KR102368956B1 - 트로포미오신-관련 키나제(ｔｒｋ) 억제제 - Google Patents

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존 엘. 주니어 케인
글로리아 매튜스
마쿠스 멧츠
마이클 코테
진유 리우
앤드류 스콜테
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젠자임 코포레이션
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Abstract

트로포미오신-관련 키나제 억제제(Trk 억제제)는 질병의 치료에 유용한 소분자 화합물이다. Trk 억제제는 약제로서 그리고 약학적 조성물에 사용될 수 있다. Trk 억제제는 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 및/또는 암의 치료에 유용하고, 특히 골관절염(OA), 통증, 및 OA와 관련된 통증의 치료에 유용하다. Trk 억제제는 또한 트로포미오신-관련 키나제 A(TrkA), 트로포미오신-관련 키나제 B(TrkB), 트로포미오신-관련 키나제 C(TrkC), 및/또는 c-FMS(콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체)를 억제하는 데 유용하다.

Description

트로포미오신-관련 키나제(ＴＲＫ) 억제제{TROPOMYOSIN-RELATED KINASE (TRK) INHIBITORS}
관련 출원과의 상호참조
해당 없음
미연방 정부 후원 연구에 관한 진술
해당 없음
공동연구계약 관련 당사자들의 명칭
해당 없음
콤팩트 디스크로 제출한 자료의 참고에 의한 포함
해당 없음
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 트로포미오신-관련 키나제 억제제("Trk 억제제")에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물, 및 질병을 치료하기 위한 Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 및 암을 치료하기 위한 Trk 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 Trk 억제제는 골관절염(OA)을 치료하는 데, 통증을 치료하는 데, 수술 후 통증을 치료하는 데, OA와 관련된 통증을 치료하는 데, 그리고 트로포미오신-관련 키나제 A(TrkA), 트로포미오신-관련 키나제 B(TrkB), 및/또는 트로포미오신-관련 키나제 C(TrkC)를 억제하는 데, 그리고 c-FMS(콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체)를 억제하는 데 사용될 수 있다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 질소 원자와 1개 또는 2개의 수소 원자를 갖는 작용기를 의미한다. "아미노"는 일반적으로 본원에서 1차, 2차, 또는 3차 아민을 기술하기 위해 사용될 수 있고, 당업자는 이 용어가 본 개시내용에서 사용된 문맥을 고려하여 그에 대한 확인을 용이하게 알아낼 수 있을 것이다. 용어 "아민" 또는 "아민 기" 또는 "암모니아 기"는 암모니아(NH3)로부터 유래된 질소 원자를 함유하는 작용기를 의미한다. 아민 기는 바람직하게는 1차 아민으로, 이는 질소가 2개의 수소 원자 및 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴 기 또는 지방족 또는 방향족 기를 포함하는 1개의 치환기에 결합된 것을 의미한다. 아민 기는 2차 아민일 수 있으며, 이는 질소가 1개의 수소 원자 및 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴 기 또는 지방족 또는 방향족 기를 포함하는 2개의 치환기에 결합된 것을 의미하며, 이는 하기에 정의된 바와 같다. 아민 기는 3차 아민일 수 있으며, 이는 질소가 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴 기 또는 지방족 또는 방향족 기를 포함하는 3개의 치환기에 결합된 것을 의미한다. 아민 기는 또한 4차 아민일 수 있으며, 이는 지정된 아민 기가 네 번째 기에 결합되어 양으로 하전된 암모늄 기를 생성함을 의미한다.
본 발명에서의 임의의 또는 모든 아민은 유리 아민 형태(즉, 1차 아민의 경우 -NH2로서) 또는 약학적으로 허용되는 음이온을 사용하여 양성자화된 형태(즉, 1차 아민의 경우 -NH3 +Y-로서; 여기서, Y-는 약학적으로 허용되는 음이온임)일 수 있음이 이해된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미드 기"는 질소에 연결된 카르보닐 기를 포함하는 작용기를 의미한다. "카르보닐 기"는 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 의미하며, 이는 (C=O)로 나타낸다.
용어 "알칸"은 단일 결합에 의해 결합된 포화 탄화수소를 의미한다. 알칸은 선형 또는 분지형일 수 있다. "사이클로알칸"은 단일 결합에 의해 결합된 포화 탄화수소 고리이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 1 -C 10 ) 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 개수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 직쇄형 또는 분지형 또는 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 기는 1 내지 10개의 탄소, 또는 더 전형적으로는 1 내지 5개의 탄소를 갖는다. 예시적인 (C1-C10)알킬 기는 메틸(-CH3로 나타냄), 에틸(-CH2-CH3로 나타냄), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함한다. 다른 (C1-C10)알킬 기가 본 발명의 이득을 고려하면 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 2 -C 9 ) 헤테로알킬"은 2 내지 10개의 원자로 본질적으로 이루어진 포화 직쇄형 또는 분지형 또는 사이클릭 탄화수소를 의미하며, 여기서 원자들 중 2 내지 9개는 탄소이고, 나머지 원자(들)는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 (C2-C9)헤테로알킬 기가 본 발명의 이득을 고려하면 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 3 -C 10 ) 사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 및 상응하는 개수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 고리를 형성하는 비방향족 포화 탄화수소 기를 의미한다. (C3-C10)사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭일 수 있다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 기의 개별 고리들은, 공유 결합 치환에 더하여, 상이한 결합성(connectivity), 예를 들어, 융합, 가교, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C3-C10)사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르나닐, 바이사이클로-옥타닐, 옥타하이드로-펜탈레닐, 스피로-데카닐, 사이클로부틸로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸로 치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필로 치환된 사이클로헥실 등을 포함한다. 다른 (C3-C10)사이클로알킬 기가 본 발명의 이득을 고려하면 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 2 -C 9 ) 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 3 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 기를 의미하며, 여기서 고리 원자들 중 2 내지 9개는 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. (C2-C9)헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭일 수 있다. 이러한 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬 기의 개별 고리들은, 공유 결합 치환에 더하여, 상이한 결합성, 예를 들어, 융합, 가교, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자바이사이클로[2.2.2]헵타닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. (C2-C9)헤테로사이클로알킬 기는 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 주요 구조에 부착된다. 다른 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 기가 본 발명의 이득을 고려하면 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
용어 "지방족 기" 또는 "지방족"은 탄소 및 수소로 이루어진 비방향족 기를 의미하고, 임의로 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 다시 말하면, 지방족 기는 방향족 작용기를 함유하지 않는 탄소 및 수소로 이루어진 임의의 기이다. 지방족 기는 직쇄형, 분지형 또는 사이클릭일 수 있으며, 전형적으로 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "아릴 기"는 "아릴", "아릴 고리", "방향족", "방향족 기", 및 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 기는 카르보사이클릭 방향족 기를 포함하는데, 이는 전형적으로 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 아릴 기는 또한 헤테로아릴 기를 포함하는데, 이는 전형적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지면서 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 6 -C 14 )아릴"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 작용기를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C 2 -C 9 ) 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 원자를 갖는 방향족 작용기를 의미하며, 여기서 고리 원자들 중 2 내지 9개는 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. (C2-C9)헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭일 수 있다. 이러한 멀티사이클릭 헤테로아릴 기의 개별 고리들은, 공유 결합 치환에 더하여, 상이한 결합성, 예를 들어 융합 등을 가질 수 있다. 예시적인 (C2-C9)헤테로아릴 기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐 등을 포함한다. (C2-C9)헤테로아릴 기는 전형적으로 탄소 원자를 통해 주요 구조에 부착되지만, 당업자는 소정의 다른 원자, 예를 들어 헤테로 고리 원자가 주요 구조에 부착될 수 있는 경우를 인식할 것이다. 다른 (C2-C9)헤테로아릴 기가 본 발명의 이득을 고려하면 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬 아민"은 1개의 수소 원자 대신에 1차, 2차, 또는 3차 아민 기를 함유하는 (C1-C10)알킬을 의미하며, 이는 (C1-C10)알킬 아민 및 ((C1-C10)알킬)2 아민으로 나타낸다.
용어 "알킬 에스테르"는 1개의 수소 원자 대신에 에스테르 기를 함유하는 (C1-C10)알킬을 의미하며, 이는 -O(O)C-(C1-C10)알킬로 나타낸다.
용어 "알킬산"은 1개의 수소 원자 대신에 카르복실산 기를 함유하는 (C1-C10)알킬을 의미하며, 이는 (C1-C10)알킬-COOH로 나타낸다.
용어 "지방족 산"은 비방향족 탄화수소의 산을 의미하며, 이는 (C1-C10)알킬-COOH 및 (C3-C10)사이클로알킬-COOH로 나타낸다.
용어 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I), 또는 아스타틴(At) 이온을 의미한다.
용어 "메톡시"는 1개의 수소 원자 대신에 산소를 함유하는 (C1)알킬을 의미하며, 이는 -(O)CH3로 나타낸다.
용어 "폴리올"은 다수의 하이드록실(-OH) 기를 함유하는 알코올을 의미한다.
"치환된"은 알킬, 헤테로사이클릭 또는 아릴 기 내의 탄소의 하나 이상의 비-탄소 치환체로의 치환을 의미한다. 비-탄소 치환체는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
"비치환된"은 기가 단지 수소 및 탄소로만 구성됨을 의미한다.
3 내지 10원 고리는 폐쇄된 고리를 의미하며; 3 내지 10원 고리는 어사이클릭(acyclic), 방향족 또는 헤테로사이클릭일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 음이온"은 약학적 용도에 적합한 음이온을 의미한다. 약학적으로 허용되는 음이온은 할라이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 바이설페이트, 하이드록사이드, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설파이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 시트레이트, 디하이드로겐 시트레이트, 하이드로겐 시스테이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 및 콜레이트를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "디카르보닐"은 2개 이상의 인접 카르보닐 기를 함유하는 유기 분자를 지칭한다. C=O로 나타낸 카르보닐 기는, 예를 들어 알데하이드, 케톤, 및 탄소 원자에 이중 결합된 산소 원자를 갖는 다른 기일 수 있다. 예는 글리옥살, 메틸글리옥살, 디메틸 글리옥살, 및 3-데옥시글루코손을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "환자"는 필요성을 갖는 인간 및 다른 포유동물을 포함한 동물을 의미한다.
해당 없음
본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016064823789-pct00001
(상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q1은 H, 할로 또는 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
Q2는 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
X는 CH, N, 할로 또는 CR9이고,
여기서 R9는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2이고;
R1은 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, 또는 NH2이고;
R2는 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-O-, 또는 NH2이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, O-(C1-C10)알킬, 또는 NH2이거나 또는 R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고,
여기서 3 내지 10원 고리는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, O-(C1-C10)알킬, 또는 NH2이거나 또는 R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고,
여기서 3 내지 10원 고리는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환됨).
본 발명은 추가로 n이 1, 2, 또는 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 n이 1이고 m이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Q1이 H 또는 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 R1이 H, 할로, NH2, 또는 (C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 R2가 H, 할로, (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알킬-O-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 R2가 CH3-O- 또는 CH3-CH2-O-인 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 R3 및 R4가 각각 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 R5 및 R6이 각각 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112016064823789-pct00002
.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 골관절염과 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 c-FMS를 억제하는 방법에 관한 것이다.
해당 없음
본 발명은 트로포미오신-관련 키나제 억제제(Trk 억제제)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물, 및 질병을 치료하기 위한 Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 및 암을 치료하기 위한 Trk 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 Trk 억제제는 골관절염(OA)을 치료하는 데, OA와 관련된 통증을 치료하는 데, 그리고 트로포미오신-관련 키나제 A(TrkA), 트로포미오신-관련 키나제 B(TrkB), 트로포미오신-관련 키나제 C(TrkC)를 억제하는 데, 그리고 c-FMS(콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체)를 억제하는 데 사용될 수 있다.
트로포미오신-관련 키나제(Trk)는 뉴트로핀(NT)이라 불리는 가용성 성장 인자에 의해 활성화되는 고친화성 수용체이다. 1형 신경영양 티로신 키나제 수용체로도 불리는 TrkA는 신경 성장 인자(NGF)에 의해 활성화된다. TrkB는 뇌 유래 성장 인자 및 NT-4/5에 의해 활성화된다. TrkC는 NT3에 의해 활성화된다. Trk의 활성화는 세포 증식, 생존, 혈관생성 및 전이를 포함한 세포 신호전달에 관여하는 하류 키나제의 활성화로 이어진다. Trk는 OA를 포함한 다수의 질병에 관여되어 왔다.
본 발명은 또한 c-FMS(콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 수용체)의 억제제에 관한 것이다. c-FMS는 대식세포 기능의 조절에서 역할을 하고, 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 및 암에서 역할을 하는 것으로 여겨진다(문헌[Burns and Wilks, 2011, Informa Healthcare]).
OA는 만성 통증 및 관절 연골의 파괴를 특징으로 하는 만연된 쇠약성 관절 질병이다. 최근의 임상 시험은 OA 무릎 통증에서의 NGF의 차단에 대한 역할을 확인시켜 주었는데, 이는 항-NGF 차단 항체를 이용한 정맥내 주입에 의해 치료된 환자에서 유의한 통증 완화 및 높은 반응자율(responder rate)을 보여준다(문헌[Lane, 2010, N Engl J Med]). 그러나, 이러한 방식은 NGF 신호전달의 전신 억제로 인한 유해 사건에 대한 증가된 위험으로 이어질 수 있다(항-신경 성장 인자 작용제와 관련된 안전성 문제를 논의하기 위한 FDA 관절염 자문 위원회 회의(FDA Arthritis Advisory Committee Meeting to Discuss Safety Issues Related to the Anti-Nerve Growth Factor Agents); http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm286556.htm). 따라서, NGF-매개 OA 통증을 표적으로 하는 새로운 접근이 NGF에 대한 고친화성 수용체인 Trk의 억제제, 특히 TrkA의 억제제의 개발을 통해 채택되어 왔다(문헌[Nicol, 2007, Molecular Interv]). 본 발명의 Trk 억제제는 국부 전달되고, 그럼으로써 정맥내 항-NGF 투여에 대해 관찰된 전신 분포를 피한다. 이러한 치료 전략은 향상된 투여 편의성뿐만 아니라, 비-국부 부위에서의 생리학적으로 필요한 NGF 신호전달의 유지(즉, 감각/교감 신경 유지, 혈관신생)를 가능하게 함으로써 더 큰 안정성을 제공한다.
본 발명의 Trk 억제제는 벤즈이미다졸 유도체이다. 본 Trk 억제제는 국부 투여를 위한 소분자이다.
[도 1] 벤즈이미다졸
Figure 112016064823789-pct00003
본 발명은 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Trk 억제제로 Trk를 억제하는 방법 및 Trk 억제제로 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Trk 억제제로 OA를 치료하는 방법, 통증을 치료하는 방법, 및 수술 후 통증을 치료하는 방법, 그리고 OA와 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 국부 전달을 위한 주사를 포함한 다회 투여형으로 투여될 수 있다. Trk 억제제는 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물 내의 활성 약학적 성분이며; Trk 억제제는 또한 OA를 포함한 질병 및 OA와 관련된 통증을 치료하기 위한 다른 활성 성분들과 병용-투여(co-administere) 및/또는 동시-제형화(co-formulate)될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016064823789-pct00004
(상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q1은 H, 할로 또는 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
Q2는 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴이고;
X는 CH, N, 할로 또는 CR9이고,
여기서 R9는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2이고;
R1은 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, 또는 NH2이고;
R2는 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-O-, 또는 NH2이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, O-(C1-C10)알킬, 또는 NH2이거나 또는 R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고,
여기서 3 내지 10원 고리는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, O-(C1-C10)알킬, 또는 NH2이거나 또는 R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고,
여기서 3 내지 10원 고리는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환됨).
