(О)O-, СООН-(C₁-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоαлкилα,

- 104 044589 (С₁-С₁₀)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (С1-С₁₀)алкил;

X представляет собой СН или N,

R¹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)алкиламин или NH2;

R2 представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)алкил-О-;

каждый из R3 и R⁴ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил, где каждый (С₂-С₉)гетероарил представляет собой ароматическую группу, которая состоит из 5-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где от 2 до 9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

каждый (С₂-С₉)гетероциклоалкил представляет собой неароматическую группу, которая состоит из 3-10 атомов, которые образуют по крайней мере одно кольцо, где 2-9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и каждый (С₂-С₉)гетероалкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветвленной или циклической цепью, состоящий из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод и остальные атомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
2. Способ по п.1, в котором боль является послеоперационной болью.
3. Способ по п.1, в котором боль представляет собой боль, связанную с остеоартритом.
4. Способ лечения остеоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, где n равняется 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2;

Q¹ представляет собой (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С2-С9)гетероарил или (С2-С9)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)αлкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циkлоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)αрила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-С₁₀)αлкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₁-С₁₀)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-,

Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, где (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)aлкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоaлкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C1-C1o)αлкuл-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (C₁-С₁₀)алкил;

X представляет собой СН или N,

R¹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)алкиламин или NH2;

R² представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)алкил-О-;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил, где каждый (С₂-С₉)гетероарил представляет собой ароматическую группу, которая состоит из 5-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где от 2 до 9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

каждый (С₂-С₉)гетероциклоалкил представляет собой неароматическую группу, которая состоит из 3-10 атомов, которые образуют по крайней мере одно кольцо, где 2-9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и каждый (С₂-С₉)гетероалкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветв- 105 044589 ленной или циклической цепью, состоящий из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод и остальные атомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислород.
5. Способ ингибирования родственной тропомиозину киназы А, родственной тропомиозину киназы

В или родственной тропомиозину киназы С, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, где n равняется 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2;

Q¹ представляет собой (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (Cз-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-С₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (Cl-Cl₀)αлкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C- или NC-,

Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, где (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C1-C1o)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (C₁-С₁₀)алкил;

X представляет собой СН или N,

R¹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)алкиламин или NH2;

R² представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)алкил-О-;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил, где каждый (С₂-С₉)гетероарил представляет собой ароматическую группу, которая состоит из 5-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где от 2 до 9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

каждый (С₂-С₉)гетероциклоалкил представляет собой неароматическую группу, которая состоит из 3-10 атомов, которые образуют по крайней мере одно кольцо, где 2-9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и каждый (С₂-С₉)гетероалкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветвленной или циклической цепью, состоящий из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод и остальные атомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
6. Способ ингибирования клеточного рецептора колониестимулирующего фактора-1 (c-FMS), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I):

- 106 044589

или его фармацевтически приемлемой соли, где n равняется 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2;

Q¹ представляет собой (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)αлкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)αрила, (С₂-С9)гетероарила, (C₁-С₁₀)αлкил-С(О)О-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₁-C₁₀)алкил-O-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F₃C- или NC-,

Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, где (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)αлкил-С(О)O-, СООН-(C₁-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C1-C10)алкuл-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (C₁-С₁₀)aлкил;

X представляет собой СН или N,

R¹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)алкиламин или NH2;

R² представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)алкил-О-;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил, где каждый (С₂-С₉)гетероарил представляет собой ароматическую группу, которая состоит из 5-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где от 2 до 9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

каждый (С2-С9)гетероциклоалкил представляет собой неароматическую группу, которая состоит из 3-10 атомов, которые образуют по крайней мере одно кольцо, где 2-9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и каждый (С2-С9)гетероалкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветвленной или циклической цепью, состоящий из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод и остальные атомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором n равно 1.
8. Способ по любому из пп.1-6, в котором m равно 1.
9. Способ по любому из пп.1-6, в котором n равно 1 и m равно 1.
10. Способ по любому из пп.1-6, где Q¹ представляет собой (С2-С9)гетероарил необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C1-C10)αлкила, (С2-С9)гетероалкила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (C6-C14)αрила, (С2-С9)гетероарила, (C1-C10)αлкил-С(О)O-, СООН-(C1-C10)алкила, СООН-(C3-C10)циклоалкила, (C1-C10)алкuл-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил.
11. Способ по п.10, где Q¹ представляет собой (С₂-С₉)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила или (C₃-C₁₀)циклоалкила.
12. Способ по п.10, где Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)αрила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-С₁₀)αлкил-С(О)О-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила, СООН-(Cз-C1o)циклоалкила, (C1-C1o)алкил-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил.
13. Способ по п.12, где Q² представляет собой (C₆-C₁₄)арил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₁-С₁₀)алкил-О- или -ОН.

