CN117917406A - 杂环化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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CN117917406A
CN117917406A CN202311315985.2A CN202311315985A CN117917406A CN 117917406 A CN117917406 A CN 117917406A CN 202311315985 A CN202311315985 A CN 202311315985A CN 117917406 A CN117917406 A CN 117917406A
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韩润丰
王太津
刘谦
易磊
田强
龙冬
宋宏梅
葛均友
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Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种杂环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途。具体地，本发明涉及一种具有式I结构的化合物，其表现出良好的Polθ抑制活性，可以作为高效的Polθ抑制剂，用于预防和/或治疗至少部分由Polθ介导的相关疾病。

Description

杂环化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种用作Polθ(DNA POLYMERASE THETA)的小分子抑制剂的杂环化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其医药用途。
背景技术
DNA双链断裂(DSB)的损伤修复对基因组的稳定性和细胞活性维持至关重要。DNA双链断裂(DSB)是高度有害的DNA损伤，主要修复途径为非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)，NHEJ活性在细胞周期G1期中占主导地位，HR的活性仅限于S和G2期。在NHEJ或HR受损的情况下，细胞进化出了后备修复途径——替代NHEJ(alt-NHEJ)，也称为微同源介导的末端连接(MMEJ)。HR介导的修复是一种高保真机制，对于精确的无错误修复至关重要，可以防止癌症诱发的基因组稳定性。相反，NHEJ和MMEJ是容易出错的途径，可在修复部位留下突变疤痕。许多遗传学研究都强调了Polθ在刺激高等生物中的MMEJ中的作用(Chan S.H.，etal.，PLoS Genet.(2010)；6:el001005；Roerink S.F.，et al.，Genome research.(2014)；24:954-962；Ceccaldi R.et.al.,Nature(2015)；518:258-62；and Mateos-Gomez P.A.,etal.,Nature(2015)；518:254-57)。
Polθ是DNA聚合酶A家族成员之一，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码，具有N端解旋酶样结构域和C端DNA聚合酶结构域，通过非结构中心结构域分离开。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。MMEJ生化步骤中，Polθ解旋酶活性促进含有微同源性(互补DNA序列的短片段)的ssDNA退火，Polθ聚合酶活性完成DNA合成填充切除的缺口。在具有功能性HR修复途径的正常细胞中，Polθ参与的MMEJ途径是不活跃的，其对DSB修复的影响有限。HR和MMEJ途径共享相同的底物，同源重组缺陷(HRD)的肿瘤细胞存活会高度依赖MMEJ介导的DNA修复。因此，在HRD肿瘤中抑制Polθ可以诱发合成致死。此外，PARP作为损伤感应器与Polθ作为效应蛋白均参与HR受损后的MMEJ后备修复通路，由于其不同的作用机制，PARPi和Polθ抑制剂联合治疗可能在HR缺陷肿瘤中具有协同作用；另外，尽管PARPi单药治疗在BRCA突变的癌症中观察到了显著的临床获益，但相当一部分患者产生原发性(＞40％)和继发性耐药，因此需要新的治疗策略来克服PARP的耐药性，以及利用其他的DNA修复缺陷新途径。Polθ作为HR受损后备用修复途径MMEJ的关键蛋白，成为新的热门研究靶点。
Polθ的表达在正常细胞中基本不存在，但在多种人类癌症尤其是HR缺陷卵巢癌中表达上调(Ceccaldi R.,et al.,Nature(2015)；518,258-62；Mateos Gomez PA et al.，Nature(2015)；518:254-57和Wyatt D.W.,et ah,Mol.Cell(2016)；63:662-73)。体内研究表明，Polθ在预后不良的HRD卵巢癌、子宫癌和乳腺癌亚群中显著过度表达(Lemee etal.PNAS(2010)；107:13390-5)。因此，Polθ是治疗含有DNA修复缺陷癌症的新型合成致死疗法中的一个具有吸引力的靶点，亟待开发Polθ抑制剂以满足相应的临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的杂环化合物作为Polθ抑制剂、其制备方法和用途。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
其中
X1选自C、CRa和N；
X2选自-C(RaRb)-、-O-C(RaRb)-和-NRc-C(RaRb)-；
X3选自-CH2-或者共价键；
Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-C(O)Rx和-NRxRy，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-C(O)RxRy、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-NRxRy的取代基取代；
或者Ra、Rb与其所连接的原子一起形成氧代基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述C3-8环烷基或4-8元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
Rc选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(C3-6环烷基)、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6环烷基)和-S(O)2(4-6元杂环烷基)，所述-烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基和-NRxRy的取代基取代；
A环选自苯环、5-6元杂芳环、C5-6环烷基和5-6元杂环烷基；
每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NRxRy、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-OH、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)的取代基取代；
B环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-10元杂芳基；
每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy、-C3-6环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R3与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
R2选自-C1-6烷基、-C3-6(环烷基)、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-C2-6烯基和-C2-6炔基；所述的烷基、环烷基、烯基或炔基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基和-CN的取代基取代；
C环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-10元杂芳基；
每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-NRxRy、-C3-6环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-NRxRy取代基取代；
Rx和Ry各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(C3-6环烷基)、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)和-S(O)2(4-6元杂环烷基)；所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2和4-6元杂环烷基取代；且
m、n、p各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的形式，以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状；所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。优选地，所述Polθ介导的疾病为肿瘤类病症。
在本发明的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状的药物中的用途；所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。优选地，所述Polθ介导的疾病为肿瘤类病症。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种预防或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式I或式II的化合物或其药学可接受的形式或者它们的混合物、或者本发明的药物组合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
一般术语和定义
除非另有定义，本文中所使用的术语的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中所使用的技术意图是指本领域中通常所理解的技术，包括对于本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效替换。虽然下列术语对于本领域技术人员容易理解，但仍然阐述如下，以便更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式是指包含性的或开放式的集合概念，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“C1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如C2-5、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等，以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。例如“C1-6烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。例如，本文中所使用的术语“C1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)羟基取代的烷基。例如，本发明中所使用的术语“C1-6羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的羟基烷基，例如 等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的、单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基；例如单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯；或双环，包括螺环、稠环或桥环(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基或十氢化萘基等)。例如，术语“C3-12环烷基”指具有3-12个(如3、4、5、6、7、8、9或10个)环碳原子的环烷基。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(如双环)的非芳香族基团，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)以及一个或多个(如1、2、3或4个)各自独立地选自N、O、P和S的杂原子。该术语还涵盖下述情况，其中环中的C原子或P原子可以被氧代基(＝O)取代、环中的S原子可以被1个或2个氧代基(＝O)取代、环上的N原子可以形成氮氧化物。杂环烷基中的环系可以是稠环、桥环或螺环体系。如果满足价键要求，杂环烷基可以通过环中的任意一个碳原子或杂原子连接至其它基团(或片段)。例如3-12元、3-8元、3-6元杂环烷基包括但不限于环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环(如双环)芳香族基团。如本文中所使用，术语“C6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳香族基团，例如苯基或萘基等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的芳香族基团，其环中具有一个或多个碳原子(如1、2、3、4、5、6、9或10个碳原子)以及一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自N、O、P和S的杂原子。杂芳基可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子连接至母体分子部分。例如，杂芳基的实例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、吡咯并吡啶等。该术语还涵盖下述情况，杂芳基可任选地进一步稠合于芳基或杂芳基环上，形成稠合环系。