바람직한 구현예에서, 본 발명은 n이 1, 2, 또는 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n이 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n이 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m이 0인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m이 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 n이 1이고 m이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 H 또는 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 X가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 X가 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 H, 할로, NH2, 또는 (C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 할로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 NH2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 (C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R2가 H,할로, (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알킬-O-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 할로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 (C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 (C1-C10)알킬-O-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 CH3-O- 또는 CH3-CH2-O-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R3 및 R4가 각각 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6이 각각 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112016064823789-pct00005
.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 n이 1, 2, 또는 3인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n이 1인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n이 2인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n이 3인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m이 0인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m이 1인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 m이 2인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 n이 1이고 m이 1인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 H 또는 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 H인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬(O)P-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 X가 CH 또는 N인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 X가 CH인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 X가 N인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 H, 할로, NH2, 또는 (C1-C10)알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 H인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 할로인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 NH2인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 R1이 (C1-C10)알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R2가 H, 할로, (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알킬-O-인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 H인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 할로인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 (C1-C10)알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 (C1-C10)알킬-O-인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R2가 CH3-O- 또는 CH3-CH2-O-인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 화학식 II에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 가진 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 가진 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 가진 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 골관절염을 가진 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 골관절염을 가진 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 골관절염을 가진 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 통증을 가진 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물에 의해 치료되는 통증은 수술 후 통증이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 통증을 가진 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에 따른 화합물에 의해 치료되는 통증은 수술 후 통증이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 통증 및 수술 후 통증을 가진 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법 및 수술 후 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 골관절염과 관련된 통증을 가진 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 골관절염과 관련된 통증을 가진 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 골관절염과 관련된 통증을 가진 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제해야 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제해야 하는 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제해야 하는 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 A를 억제하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제해야 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제해야 하는 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제해야 하는 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 B를 억제하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제해야 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제해야 하는 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제해야 하는 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 트로포미오신-관련 키나제 C를 억제하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
(5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
(S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 c-FMS를 억제해야 하는 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, c-FMS를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 추가로 c-FMS를 억제해야 하는 환자에게 화학식 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, c-FMS를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 c-FMS를 억제해야 하는 환자에게 하기로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, c-FMS를 억제하는 방법에 관한 것이다:
1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
(5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 및
3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
화학식 I에 따른 적합한 Trk 억제제의 비제한적인 예가 표 1에 제시되어 있다. 표 1에 제시된 구조들 중 임의의 것은 또한 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함함이 이해된다. 바람직한 약학적으로 허용되는 음이온은 할라이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 바이설페이트, 하이드록사이드, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설파이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 시트레이트, 디하이드로겐 시트레이트, 하이드로겐 시스테이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 및 콜레이트를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 약학적으로 허용되는 음이온은 클로라이드, 카르보네이트, 및 바이카르보네이트를 포함한다.
[표 1] Trk 억제제
Figure 112016064823789-pct00006
Figure 112016064823789-pct00007
Figure 112016064823789-pct00008
Figure 112016064823789-pct00009
Figure 112016064823789-pct00010
Figure 112016064823789-pct00011
Figure 112016064823789-pct00012
Figure 112016064823789-pct00013
Figure 112016064823789-pct00014
Figure 112016064823789-pct00015
Figure 112016064823789-pct00016
Figure 112016064823789-pct00017
Figure 112016064823789-pct00018
Figure 112016064823789-pct00019
Figure 112016064823789-pct00020
Figure 112016064823789-pct00021
Figure 112016064823789-pct00022
Figure 112016064823789-pct00023
Figure 112016064823789-pct00024
Figure 112016064823789-pct00025
Figure 112016064823789-pct00026
Figure 112016064823789-pct00027
Figure 112016064823789-pct00028
Figure 112016064823789-pct00029
Figure 112016064823789-pct00030
Figure 112016064823789-pct00031
Figure 112016064823789-pct00032
Figure 112016064823789-pct00033
Figure 112016064823789-pct00034
Figure 112016064823789-pct00035
Figure 112016064823789-pct00036
Figure 112016064823789-pct00037
Figure 112016064823789-pct00038
Figure 112016064823789-pct00039
Figure 112016064823789-pct00040
Figure 112016064823789-pct00041
Figure 112016064823789-pct00042
Figure 112016064823789-pct00043
Figure 112016064823789-pct00044
Figure 112016064823789-pct00045
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 유효한 양으로 투여된다. 당업자는 개체 및 치료되는 질환에 따라 화학식 I의 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 통증 치료에 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 골관절염과 관련된 통증 치료에 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 골관절염 치료에 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 트로포미오신-관련 키나제를 억제하는 데 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 TrkA를 억제하는 데 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 TrkB를 억제하는 데 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다.본 발명의 또 다른 구현예에서, Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 TrkC를 억제하는 데 있어서의 용도를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 Trk 억제제는 단독으로 투여되거나 또는 Trk 억제제 또는 다수의 Trk 억제제들을 포함하는 약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 적합한 약학적 조성물은 Trk 억제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. Trk 억제제가 투여되는 형태, 예를 들어 분말, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 그것이 투여되는 경로에 부분적으로 좌우된다. Trk 억제제는, 예를 들어 경구 투여되거나 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 적합한 부형제는 무기 또는 유기 물질, 예컨대 젤라틴, 알부민, 락토스, 전분, 안정화제, 용융제, 유화제, 염 및 완충제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용액 또는 현탁액과 같은 관절내 제형에 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 구매가능한 불활성 겔 또는 액체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 투여되거나 또는 하나 이상의 추가 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물과 병용하여 투여되는 추가 약물은 통증 및 골관절염을 치료하기 위한 치료제를 포함한다. 추가 약물은 Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물과 병행 투여될 수 있다. 추가 약물은 또한 Trk 억제제 및 Trk 억제제를 포함하는 약학적 조성물과 순차적으로 투여될 수 있다.
Trk 억제제의 시험관내(Iin vitro) 및 생체내(in vivo) 효과 및 본 발명의 바람직한 Trk 억제제의 제조 방법이 실시예에 기재되어 있다.
실시예
실시예 1: 시험관내 연구
실시예 1-1: TrkA 활성
시약 및 소모품은 Sigma Aldrich사, Carna Biosciences사, 또는 Caliper Life Sciences사로부터 구매하였다. IC50 결정을 위한 모든 검정 반응 조건은 시간 및 효소 농도에 대하여 선형 범위 내에 있었다. 384웰 폴리프로필렌 플레이트에서, TrkA(0.4 nM, Carna 08-186)를 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 10 μM 오르토바나듐산나트륨 및 10 μM 베타-글리세로포스페이트를 함유하는 100 mM Hepes-NaOH pH 7.5 완충액 및 2.5% DMSO의 농도를 갖는 화합물 중에서 실온에서 15분 동안 사전-인큐베이션하였다. 상기 언급된 완충액 중의 동일 부피의 펩티드 기질(Caliper Life Sciences 카탈로그 번호 760430) 및 ATP를 사용하여 반응을 개시하였다. 반응물 중의 최종 농도는 200 pM TrkA, 1.5 μM 펩티드 기질 및 55 μM ATP(ATP Km)였다. 반응물을 실온에서 180분 동안 인큐베이션하고 과량의 EDTA(100 mM Hepes-NaOH pH 7.5, 0.02% Brij, 0.1% CR-3, 0.36% DMSO 및 100 mM EDTA)를 함유하는 완충액으로 종결시켰다. 이 플레이트를 -2250 볼트의 상류 전압, -500 볼트의 하류 전압 및 -1.6 psi의 진공 압력으로 오프-칩 이동도 시프트 유형 검정(off-chip mobility shift type assay)에서 LabChip 3000(Caliper Life Sciences사, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재) 상에서 1회 사이클 동안 움직이게 하였다. LabChip 3000은 각각의 웰 내에 존재하는 플루오레세인 표지된 펩티드 기질과 플루오레세인 표지된 펩티드 생성물을 분리하고 이들의 형광 신호를 측정한다. 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이를 측정하고 생성물 피크 높이를 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이들의 합으로 나누어서 결과를 전환율(%)로 표현한다. 모든 각각의 플레이트에 대해, 100% 억제율(포화 농도의 스타우로스포린(staurosporine)에 의함) 및 0% 억제율(효소 및 DMSO와 함께 기질) 대조군을 사용하여 시험 화합물의 억제율(%) 및 Z' 값을 계산하였다.
표 2는 선택된 화합물에 대한 TrkA IC50을 나타낸다.
실시예 1-2: TrkB 활성
시약 및 소모품은 Sigma Aldrich사, Carna Biosciences사, 또는 Caliper Life Sciences사로부터 구매하였다. IC50 결정을 위한 모든 검정 반응 조건은 시간 및 효소 농도에 대하여 선형 범위 내에 있었다. 384웰 폴리프로필렌 플레이트에서, TrkB(0.6 nM, Carna 08-187)를 0.01% 트리톤 X-100, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 10 uM 오르토바나듐산나트륨 및 10 μM 베타-글리세로포스페이트를 함유하는 100 mM Hepes-NaOH pH 7.5 완충액 및 2.5% DMSO의 농도를 갖는 화합물 중에서 실온에서 15분 동안 사전-인큐베이션하였다. 상기 언급된 완충액 중의 동일 부피의 펩티드 기질(Caliper Life Sciences 카탈로그 번호 760430) 및 ATP를 사용하여 반응을 개시하였다. 반응물 중의 최종 농도는 300 pM TrkB, 1.5 μM 펩티드 기질 및 70 μM ATP(ATP Km)였다. 반응물을 실온에서 180분 동안 인큐베이션하고 과량의 EDTA(100 mM Hepes-NaOH pH 7.5, 0.02% Brij, 0.1% CR-3, 0.36% DMSO 및 100 mM EDTA)를 함유하는 완충액으로 종결시켰다. 이 플레이트를 -2250 볼트의 상류 전압, -500 볼트의 하류 전압 및 -1.6 psi의 진공 압력으로 오프-칩 이동성 시프트 유형 검정에서 LabChip 3000(Caliper Life Sciences사, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재) 상에서 1회 사이클 동안 작동되게 하였다. LabChip 3000은 각각의 웰 내에 존재하는 플루오레세인 표지된 펩티드 기질과 플루오레세인 표지된 펩티드 생성물을 분리하고 이들의 형광 신호를 측정한다. 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이를 측정하고 생성물 피크 높이를 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이들의 합으로 나누어서 결과를 전환율(%)로 표현한다. 모든 각각의 플레이트에 대해, 100% 억제율(포화 농도의 스타우로스포린에 의함) 및 0% 억제율(효소 및 DMSO와 함께 기질) 대조군을 사용하여 시험 화합물의 억제율(%) 및 Z' 값을 계산하였다.
표 2는 선택된 화합물에 대한 TrkB IC50을 나타낸다.
실시예 1-3: TrkC 활성
촉매 도메인인 인간 TrkC[기탁 번호 NP_002521.2의 456-825(말단) 아미노산]를 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 N-말단 GST-융합 단백질(69 kDa)로서 발현하였다. 글루타티온 세파로스 크로마토그래피를 사용함으로써 GST-TRKC를 정제하고 -80C에서 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.05% Brij35, 1 mM DTT, 10% 글리세롤, pH7.5 중에 저장하였다. 오프-칩 이동도 시프트 검정에 의해 키나제 활성을 측정하였다. 이 효소를 100 uM의 ATP(Mg/또는 Mn)/ATP)의 존재 하에서 형광-표지된 기질, Srctide와 인큐베이션하였다. 인산화된 기질과 비인산화된 기질을 LabChip™3000에 의해 분리 및 검출하였다.
표 2는 선택된 화합물에 대한 TrkC IC50을 나타낸다.
실시예 1-4: c-FMS 활성
시약 및 소모품은 Sigma Aldrich사, Carna Biosciences사, 또는 Caliper Life Sciences사로부터 구매하였다. IC50 결정을 위한 모든 검정 반응 조건은 시간 및 효소 농도에 대하여 선형 범위 내에 있었다. 384웰 폴리프로필렌 플레이트에서, c-FMS(0.14 nM, Carna 08-155)를 0.01% 트리톤 X-100, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 10 uM 오르토바나듐산나트륨 및 10 μM 베타-글리세로포스페이트를 함유하는 100 mM Hepes-NaOH pH 7.5 완충액 및 2.5% DMSO의 농도를 갖는 화합물 중에서 실온에서 15분 동안 사전-인큐베이션하였다. 상기 언급된 완충액 중의 동일 부피의 펩티드 기질(Caliper Life Sciences 카탈로그 번호 760430) 및 ATP를 사용하여 반응을 개시하였다. 반응물 중의 최종 농도는 70 pM c-FMS, 1.5 μM 펩티드 기질 및 500 μM ATP(ATP Km)였다. 반응물을 실온에서 120분 동안 인큐베이션하고 과량의 EDTA(100 mM Hepes-NaOH pH 7.5, 0.02% Brij, 0.1% CR-3, 0.36% DMSO 및 100 mM EDTA)를 함유하는 완충액으로 종결시켰다. 이 플레이트를 -2250 볼트의 상류 전압, -500 볼트의 하류 전압 및 -1.6 psi의 진공 압력으로 오프-칩 이동성 시프트 유형 검정에서 LabChip 3000(Caliper Life Sciences사, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재) 상에서 1회 사이클 동안 작동되게 하였다. LabChip 3000은 각각의 웰 내에 존재하는 플루오레세인 표지된 펩티드 기질과 플루오레세인 표지된 펩티드 생성물을 분리하고 이들의 형광 신호를 측정한다. 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이를 측정하고 생성물 피크 높이를 기질 및 생성물 둘 모두에 대한 피크 높이들의 합으로 나누어서 결과를 전환율(%)로 표현한다. 모든 각각의 플레이트에 대해, 100% 억제율(포화 농도의 스타우로스포린에 의함) 및 0% 억제율(효소 및 DMSO와 함께 기질) 대조군을 사용하여 시험 화합물의 억제율(%) 및 Z' 값을 계산하였다.
표 2는 선택된 화합물에 대한 c-FMS IC50을 나타낸다.
[표 2] 대표적인 Trk 억제제의 시험관내 결과
[TrkA, TrkB 및 c-FMS IC50]
Figure 112016064823789-pct00046
Figure 112016064823789-pct00047
Figure 112016064823789-pct00048
Figure 112016064823789-pct00049
Figure 112016064823789-pct00050
Figure 112016064823789-pct00051
Figure 112016064823789-pct00052
Figure 112016064823789-pct00053
n/d는 아무것도 검출되지 않음을 나타냄
--는 시험되지 않음을 나타냄
실시예 2: 생체내 연구
실시예 2-1: 재활성화된 펩티도글리칸 - 폴리사카라이드 무릎 관절염에 대한 Trk 억제제의 효과
수컷 루이스(Lewis) 래트들을 7일 동안 시험 시설에 순응시켰다. 래트들을 슈-박스(shoe-box) 폴리카르보네이트 케이지 내에 케이지당 5마리로 수용하였는데, 이때 케이지에는 와이어 탑(wire top) 및 우드 칩 베딩(wood chip bedding)이 마련되어 있고 먹이 및 물 병을 매달아두었다.
일수 -21에, 수컷 루이스 래트들을 체중에 의해 처리군들에 무작위 배정하였다. 래트들을 마취시키고, 우측 무릎에 펩테도글리칸-폴리사카라이드(PGPS)를 주사하여 PGPS 관절염을 유도하였다. PGPS의 IV 꼬리 주사에 의해 일수 0 및 14에 관절염을 재활성하였다. 동물들에게 일수 -7에 비히클, 트리암시놀론 및 시험 화합물을 관절내 투여하였다. 처리군들은 하기 표 3에 제시되어 있다.