- 107 044589
14. Способ по любому из пп.1-6, где X представляет собой N.
15. Способ по п.13, где X представляет собой N.
16. Способ по любому из пп.1-6, где R¹ представляет собой NH2.
17. Способ по п.12, где R¹ представляет собой NH2.
18. Способ по п.15, где R¹ представляет собой NH2.
19. Способ по любому из пп.1-6, где R² представляет собой (C₁-C₁₀)αлкил-О-.
20. Способ по п.18, где R² представляет собой (C₁-C₁₀)алкил-О-.
21. Способ по п.18, где R² представляет собой СН₃-О- или СН₃-СН₂-О-.
22. Способ по п.12, где каждый из R³ и R⁴ представляет собой Н.
23. Способ по п.12, где каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой Н.
24. Способ по любому из пп.1-6, где соединение имеет структуру формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Способ по любому из пп.1-6, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Способ по любому из пп.1-6, где соединение представляет собой

- 108 044589

или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Способ по любому из пп.1-6, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Способ по любому из пп.1-6, где соединение представляет собой

- 109 044589

или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ по любому из пп.1-6, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из:

1 -(3 -Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Нбензо [d] имидазол-2-амина,

1-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, 1-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина,

3 -(3 -метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)3 Н-имидазо [4,5-b]пиридина,

1 -(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-5-(4-(пиперидин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол1 -ил)-1Н-бензо [d] имидазола,

3-(3-Метокси-4-((4-метоксибензил)окси)бензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-2-амина,

3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридина,

2-(1-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амина,

4-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6ил)морфолина,

3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3Нимидазо[4,5-b]пиридина,

3 -(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-6-( 1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина,

3 -(3 -Метокси-4-((6-метилпиридин-3 -ил)метокси)бензил)-6-( 1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)3 Н-имидазо [4,5-b]пиридина,

3-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола,

2-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола,

2-(1-(3-(3-Метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метокси)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пропан-2-амина, и

3 -(3 -Метокси-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метокси)бензил)-6-(4-(пиперидин-3-ил)- 1Н-1,2,3-триазол1-ил)-3Н-имидазо[4,5-b] пиридина, или фармацевтически приемлемой соли вышеперечисленного.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, где формула (I) представлена следующим образом:

- 110 044589

или ее фармацевтически приемлемая соль, где n равняется 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2;

Q¹ представляет собой (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил, где (С₂-С₉)гетероарил или (С₂-С₉)гетероциклоалкил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-С₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-C₁₀)алкила, СООН-(С₃-С₁₀)циклоалкила, (C1-C1o)алкuл-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-,

Q² представляет собой (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил, где (С₆-С₁₄)арил или (С₂-С₉)гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, выбранными из (C₁-C₁₀)алкuла, (С₂-С₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-С₉)гетероциклоалкила, (С₆-C₁₄)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкил-С(О)O-, СООН-(C₁-С₁₀)алкила, СООН-(C₃-C₁₀)циклоалкила, (C1-C1o)алкuл-О-, -ОН, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N(O)C-, R⁷(O)CR⁸N-, F3C- или NC-, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляют собой H или (C₁-С₁₀)алкил;

X представляет собой СН или N,

R¹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)алкиламин или NH2;

R² представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или (C₁-C₁₀)алкил-О-;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-С₁₀)алкил, где каждый (С₂-С₉)гетероарил представляет собой ароматическую группу, которая состоит из 5-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где от 2 до 9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;

каждый (С2-С9)гетероциклоалкил представляет собой неароматическую группу, которая состоит из 3-10 атомов, которые образуют по крайней мере одно кольцо, где 2-9 атомов кольца представляют собой углерод и оставшиеся атомы кольца выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; и каждый (С2-С9)гетероалкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветвленной или циклической цепью, состоящий из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод и остальные атомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислород.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где Q¹ представляет собой (С2-С9)гетероарил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С10)алкила или (С3-С10)циклоалкила; и Q² представляет собой (С6-С₁₄)арил, необязательно замещенный одной - четырьмя группами, выбранными из (С1-С₁₀)алкила, (С₂-С₉)гетероалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, (С1-С₁₀)алкил-О- или -ОН.
32. Фармацевтическая композиция по п.30 или 31, где X представляет собой N.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, где R¹ представляет собой NH2 и R² представляет собой (С1-С₁₀)алкил-О-.
34. Фармацевтическая композиция по п.30, где соединение представляет собой

- 111 044589

или его фармацевтически приемлемая соль.

^gj) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

- 112 -