术语“稠合环系(稠环)”是指由两个或两个以上(例如3、4或5个)碳环或杂环以共有环边而形成的多环结构，所述碳环包括环烷基和芳基，所述杂环包括杂芳基和杂环烷基。所述稠合环系为例如环烷基与环烷基形成的稠合环系、环烷基与杂环烷基形成的稠合环系、环烷基与芳基形成的稠合环系、环烷基与杂芳基形成的稠合环系、杂环烷基与杂芳基形成的稠合环系、杂环烷基与芳基形成的稠合环系、杂芳基与杂芳基形成的稠合环系、杂芳基与芳基形成的稠合环系等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳-碳双键的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)既可以连接同一个碳原子，又可以连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-4亚烯基”是指具有2-4个碳原子的亚烯基(如 等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，如本文中所使用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳-碳三键的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的二价脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)分别连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C2-4亚炔基”是指具有2-4个碳原子的亚炔基(如等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷基”，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“C1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的C1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代”或“卤素”基团，表示F、Cl、Br或I。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基”是指-OH。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氰基”是指-CN。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“硝基”是指-NO2。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基”是指-NH2。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氧代基”是指＝O。
本文中所使用的术语“各自独立地”或“独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、-CN、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、-CN、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、-CN、烷基或芳基。
术语“取代”及其在本文中的其它变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其它等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。如果某一原子或原子团被描述为“任选地被……取代”，则其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适宜位置。当取代基中的连接键显示为穿过环系中相互连接的两个原子之间的化学键时，则表示该取代基可以连接该环系中的任意一个成环原子。
每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根中的任一个出现在取代基的名称中时，除非另有说明，其本身或作为另一取代基的一部分，应解释为包括上面给出的“烷基”和“芳基”的限制。所指定的碳原子数(例如，Cl-6)应独立地指烷基部分中的碳原子数或其中烷基作为其前缀根的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。
术语“化学键”是指纯净物分子内或晶体内相邻两个或多个原子(或离子)间使其相互结合的强烈的作用力，主要包括共价键、离子键、金属键、配位键等。除非另有说明，以游离形式存在的本发明的化合物中的化学键大多为共价键。
语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明化合物的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。另外，本发明的化合物本身也可以是酯。
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥99％、≥98％、≥97％、≥96％、≥95％、≥90％、≥85％、≥80％、≥75％、≥70％、≥65％或≥60％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
本文中使用实线(-)、实楔形或虚楔形/>以描绘本发明的化合物的共价化学键。当使用实线以描绘键连至手性原子的键时，表示包括该手性原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。当使用实或虚楔形以描绘键连至手性原子的键时，表示存在所示的立体异构体。除非另外指明，本发明的化合物的立体异构体可以涵盖特定的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其任意比例的混合物。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化、亚硝基-肟异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“多晶型物”(或称“多晶型形式”)是指化合物或复合物的固体晶体形式。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可以为单一的多晶型物或多种多晶型物以任意比例混合而得的混合物。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。本发明的化合物可以溶剂化物的形式存在，其中包含作为晶格结构要素的极性溶剂。极性溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比的形式存在。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、13N、15N、17O、18O、18F、31P、32P、34S、35S、36S、37Cl和125I。例如，12C可被13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代；16O可被18O替代等。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物，例如经过氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等反应而产生。关于代谢的进一步信息参见Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics[M],McGraw-HillInternational Editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见T.Higuchi,V.Stella,Pro-drugs as Novel DrugDelivery Systems[J],American Chemical Society,Vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[M],John Wiley&Sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。
如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、改善这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展。
术语“预防”指抑制和延迟疾病的发作，不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
发明详述
本发明的化合物
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
其中
X1选自C、CRa和N；
X2选自-C(RaRb)-、-O-C(RaRb)-和-NRc-C(RaRb)-；
X3选自-CH2-或者共价键；
Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-C(O)Rx和-NRxRy，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-C(O)RxRy、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-NRxRy的取代基取代；
或者Ra、Rb与其所连接的原子一起形成氧代基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述C3-8环烷基或4-8元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
Rc选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(C3-6环烷基)、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6环烷基)和-S(O)2(4-6元杂环烷基)，所述-烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基和-NRxRy的取代基取代；
A环选自苯环、5-6元杂芳环、C5-6环烷基和5-6元杂环烷基；
每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NRxRy、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-OH、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)的取代基取代；
B环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-10元杂芳基；
每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy、-C3-6环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R3与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