[표 3] PGPS 무릎 관절염 처리군
Figure 112016064823789-pct00054
래트들을 기준선에서 일수 0, 4, 14 및 18에 체중을 재었다. 기준선에서 그리고 일수 0, 2, 4, 14, 16 및 18에 캘리퍼로 무릎 두께를 측정하였다. 보행 분석이 일수 0 내지 4 및 14 내지18에 있었으며, 이때 선택된 동물들의 비디오 기록이 일수 3 및 17에 있었다. 발의 복면(ventral surface)에 잉크를 적용하고 종이를 가로질러 이동하는 동안의 체중 지지를 문서로 기재함으로써 보행 분석을 수행하였다.
동물들을 일수 18에 종결지었다. 우측 무릎을 제거하고, 외부 조직을 트리밍하고, 10% 중성 완충 포르말린 중에 수집하였다. 포르말린 완충액 중에서 2일 그리고 10% 포름산 석회제거제(decalcifier) 중에서 3일 후에, 무릎을 정면 평면에서 대략 동일한 2개의 절반부로 절단하고, 파라핀 포매를 위해 처리하고 T. 블루(T. Blue)로 염색하였다. 이어서, 골 흡수, 염증, 판누스(pannus) 및 연골 손상에 대하여 조직학적 검사를 수행하였다.
체중, 보행 장애 및 캘리퍼 측정치를 더넷 다중 비교 사후 검정(Dunnett's multiple comparison post-test)과 함께 일원분산분석(일원 ANOVA)을 사용하여 분석하였다. 보행 점수를 더넷 다중 비교 사후 검정과 함께 크루스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test)(비모수적(non-parametric) ANOVA)을 사용하여 분석하였다. 조직병리학 점수를 더넷 다중 비교 사후 검정과 함께 크루스칼-왈리스 검정(비모수적 ANOVA)을 사용하여 분석하였다.
비히클 대조군 동물은 연구 과정에 걸쳐 평균 대략 96 g의 체중이 증가되었는데, 이는 비-재활성화된 대조군으로부터 유의한 감소였다. 처리군들 중 어느 것과 대비해도 유의한 차이는 없었다. 두 번째 재활성화 후에, 몇몇 동물들은 전신 PGPS 염증을 발생시켰으며, 이는 발목에 영향을 주어서 통증 측정을 어렵게 하였다. 비히클 대조군에 대한 보행 점수 및 장애는 첫 번째 재활성화 후 2일째에 그리고 두 번째 재활성화 후 1일째에 피크였으며, 2개의 사전-재활성화 시점(일수 0 및 14)을 제외하고는 모든 시점에서 비-재활성화된 대조군에 비하여 유의하게 증가하였다. 첫 번째 재활성화는 피크가 더 높았지만, 더 급격히 하락하였다. 이러한 패턴은 무릎 캘리퍼 측정치에 대해서는 역전되었는데, 무릎 캘리퍼 측정치는 두 번째 재활성화 후에 훨씬 더 높은 피크 및 더 급격한 하락이 있었다. 병리조직 절편(histopathology section)은 최소 내지 경도의 판누스 및 연골 손상과 최소 내지 중등도의 골 흡수와 함께 현저한 염증 내지 중도의 염증을 가졌다. 모든 파라미터들은, 골 흡수(이는 최소부터 현저함에 이르는 범위임)를 제외하고는, 비-재활성화된 대조군(이는 최소한의 병변을 가짐)에 비하여 유의하게 증가하였다.
0.06 mg의 트리암시놀론으로 처리된 동물들은 첫 번째 재활성화(일수 1 내지 4) 전체에 걸쳐 그리고 두 번째 재활성화의 일수 15, 17, 및 18에 유의하게 감소된 보행 점수 및 장애를 가졌다. AUC 값 또한 유의하게 감소하였는데, 이는 각각의 재활성화를 개별적으로 계산하였든지(74 내지 99%) 또는 합산하였든지(88 내지 92%) 어느 것이든 간에 그러하였다. 무릎 캘리퍼 측정치는 일수 2, 4, 16, 및 18에, 이뿐만 아니라 일수 0에 첫 번째 재활성화 전에도 유의하게 감소하였는데, 이는 AUC에서의 53 내지 106%의 감소에 상응하였다. 병리조직 절편은 모든 파라미터에서 유의한 61 내지 88% 감소를 가졌으며, 합산 점수에서 유의한 74% 감소를 가졌다.
1 mg의 3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민으로 처리된 동물들은 첫 번째 재활성화 전체에 걸쳐 보행 점수 및 장애에서 유의한 감소를 가졌다. 점수는 두 번째 재활성화 전체에 걸쳐 유의하게 감소되었으며, 장애에 있어서의 감소는 일수 15, 17, 및 18에 유의하였다. 제1(92 내지 93%) 및 제2(85 내지 86%) 재활성화에 대한 AUC 값은 점수 및 장애 둘 모두에 대해 유의하게 감소되었으며, 합산한 AUC는 장애에 대해 유의하게 감소되었다(84%). 무릎 캘리퍼 측정치는 (두 번째 재활성화 직전인) 일수 14에 유의하게 감소하였다. AUC 값은 대체로 처리에 의한 영향을 받지 않았다. 병리조직 절편은 모든 파라미터에서 유의한 49 내지 94% 감소를 가졌으며, 합산 점수에서 유의한 70% 감소를 가졌다.
실시예 2-2: 모노소듐 요오도아세테이트 유도 골관절염에 대한 Trk 억제제의 효과
수컷 위스타(Wistar) 래트들을 5일 동안 시험 시설에 순응시켰다. 래트들을 콥 베딩(cob bedding) 및 물병이 마련된 미세격리기(micro-isolator) 슈-박스 폴리카르보네이트 케이지들 내에 개별적으로 수용하였다. 기지의 조성 및 영양 성분의 건조된 펠릿형 먹이를 자유롭게(ad libitum) 제공하였다.
동물들을 온라인 난수 발생기를 사용하여 처리 유형에 의해 무작위 배정하였다. 각각의 처리군에 소정 번호를 할당하고, 난수 발생기에 넣고, 기록하고, 이어서 관련 처리에 다시 옮겼다. 모든 주사는, 처리가 "반대측(Contralateral)"을 지시하지 않는다면, 좌측 다리에 제공되었으며, 반대측인 경우에는 주사가 우측 다리에 제공되었다. 시험 관리자가 볼 수 없게 하기 위하여 처리 주사 시에 모든 동물에 대해 양쪽 다리를 면도하였다.
래트들을 모노소듐 요오도아세테이트(MIA)(이 작용제는 동물에서 골관절염을 유도하는 데 사용됨)에 의한 주사 전 당일에 체중을 측정하였다. 주사 당일에, 군 2 내지 8로부터의 래트들은 유도하기 적어도 1시간 전에 피하(SC) 용량의 부프레노르핀을 투여받았다. 마취 유도를 모든 군에 대해 달성하였다. 이어서, 나이브(naive) 동물을 회복실에 두었다. 다른 모든 동물들은 MIA의 주사액을 투여받았다. MIA를 투여받은 동물에서는, 뒷다리를 굽히고 MIA(25 μL)의 주사액을 27 게이지 1/2 인치 바늘을 사용하여 관절내 공간에 주사하였다. 표준 수술 후 관리를 수행하였다(48시간 동안 일일 2회).
Figure 112016064823789-pct00055
*락트산 첨가 링거액(Lactated Ringer's Solution): 주사 대조군/플라세보.
일수 8에, 시험 대상품을 전술된 바와 같이 투여하였다. 유도 후 일수 -1, 7, 14, 21, 28, 및 35에, 체중 지지를 평가하였다. 플렉시글라스 챔버를 사용하여 체중 지지 척도를 이용하여 각각의 뒷다리에 분포된 체중의 양을 평가하였다. 동물들을 시험 전 적어도 5분 동안 챔버에 순응시키고, 체중 분포를 5회 기록하였다.
체중 결과에서 치료에 기인되는 유해한 관찰은 발견되지 않았다. MIA/LRS는 MIA/3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민동측100 μg 및 30 μg(일수 35에)보다 유의하게 더 악화되었다(p<0.05).
3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 100 및 30 μg 동측 주사는 투여 후 4주 전체에 걸쳐 유효하였다. 3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 10 μg 동측 효능은 투여 후 2 내지 4주째에 관찰되었다. 3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 100 μg 반대측은 연구 전체(1 내지 4주)에 걸쳐 어떠한 시점에서도 전신 통증 완화를 나타내지 않았으며, 한편 3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 30 μg 반대측 투여는 단지 3주 시점에서 효능을 나타내었고, 3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 10 μg 반대측 투여는 투여 후 3 및 4주째에 효능을 나타내었다.
동물들을 일수 36에 종결지었다. 양쪽 뒷무릎(stifle)을 각각의 동물로부터 수집하고; 피부를 관절로부터 제거하고, 지방 패드의 많은 부분을 관절과 함께 온전한 상태로 두면서 슬개골을 제거하였다. 뒷무릎을 적절한 카세트 내에 넣었는데, 이때 롤형 거즈를 사용하여 카세트 내에 뒷무릎을 고정시켰으며; 이어서 4% 파라포름알데하이드 중에 넣었다. 이들 샘플을 조직학적으로 조사하였다.
조직병리학은 무릎 관절에서 3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민에 기인되는 유해한 변화를 보여주지 않았다.
실시예 3: Trk 억제제의 합성
실시예 3- 1: 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 합성
실시예 3-1- 1: 3 - 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 )벤조니트릴의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(2.43 g, 16.29 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(6.68 g, 20.50 mmol) 및 p-메톡시벤질 클로라이드(2.81 g, 17.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하고 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 황백색(off-white) 고체로서 4.56 g(100% 초과)의 3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 조(crude) 물질을 다음 반응에서 정제 없이 사용하였다.
실시예 3-1-2: (3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 )페닐) 메탄아민의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 조 상태의 3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤조니트릴(4.39 g, 16.29 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬(0.93 g, 24.44 mmol; 주의: 가스 발생 및 중간 정도의 발열)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 1시간 후, 물(930 μL)을 서서히 첨가하면서(가스 발생) 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액(930 μL) 및 추가 물(2.8 mL)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 이어서 에틸 아세테이트의 보조 하에 셀라이트(Celite)를 통해 그것을 여과하였다. 여과액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 3.90 g(2개의 단계에 대해 86%)의 3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-1- 3: 4 - 브로모 - N -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-2- 니트로아닐린의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민(4.48 g, 16.39 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(3.43 g, 15.61 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.52 g, 19.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 가열 환류하였다. 16시간 후, 오렌지색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 반고체로서 7.71 g(99%)의 4-브로모-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-2-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 3-1- 4: 4 - 브로모 - N 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )벤젠-1,2- 디아민의 제조
테트라하이드로푸란(100 mL), 에탄올(25 mL), 및 물(25 mL) 중 4-브로모-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-2-니트로아닐린(7.71 g, 16.30 mmol)의 교반 현탁액에 염화암모늄(0.44 g, 8.15 mmol) 및 철 분말(9.10 g, 163 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 에탄올의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 6.73 g(95%)의 4-브로모-N 1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 3-1- 5: 5 - 브로모 -1-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2- 아민의 제조
물(75 mL) 중 브롬화시안(아세토니트릴 중 5.0 M, 5.0 mL, 25.0 mmol)의 교반 용액에 메탄올(75 mL), 아세토니트릴(75 mL), 및 디클로로메탄(25 mL) 중 4-브로모-N 1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)벤젠-1,2-디아민(3.40 g, 7.67 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디아민 용액의 첨가를 45분에 걸쳐 수행하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.46 g의 오렌지색을 띤 갈색(orange-brown) 고체를 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여, 황백색 고체로서 1.54 g의 5-브로모-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-1- 6: 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 제조
1,4-디옥산(8 mL) 및 물(6 mL) 중 5-브로모-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.28 g, 0.59 mmol)의 교반 현탁액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.15 g, 0.73 mmol), 인산칼륨(0.44 g, 2.06 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.016 g, 0.059 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.007 g, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃까지 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.33 g의 담녹색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 0.13 g(48%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.05 - 6.87 (m, 6H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) ppm; (M+1) 470.
실시예 3- 2: 5 - 브로모 -1-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2- 아민으로부터의 추가 화합물의 합성
적절한 보론산/보로네이트 에스테르 커플링 파트너를 사용함으로써 실시예 3-1에 기재된 절차를 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다:
실시예 3-2- 1: 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-5-(피리미딘-5-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 9.07 (m, 3H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.71 (br s, 2H), 6.66 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) 468.
실시예 3-2- 2: 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-5-(피리딘-4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.72 - 6.64 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) 467.
실시예 3-2- 3: 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-5-(1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H) ppm; (M+1) 569.
실시예 3-3: (5-(2-아미노-1-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드의 합성
실시예 3-3- 1: 4 - 요오도 - N -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-2- 니트로아닐린의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)메탄아민(5.02 g, 18.37 mmol)의 교반 용액에 1-플루오로-4-요오도-2-니트로벤젠(4.67 g, 17.49 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.83 g, 21.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 가열 환류하였다. 17시간 후, 오렌지색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 반고체로서 9.49 g(100% 초과)의 4-요오도-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-2-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 3-3- 2: 4 - 요오도 - N 1 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )벤젠-1,2- 디아민의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL), 에탄올(50 mL), 및 물(10 mL) 중 4-요오도-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-2-니트로아닐린(9.10 g, 17.49 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄(7.48 g, 139.9 mmol) 및 황산철(II) 7수화물(14.59 g, 52.47 mmol)을 첨가하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 아연(3.43 g, 52.47 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 점차로 가온하여 환류하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물의 색은 오렌지색에서 올리브그린색(olive-green)으로 바뀌었다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 수성 혼합물을 클로로포름(x 3)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 고체로서 8.32 g(97%)의 4-요오도-N 1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 3-3- 3: 5 - 요오도 -1-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2- 아민의 제조
디클로로메탄(100 mL) 및 메탄올(50 mL) 중 4-요오도-N 1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)벤젠-1,2-디아민(8.32 g, 16.97 mmol)의 교반 현탁액에 브롬화시안 용액(아세토니트릴 중 5.0 M, 17.0 mL, 85.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액(250 mL)으로 처리하고 실온에서 교반되게 하였다. 15분 후, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 황갈색 고체로서 4.42 g(51%)의 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-3- 4: 5 -(6- 클로로피리딘 -3-일)-1-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(4 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.40 g, 0.78 mmol)의 교반 현탁액에 (6-클로로피리딘-3-일)보론산(0.14 g, 0.89 mmol), 인산칼륨(0.58 g, 2.72 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.044 g, 0.16 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.017 g, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃까지 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 클로로포름(x 3)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.43 g의 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 24 g SiO2 금 컬럼, 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 담황색 고체로서 0.23 g(58%)의 5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-3-5: (5-(2-아미노-1-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드의 제조
1,4-디옥산(4 mL) 중 5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 현탁액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.029 g, 0.37 mmol), 4,5-비스 (디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(0.035 g, 0.060 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.007 g, 0.030 mmol), 및 탄산세슘(0.20 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 150℃까지 가열하였다. 45분 후, 디메틸포스핀 옥사이드(0.029 g, 0.37 mmol), 4,5-비스 (디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(0.035 g, 0.060 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.007 g, 0.030 mmol)의 추가 분량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기(45분, 150℃) 내에서 두 번째 라운드의 가열을 거치게 하였다. 두 번째 가열 사이클 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 클로로포름(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.24 g의 밝은 황색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 금 컬럼, 5 내지 10% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황색 고체로서 0.052 g(32%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.68 (d, J = 13.5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 543.
실시예 3- 4: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(피리미딘-5-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 합성
실시예 3-4-1: tert -부틸 3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질카르바메이트의 제조
아세토니트릴(250 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-3-메톡시벤질카르바메이트(22.44 g, 88.59 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(30.61 g, 221.5 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 하이드로클로라이드(18.33 g, 94.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하고 교반하였다. 23시간 후, 담녹색 현탁액을 실온까지 냉각되게 하고 물(600 mL)로 희석시켰으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물로 세척하였다. 촉촉한 고체를 디클로로메탄(300 mL) 중에 용해시키고, 소량의 물을 분리하여 제거하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 31.92 g(96%)의 tert-부틸 3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-4-2: (3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐) 메탄아민의 제조
디클로로메탄(100 mL) 중 tert-부틸 3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질카르바메이트(31.92 g, 85.25 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(75 mL, 973.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(250 mL) 중에 용해시켰다. 산성 용액을 디에틸 에테르(2 x 125 mL; 유기 상을 폐기함)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 진한 수산화암모늄을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 이어서, 염기성 수성 상을 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 21.46 g(92%)의 (3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-4- 3: 4 - 요오도 - N -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-2- 니트로아닐린의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 (3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민(5.00 g, 18.23 mmol)의 교반 용액에 1-플루오로-4-요오도-2-니트로벤젠(4.55 g, 17.04 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.30 g, 25.56 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 가열 환류하고 교반하였다. 4시간 후, 오렌지색을 띤 갈색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(150 mL)로 희석시켰다. 생성된 밝은 오렌지색 침전물을 여과에 의해 단리하고 물로 세척하였다. 촉촉한 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 소량의 물을 분리하여 제거하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 오렌지색 고체로서 7.10 g(80%)의 4-요오도-N-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-2-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 3-4- 4: 4 - 요오도 - N 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )벤젠-1,2- 디아민의 제조
테트라하이드로푸란(100 mL), 메탄올(50 mL), 및 물(10 mL) 중 4-요오도-N-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-2-니트로아닐린(7.10 g, 13.62 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄(5.83 g, 109.0 mmol) 및 황산철(II) 7수화물(13.25 g, 47.67 mmol)을 첨가하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 아연(3.12 g, 47.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 점차로 가온하여 환류하였다. 20분 후, 반응 혼합물의 색은 오렌지색에서 올리브그린색으로 바뀌었다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 클로로포름으로 세척하였다. 이어서, 여과액을 5 N 수산화암모늄 용액(75 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 고체로서 6.49 g의 4-요오도-N 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 3-4- 5: 5 - 요오도 -1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 제조
에탄올(100 mL) 중 4-요오도-N 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)벤젠-1,2-디아민의 교반 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(4.45 g, 30.03 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.075 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온 환류함에 따라, 고체는 점차로 용해되어 오렌지색 용액을 수득하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 물(250 mL)을 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 촉촉한 고체를 에틸 아세테이트(250 mL) 중에 용해하고, 이 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 황갈색 고체로서 5.99 g(91%)의 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
실시예 3-4- 6: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(피리미딘-5-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(4 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.37 g, 0.74 mmol)의 현탁액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.19 g, 0.93 mmol), 인산칼륨(0.55 g, 2.60 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.021 g, 0.074 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.008 g, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃까지 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 클로로포름(x3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.45 g의 담녹색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 0.14 g(40%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 - 9.14 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5, 1H), 8.12 (d, J = 1.7, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 454.
실시예 3- 5: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 합성
실시예 3-4의 합성을 위하여 실시예 3-4-6에 기재된 절차에 따라 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 및 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 제조하였다. 산성 조건 하에서 보호하는 카르바메이트를 제거한 후에 최종 생성물을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)d 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H) ppm; (M+1) = 525.
실시예 3- 6: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(4-(피페리딘-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성
디메틸 설폭사이드(4 mL) 및 물(1 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.32 g, 0.63 mmol)의 현탁액에 3-에티닐피페리딘 하이드로클로라이드(0.11 g, 0.75 mmol), 아지드화나트륨(0.051g, 0.79 mmol), L-아스코르브산 나트륨 염(0.025 g, 0.13 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.023 mg, 0.158 mmol), 탄산칼륨(0.13 g, 0.95 mmol), 및 요오드화구리(I)(0.024 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 청색 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후, 황색 혼합물을 5 N 수산화암모늄 용액으로 희석시키고 클로로포름(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.53 g의 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 24 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 10% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 백색 포말 고체로서 0.15 g(45%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 3H) ppm; (M+1) = 526.
실시예 3- 7: 2 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 합성
실시예 3-7- 1: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5- 카르보니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(1.00 g, 1.99 mmol)의 교반 용액에 시안화아연(II)(0.64 g, 3.52 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.46g, 0.40 mmol) 및 탄산칼륨(0.63 g, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 황색 고체로서 0.70 g(87%)의 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴을 수득하였다.
실시예 3-7- 2: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5- 카르복실산의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴(0.70 g, 1.75 mmol)의 용액에 50% 수산화나트륨 용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하고 교반하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Prep-HPLC)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.50 g(68%)의 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산을 수득하였다.
실시예 3-7-3: tert -부틸 4-(2-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-카르보닐)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 중 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산(0.30 g, 0.72 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.24 g, 0.98 mmol), 1-[비스 (디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.34 g, 0.89 mmol), 디이소프로필아민(0.19 g, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 황색 고체로서 0.30 g(65%)의 tert-부틸 4-(2-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-7-4: tert -부틸 4-(5-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(T3P)(2.70 g, 8.49 mmol) 중 tert-부틸 4-(2-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.18 g, 0.28 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민(0.42 g, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 황색 고체로서 0.14 g(70%)의 tert-부틸 4-(5-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-7- 5: 2 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.090 mg, 0.14 mmol)의 -20℃ 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.010 g(14%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d8.43 (s, 1H),8.19 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.67 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H),6.76 - 6.72(m, 3H), 5.32 (s, 2H),5.03 (s, 2H),3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.31 - 3.29(m, 2H), 3.23 - 3.21(m, 1H), 2.92 - 2.88(m, 2H), 2.23 - 2.21(m, 2H),2.02 - 1.98(m, 2H)ppm; (M+1) = 527.
실시예 3- 8: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(피페리딘-4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 합성
실시예 3-8-1: tert -부틸 4-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 및 2 M 탄산나트륨 용액(3.2 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.801g, 1.60 mmol)의 교반 용액에 4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-5, 6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.65 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 [1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.12 mg, 0.16 mmol)로 처리하고 100℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 여과하였다. 여과액을 물(30 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.79 mg(89%)의 tert-부틸 4-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-8-2: tert -부틸 4-(1-(4- 하이드록시 -3-메톡시벤질)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
메탄올(15 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.56g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 포름산암모늄(0.63 g, 10 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (0.30 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에서 60℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.42 g(96%)의 tert-부틸 4-(1-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-8-3: tert -부틸 4-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.51g, 1.16 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.32 g, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(219 mg, 1.39 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(20 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 고체로서 0.53 g(82%)의 tert-부틸 4-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-8- 4: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(피페리딘-4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 제조
디클로로메탄(1 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.28 g, 0.51 mmol)의 교반 및 냉각(5℃) 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온되게 하고 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 처리하여 pH 약 10을 달성하고 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.018 g(8%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d 4 ) d8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24-3.21(m, 2H), 2.86-2.81 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 459.
실시예 3- 9: 4 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)모르폴린의 합성
디메틸 설폭사이드(4 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.32 g, 0.64 mmol)의 현탁액에 모르폴린(0.067 g, 0.77 mmol), 요오드화구리(I)(0.015 g, 0.076 mmol), 탄산칼륨(0.22 g, 1.54 mmol), 및 L-프롤린(0.018 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 3 N 수산화암모늄 용액(20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다 합한 유기 상을 물(x 2), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 40 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 0.076 g(26%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H) ppm; (M+1) = 461.
실시예 3- 10: 2 -(1-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민의 합성
실시예 3-10- 1: 2 -(피페리딘-4-일)프로판-2- 아민 디하이드로클로라이드의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 염화세슘(III)(5.27 g, 21.40 mmol)의 교반 현탁액을 60℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(2.25 g, 10.70 mmol)로 처리하였다. 메틸리튬·브롬화리튬 착물의 1.5 M 용액(21.4 mL, 32.10 mmol)을 첨가하면서, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. -20℃에서 1시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2상 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 고체 물질을 제거하고, 여과액의 층들을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중 Dowex 50-WX8-200 산성 수지(1.1 eq/mL, 20 mL 첨가)로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올에 이어 메탄올 중 암모니아(3 M 내지 6 M)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 왁스질 고체(유리 디아민 및 카르바메이트-보호된 모노아민 둘 모두를 함유함)를 수득하였다. 이 조 혼합물을 메탄올 중에 용해시키고 염화수소(디에틸 에테르 중 2.0 M)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 20시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 현탁시키고 재농축시켜, 백색 고체로서 0.96 g(42%)의 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-아민 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 3-10- 2: 2 -(1-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민의 제조
디메틸 설폭사이드(5 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 현탁액에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-아민 디하이드로클로라이드(0.19 g, 0.90 mmol), 요오드화구리(I)(0.005 g, 0.030 mmol), 탄산칼륨(0.25 g, 1.80 mmol), 및 L-프롤린(0.007 g, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 24시간 후, L-프롤린(0.007 g, 0.057 mmol)의 추가 분량을 첨가하고 계속 가열하였다. 추가 5시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 수산화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액(x 2), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(Biotage, 10 g SiO2 컬럼, 10% 메탄올/디클로로메탄 내지 메탄올 중 3 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여 오일을 수득하였다. 오일을 수성 아세토니트릴 중에 용해시키고 동결건조시켜, 황갈색 고체로서 0.070 g(45%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 6H) ppm; (M+1) = 516.
실시예 3- 11: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성
실시예 3-11-1: tert -부틸 2-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
디메틸 설폭사이드(4 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.61 g, 1.22 mmol)의 교반 현탁액에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.30 g, 1.34 mmol), 요오드화구리(I)(0.028 g, 0.15 mmol), 탄산칼륨(0.41 g, 2.94 mmol), 및 L-프롤린(0.034 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 3 N 수산화암모늄 용액(20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였으며, 그 결과 농후한 에멀젼이 생성되었다. 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하여 임의의 불용성 물질을 제거하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 40 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 0.53 g(72%)의 tert-부틸 2-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-11- 2: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.53 g, 0.88 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(5.0 mL, 64.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 3 M 수산화암모늄 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 40 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 15% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 고체로서 0.28 g(64%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 4H), 2.54 (b, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 4H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 3- 12: 1 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-4-아민의 합성
실시예 3-12-1: tert -부틸 (1-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조
디메틸 설폭사이드(4 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.48 g, 0.96 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(0.22 g, 1.05 mmol), 요오드화구리(I)(0.022 g, 0.11 mmol), 탄산칼륨(0.32 g, 2.32 mmol), 및 L-프롤린(0.026 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(0.048 g, 0.47 mmol), 요오드화구리(I)(0.018 g, 0.095 mmol), 및 L-프롤린(0.022 g, 0.19 mmol)의 추가 분량을 첨가하였다. 추가 4시간 동안 계속 가열하였다. 총 20시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 3 N 수산화암모늄 용액(25 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다 합한 유기 상을 물(x 2), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 40 g SiO2 컬럼, 1 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 불순한 고체로서 0.33 g(60%)의 tert-부틸 (1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-12- 2: 1 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)피페리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 (1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(0.33 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(5.0 mL. 64.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 3 M 수산화암모늄 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 40 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 15% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 고체로서 0.19 g(62%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.80 (b, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H) ppm; (M+1) = 474.
실시예 3- 13: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 합성
디메틸 설폭사이드(5 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(0.25 g, 0.50 mmol)의 교반 현탁액에 1-메틸피페라진(0.28 g, 1.50 mmol), 요오드화구리(I)(0.029 g, 0.15 mmol), 탄산나트륨(0.32 g, 2.60 mmol), 및 L-프롤린(0.035 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 90℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 백색 고체로서 0.045 g(19%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7. 18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73-6.72 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.24 - 3.18(m, 4H), 2.67 - 2.62(m, 4H), 2.39 (s, 3H)ppm; (M+1) = 474.
실시예 3- 14: 1 -(2-아미노-1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-4-메틸피페라진-2-온의 합성
실시예 3-14- 1: 5 - 요오도 -1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-아민의 제조
디클로로메탄(40 mL) 및 메탄올(20 mL) 중 4-요오도-N 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)벤젠-1,2-디아민(3.82 g, 7.77 mmol)의 교반 현탁액에 브롬화시안 용액(아세토니트릴 중 5.0 M, 7.8 mL, 38.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 18시간 후, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액(50 mL)으로 처리하고 교반되게 하였다. 30분 후, 상들을 분리하고, 수성 상을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5.26 g의 갈색 반고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 80 g SiO2 컬럼, 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 갈색 고체로서 2.78 g(69%)의 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-14- 2: 1 -(2-아미노-1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-4-메틸피페라진-2-온의 제조
1,4-디옥산(8 mL) 중 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.25g, 0.48 mmol)의 교반 현탁액에 4-메틸피페라진-2-온(0.11 g, 0.96 mmol), CuI(0.036 mg, 0.19 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.044 g, 0.38 mmol), 및 3염기성 인산칼륨(0.32 g, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 145℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제한 후, 분취용 HPLC를 행하여, 백색 고체로서 0.030 g(12%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)d8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.89 (br s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H) ppm; (M+1) = 503.
실시예 3- 15: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 합성
실시예 3-15- 1: 5 - 브로모 - N -(3- 메톡시 -4-(4- 메톡시벤질옥시 ) 벤질 )-3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중 3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)메탄아민(2.00 g, 7.32 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘(1.66 g, 6.97 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.13 g, 8.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하고 교반되게 하였다. 64시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색을 띤 갈색(yellow-brown) 고체로서 3.34 g(100% 초과)의 5-브로모-N-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-15- 2: 5 - 브로모 -N 2 -(3- 메톡시 -4-(4- 메톡시벤질옥시 ) 벤질 )피리딘-2,3- 디아민의 제조
테트라하이드로푸란(40 mL), 에탄올(40 mL), 및 물(40 mL) 중 5-브로모-N-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민의 교반 용액에 하이드로아황산나트륨(6.09 g, 34.99 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하고 교반되게 하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 황색 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켜 3.10 g의 황색을 띤 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash 40 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 2.5% 메탄올/디클로로메탄)를 행하여, 황색 고체로서 1.28 g(51%)의 5-브로모-N2-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-15- 3: 6 - 브로모 -3-(3- 메톡시 -4-(4- 메톡시벤질옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2- 아민의 제조
디클로로메탄(30 mL) 및 메탄올(30 mL) 중 5-브로모-N2-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민(0.850 g, 1.91 mmol)의 교반 용액에 브롬화시안(아세토니트릴 중 5.0 M, 573 μL, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반되게 하였다. 24시간 후, 브롬화시안 용액의 두 번째 분취량을 첨가하고(600 μL) 계속 교반하였다. 48시간 후, 브롬화시안 용액의 세 번째 분취량(600 μL)을 첨가하고 계속 교반하였다. 총 72시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.17 g의 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 40 g SiO2 금 컬럼, 메탄올/디클로로메탄 중 2 M 암모니아 1 내지 10%)를 행하여, 갈색 고체로서 0.28 g(32%)의 6-브로모-3-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-15- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(4 mL) 중 6-브로모-3-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(0.25 g, 0.53 mmol)의 교반 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.14 g, 0.66 mmol), 3염기성 인산칼륨(0.39 g, 1.84 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.015 g, 0.052 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.005 g, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃까지 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.36 g의 녹색을 띤 갈색(greenish brown) 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 10% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 담녹색 고체로서 0.10 g(41%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 5H), 6.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm, (M+1) = 471.