R2选自-C1-6烷基、-C3-6(环烷基)、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-C2-6烯基和-C2-6炔基；所述的烷基、环烷基、烯基或炔基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基和-CN的取代基取代；
C环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-10元杂芳基；
每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-NRxRy、-C3-6环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-NRxRy取代基取代；
Rx和Ry各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(C3-6环烷基)、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)和-S(O)2(4-6元杂环烷基)；所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2和4-6元杂环烷基取代；且
m、n、p各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了式I结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
X1选自-C-、-CRa-或-N-；
X2选自-C(RaRb)-、-O-C(RaRb)-、-NRc-C(RaRb)-；
X3选自-CH2-、或者化学键；
Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-C(O)Rx，-NRxRy；所述的烷基、环烷基、杂环烷基可被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-C(O)RxRy，-C(O)ORx，-S(O)2Rx,-S(O)2NRx、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-NRxRy的取代基取代；
或者Ra、Rb与其所连接的原子一起形成氧代基、C3-8环烷基、4-8元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy的取代基取代；
Rc选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)4-6元杂环烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)OC3-6环烷基、-C(O)2 4-6元杂环烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2C1-6环烷基、-S(O)24-6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy的取代基取代；
A环选自苯环、5-6元杂芳环、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；
每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-SC1-6烷基、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2C1-6烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-C(O)OC1-6烷基或-S(O)2C1-6烷基的取代基取代；
B环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；
每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-SC1-6烷基、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R3与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-NRxRy取代基取代；
R2选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN取代基取代；
C环选自选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；
每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-SC1-6烷基、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy、-C3-6环烷基或4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-NRxRy取代基取代；
Rx和Ry各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)OC3-6环烷基、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2C3-6环烷基、-S(O)2(4-6元杂环烷基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基各自任选地被取代的一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2、4-6元杂环烷基取代；
m、n、p各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供式IA的化合物或其药学上可接受的形式：
其中：
X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、环A、环B、环C、m、n、p如式I所定义；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，X1选自C和N。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，X2选自-C(RaRb)-，优选地，Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2，所述烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2和-NH(C1-3烷基)的取代基取代，或者Ra、Rb与其所连接的原子一起形成环丙基或4-6元杂环烷基，所述环丙基或4-6元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-3烷基、-C1-3烷基-OH、-NH2和-NH(C1-3烷基)的取代基取代，更优选地，Ra为氢，Rb为氢。在本发明的一些实施方案中，X2为-CH2-。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，X3为化学键，优选为共价键。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、5-6元杂芳环和5-6元杂环烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环和5-6元杂芳环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环和5-6元含氮杂芳环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、咪唑环、吡唑环和三唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、咪唑环和吡唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、咪唑环和三唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、咪唑环和三唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、咪唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环和咪唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，A环选自吡啶环、嘧啶环和三唑环。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)O(4-6元杂环烷基)、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-CONH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NRxRy、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH和-O(C1-3烷基)的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)O(4-6元杂环烷基)、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-CONH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH和-O(C1-3烷基)的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-CONH2和-C(O)NH(C1-6烷基)，所述烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、羟基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C1-3烷基-OH和-O(C1-3烷基)的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-CONH2和-C(O)NH(C1-6烷基)，所述烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷基-OH和-OC1-3烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、卤素、氧代基、-CN、C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基任选地被选自-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2的取代基所取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、卤素、氧代基、-CN和-OC1-3烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、F、Cl、氧代基、CN、甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、其中波浪线表示基团与分子其余部分的连接点。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R1独立地选自氢、F、氧代基、CN和甲氧基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，R2选自-C1-3烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，所述-C1-3烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基各自任选地被氘取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，R2选自-C1-3烷基、环丙基、4-6元杂环烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，R2选自各自任选地被氘取代的-C1-3烷基和-C3-6环烷基；优选地，R2为-C1-3烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，R2选自各自任选地被氘取代的甲基、乙基和环丙基。优选地，R2选自甲基、乙基和环丙基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，R2为甲基或氘代甲基；优选地，R2为甲基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，B环选自苯基和5-6元杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，B环选自苯基和5-6元含氮杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，B环选自苯基、吡啶基和嘧啶基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA化合物中，B环选自：其中波浪线/>表示基团与分子其余部分的连接点。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA化合物中，B环选自：优选地，B环为/>其中波浪线/>表示基团与分子其余部分的连接点。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2和-S(O)2(C1-6烷基)；所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)；所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R3独立地选自氢、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R3独立地选自-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R3独立地选自三氟甲基和甲基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，任意两个R3与其所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2和-NHCOC1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA化合物中，选自：
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA化合物中，选自：
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA化合物中，选自：和/>/>
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，C环选自苯基和5-10元杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，C环选自苯基和5-10元含氮杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，C环选自苯基和5-6元杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，C环选自苯基和5-6元含氮杂芳基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，C环选自苯基和吡啶基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O(4-6元杂环烷基)、-SC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2C1-6烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，所述烷基、烯基或炔基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-NH(C1-6烷基)2的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基；所述烷基、烯基、炔基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6氘代烷基)和-N(C1-6氘代烷基)2。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCD3、-N(CD3)2和其中波浪线/>表示基团与分子其余部分的连接点。/>
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、-C1-6烷基和卤素。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、甲基和卤素。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自F、Cl和甲基。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环烷基或5-6元含氮杂芳基，所述环烷基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自-C1-6烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、-C1-6烷基和卤素；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个-C1-6烷基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，每个R4独立地选自氢、甲基和卤素；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，任意两个R4与其所连接的原子一起形成吡咯、吗啉、吡咯烷、4-甲基吗啉、1,4-二氧杂环己烷、环戊烷、1-甲基哌嗪或哌啶。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，选自苯基、吡啶基、吡咯并吡啶基、/>/>
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，选自苯基、吡啶基、
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，m、n、p各自独立地选自0、1或2。优选地，m为2，n为0或1，且p为1或2。
本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，X1选自C、CH和N；X2为CH2；X3为共价键或化学键；
A环选自苯环、5-6元杂芳环、C5-6环烷基和5-6元含氮、氧或硫的杂环烷基；每个R1独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-NRx C1-6烷基、-NH2、氧代基、-CN和-O(C1-6烷基)；
R2为任选地被一个或多个氘取代的C1-6烷基，例如-CH2CH3、-CH3和CD3；
B环选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；每个R3独立地选自氢、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
C环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基；每个R4独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-NRxRy、-O(C1-6烷基)和-O(C1-6亚烷基)2OH；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基(例如C5-6环烷基)、5-10元杂环烷基(例如5-6元杂环烷基)、5-6元杂芳基或苯基，所述C5-10环烷基(例如C5-6环烷基)、5-10元杂环烷基(例如5-6元杂环烷基)、5-6元杂芳基或苯基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
m、n、p各自独立地选自0、1和2。
本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，X1选自C、CH和N；X2为CH2；X3为共价键或化学键；
A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环和三氮唑环；每个R1独立地选自氢、F、Cl、甲基、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3)2、-NHCH3、-NH2、氧代基、-CN和甲氧基；
R2选自甲基和-CD3；
B环选自吡啶基和嘧啶基；每个R3独立地选自氢、甲基和三氟甲基；
C环选自苯基和吡啶基；每个R4独立地选自氢、F、Cl、甲基、-NHCD3、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-NH2、甲氧基和-O(CH2)2OH；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成吡咯基、吗啉基、四氢吡咯基、环戊烷基、1,4-二氧六环基、哌嗪基、哌啶基和四氢呋喃基，所述吡咯基、吗啉基、环戊烷基、哌嗪基、四氢呋喃基任选地被一个或多个甲基取代；
m、n、p各自独立地选自0、1和2。
本发明的一些实施方案中，本发明提供的式I或式IA的化合物中，X1选自C和N；X2为-CH2-；X3为化学键；
A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、咪唑环；每个R1独立地选自氢、卤素、氧代基、-CN和-OC1-3烷基；
R2为-C1-3烷基；
B环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；每个R3独立地选自氢、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
C环选自苯基、吡啶基和吡咯并吡啶基；每个R4独立地选自氢、-C1-6烷基和卤素；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个-C1-6烷基取代；
m、n、p各自独立地选自0、1和2。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IA’-1所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p和环B如上文式I或IA所定义；X4和X5独立地选自CH和N。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl或-OCH3，m为2，n为0或1，p为1或2，环B为吡啶。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IA’-2所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p和环B如上文式I或IA所定义；X4和X5独立的选自CH和N。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl或-OCH3，m为2，n为0或1，p为1或2，环B为吡啶。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IA’-3所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p和环B如上文式I或IA所定义；X4、X5和X6独立的选自CH和N且X4、X5和X6不同时为N。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl或-OCH3，m为2，n为0或1，p为1或2，环B为吡啶。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-1所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p和X1如上文对式I或IA所定义；且X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地选自CH和N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-1A所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n和p如上文对式I或IA所定义；且X4和X5各自独立地选自CH和N。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl或-OCH3，m为2，n为0或1，p为1或2，且X7为CH。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-1B所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n和p如上文对式I或IA所定义；且X4和X5各自独立地选自CH和N。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl、-OCH3、-N(CH3)2或-NHCD3，m为2，n为0或1，p为1或2，且X7为CH。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-1C所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、X7、m和p如上文对式I或IA所定义。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl或-OCH3，m为2，n为0或1，p为1或2，且X7为CH。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-2所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p和X1如上文对式I或IA所定义；且X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自CH和N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-2C所示的结构：