실시예 3-16: (5-(2-아미노-3-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드의 합성
실시예 3-16- 1: 5 - 요오도 - N -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중 3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)메탄아민(3.80 g, 13.92 mmol) 및 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(3.77 g, 13.25 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.29 g, 16.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 혼합물을 가열 환류하고 교반되게 하였다. 16시간 후, 갈색 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 클로로포름(x 3)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색을 띤 갈색 고체로서 6.88 g(100% 초과)의 5-요오도-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-16- 2: 5 - 요오도 - N 2 -(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )피리딘-2,3- 디아민의 제조
테트라하이드로푸란(75 mL), 메탄올(25 mL), 및 물(25 ml) 중 5-요오도-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민(6.72 g, 13.25 mmol)의 교반 현탁액에 염화암모늄(5.68 g, 106.0 mmol) 및 황산철(II) 7수화물(11.05 g, 39.76 mmol)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 아연(2.60 g, 39.76 mmol)으로 처리하고, 생성된 어두운 혼합물을 가열 환류하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 메탄올의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 6.67 g(100% 초과)의 5-요오도-N 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-16- 3: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
디클로로메탄(100 mL) 및 메탄올(50 mL) 중 5-요오도-N 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민(6.33 g, 13.25 mmol)의 교반 현탁액에 브롬화시안 용액(아세토니트릴 중 5.0 M, 13.3 mL, 66.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 어두운 갈색 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 68시간 후, 방금 흑색으로 된 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액(75 mL)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6.43 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 120 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여 2.40 g의 흑색 오일을 수득하였다. 두 번째 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 80 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 회색 고체로서 0.98 g(14%)의 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-16- 4: 6 -(6- 클로로피리딘 -3-일)-3-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(4 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(0.34 g, 0.66 mol)의 교반 현탁액에 (6-클로로피리딘-3-일)보론산(0.12 g, 0.76 mmol), 3염기성 인산칼륨(0.49 g, 2.33 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.037 g, 0.13 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.015 g, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 클로로포름(x 3)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.44 g의 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 24 g SiO2 금 컬럼, 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 0.20 g(60%)의 6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-16-5: (5-(2-아미노-3-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드의 제조
1,4-디옥산(12 mL) 중 6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(0.17 g, 0.34 mmol)의 교반 현탁액에 디메틸포스핀 옥사이드(0.053 g, 0.69 mmol), 4,5-비스 (디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(0.079 g, 0.14 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.015 g, 0.069 mmol), 및 탄산세슘(0.22 g, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 150℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 클로로포름(x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.27 g의 황색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 컬럼, 5 내지 10% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 0.078 g(42%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 544.
실시예 3- 17: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-17- 1: 5 - 요오도 - N -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
아세토니트릴(150 mL) 중 (3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민(9.11 g, 33.21 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(9.90 g, 34.81 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6.44 g, 49.81 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 가열 환류하고 교반하였다. 3시간 후, 적색을 띤 갈색(red-brown) 혼합물을 0℃로 냉각시켰으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 아세토니트릴(50 mL) 및 물(200 mL)로 세척하였다. 촉촉한 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 소량의 물을 분리하여 제거하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색을 띤 갈색 고체로서 14.67 g(85%)의 5-요오도-N-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-17- 2: 5 - 요오도 - N 2 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )피리딘-2,3- 디아민의 제조
아세트산(130 mL) 중 5-요오도-N-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민(14.67 g, 28.09 mmol)의 교반 현탁액에 철 분말(10.98 g, 196.6 mmol)을 첨가하였다. 밝은 황색 혼합물을 약 85℃까지 가온시켰다. 15분의 가열 후, 반응 혼합물은 회색을 띤 갈색(gray-brown) 현탁액이 되었으며, 이를 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시키고, 농후한 혼합물을 추가 에틸 아세테이트(100 mL)의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(2 x 150 mL) 및 5 N 수산화암모늄 용액(4 x 125 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 고체로서 11.67 g(84%)의 5-요오도-N 2-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-17- 3: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(175 mL) 중 5-요오도-N 2-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)피리딘-2,3-디아민(11.67 g, 23.70 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(8.90 g, 60.05 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.23 g, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가온 환류함에 따라, 고체는 용해되어 갈색 용액을 수득하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 소량의 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 황백색 고체로서 10.34 g(87%)의 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 3-17- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
디메틸설폭사이드(15 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.40 g, 2.79 mmol)의 교반 현탁액에 1-메틸피페라진(0.44 g, 4.40 mmol), 요오드화구리(I)(0.16 g, 0.84 mmol), L-프롤린(0.19 g, 1.67 mmol), 및 탄산칼륨(0.96 g, 6.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기하고/N2(x 3)로 재충전시키고, 이어서 그것을 120℃까지 가열하였다. 혼합물이 가온됨에 따라, 그것은 어두운 청색/흑색이 되었다. 19시간 후, 갈색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 5 N 수산화암모늄 용액(100 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.78 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 40 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 10% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 0.60 g(45%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 475.
실시예 3- 18: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘으로부터의 추가 화합물의 합성
적절한 아민 커플링 파트너를 이용함으로써 실시예 3-17-4에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 하기의 화합물을 제조하였다:
실시예 3-18- 1: 2 -(1-(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 6.81 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 1H), 1.06 (s, 6H) ppm; (M+1) 517.
실시예 3-18- 2: 4 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)모르폴린
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 6.92 - 6.71 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 4H) ppm; (M+1) 462.
실시예 3-18- 3: 6 -(4- 사이클로프로필피페라진 -1-일)-3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )벤질)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 2H) ppm; (M+1) 501
실시예 3-18- 4: 4 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.6, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 7H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H) ppm; (M+1) 501.
실시예 3-18- 5: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
합성은 실시예 3-11에 대해 기재된 바와 같이 커플링과 이에 이어지는 카르바메이트 탈보호를 포함하는 2 단계 공정이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.10 (b, 1H) 2.90 (s, 4H), 1.90 - 1.84 (m, 4H) ppm; (M+1) 501.
실시예 3-18- 6: 1 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)피페리딘-4-아민
합성은 실시예 3-12에 대해 기재된 바와 같이 커플링과 이에 이어지는 카르바메이트 탈보호를 포함하는 2 단계 공정이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.42 (b, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H) ppm; (M+1) 475.
실시예 3-18-7: (S)-1-(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)피롤리딘-2-카르복실산
1H NMR(500 MHz, CD3OD)d8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 2.37-2.08 (m, 4H) ppm; (M+1) 490.
실시예 3- 19: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-19-1: tert -부틸 4-(4-(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 및 물(2 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.20 g, 0.40 mmol)의 교반 현탁액에 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.15 g, 0.40 mmol), 탄산칼륨(0.22 g, 1.59 mmol), 및 테트라키스 (트리페닐포스피노)팔라듐(0)(0.021 g, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 통해 정제하여, 황색 고체로서 0.15 g(60%)의 tert-부틸 4-(4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-19- 2: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.15g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 M 탄산칼륨 용액(20 mL)으로 희석시키고 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.065 g(52%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)d 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H) ppm; (M+1) = 526.
실시예 3- 20: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-20-1: tert -부틸 3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질카르바메이트의 제조
아세토니트릴(250 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-3-메톡시벤질카르바메이트(21.02 g, 82.99 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(30.61 g, 221.5 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드(16.25 g, 91.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하였다. 63시간 후, 갈색 현탁액을 실온까지 냉각되게 하고 물(1000 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 250 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일로서 31.59 g(100% 초과)의 tert-부틸 3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-20-2: (3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐) 메탄아민의 제조
디클로로메탄(100 mL) 중 tert-부틸 3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질카르바메이트(29.74 g, 82.97 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(50 mL, 649.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(250 mL) 중에 용해시켰다. 산성 용액을 디에틸 에테르(2 x 125 mL; 유기 상을 폐기함)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 진한 수산화암모늄을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 이어서, 염기성 수성 상을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 19.22 g(90%)의 (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-20- 3: 5 - 요오도 - N -(3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
아세토니트릴(200 mL) 중 (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민(7.30 g, 28.26 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(8.44 g, 29.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.48 g, 42.39 mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 가열 환류하였다. 5시간 후, 갈색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(600 mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고 물(200 mL)로 세척하였다. 촉촉한 고체를 에틸 아세테이트(300 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 고체로서 13.57 g(95%)의 5-요오도-N-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-20- 4: 5 - 요오도 - N 2-(3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )피리딘-2,3- 디아민의 제조
아세트산(100 mL) 중 5-요오도-N-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3-니트로피리딘-2-아민(13.57 g, 26.80 mmol)의 교반 현탁액에 철 분말(8.10 g, 145.0 mmol)을 첨가하였다. 밝은 황색 현탁액을 점차로 90℃까지 가온시켰다. 30분 가열 후, 어두운 갈색 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 추가 에틸 아세테이트(100 mL)의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 물(2 x 150 mL) 및 1 N 수산화나트륨 용액(2 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 6.97 g(55%)의 5-요오도-N2-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-20- 5: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
에탄올(100 mL) 중 5-요오도-N2-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)피리딘-2,3-디아민(6.98 g, 14.65 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(3.56 g, 24.02 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.050 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온 환류함에 따라, 고체는 점차로 용해되어 갈색 용액을 수득하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 혼합물을 농축시켜 7.91 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 220 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 5.22 g(73%)의 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
이 물질의 일부를 사용하여, 실시예 3-19의 합성에 대해 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 실시예 3-20을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)d 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H) ppm; (M+1) = 510.
실시예 3- 21: 3 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 합성
실시예 3-21- 1: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-카르보니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.00 g, 1.99 mmol)의 교반 용액에 시안화구리(I)(0.53 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 황색 고체로서 0.53 g(66%)의 3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
실시예 3-21-2: N' - 하이드록시 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-카르복시미드아미드의 제조
에탄올 중 3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르보니트릴 (0.53 g, 1.32 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 용액(물 중 50 중량%, 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서 0.66 g(100% 초과)의 N'-하이드록시-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복시미드아미드를 수득하였다.
실시예 3-21-3: tert -부틸 4-(3-(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 N'-하이드록시-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복시미드아미드(0.38 g, 0.75 mmol)의 교반 용액에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(0.21 g, 0.92 mmol), 1-[비스 (디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.35 g, 0.92 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 g, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(20 mL) 중에 용해시키고 85℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 메탄올/디클로로메탄 용리액)로 정제하여, 황색 고체로서 0.14 g(25%)의 tert-부틸 4-(3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-21- 4: 3 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.14 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.20 g, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 1시간 후, 혼합물을 차가운 포화 탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.067 g(57%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H) ppm; (M+1) = 528.
실시예 3- 22: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 합성
실시예 3-21에 대해 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 3-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H),8.21 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz,1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.87 - 6.83 (m,2H),5.46 (s, 2H), 4.98 (s, 2H),3.85 (s, 3H),3.74 (s, 3H),3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 2H),2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H) ppm; (M+1) = 527.
실시예 3- 23: 2 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 합성
실시예 3-7의 합성에 대해 개략적으로 설명된 절차에 따라 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, CD3OD)d 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H),6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.46(m, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H) ppm; (M+1) = 528.
실시예 3- 24: 2 -(1-(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민의 합성
실시예 3-6의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.46 (s, 6H) ppm; (M+1) = 501.
실시예 3- 25: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(4-(피페리딘-3-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-6의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.43 (m, 3H) ppm; (M+1) = 527.
실시예 3- 26: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 합성
실시예 3-13의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 및 1-메틸피페라진으로부터 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.75(m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.22 - 3.17(m, 4H), 2.65 - 2.59(m, 4H), 2.37 (s, 3H)ppm; (M+1) = 489.
실시예 3- 27: 1 -(2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성
실시예 3-27- 1: 5 -((4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 메틸 )-2- 메톡시피리딘의 제조
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페놀(2.82 g, 12.25 mmol)의 교반 용액에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 하이드로클로라이드(2.50 g, 12.86 mmol) 및 탄산칼륨(5.08 g, 36.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(0 내지 33% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)를 행하여, 오일로서 2.76 g(66%)의 5-((4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페녹시)메틸)-2-메톡시피리딘을 수득하였다.
실시예 3-27- 2: 2 - 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )벤조니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 5-((4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페녹시)메틸)-2-메톡시피리딘(4.57 g, 13.36 mmol)의 교반 용액에 시안화구리(I)(3.59 g, 40.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 80 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 3.25 g(84%)의 2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 3-27-3: (2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐) 메탄아민의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴(3.25 g, 11.27 mmol)의 0℃ 교반 용액에 수소화알루미늄리튬(0.86 g, 22.55 mmol)을 (3회분으로 나누어) 첨가하였다. 각각의 첨가 시에 약한 가스 발생이 주목되었으며, 반응 혼합물의 색은 올리브그린색이 되었다. 1.5시간 후, 물(1.0 mL), 15% 수산화나트륨 용액(1.0 mL), 및 물(3.0 mL)을 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 황백색 현탁액을 0℃에서 교반되게 하였다. 15분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 조 오일로서 1.91 g(58%)의 (2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-27-4: N -(2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-4- 요오도 -2- 니트로아닐린의 제조
아세토니트릴(15 mL) 중 (2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민(0.89 g, 3.04 mmol)의 교반 용액에 1-플루오로-4-요오도-2-니트로벤젠(0.89 g, 3.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 가열 환류하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 40 g SiO2 컬럼, 0 내지 33% 에틸 아세테이트/헥산 용리액)를 행하여, 고체로서 0.38 g(23%)의 N-(2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-4-요오도-2-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 3-27-5: N 1 -(2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-4- 요오도벤젠 -1,2-디아민의 제조
테트라하이드로푸란(10 mL), 메탄올(5 mL), 및 물(1 mL) 중 N-(2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-4-요오도-2-니트로아닐린(0.38 g, 0.70 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄(0.30 g, 5.64 mmol) 및 황산철(II) 7수화물(0.69 g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 아연(0.16 g, 2.47 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 점차로 가온하여 환류하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물의 색은 오렌지색에서 올리브그린색으로 바뀌었다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 클로로포름(250 mL)으로 세척하였다. 여과액을 5 N 수산화암모늄 용액(75 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 고체로서 0.36 g(100%)의 N 1-(2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-4-요오도벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 3-27- 6: 1 -(2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5- 요오도 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 제조
에탄올(10 mL) 중 N 1-(2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-4-요오도벤젠-1,2-디아민(0.36 g, 0.70 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(0.31 g, 2.11 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.007 g, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 30분 후, 갈색 용액을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 0.25 g(68%)의 1-(2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-요오도-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
실시예 3-27- 7: 1 -(2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 제조
디메틸 설폭사이드(4 mL) 중 1-(2-플루오로-5-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-요오도-1H-벤조[d]이미다졸(0.20 g, 0.39 mmol)의 교반 현탁액에 1-메틸피페라진(0.039 g, 0.39 mmol), 요오드화구리(I)(0.009 g, 0.046 mmol), 탄산칼륨(0.19 g, 1.35 mmol), 및 L-프롤린(0.010 g, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 3 N 수산화암모늄 용액(20 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물(2 x 15 mL), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 40 g SiO2 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 0.062 g의 불순한 물질을 수득하였다. 이어서, 분취용 HPLC를 통해 재정제하여, 고체로서 0.030 g(16%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 492.