/>
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n和p如上文对式I或IA所定义；且X7、X9、X10和X11各自独立地选自CH和N，条件是X9、X10和X11不同时为N。优选地，R1为H，R2为CH3或CD3，R3为CH3或CF3，R4为F、Cl或-OCH3，m为2，n为0或1，p为1或2，且X7为CH。
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。
在一些实施方案中，本发明提供如下化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物选自：
/>
/>
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在一些实施方案中，本发明提供如下化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物选自：
/>
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本发明化合物的制备方法
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法制备。试剂和起始材料对于本领域普通技术人员来说是容易获得的。单独的异构体、对映异构体和非对映异构体可以在合成中的任何方便点通过诸如选择性结晶技术或手性色谱法的方法进行分离或拆分(参见例如selective crystallization techniques or chiral chromatography(See forexample,J.Jacques,et al.,"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wileyand Sons,Inc.,1981,and E.L.Eliel and S.H.Wilen)。
本发明提供式I所示的化合物的制备方法。在某些实施方案中，所述方法包括如下步骤：
路线1
(1)式S-1化合物与式S-2化合物反应，随后经脱保护生成式M-1化合物；
(2)式M-1化合物与式S-3化合物反应，以生成式I化合物；
其中
LG1为离去基团；
PG1为氢或氨基的保护基团(如甲基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基和甲氧甲基等)；
其余基团如上文所定义。
在本发明的一些实施方案中，LG1为卤素离去基团或任选被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团(如三氟甲磺酸酯)。在本发明的一些实施方案中，LG1为卤素(如碘、溴或者氯)或任选被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基(如三氟甲磺酸酯)，优选为卤素。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤(1)中的式S-1化合物与式S-2化合物之间的反应在缩合试剂和碱存在下进行。在本发明的一些优选实施方案中，碱为有机碱类，如DIPEA。在本发明的另一些优选实施方案中，缩合试剂为T3P、BOP、HATU或PyBOP，优选T3P。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤(1)中的脱保护反应在酸水解或者金属催化剂存在下的催化氢解的条件下进行。在本发明的一些优选实施方案中，酸水解中所使用的酸为有机酸，优选三氟乙酸。在本发明的另一些优选实施方案中，催化氢化中所使用的金属催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳。
在本发明的一些实施方案中，上述步骤(2)中的反应在金属催化剂的存在下进行。在本发明的一些优选实施方案中，金属催化剂为钯催化剂或铜催化剂，如四(三苯基膦)钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,2-双(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、碘化亚铜等。
在某些实施方案中，式I-1A所示的化合物可由如下路线A1、路线A2或路线A3所示的方法合成：
路线A1
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X4、X5和X7如上文对式I-1A所定义；Rm选自甲基和乙基；PG为氨基的保护基，例如Boc或Trt；且LG1为离去基团，例如Cl、Br、I、OMs和OTs。
第一步：对化合物I-A1-1的NH进行保护生成化合物I-A1-2。
所用的保护试剂可为Boc2O；反应在碱性条件(可用的碱为TEA、DIPEA或NaH等)或DMAP的催化下进行；溶剂为ACN、DCM、THF或DMF等；反应温度为0-100℃。
当PG为Trt时，所用保护试剂可为TrtCl；反应在碱性条件下进行，可用的碱为TEA、DIPEA、Cs2CO3或NaH等；溶剂为DCM、THF或DMF等；反应温度为0-100℃。
第二步：化合物I-A1-2在还原性条件下反应生成化合物I-A1-3。
所用的还原试剂可为Pd/C、Pd(OH)2/C或PtO2等；反应在1-10atm的氢气压力下进行；溶剂为MeOH或THF等；反应温度为rt-60℃。该反应也可在含有碱(如TEA)的体系中进行。
第三步：化合物I-A1-3发生水解反应生成化合物I-A1-4。
水解反应在碱性条件下进行，可用的碱为LiOH、NaOH或KOH等；溶剂为MeOH/H2O、MeOH/H2O或MeOH、THF与H2O的混合溶剂；反应温度为0-60℃。
第四步：化合物I-A1-4与化合物I-A1-5发生缩合生成化合物I-A1-6。
所用缩合试剂为HATU、CDI、HOBt、DCC、HBTU、HCTU、T3P或POCl3等；缩合反应在碱性条件下进行，优选地，所用碱为TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、NaH、Cs2CO3或吡啶等；溶剂为吡啶、DCM、THF、DMF、DCM、DMSO或NMP等；反应温度为0-100℃。
第五步：化合物I-A1-6脱除保护基生成化合物I-A1-7。
所用试剂为HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液、HCl的MeOH溶液或TFA等；溶剂为1,4-二氧杂环己烷、DCM或MeOH等；反应温度为0-80℃。
第六步：化合物I-A1-7与化合物S-3-1发生偶联反应生成化合物I-1A。
偶联反应中所用的催化剂为Xphos-Pd-G3、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(acac)2等；可使用的配体为PPh3、XPhos、XantPhos、SPhos、RuPhos、Dppf、BINOL、BINAP或PCy3等；可使用的碱为tBuOK、tBuONa、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、KOAc、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3等；溶剂为甲苯、THF、1,4-二氧杂环己烷、THF、DCE或DMF等；反应温度为60-120℃。
路线A2
其中：
R1、R3、R4、m、n、p、X4、X5和X7如上文对式I-1A所定义；R2选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和-OC1-6烷基；Rm选自甲基和乙基；LG1为离去基团，例如Cl、Br、I、OMs和OTs。
第一步：化合物I-A2-1与化合物S-3-1发生反应生成化合物I-A2-2。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第二步：化合物I-A2-2经水解生成化合物I-A2-3。
反应条件如路线A1第三步中所述。
第三步：化合物I-A2-3与胺I-A2-4缩合生成化合物I-A2-5。
反应条件如路线A1第四步中所述。
第四步：化合物I-A2-5发生烷基化反应生成化合物I-1A。
所用烷基化试剂为烷基氯代物、烷基溴代物或烷基碘代物等；所述烷基化反应在碱性条件下进行，优选地，所述碱为NaH、TEA、DIPEA、Cs2CO3、LDA、tBuOK、tBuONa或Cs2CO3等；溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等，反应温度为0-100℃。
路线A3
其中：
R1、R3、m、n、p、X4、X5和X7如上文式I-1A所定义。R2选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和-OC1-6烷基。环D选自可被F、Cl或C1-3烷基取代的5-6元杂环烷基。
第一步：化合物I-A2-3与胺I-A3-1缩合生成化合物I-A3-2。
反应条件如路线A1第四步中所述。
第二步：化合物I-A3-2发生烷基化反应生成化合物I-A3-3。
反应条件如路线A2第四步中所述。
第三步：化合物I-A3-3脱除保护基Boc生成化合物I-1A。
反应条件如路线A1第五步中所述。
在某些实施方案中，式I-1B所示的化合物可由如下路线B1、路线B2或路线B3所示的方法合成：
路线B1
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X4、X5和X7如上文对式I-1B所定义；LG2为离去基团，例如Cl、Br、I、OMs和OTs。
第一步：化合物I-A2-3与胺R2NH2或其盐(如盐酸盐)发生缩合反应生成化合物I-B1-1。
反应条件如路线A1第四步中所述。
第二步：化合物I-B1-1与化合物I-B1-2发生Buchwald偶联反应生成化合物I-1B。
反应条件如路线A1第六步中所述。
路线B2
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X4、X5和X7如上文对式I-1B所定义。
第一步：化合物I-B1-1与化合物I-B2-1发生Buchwald偶联反应生成化合物I-B2-2。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第二步：化合物I-B2-2脱除保护基生成化合物I-B2-3。
反应条件如路线A1第五步中所述。
第三步：化合物I-B2-3发生烷基化反应生成化合物I-B2-4和/或化合物I-B2-5。
反应条件如路线A2第四步中所述。
路线B3
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X4、X5和X7如上文式I-1B所定义。环D选自可被F、Cl或C1-3烷基取代的5-6元杂环烷基。
第一步：化合物I-B1-1与化合物I-B3-1发生Buchwald偶联反应生成化合物I-B3-2。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第二步：化合物I-B3-2脱除保护基生成化合物I-1B。
反应条件如路线A1第五步中所述。
在某些实施方案中，式I-1C所示的化合物可由如下路线B4所示的方法合成：
路线B4
其中：
R1、R2、R3、R4、n、p和X7如上文对式I-1C所定义；Rm选自甲基和乙基；LG1和LG2独立地选自Cl、Br和I。
第一步：化合物I-B4-1与I-B4-2发生烷基化反应生成化合物I-B4-3。
反应条件如路线A2第四步中所述。
第二步：化合物I-B4-3还原后生成化合物I-B4-4。
还原所用试剂为Fe+HCl、Raney Ni+H2，Pd/C+H2或Pd(OH)2/C+H2等，溶剂为THF、MeOH、EtOH、CH3CN或DMF等，温度为rt-100℃。
第三步：化合物I-B4-4发生分子内环化反应生成化合物I-B4-5。
所述碱为NaH、TEA、DIPEA、Cs2CO3、LDA、tBuOK、tBuONa或Cs2CO3等，该反应也可在无碱的条件下进行；溶剂为MeOH、EtOH、THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等，温度为0-100℃。