실시예 3- 28: 3 -(3- 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-28- 1: 3 - 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤즈알데하이드의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드 (2.75 g, 16.55 mmol)의 교반 용액에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 하이드로클로라이드(3.37 g, 17.38 mmol) 및 탄산칼륨(9.15 g, 66.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하였다. 3시간 후, 황색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(400 mL)로 희석시켰으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 클로로포름(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 앞서 단리된 고체와 합하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 3.40 g(72%)의 3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드를 수득하였다.
실시예 3-28- 2: 3 - 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤즈알데하이드 옥심의 제조
메탄올(50 mL), 피리딘(1.5 mL), 및 물(5 mL) 중 3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드 (3.40 g, 11.83 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.23 g, 17.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 2시간 후, 무색 용액을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL) 중에 현탁시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 3.05 g(85%)의 3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드 옥심을 수득하였다.
실시예 3-28-3: (3- 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐) 메탄아민의 제조
아세트산(25 mL) 중 3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드 옥심 (3.05 g, 10.09 mmol)의 교반 용액에 아연(3.30 g, 50.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 2시간 후, 회색 현탁액을 실온까지 냉각되게 하고 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 추가 에틸 아세테이트(50 mL)의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(50 mL)로 희석시키고 진한 수산화암모늄 용액(약 30 mL)을 첨가하여 염기성이 되게 하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 2.75 g(95%)의 (3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-28-4: N -(3- 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5- 요오도 -3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중 (3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)메탄아민(2.75 g, 9.54 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(2.85 g, 10.01 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.85 g, 14.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 가열 환류하였다. 3시간 후, 적색을 띤 갈색 용액을 실온까지 냉각되게 하였으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물(200 mL)로 세척하였다. 촉촉한 고체를 디클로로메탄(100 mL) 중에 용해시키고, 소량의 물을 분리하여 제거하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 고체로서 4.34 g(85%)의 N-(3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-요오도-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-28-5: N 2 -(3- 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5- 요오도피리딘 -2,3- 디아민의 제조
아세트산(25 mL) 중 N-(3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-요오도-3-니트로피리딘-2-아민(4.34 g, 8.09 mmol)의 교반 현탁액에 철 분말(2.26 g, 40.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물이 회색을 띤 갈색 현탁액이 되었다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 추가 에틸 아세테이트(50 mL)의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(2 x 50 mL)로 그리고 이어서 1 N 수산화나트륨 용액(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 고체로서 3.99 g(97%)의 N 2-(3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-28- 6: 3 -(3- 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6- 요오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(50 mL) 중 N 2-(3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민(3.99 g, 7.88 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸 오르토포르메이트(2.67 g, 18.02 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.075 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류함에 따라, 갈색 용액이 수득되었다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 황갈색 고체로서 2.50 g(61%)의 3-(3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 3-28- 7: 3 -(3- 에톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
디메틸설폭사이드 중 3-(3-에톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.37 g, 0.71 mmol)의 교반 현탁액에 1-메틸피페라진(0.086 g, 0.85 mmol), 요오드화구리(I)(0.033 g, 0.18 mmol), L-프롤린(0.041 g, 0.35 mmol), 및 탄산칼륨(0.24 g, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기하고/N2(x 3)로 재충전시키고, 이어서 120℃까지 가열하였다. 16시간 후, 어두운 갈색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 5 N 수산화암모늄 용액(50 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.36 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(Combi-Flash, 12 g SiO2 금 컬럼, 5 내지 10% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 오렌지색 고체로서 0.14 g(41%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H); (M+1) = 489.
실시예 3- 29: 1 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-4-메틸피페라진-2-온의 합성
실시예 3-14에 대해 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(단계 5, 실시예 6) 및 4-메틸피페라진-2-온으로부터 1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-메틸피페라진-2-온을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H) ppm; (M+1) = 488.
실시예 3- 30: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(5- 메틸 -1- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -6-엔-7-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-30-1: tert -부틸 3- 에티닐 -3- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
메탄올(40 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(2.10 g, 9.25 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.76 g, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(2.11 g, 11.00 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(6% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액)으로 정제하여, 흐린 황색 오일로서 1.50 g(73%)의 tert-부틸 3-에티닐-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 3-30- 2: 3 - 에티닐 -3- 메틸피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 3-에티닐-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(3.0 M, 5.0 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서 0.34 g(95%)의 3-에티닐-3-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(340 mg, 95%)를 수득하였다.
실시예 3-30- 3: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(5- 메틸 -1- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -6-엔-7-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 3, 실시예 19, 0.20 g, 0.40 mmol)의 교반 현탁액에 3-에티닐-3-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(0.13 g, 1.00 mmol), 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.055 g, 0.078 mmol), 요오드화구리(I)(0.030 g, 0.16 mmol), 및 피페리딘(0.17g, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 60℃까지 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.020 g(10%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.16 (s, 3H) ppm; (M+1) = 498.
실시예 3- 31: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-5-(5- 메틸 -1- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -6-엔-7-일)- 1H- 벤조[ d ]이미다졸의 합성
실시예 3-30의 합성에 대해 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-에티닐-3-메틸피페리딘 하이드로클로라이드로부터 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(5-메틸-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸을 제조하였다: 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.22 - 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H, partially obscurred by CHCl3), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm; (M+1) = 497.
실시예 3- 32: 7 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-5-올의 합성
실시예 3-32- 1: 3 - 에티닐피페리딘 -3-올 하이드로클로라이드의 제조
실시예 3-30에 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 tert-부틸 3-에티닐-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 염화수소로부터 3-에티닐피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 3-32- 2: 7 -(3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-5-올의 제조
실시예 3-30의 합성에 대해 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘및 3-에티닐피페리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 7-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-5-올을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.71(m, 2H)ppm; (M+1) = 500.
실시예 3- 33: 7 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-5-올의 합성
실시예 3-30의 합성에 대해 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 5-요오도-1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-에티닐피페리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 7-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-5-올을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.21 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H, partially obscurred by CHCl3), 6.89 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.73(m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.67(m, 1H)ppm; (M+1) = 499.
실시예 3- 34: 3 -(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프로폭시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-34-1: 에틸 N -({5- 요오도 -2-[({3- 메톡시 -4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ]페닐} 메틸 )아미노]피리딘-3-일}카르바모티오일)카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 5-요오도-N 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)피리딘-2,3-디아민(실시예 3-16- 2)(2.00 g, 4.07 mmol) 및 트리에틸아민(1.30 g, 1.8 mL, 12.85 mmol)의 교반 용액에 O-에틸 카르본이소티오시아네이티데이트(1.07 g, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 황색 오일로서 2.30 g의 에틸 N-({5-요오도-2-[({3-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르바모티오일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-34-2: 에틸 (6- 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 에틸 N-({5-요오도-2-[({3-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐}메틸)아미노]피리딘-3-일}카르바모티오일)카르바메이트(2.30 g, 3.69 mmol) 및 트리에틸아민(1.30 g, 1.8 mL, 12.85 mmol)의 교반 용액에 벤젠설포닐 클로라이드(0.93 g, 5.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 12시간 후, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(2 x 10 mL) 및 메탄올(10 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜, 갈색 고체로서 1.50 g(69%)의 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-34-3: 에틸 (3-(3- 메톡시 -4-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(10 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(11.80 g, 20.05 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.00 g, 24.03 mmol)의 교반 용액에 (1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(0.87 g, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃까지 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(150 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(300 mL) 및 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 용리액)를 행하여, 회색 고체로서 2.50 g(23%)의 에틸 (3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-34-4: 에틸 (3-(4- 하이드록시 -3-메톡시벤질)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트의 제조
0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 중 에틸 (3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(2.50 g, 4.61 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(4.47 g, 3.0 mL, 39.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 2 M 탄산칼륨 용액으로 처리하여 pH를 약 9로 조정하였다. 염기성 혼합물을 1:1 메탄올/디클로로메탄 용액(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 1.80 g(93%)의 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-34- 5: 5 -(1- 클로로프로필 )-2- 메톡시피리딘의 제조
0℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중 1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-올(1.67 g, 9.99 mmol)의 교반 용액에 염화티오닐(2.46 g, 1.5 mL, 20.68 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 1시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 1.50 g(81%)의 5-(1-클로로프로필)-2-메톡시피리딘을 수득하였다.
실시예 3-34- 6: 3 -(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프로폭시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(0.300 g, 0.710 mmol)의 교반 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액(0.72 mL, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 5-(1-클로로프로필)-2-메톡시피리딘(0.263 g, 1.42 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.26 g의 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 에틸렌 글리콜(6 mL) 및 물(2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 수산화칼륨(0.13 g, 2.32 mmol)으로 처리하고 100℃까지 가열하였다. 12시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.070 g(30%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.10 - 8.07 (m,3H), 7.83 (s,1H), 7.66 - 7.64(m, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m,1H), 1.78 - 1.74 (m,1H), 0.85 (t, . J = 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 3-35: 에틸 (3-(4- 하이드록시 -3-메톡시벤질)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트로부터 추가 화합물의 합성
적절한 알킬화제를 사용함으로써 실시예 3-34-6에 기재된 절차를 사용하여 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트로부터 하기의 화합물을 제조하였다:
실시예 3-35- 1: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.21 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.11(m, 2H), 7.85 (s, 1H),7.74 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 1.5 Hz, 1H),6.98 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H),6.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H),5.19 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H),3.71 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 3-35- 2: 3 -(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.11- 8.09(m,3H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.85 (s, 1H), 7.59 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.14 (d,J = 1.6 Hz,1H), 7.00 - 6.98(m,1H), 6.91 (s,2H), 6.75 - 6.72 (m,1H), 5.21 - 5.20(m,4H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 510.
실시예 3-35- 3: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민(RA09651030)
1H NMR (500 MHz, MeOD-d 4 ) δ8.17 (s,1H), 7.98 (s,1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 5H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 509.
실시예 3-35- 4: 3 -(4-((6- 사이클로프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-3-메톡시벤질)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민(RA09677155)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.42 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H),7.66 (dd,J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H),7.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s,2H),6.73 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 4H) ppm; (M+1) = 482.
실시예 3-35- 5: 3 -(3- 메톡시 -4-((2- 메틸티아졸 -4-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.11-8.10 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d,J = 1.5 Hz,1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (d,J = 1.5 Hz,1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz,1H), 6.90 (s, 2H),6.74- 6.72 (m,1H), 5.19 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 462.
실시예 3- 36: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-페닐-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 합성
실시예 3-36-1: 에틸 (3-(4- 하이드록시 -3-메톡시벤질)-6- 요오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 카르바메이트의 제조
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(실시예 3-34- 2)(2.40 g, 4.08 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(4.47 g, 3.0 mL, 39.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 2 M 탄산칼륨 용액으로 처리하여 pH를 약 9로 조정하였다. 염기성 혼합물을 1:1 메탄올/디클로로메탄 용액(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 고체로서 1.30 g(70%)의 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-36-2: 에틸 (6- 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트() (1.30 g, 2.78 mmol) 및 5 M 수산화나트륨 수용액(0.8 mL, 4.00 mmol)의 교반 용액에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(0.567 g, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 염수(40 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 1.10 g(71%)의 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-36-3: 에틸 (3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-페닐-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트의 제조
1,4-디옥산(8 mL) 및 물(3 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(0.300 g, 0.51 mmol), 페닐보론산(0.093 g, 0.76 mmol), 및 탄산나트륨(0.108 g, 1.20 mmol)의 교반 용액에 (1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(0.080 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃까지 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(40 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% 메탄올 용리액)를 행하여, 백색 고체로서 0.100 g(40%)의 에틸 (3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-36- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-페닐-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
에틸렌 글리콜(10 mL) 및 물(10 mL) 중 에틸 (3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(0.090 g, 0.17 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨(1.00 g, 17.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 48시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.027 g(34%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H),8.21 (s, 1H),7.87 (s, 1H),7.70 - 7.68(m, 3H), 7.50 (s, 2H),7.40 (s, 1H), 6.90 - 6.77(m, 4H), 5.31 (s, 2H),5.05 (s, 2H),4.77 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)ppm; (M+1) = 468.
실시예 3-37: 에틸 (6- 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트로부터의 추가 화합물의 합성
적절한 보론산/보로네이트 에스테르 커플링 파트너를 이용함으로써 실시예 3-36-3에 기재된 절차의 변형을 사용하여 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트로부터 하기의 화합물을 제조하였다: 이들 화합물의 경우, 반응을 마이크로파 조사(1.5시간 동안 140℃) 하에서 수행하였다. 이들 조건 하에서, 카르바메이트의 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 및 가수분해 둘 모두가 1 단계로 달성되었다:
실시예 3-37- 1: 6 -(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H),7.30 - 7.26(m, 2H),7.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 3H),6.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H),6.73 (dd,J = 8.0 Hz & 1.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H),4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H),3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 486.
실시예 3-37- 2: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민(RA09936946)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 6.77 (dd, J= 6.5, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
실시예 3-37- 3: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(피리미딘-5-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민(RA09943893)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ9.17 - 9.15(m, 3H), 8.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 1.5 Hz, 1H),7.08 (s, 2H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.72(m, 1H), 5.25 (s, 2H),4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H),3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 470.
실시예 3-37- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1,3,5- 트리메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm; (M+1) = 500.
실시예 3-37- 5: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(피리딘-4-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.60 - 8.59 (m, 2H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
실시예 3-37- 6: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(피리딘-3-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.54 (m,1H), 8.21 - 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H),7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); (M+1) = 469.
실시예 3- 38: 3 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(피리딘-2-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 합성
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(0.250 g, 0.42 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘(0.235 g, 0.63 mmol), 요오드화구리(I)(0.040 g, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민(0.130 g, 1.26 mmol)의 교반 용액에 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.018 g, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 마이크로파 반응기 내에서 조사하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.025 g(13%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H),7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m,1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
실시예 3- 39: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-( 퍼플루오로에틸 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-39- 1: 4 -( 퍼플루오로에틸 ) 벤질 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
디클로로메탄(30 mL) 중 (4-(퍼플루오로에틸)페닐)메탄올(0.60 g, 2.65 mmol) 및 트리에틸아민(0.53 g, 5.30 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.00 g, 5.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 황색 오일로서 0.400 g(40%)의 4-(퍼플루오로에틸)벤질 4-메틸벤젠설포네이트를 수득하였다.
실시예 3-39-2: 에틸 (6- 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((4-( 퍼플루오로에틸 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(실시예 3-36-1) (0.24 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액(0.2 mLs, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 4-(퍼플루오로에틸)벤질 4-메틸벤젠설포네이트(0.40 g, 1.04 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃까지 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 0.090 g의 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-(퍼플루오로에틸)벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-39- 3: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-( 퍼플루오로에틸 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(150 μL) 중 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((4-(퍼플루오로에틸)벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(0.090 g, 0.13 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.054 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 (1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(0.050 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃까지 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.010 g(14%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.10 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, s3H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.15 (s, 2H),3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 559.
실시예 3-40: 에틸 (3-(4- 하이드록시 -3-메톡시벤질)-6- 요오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 카르바메이트로부터 추가 화합물의 합성
적절한 알킬화제를 사용함으로써 실시예 3-39-2 및 실시예 3-39-3에 기재된 절차를 사용하여 에틸 (3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트로부터 하기의 화합물을 제조하였다:
실시예 3-40- 1: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민(RA10502607)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H),6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.05 (s, 2H),3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 525.
실시예 3-40- 2: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm (note: NH2 portons not observed); (M+1) = 541.
실시예 3-40- 3: 3 -(4-((6- 이소프로필피리딘 -3-일) 메톡시 )-3-메톡시벤질)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz,6H) ppm; (M+1) = 484.
실시예 3-40- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-((4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤질 ) 옥시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.96 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m,1H), 6.83 - 6.81 (m,1H), 5.30 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (q, J=9.6 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 523.
실시예 3-40- 5: 3 -(3- 메톡시 -4-((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4-일) 메톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.18 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s,3H) ppm; (M+1) = 516.
실시예 3- 41: 6 -( 사이클로헥실에티닐 )-3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 합성
실시예 3-41- 1: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
에틸렌 글리콜(6 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(실시예 3-36- 2)(0.42 g, 0.71 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨(0.197 g, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 12시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 염수(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 디클로로메탄 중 3% 메탄올 용리액)를 행하여, 황색 고체로서 0.206 g(56%)의 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-41- 2: 6 -( 사이클로헥실에티닐 )-3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
피페리딘(3 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(0.14 g, 0.27 mmol), 에틸nyl사이클로헥산 (0.044 g, 0.41 mmol)의 교반 현탁액에 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.038 g, 0.054 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.021 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 마이크로파 반응기 내에서 조사하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 0.032 g(23%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.07 - 6.97(m, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 3H) ppm; (M+1) = 498.
실시예 3- 42: 4 -(2-아미노-3-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)부트-3-인-1-올의 합성
실시예 3-41-2에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 및 부트-3-인-1-올로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 - 6.97(m, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 2.56 (t, J= 6.5 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 460.
실시예 3- 43: 3 -(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-43-1: 사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메탄올의 제조
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘(3.70 g, 19.79 mmol)의 -78℃ 교반 용액에 헥산 중 2.6 M n-부틸리튬 용액(8.4 mL, 21.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되게 하고, 이어서 사이클로프로판카르복스알데하이드(1.70 g, 23.74 mmol)를 한번에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 첨가함으로써 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 황색 오일로서 2.90 g(80%)의 사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메탄올을 수득하였다.
실시예 3-43- 2: 4 -(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤조니트릴의 제조
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(3.80 g, 21.20 mmol), 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(1.60 g, 10.73 mmol), 및 트리페닐포스핀(5.60 g, 21.35 mmol)의 0℃ 교반 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(3.70 g, 21.25 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 담황색 오일로서 2.70 g(80%)의 4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 3-43-3: (4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄아민의 제조
에탄올(20 mL) 중 4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤조니트릴(2.50 g, 8.06 mmol)의 0℃ 교반 용액에 염화코발트(II) 6수화물(2.20 g, 9.25 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반되게 하였다. 30분 후, 붕수소화나트륨(1.80 g, 47.58 mmol)을 소량씩 첨가하여 혼합물을 처리하였다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 30분 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜, 무색 오일로서 2.50 g(99%)의 (4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-43-4: N -(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-요오도-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중 (4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄아민(2.50 g, 7.95 mmol) 및 탄산칼륨(1.41 g, 10.20 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(2.90 g, 10.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 황색 오일로서 2.60 g(58%)의 N-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-요오도-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-43-5: N -(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
톨루엔(10 mL) 및 물(1 mL) 중 N-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-요오도-3-니트로피리딘-2-아민(2.20 g, 3.91 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.896 g, 4.30 mmol), 및 탄산칼륨(1.10 g, 7.95 mmol)의 교반 용액에 (1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(0.143 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃까지 가열하고 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 담갈색 고체로서 1.10 g(55%)의 N-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-43-6: N 2 -(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2,3-디아민의 제조
에탄올(8 mL) 및 물(2 mL) 중 N-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민(1.10 g, 2.13 mmol) 및 염화암모늄(0.564 g, 10.54 mmol)의 교반 용액에 철 분말(0.596 g, 10.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(중성 알루미나, 디클로로메탄 중 2% 메탄올 용리액)를 행하여, 갈색 고체로서 0.984 g(95%)의 N 2-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-43-7: 에틸 (3-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 N 2-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2,3-디아민(0.55 g, 1.13 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.799 g, 7.90 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 15분 후, 혼합물을 에틸 카르본이소티오시아네이티데이트(0.444 g, 3.39 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.799 g, 7.90 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.259 g, 1.43 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(중성 알루미나, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 갈색 오일로서 0.45 g(68%)의 에틸 (3-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-43- 8: 3 -(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
n-부탄올(4 mL) 및 물(4 mL) 중 에틸 (3-(4-(사이클로프로필(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(0.44 g, 0.75 mmol의 교반 용액에 수산화칼륨(0.42 g, 7.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃까지 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 백색 고체로서 0.058 g(15%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.78 - 6.23(m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),1.45 - 1.40 (m, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 1H) ppm; (M+1) = 512.
실시예 3- 44: 3 -(3- 메톡시 -4-((3- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 옥시 ) 벤질 )-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-44- 1: 3 - 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올의 제조
메탄올(30 mL) 중 3-메톡시-6,7-디하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(1.90 g, 10.72 mmol)의 0℃ 교반 용액에 붕수소화나트륨(1.10 g, 29.08 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 2시간 후, 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트 용리액)를 행하여, 담황색 고체로서 1.60 g(85%)의 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올을 수득하였다.
실시예 3-44- 2: 3 -(3- 메톡시 -4-((3- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 옥시 ) 벤질 )-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
실시예 3-43-2 내지 실시예 3-43-8에 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.27 - 5.24 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.19 - 1.73 (m, 4H) ppm; (M+1) = 512
실시예 3- 45: 1 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-아민의 합성
실시예 3-45- 1: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에탄-1-온의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에탄-1-온(3.96 g, 23.82 mmol) 및 탄산칼륨(13.17 g, 95.29 mmol)의 교반 현탁액에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 하이드로클로라이드(4.85 g, 25.01 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 헥산으로 분쇄하여, 백색 고체로서 5.48 g(85%)의 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에탄-1-온을 수득하였다.
실시예 3-45- 2: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에탄-1-온 옥심의 제조
메탄올(100 mL) 및 물(10 mL) 중 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에탄-1-온(5.48 g, 19.07 mmol) 및 탄산칼륨(10.54 g, 76.29 mmol)의 교반 현탁액에 하이드록실아민 설페이트(4.70 g, 28.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하였다. 64시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(250 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물(50 mL)로 세척하고 건조시켜, 백색 고체로서 5.55 g(96%)의 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에탄-1-온 옥심을 수득하였다.
실시예 3-45- 3: 1 -(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에탄-1- 아민의 제조
아세트산(40 mL) 중 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에탄-1-온 옥심 (5.55 g, 18.36 mmol)의 교반 용액에 아연 분말(zinc dust)(6.00 g, 91.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 5 N 수산화암모늄 용액(75 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 클로로포름(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 4.56 g(86%)의 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에탄-1-아민을 수득하였다.
실시예 3-45- 4: 4 - 요오도 - N -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-2- 니트로아닐린의 제조
아세토니트릴(75 mL) 중 1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에탄-1-아민(1.93 g, 6.68 mmol) 및 탄산칼륨(3.70 g, 26.75 mmol)의 교반 용액에 1-플루오로-4-요오도-2-니트로벤젠(2.14 g, 8.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하였다. 16시간 후, 오렌지색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(150 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 75 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.82 g의 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 물질을 헥산으로 분쇄하여, 밝은 오렌지색 고체로서 3.17 g(89%)의 4-요오도-N-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-2-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 3-45- 5: 4 - 요오도 - N 1-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에틸)벤젠-1,2- 디아민의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL)/메탄올(20 mL)/물(10 mL) 중 4-요오도-N-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-2-니트로아닐린(3.17 g, 5.92 mmol) 및 염화암모늄(2.53 g, 47.37 mmol)의 교반 현탁액에 황산철(II) 7수화물(5.76 g, 20.73 mmol) 및 아연 분말(1.35 g, 20.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 3 N 수산화암모늄 용액(100 mL)으로 희석시켰다. 염기성 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 2.02 g(68%)의 4-요오도-N 1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 3-45- 6: 5 - 요오도 -1-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 제조
디클로로메탄(20 mL)/메탄올(10 mL) 중 4-요오도-N 1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)벤젠-1,2-디아민(2.02 g, 4.00 mmol)의 교반 용액에 브롬화시안 용액(아세토니트릴 중 5.0 M, 4.0 mL, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 어두운 갈색 용액을 실온에서 교반되게 하였다. 17시간 후, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액(20 mL)으로 희석시키고, 염기성 혼합물을 교반되게 하였다. 30분 후, 상들을 분리하고, 수성 상을 클로로포름(30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.36 g의 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 120 g SiO2 금 컬럼, 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 용리액)를 행하여, 갈색 반고체를 수득하였다. 이 물질을 1:1 디에틸 에테르/디클로로메탄으로 분쇄하여, 황갈색 고체로서 0.801 g(38%)의 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-45- 7: 1 -(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-아민의 제조
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.267 g, 0.50 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.138 g, 0.63 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.014 g, 0.050 mmol), 3염기성 인산칼륨(0.381 g, 1.76 mmol)의 교반 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(0.005 g, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃까지 가열하였다. 30분 후, 촉매(0.005 g) 및 리간드(0.014 g)의 추가 분량을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 150℃까지 재가열하였다. 60분의 반응 시간 후, 조 혼합물을 20 mL 마이크로파 반응 바이알에 옮기고 보로네이트 에스테르(0.050 g), 촉매(0.005 g), 및 리간드(0.014 g)의 추가 분량으로 처리하였다. 혼합물을 추가 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(4 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 150℃까지 가열하였다. 총 105분 후에, 반응이 완료되었다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 419 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여 109 mg의 불순한 황갈색 고체를 수득하였다. 두 번째 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황색 고체로서 0.063 g(26%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 5.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 485.
실시예 3- 46: 5 -(4- 플루오로페닐 )-1-(1-(3- 메톡시 -4-((6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-아민의 합성
테트라하이드로푸란(5 mL)/물(4 mL) 중 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(실시예 3-45-6) (0.195 g, 0.37 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.064 g, 0.46 mmol), 및 3염기성 인산칼륨(0.413 g, 1.91 mmol)의 교반 용액에 2세대 XPhos 전촉매(precatalyst)(0.015 g, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 진공 하에서 탈기하고/질소(x 3)로 재충전하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 90분 후, 혼합물을 보론산(0.030 g) 및 전촉매(0.014 g)의 추가 분량으로 처리하고, 온도를 75℃까지 상승시켰다. 150분의 총 반응 시간 후, 갈색 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.282 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황색 고체로서 0.142 g(78%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 499.
실시예 3- 47: 5 -(4- 플루오로페닐 )-1-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성
실시예 3-47- 1: 5 - 요오도 -1-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1H-벤조[ d ]이미다졸의 제조
에탄올(30 mL) 중 4-요오도-N1-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)벤젠-1,2-디아민[실시예 3-45-1 내지 실시예 3-45-5에 기재된 절차를 사용하여 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조됨]의 교반 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(1.0 mL, 5.89 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.025 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 가열 환류하였다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 24 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황색 고체로서 0.803 g(76%)의 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
실시예 3-47- 2: 5 -(4- 플루오로페닐 )-1-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 제조
테트라하이드로푸란(7 mL)/물(5 mL) 중 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.248 g, 0.45 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(0.088 g, 0.63 mmol), 및 3염기성 인산칼륨(0.485 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 2세대 XPhos 전촉매(0.024 g, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 진공 하에서 탈기하고/질소(x 3)로 재충전하였다. 혼합물을 75℃까지 가열하였다. 45분 후, 갈색 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.271 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 0.200 g(86%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 522.
실시예 3- 48: 5 - 요오도 -1-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸로부터 추가 화합물의 합성
적절한 보로네이트 에스테르 커플링 파트너를 이용함으로써 실시예 3-47-2에 기재된 절차를 사용하여 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 3-48- 1: 1 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-5-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 508.
실시예 3-48- 2: 4 -(1-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)부트-3-인-1-올
피페리딘(4 mL) 중 5-요오도-1-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.210 g, 0.38 mmol), 3-butyn-1-올(0.041 g, 0.57 mmol), 요오드화구리(I)(0.019 g, 0.10 mmol)의 교반 혼합물에 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.037 g, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 5 N 수산화암모늄 용액(30 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.386 g의 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 담황색 고체로서 0.157 g(84%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 5.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 4H) ppm; (M+1) = 496.
실시예 3- 49: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-49- 1: 5 - 요오도 - N -(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민의 제조
아세토니트릴(30 mL) 중 1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에탄아민[실시예 3-45-1 내지 실시예 3-45-3에 기재된 절차를 사용하여 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조됨](2.52 g, 7.75 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.7 mL, 15.18 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(2.39 g, 8.13 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 가열 환류하였다. 15시간 후, 갈색 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(60 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 교반함에 따라, 황색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물(50 mL)로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 4.19 g(94%)의 5-요오도-N-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-49- 2: 5 - 요오도 - N 2 -(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)피리딘-2,3-디아민의 제조
테트라하이드로푸란(40 mL)/메탄올(40 mL)/물(20 mL) 중 5-요오도-N-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민(4.19 g, 7.31 mmol), 및 염화암모늄(3.14 g, 58.47 mmol)의 교반 혼합물에 황산철(II) 7수화물(7.18 g, 25.58 mmol) 및 아연 분말(1.69 g, 25.58 mmol)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 혼합물이 가온됨에 따라, 올리브그린색이 발색되었다. 5분 후, 가온된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 5 N 수산화암모늄 용액(30 mL)으로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.72 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 120 g SiO2 금 컬럼, 30 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 2.39 g(60%)의 5-요오도-N 2-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-49-3: 에틸 (6- 요오도 -3-(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 5-요오도-N 2-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)피리딘-2,3-디아민(2.39 g, 4.40 mmol) 및 트리에틸아민(0.92 ml, 6.60 mmol)의 교반 용액에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트(0.64 ml, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 염수(100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.16 g의 갈색 포말 고체를 수득하였다. 조 고체를 테트라하이드로푸란(30 mL) 중에 용해시키고 트리에틸아민(1.53 mL, 11.01 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(1.42 mL, 11.01 mmol)로 처리하였다. 황색 혼합물을 실온에서 교반되게 하였다. 63시간 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 실온에서 교반되게 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 포화 탄산칼륨 용액(50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.62 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 80 g SiO2 금 컬럼, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르(50 mL)로 분쇄하여, 백색 고체로서 1.30 g(46%)의 에틸 (6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-49- 4: 6 - 요오도 -3-(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조
에탄올(8 mL)/물(6 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(1.30 g, 2.03 mmol)의 교반 용액에 3염기성 인산칼륨(1.76 g, 8.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 160℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시켰으며, 그 결과 침전물이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물(25 mL)로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 1.02 g(88%)의 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-49- 5: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
테트라하이드로푸란(5 mL)/물(4 mL) 중 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(0.253 g, 0.45 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.158 g, 0.76 mmol), 3염기성 인산칼륨(0.495 g, 2.29 mmol)의 교반 혼합물에 2세대 XPhos 전촉매(0.032 g, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 진공 하에서 탈기하고/질소(x 3)로 재충전하였다. 혼합물을 75℃까지 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 물(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.320 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 12 g SiO2 금 컬럼, 1 내지 5% 메탄올 중 2 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 0.178 g(77%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 3H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 523.
실시예 3-49-6a 및 실시예 3-49-6b: 3-(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 키랄 분리
SFC(21 x 250 mm AS 컬럼, 25% 메탄올/0.5% 디에틸아민, 유량 50 g/min)를 사용하여 라세미 화합물 3-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민에 키랄 분리를 거쳐서 2개의 거울상 이성체를 수득하였다. 절대 배치는 정하지 않았다.