第四步：化合物I-B4-5与化合物S-3-1发生反应生成化合物I-B4-6。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第五步：化合物I-B4-6经还原反应生成化合物I-B4-7。
反应条件如路线B4第二步中所述。
第六步：化合物I-B4-7发生水解反应生成化合物I-B4-8。
反应条件如路线A1第三步中所述。
第七步：化合物I-B4-8与胺I-A2-4缩合生成化合物I-B4-9。
反应条件如路线A1第四步中所述。
第八步：化合物I-B4-9发生烷基化反应生成化合物I-B4。
反应条件如路线A2第四步中所述。
在某些实施方案中，式I-2C所示的化合物可由如下路线C1、C2、C3或C4所示的方法合成：
路线C1
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X7、X9、X10和X11如上文对式I-2C所定义；Rm选自甲基和乙基；且X9、X10和X11不同时为N。
第一步：化合物I-C1-1与化合物I-C1-2发生环化反应生成化合物I-C1-3。
所述环化反应在碱性条件下进行，所用碱为NaH、TEA、DIPEA、LDA、tBuOK、tBuONa、K2CO3或Cs2CO3等；溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等；反应温度为0-100℃。
第二步：化合物I-C1-3与化合物S-3-1发生反应生成化合物I-C1-4。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第三步：化合物I-C1-4发生水解反应生成化合物I-C1-5。
反应条件如路线A1第三步中所述。
第四步：化合物I-C1-5与化合物I-A1-5发生缩合生成化合物I-2C。
反应条件如路线A1第四步中所述。
路线C2
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X7、X9、X10和X11如上文对式I-2C所定义；Rm选自甲基和乙基；且X9、X10和X11不同时为N。
第一步：化合物I-C2-1与化合物S-3-1发生反应生成化合物I-C2-2。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第二步：化合物I-C2-2在酸性条件下脱除保护基生成化合物I-C2-3。
反应条件如路线A1第五步中所述。
第三步：化合物I-C2-3与化合物I-C1-2发生环化反应生成化合物I-C2-4。
反应条件如路线C1第一步中所述。
第四步：化合物I-C2-4发生水解反应生成化合物I-C2-5。
反应条件如路线A1第三步中所述。
第五步：化合物I-C2-5与胺1-A2-4发生缩合生成化合物I-C2-6。
反应条件如路线A1第四步中所述。
第六步：化合物I-C2-6发生烷基化反应生成化合物I-2C。
反应条件如路线A2第四步中所述。
路线C3
/>
其中：
R1、R2、R3、R4、m、n、p、X7、X9、X10和X11如上文对式I-2C所定义；Rm选自甲基和乙基；且X9、X10和X11不同时为N；Rn选自Boc和Trt。
第一步：化合物I-C3-1与化合物S-3-1发生反应生成化合物I-C3-2。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第二步：化合物I-C3-2在酸性条件下脱除保护基生成化合物I-C3-3。
反应条件如路线A1第五步中所述。
第三步：化合物I-C3-3与化合物I-C1-2发生环化反应生成化合物I-C3-4。
反应条件如路线C1第一步中所述。
第四步：化合物I-C3-4发生水解反应生成化合物I-C3-5。
反应条件如路线A1第三步中所述。
第五步：化合物I-C3-5与胺I-A1-5发生缩合生成化合物I-2C。
反应条件如路线A1第四步中所述。
路线C4
其中：
R2、R3、R4、m、p、X7、和X11如上文对式I-2C所定义；Rm选自甲基和乙基；LG1选自F、Cl、Br和I。
第一步：化合物I-C4-1与化合物S-3-1反应生成化合物I-C4-2。
反应条件如路线A1第六步中所述。
第二步：化合物I-C4-2在酸性条件下脱除保护基生成化合物I-C4-3。
反应条件如路线A1第五步中所述。
第三步：化合物I-C4-3与I-C4-4反应生成化合物I-C4-5。所用碱为NaH、TEA、DIPEA、LDA、tBuOK、tBuONa、K2CO3或Cs2CO3等；溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等；温度为0-100℃。
第四步：化合物I-A4-5发生甲基化反应生成化合物I-C4-6。
所用甲基化试剂为碘甲烷等；所述甲基化反应可在碱性条件下进行，所述碱为NaH、TEA、DIPEA、Cs2CO3、LDA、tBuOK、tBuONa或Cs2CO3等，也可在非碱性条件下进行；溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等，温度为0-100℃。
第五步：化合物I-C4-6发生水解反应生成化合物I-C4-7。
反应条件如路线A1第三步中所述。
第六步：化合物I-C4-7与水合肼反应生成化合物I-C4-8。
溶剂为MeOH、EtOH、THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等，温度为0-100℃。
第七步：化合物I-C4-8与环化试剂反应生成化合物I-C4-9。
所述环化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、乙醛、乙醛缩二甲醚或乙醛缩二乙醚等，溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN或DMF等，也可在无溶剂条件下进行，温度为rt-100℃。
第八步：化合物I-C4-9与胺I-A2-4缩合生成化合物I-C4-10。
反应条件如路线A1第四步中所述。
第九步：化合物I-C4-10发生烷基化反应生成化合物I-2C。
反应条件如路线A2第四步中所述。
本申请中式式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3化合物的制备方法可采用上述类似的方法合成。
本领域技术人员应当理解，根据期望获得的产物结构，可以省略上述制备方法中的一个或多个步骤，也可根据需要适当调整反应步骤的顺序以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。
药物组合物、制剂和药盒
本发明还提供一种药物组合物，其包含式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物或其药学上可接受的形式，以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物或其药学上可接受的形式或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体。药学上可接受的载体包括药物赋形剂。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2005)中所述。
药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏剂、洗剂或搽剂形式，其中活性成分可以悬混或溶解于一种或多种载体中。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。
本发明的另一方面还涉及一种药物制剂，其包含式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物、其药学上可接受的形式或它们的混合物作为活性成分、或者本发明的药物组合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以药盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药物组合物和包装。例如，本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，包括：式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药；和(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于预防和/或治疗适用Polθ抑制剂的疾病或病状，例如肿瘤类病症。
所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
治疗方法和用途
本发明的再一目的在于提供式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物或其药学可接受的形式或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
本发明的再一目的在于提供式式I、式IA’-1、式IA’-2、式IA’-3、式IA、式I-1、式I-1A、式I-1B、式I-2或式I-2C的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状的药物中的用途，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
根据本发明的一些实施方案，所述的至少部分Polθ介导的疾病或病状为对Polθ抑制剂敏感或有响应的疾病，这些疾病包括(但不限于)肿瘤类疾病。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。
有益效果
本发明提供一类新型的Polθ抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：
(1)对Polθ的高抑制活性。
(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)。
(3)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)。
(4)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
具体实施方式
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细说明本发明，但它们不限制本发明的范围，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
核磁(NMR)的测定使用Bruker核磁共振波谱仪，生产商：Bruker，型号：AVANCE IIIHD-400。
薄层色谱法纯化采用烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱质谱联用(SHIMADZU，LCMS-2020型号)，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。
柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(15℃～30℃)。
除非特别指明，实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich ChemicalCompany、南京药石科技或者上海书亚医药科技等公司。
本文中所使用的缩写具有以下含义：
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具体制备例：
实施例1：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(化合物B1)的制备
第一步：(S)-2-(3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨甲酰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(化合物1-2)的制备
将化合物1-1(500mg,1.90mmol)、3-氯-4-氟-N-甲基苯胺(333mg,2.09mmol)加到吡啶(10mL)中，将T3P(50％)的DMF溶液(4.83g,7.60mmol)滴加至反应体系中，升温至100℃，反应16小时，LC-MS监控反应完全。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析纯化得到化合物1-2(335mg,收率44％)。
第二步：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基吲哚啉-2-甲酰胺(化合物1-3)的制备
将化合物1-2(335mg,0.83mmol)加入DCM(4mL)和TFA(2mL)中，于25℃反应2小时，LC-MS监控反应完全。浓缩，用碳酸钾水溶液调节体系pH约为10，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1-3(236mg,收率94％)。
第三步：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-2-甲酰胺(化合物B1)的制备：
将化合物1-3(50mg,164μmol)、2-溴-6-甲基-4-三氟甲基吡啶(48mg,197μmol)、碳酸铯(160.37mg,492.21μmol)、Xantphos(38mg,65.67μmol)及Pd2(dba)3(30.05mg,32.81μmol)加入到1,4-二氧六环(15mL)中，用氮气置换3次，于100℃反应16小时，LC-MS监控反应完全。冷却至室温，滤除固体，滤液浓缩得到粗品，粗品经Prep-HPLC(流动相A：乙腈，流动相B：0.05％的甲酸水溶液)制备纯化得到化合物B1(13mg,收率16％)。
MS(ESI):m/z 464.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88-7.78(m,2H),7.64(t,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.06(s,1H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(s,1H),5.01-4.93(m,1H),3.27-3.20(m,2H),3.16(s,3H),2.55(s,3H)。
实施例2：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物2)
第一步：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸乙酯(化合物2-2)
将化合物2-1(1g,5.3mmol)溶解于ACN(20mL)中，依次加入Boc2O(1.38g,6.3mmol)和DMAP(64mg,0.5mmol)，加毕于室温反应1h。反应结束后将反应液浓缩，加水并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干得到化合物2-2的粗品(1.41g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 291.1[M+H]+。
第二步：1H-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸乙酯(化合物2-3)
将化合物2-2(1.41g,4.9mmol)溶解于EtOH(35mL)中，加入Pd/C(140mg,4.9mmol,5％纯度)，用氢气置换后在氢气氛围下于室温反应16h。反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干即得到化合物2-3的粗品(1.1g)。MS(ESI):m/z 293.1[M+H]+。
第三步：1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(化合物2-4)
将化合物2-3(0.5g,1.7mmol)溶解于THF(3mL)中，然后加入MeOH(1.5mL)、H2O(1.5mL)和LiOH(125mg,5.2mmol)，加毕于室温反应1h。反应结束后将反应液浓缩，加入水溶解，用EA萃取，水相经3N HCl调pH～2，用EA萃取，水相经反相Flash柱层析分离纯化(ACN：0.5％甲酸水溶液＝5:95-30:70)得到化合物2-4(394mg)。MS(ESI):m/z 265.1[M+H]+。
第四步：2-[(3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1H-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2-5)
将化合物2-3(0.1g,0.4mmol)溶解于吡啶(1mL)中，依次加入化合物1-0(60mg,0.4mmol)和T3P(1.20g,1.9mmol)，然后加热至100℃反应1.5h。反应结束后冷却至室温，经反相Flash柱层析分离纯化(ACN：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5:95-40:60)得到化合物2-5(52mg)。MS(ESI):m/z 406.1[M+H]+。
第五步：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1H-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物2-6)
将化合物2-5(52mg,0.9mmol)溶解于DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，于室温反应2h。反应结束后将反应液浓缩，粗品溶于DCM，加入饱和NaHCO3溶液调节pH～9，萃取并将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到化合物2-6的粗品(35mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 306.0[M+H]+。
第六步：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物2)
将化合物1-4(20mg)和化合物2-6(35mg)溶解于二氧六环(2mL)中，依次加入Cs2CO3(81mg)、Xantphos(9mg)和Pd2(dba)3(8mg)，氮气保护下加热至100℃反应5h。反应结束后冷却至室温，反应液浓缩，粗品经Prep-HPLC分离纯化得到化合物2(12mg)。MS(ESI):m/z465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.12(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.64m,2H),7.54(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.87(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),5.14-5.10(m,1H),3.21-3.11(m,5H),2.58(s,3H)。
实施例3：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物5)
第一步：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基-2-羧酸乙酯(化合物3-2)
将化合物3-1(1g,5.3mmol)、Boc2O(1.15g,5.3mmol)和DMAP(129mg,1.1mmol)溶解于THF(20mL)中，于室温反应16。反应结束后冷却至室温，将反应液浓缩至干，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-50:50)得到化合物3-2(1.37g)。MS(ESI):m/z 291.1[M+H]+。
第二步：1H-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基-2-羧酸乙酯(化合物3-3)
将化合物3-2(400mg,1.4mmol)置于高压釜中，加入MeOH溶解，再依次加入TEA(139mg,1.4mmol)和Pd/C(200mg,1.7mmol)，抽真空，氢气置换3次，充入氢气加压至0.8Mpa，加热至100℃反应28h。反应结束后冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到化合物3-3的粗品(370mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 293.1[M+H]+。
第三步：1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸(化合物3-4)
将化合物3-3(320mg,1.1mmol)溶解于乙醇(12mL)中，加入10％ NaOH水溶液，加热至50℃反应1.5h。反应结束后冷却至室温，用3N HCl调节体系pH～4，用EA萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-50:50)得到化合物3-4(268mg)。MS(ESI):m/z 265.1[M+H]+。
第四步：2-[(3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1H-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3-5)
将化合物3-4(255mg,1mmol)和化合物1-0(185mg,1.2mmol)溶解于吡啶(8mL)中，加热至100℃反应16h。反应结束后冷却至室温，用稀盐酸淬灭反应，用EA萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-50:50)得到化合物3-5(56mg)。MS(ESI):m/z 406.1[M+H]+。
第五步：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1H-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物3-6)
将化合物3-5(68mg,0.16mmol)溶解于TFA(1.5mL)和DCM(3mL)中，室温反应1h。反应结束后将反应液浓缩至干，用DCM溶解后用碳酸钾水溶液调节体系pH～10，用DCM：MeOH＝10:1的混合溶剂萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到化合物3-6的粗品。MS(ESI):m/z 306.0[M+H]+。
第六步：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物5)
将化合物1-4(24mg,0.1mmol)、化合物3-6(25mg)、Cs2CO3(80mg)、Xantphos(19mg)和Pd2(dba)3(15mg)置于反应瓶中，加入二氧六环(10mL)，氮气保护下加热至100℃反应8h。反应结束后冷却至室温，垫硅藻土过滤，用EA萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物5(9mg)。MS(ESI):m/z 465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(dd,J＝6.8Hz,2.4Hz,1H),7.65-7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.71(s,1H),5.02(dd,J＝10.4Hz,4.4Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),3.17(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例4：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-[1,3]咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺(化合物11)
第一步：1H-2,3-二氢-[1,3]咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲酸乙酯(化合物4-3)
将化合物4-1的硫酸盐(2g,11.0mmol)溶解于DMF(40mL)，依次加入化合物4-2(8.61g,33.1mmol)和Cs2CO3(17.98g,55.2mmol)，加热至80℃反应5h。反应结束后冷却至室温，加入EA稀释反应液，水洗后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经反相柱层析分离纯化得到化合物4-3(235mg)。MS(ESI):m/z 182.1[M+H]+。
第二步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-[1,3]咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲酸乙酯(化合物4-4)
将化合物1-4(0.05g,0.2mmol)和化合物4-3(40mg,0.2mmol)溶解于二氧六环(3mL)，加入Cs2CO3(204mg,0.6mmol)、Xantphos(24mg)和Pd2(dba)3(19mg)，氮气置换后加热至100℃反应16h，反应结束后冷却至室温，加水稀释，反应液经EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，经Prep-TLC分离纯化(DCM:EA＝2:1)得到化合物4-4(25mg)。MS(ESI):m/z341.1[M+H]+。