[도 2] 실시예 3-49-6a
Figure 112016064823789-pct00056
[도 3] 실시예 3-49-6b
Figure 112016064823789-pct00057
실시예 3- 50: 6 - 요오도 -3-(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민으로부터 추가 화합물의 합성
적절한 보로네이트 에스테르 커플링 파트너를 이용함으로써 실시예 3-49-5에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 3-50- 1: 2 -(4-(2-아미노-3-(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-1 H -피라졸-1-일)에탄-1-올(RA10074277)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (s, 1H) ppm; (M+1) = 553.
실시예 3-50- 2: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )페닐)에틸)-6-(1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민(RA10161874)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 4H), 5.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 509.
실시예 3- 51: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)프로필)-6-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-51- 1: 3 - 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )벤조니트릴의 제조
디메틸설폭사이드(25 mL) 중 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(2.70 g, 15.25 mmol)의 교반 용액에 60% 수소화나트륨 분산물(0.639 g, 15.98 mmol; 첨가 시에 가스 발생 및 경미한 발열이 주목됨)을 첨가하였다. 30분 후, 어두운 갈색 반응 혼합물을 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴(2.24 g, 14.52 mmol)로 처리하고 교반되게 하였다. 첨가 후 45분째에, 오렌지색을 띤 갈색 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4.50 g의 오렌지색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 120 g SiO2 금 컬럼, 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 1.93 g(43%)의 3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 3-51- 2: 1 -(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)프로판-1-온의 제조
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴(1.69 g, 5.48 mmol)의 0℃ 교반 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 7.0 mL, 7.00 mmol)에 이어 요오드화구리(I)(0.010 g, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 생성된 적색을 띤 갈색 혼합물을 실온까지 가온되게 하고 교반되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 1 N 염산 용액(25 mL)으로 처리하고 교반되게 하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 탄산칼륨 용액(20 mL)으로 pH 약 7로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.86 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 40 g SiO2 컬럼, 25 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)를 행하여, 황백색 고체로서 1.44 g(77%)의 1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
실시예 3-51- 3: 5 - 요오도 - N -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)프로필)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
실시예 3-45-2 내지 실시예 3-45-4에 기재된 절차를 사용하여 1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)프로판-1-온으로부터 이 화합물을 제조하였다.
실시예 3-51- 4: 5 - 요오도 - N 2 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)프로필)피리딘-2,3-디아민의 제조
아세트산(20 mL) 중 5-요오도-N-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)프로필)-3-니트로피리딘-2-아민(1.25 g, 2.12 mmol)의 교반 현탁액에 철(0.714 g, 12.77 mmol)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 125℃까지 가열하였다. 혼합물을 가열함에 따라, 황색이 퇴색되고 회색 현탁액이 형성되었다. 10분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트(50 mL)의 보조 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(2 x 30 mL)로 그리고 이어서 진한 수산화암모늄(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일로서 1.20 g(100% 초과)의 5-요오도-N 2-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)프로필)피리딘-2,3-디아민을 수득하였다.
실시예 3-51- 5: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)프로필)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
실시예 3-49-3 내지 실시예 3-49-5에 기재된 절차를 사용하여 5-요오도-N 2-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)프로필)피리딘-2,3-디아민으로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 4H), 7.01 - 6.84 (m, 3H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 - 2.35 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 3H) ppm; (M+1) = 538.
실시예 3- 52: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-6-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 합성
실시예 3-52- 1: 6 - 요오도 -3-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(30 mL) 중 5-요오도-N 2-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)피리딘-2,3-디아민[실시예 3-45-1 내지 실시예 3-45-5에 기재된 절차를 사용하여 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조됨](0.710 g, 1.30 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(1.0 mL, 5.89 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.025 g, 0.13 mmol)로 처리하고 가열 환류하였다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 포화 탄산칼륨 용액(50 mL) 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 고체로서 0.739 g(100% 초과)의 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 3-52- 2: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-6-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
실시예 3-49-5에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.93 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 3H), 5.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 509.
실시예 3- 53: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-6-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 합성
실시예 3-53-1: 에틸 (6- 요오도 -3-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 5-요오도-N 2-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)피리딘-2,3-디아민[실시예 3-45-1 내지 실시예 3-45-5에 기재된 절차를 사용하여 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조됨](1.66 g, 3.05 mmol) 및 트리에틸아민(0.64 mL, 4.57 mmol)의 교반 용액에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트(0.44 mL, 3.66 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 염수(100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 포말 고체로서 2.18 g을 수득하였다. 조 물질을 테트라하이드로푸란(30 mL) 및 트리에틸아민(1.05 mL, 7.53 mmol) 중에 용해시켰다. 담황색 용액을 벤젠설포닐 클로라이드(0.97 mL, 7.51 mmol)로 처리하고 실온에서 교반되게 하였다. 17시간 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 실온에서 교반되게 하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 포화 탄산칼륨 용액(50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2.77 g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 정제(CombiFlash, 40 g SiO2 금 컬럼, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 용리액)를 행하여, 황갈색 고체로서 1.53 g(79%)의 에틸 (6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-53- 2: 6 - 요오도 -3-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
에탄올(10 mL)/물(4 mL) 중 에틸 (6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(1.53 g, 2.39 mmol)의 교반 용액에 3염기성 인산칼륨(2.07 g, 9.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 마이크로파 반응기 내에서 조사하였다. 1시간 후, 혼합물에 추가 라운드의 마이크로파 가열(160℃, 30분)을 거쳤다. 총 90분 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 포말 고체로서 1.31 g(97%)의 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민을 수득하였다.
실시예 3-53- 3: 3 -(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-6-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조
실시예 3-49-5에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민으로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 524.
실시예 3- 54: 2 -(4-(2-아미노-3-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-1 H -피라졸-1-일)에탄-1-올의 합성
적절한 보로네이트 에스테르 커플링 파트너를 이용함으로써 실시예 3-49-5에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민으로부터 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (br s, 1H) ppm; (M+1) = 554.
실시예 3- 55: 4 -(2-아미노-3-(1-(3- 메톡시 -4-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )페닐)에틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)부트-3-인-1-올의 합성
실시예 3-48-2에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(1-(3-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민으로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 (br s, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 512.
실시예 3- 56: 4 -(3-(4-((6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )-3-메톡시벤질)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)부트-3-인-1-올의 합성
실시예 3-56-1: tert -부틸 (4-((6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )-3-메톡시벤질) 카르바메이트의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-3-메톡시벤질카르바메이트(4.70 g, 18.56 mmol) 및 탄산칼륨(7.64 g, 55.28 mmol)의 교반 용액에 5-(클로로메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(4.58 g, 21.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하였다. 3시간 후, 황백색 현탁액을 실온까지 냉각되게 하고 물(200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 75 mL)으로 추출하였다 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 왁스질 황색 고체로서 7.74 g(100% 초과)의 tert-부틸 4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질카르바메이트를 수득하였다.
실시예 3-56-2: (4-((6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 메탄아민의 제조
디클로로메탄(30 ml) 중 tert-부틸 4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질카르바메이트(7.32 g, 18.56 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(15 mL, 194.70 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(75 mL) 중에 용해시켰다. 산성 용액을 디에틸 에테르(50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 남겨두고 진한 수산화암모늄 용액(50 mL)을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 염기성 수성 상을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 4.54 g(83%)의 (4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄아민을 수득하였다.
실시예 3-56- 3: 3 -(4-((6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )-3-메톡시벤질)-6- 요오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
에탄올(50 mL) 중 N 2-(4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민[실시예 3-45-4 및 실시예 3-45-5에 기재된 절차를 사용하여 (4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄아민으로부터 제조됨](3.10 g, 6.05 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(3.0 mL, 18.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 p-톨루엔설폰산 1수화물(50 mg, 262.86 μmol)로 처리하고 가열 환류하였다. 45분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름(150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 3.15 g(99%)의 3-(4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 3-56- 4: 4 -(3-(4-((6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메톡시 )-3-메톡시벤질)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)부트-3-인-1-올의 제조
실시예 3-48-2에 기재된 절차를 사용하여 3-(4-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 이 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.69 (m, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.64 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11 (br s, 1H) ppm; (M+1) = 465.
실시예 3- 57: 3 -(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 합성
실시예 3-57- 1: 4 -(((5- 요오도 -3- 니트로피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )-2- 메톡시페놀의 제조
아세토니트릴(20 mL) 중 4-하이드록시-3-메톡시벤질아민 하이드로클로라이드(1.32 g, 6.82 mmol) 및 2-클로로-5-요오도-3-니트로피리딘(2.00 g, 6.82 mmol)의 교반 현탁액에 N, N-디이소프로필에틸아민(5.96 ml, 34.10 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고 100℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 2 N 수산화칼륨 수용액(0.68 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜, 불순한 고체로서 4-(((5-요오도-3-니트로피리딘-2-일)아미노)메틸)-2-메톡시페놀을 수득하였다.
실시예 3-57- 2: 4 -((6- 요오도 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일) 메틸 )-2- 메톡시페놀의 제조
실시예 3-49-2 및 실시예 3-52-2에 기재된 절차를 사용하여 4-(((5-요오도-3-니트로피리딘-2-일)아미노)메틸)-2-메톡시페놀로부터 두 단계로 이 화합물을 제조하였다.
실시예 3-57- 3: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조
아세토니트릴(25 mL) 중 ((6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시페놀(1.32g, 3.46 mmol) 및 탄산칼륨(1.30 g, 9.41 mmol)의 교반 혼합물에 5-(1-클로로에틸)-2-메톡시피리딘(0.72 g, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 6.5시간 후, 추가량의 5-(1-클로로에틸)-2-메톡시피리딘(0.300 g, 1.75 mmol)을 첨가하고, 계속 가열하였다. 22시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 물과 1:5 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(40 g SiO2 컬럼, 0 내지 10% 메탄올 중 0.01 M 암모니아/디클로로메탄 용리액)를 행하여, 불순한 고체로서 0.88 g(49%)의 6-요오도-3-(3-메톡시-4-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 3-57- 4: 3 -(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트의 제조
1,4-디옥산(3 mL)/물(1.5 mL) 중 6-요오도-3-(3-메톡시-4-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.200 g, 0.39 mmol), 3염기성 인산칼륨(0.164 g, 0.77 mmol),1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.100 g, 0.48 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(0.008 g, 0.028 mmol)의 교반 현탁액에 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.012 g, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 2분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링함으로써 혼합물을 탈기하고, 이어서 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기 내에서 조사하였다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액에 직접 정제(50 g C18 컬럼, 물/아세토니트릴/0.1% 포름산 용리액)를 거쳐서 불순한 물질을 수득하였다. 동일한 조건 하에서 두 번째 정제를 행하여, 백색 고체로서 0.051 g(26%)의 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 5.37 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 471.
실시예 3- 58: 6 - 요오도 -3-(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘으로부터 추가 화합물의 합성
적절한 보론산/보로네이트 에스테르 커플링 파트너를 이용함으로써 실시예 3-57-4에 기재된 절차를 사용하여 6-요오도-3-(3-메톡시-4-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 하기의 화합물을 제조하였다.
실시예 3-58- 1: 3 -(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트 ( RA09683914A )
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 6.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 471.
실시예 3-58- 2: 3 -(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트 ( RA09683951A )
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 498.
실시예 3-58- 3: 6 -(2- 플루오로피리딘 -4-일)-3-(3- 메톡시 -4-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 에톡시 ) 벤질 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 포르메이트 ( RA09683967A )
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 486.

Claims (57)

  1. 화학식 II의 구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure 112021080822276-pct00065

    상기 식에서,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Q1은 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
    여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    Q2는 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
    여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    X는 N이고,
    R1은 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, 또는 NH2이고,
    R2는 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-O-, 또는 NH2이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q1이 (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, n이 1이고, m이 1인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Q2가 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 NH2인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R1이 NH2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로 또는 (C1-C10)알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (C1-C10)알킬-O-인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2가 CH3-O- 또는 CH3-CH2-O-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure 112021080822276-pct00060
    의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    Figure 112021080822276-pct00066

    의 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure 112021080822276-pct00061
    의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    Figure 112021080822276-pct00062
    의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure 112021080822276-pct00063
    의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 화학식 I의 구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021080822276-pct00067

    상기 식에서,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Q1은 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
    여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    Q2는 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고,
    여기서 (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    X는 CH 또는 CR9이고,
    여기서 R9는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, 또는 -NH2이고,
    R1은 H, 할로, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, 또는 NH2이고,
    R2는 (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-O-, 또는 NH2이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, O-(C1-C10)알킬, 또는 NH2이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고,
    여기서 3 내지 10원 고리는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, 또는 -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C1-C10)알킬아민, O-(C1-C10)알킬, 또는 NH2이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고,
    여기서 3 내지 10원 고리는 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, 또는 -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
  21. 제20항에 있어서, n이 1, 2, 또는 3인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, m이 0, 1, 또는 2인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, n이 1이고, m이 1인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, Q1이 (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, 또는 (C3-C10)사이클로알킬-S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C10)알킬인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, 또는 (C3-C10)사이클로알킬-S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C10)알킬인 화합물.
  27. 제20항에 있어서, Q2가 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, (C3-C10)사이클로알킬-S-, (C6-C14)아릴-S-, (C2-C9)헤테로알킬-S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C3-C10)알킬(O)S-, (C3-C10)사이클로알킬(O)S-, (C6-C14)아릴(O)S-, (C2-C9)헤테로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(O)S-, (C2-C9)헤테로아릴(O)S-, (C3-C10)알킬-O2S-, (C3-C10)사이클로알킬-O2S-, (C6-C14)아릴-O2S-, (C2-C9)헤테로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-O2S-, (C2-C9)헤테로아릴-O2S-, 또는 R7R8NO2S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  28. 제20항에 있어서, Q2가 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-C(O)O-, COOH-(C1-C10)알킬, COOH-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, (C3-C10)알킬-S-, 또는 (C3-C10)사이클로알킬-S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C6-C14)아릴이고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C10)알킬인 화합물.
  29. 제23항에 있어서, Q1이 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, 또는 (C3-C10)알킬-S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C10)알킬이고,
    Q2가 (C6-C14)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서 (C6-C14)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, (C2-C9)헤테로알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C1-C10)알킬아민, (C1-C10)알킬-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, 또는 (C3-C10)알킬-S-로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는(C1-C10)알킬인 화합물.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  31. 제20항에 있어서,
    Figure 112021080822276-pct00064
    의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
    1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
    1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
    1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
    (5-(2-아미노-1-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
    3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    1-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-5-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
    3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민,
    (5-(2-아미노-3-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)디메틸포스핀 옥사이드,
    3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)프로판-2-아민,
    4-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)모르폴린,
    6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(2,7-디아자스피로[3,5]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    (S)-1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피롤리딘-2-카르복실산,
    3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    3-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    3-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸,
    2-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(1-(3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-아민, 및
    3-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)벤질)-6-(4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제11항, 제15항 내지 제29항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 염증성 질병, 자가면역 질병, 골 대사의 결함 또는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제11항, 제15항 내지 제29항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골관절염을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제11항, 제15항 내지 제29항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 통증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 통증이 수술 후 통증인 약학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제11항, 제15항 내지 제29항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골관절염과 관련된 통증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  38. 제33항에 있어서, 하기의 화합물
    Figure 112021080822276-pct00068

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 하기의 화합물
    Figure 112021080822276-pct00069

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  40. 제35항에 있어서, 하기의 화합물
    Figure 112021080822276-pct00070

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  41. 제37항에 있어서, 하기의 화합물
    Figure 112021080822276-pct00071

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물.
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
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