第三步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-[1,3]咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸(化合物4-5)
将化合物4-4(25mg)溶解于MeOH(2mL)和H2O(0.5mL)中，加入KOH(6mg,0.1mol)，室温反应0.5h。然后将反应液浓缩，加入水稀释，用EA萃取，水相用柠檬酸调节至pH～5，浓缩后加入甲醇，过滤并将滤液浓缩得到化合物4-5的粗品(20mg)。MS(ESI):m/z 313.1[M+H]+。
第四步：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-[1,3]咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲酰胺(化合物11)
将化合物4-5(10mg)溶解于吡啶(0.3mL)中，加入化合物1-0(6mg)和T3P(102mg)，然后加热至100℃反应4h。反应结束后将反应液浓缩，依次经反相Flash柱层析(CAN：0.5甲酸水溶液＝5:95-40:60)和Prep-HPLC分离纯化得得到化合物11(5mg)。MS(ESI):m/z 454.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.13(s,1H),7.85(br,1H),7.57(br,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(m,1H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),5.58(dd,J＝8.8Hz,5.6Hz,1H),4.27-4.24(m,2H),3.33(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例5：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2,1-e]吡唑-2-甲酰胺(化合物26)
第一步：3-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(化合物5-2)
将化合物5-1(1.00g,5.46mmol)和化合物1-4(1.44g,6.00mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(20mL)，然后依次加入Na2CO3(1.74g,16.37mmol)、Xantphos(190mg,328μmol,0.06eq)和Pd2(dba)3(63mg,109μmol)，氮气保护下加热至80℃反应15h，反应结束后冷却至室温，硅藻土过滤，滤液用水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100：1-3：1)得到化合物5-2(1.01g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(s,1H),6.92(s,1H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),2.50(s,3H),1.64(s,9H)。
第二步：6-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物5-3)
将化合物5-2(1.40g,4.09mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中，缓慢加入15mL 4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，然后于室温反应2h。反应结束后减压浓缩至干，所得化合物5-3的盐酸盐的粗品(1.6g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 242.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),2.74(s,3H)。
第三步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-吡唑并[1,5-a]咪唑-2-羧酸甲酯(化合物5-5)
将化合物5-3的盐酸盐(1.60g,5.74mmol)和化合物5-4(1.55g,6.32mmol,800uL)溶解于MeCN(20mL)中，再加入K2CO3(2.38g,17.2mmol)，加热至80℃反应12h。反应结束后冷却至室温，向反应体系中加入水(60mL)稀释，用CH2Cl2萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100：1-3：1)得到化合物5-5(288mg)。MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.69(t,J＝10.4Hz,1H),4.46(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.50(s,3H)。
第四步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-吡唑并[1,5-a]咪唑-2-羧酸(化合物5-6)
将化合物5-5(288mg,882μmol)溶解于MeOH(3mL)、THF(3mL)和H2O(3mL)的混合溶剂中，加入LiOH·H2O(111mg,2.65mmol)，然后于室温反应2h。反应结束后用1N HCl调节pH至2-3，加入水稀释(40mL)后用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，所得化合物5-6的粗品(280mg)未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z313.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(s,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),4.69(t,J＝10.4Hz,1H),4.46(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),2.50(s,3H)。
第五步：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-吡唑并[1,5-a]咪唑-2-甲酰胺(化合物5-8)
将化合物5-6(222mg,710μmol)、化合物5-7(413mg,2.84mmol)和吡啶(6.53g,82.5mmol)溶解于CH2Cl2(22mL)中，冷却至0℃,然后缓慢加入POCl3(436mg,2.84mmol)，氮气保护下保持0℃反应12h。反应结束后加入水(40mL)稀释，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100：1-10：1)得到化合物5-8(106mg)。MS(ESI):m/z 440.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),7.87(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.37-7.53(m,3H),7.11(s,1H),6.93(s,1H),6.17(s,1H),5.69(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),4.74(t,J＝10.4Hz,1H),4.45(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),2.43(s,3H)。
第六步：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2,1-e]吡唑-2-甲酰胺(化合物26)
将化合物5-8(60mg,136μmol)溶解于DMF(6mL)中，氮气保护下加入Cs2CO3(133mg,409μmol)，保持室温反应0.5h后加入CD3I(290mg,2.05mmol)继续反应2.5h。反应结束后加入水(30mL)淬灭反应，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物26(35.67mg)。MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78-7.86(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.43-7.47(m,2H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),5.60(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),4.39-4.44(m,2H),2.62(s,3H)。
实施例6：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2,1-e]咪唑-2-甲酰胺(化合物27)
第一步：4-硝基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑(化合物6-2)
将化合物6-1(2.00g,17.7mmol)溶解于DMF(25mL)中，冷却至0℃,然后加入TEA(1.97g,19.5mmol,2.71mL)，最后加入TrtCl(4.93g,17.7mmol)。于室温反应2h后TLC显示反应完成，将反应液用冰水淬灭并过滤，真空干燥后所得固体(6.25g)未经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.75(m,1H),7.39-7.43(m,10H),7.11-7.15(m,6H)。
第二步：1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-胺(化合物6-3)
将化合物6-2(2.00g,5.63mmol)溶解于EtOH(75mL)和EtOAc(75mL)的混合溶剂中，加入Pd/C(10％纯度)并于氢气氛围下(15Psi)室温反应20min后加热至50℃反应2h。TLC监测反应完成后，将反应液经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩至干，所得粗产物(2.30g)未经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34-7.41(m,10H),7.08-7.13(m,7H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.84(d,J＝1.2Hz,1H)。
第三步：6-甲基-4-(三氟甲基)-N-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-胺(中间体6-4)
将中间体6-3(1.60g,4.92mmol)、化合物1-4(1.18g,4.92mmol)和Cs2CO3(3.20g,9.83mmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(35mL)后于氮气保护下加入Xphos-Pd-G3(416mg,492μmol),加热至100℃反应12h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩后用DCM打浆纯化即得到化合物6-4(980mg)。MS(ESI):m/z 485.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(s,1H),7.37-7.45(m,9H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,6H),6.98(s,1H),6.71(s,1H),2.19(s,3H)。
第四步：N-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体6-5)
将化合物6-4(980mg,2.02mmol)溶解于MeOH(5mL)中，加入0.5mL 4M HCl的MeOH溶液，加毕于室温反应12h。反应结束后将反应液浓缩至干得到化合物6-5的盐酸盐的粗品(1.20g)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第五步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H，2H，3H-[1,3]二唑并[1,5-a]咪唑-2-羧酸甲酯化合物(6-6)
将化合物6-5的盐酸盐的粗品(1.20g,4.31mmol)溶解于MeCN(30mL)中，依次加入化合物5-4(1.59g,6.46mmol,819uL)和K2CO3(2.38g,17.2mmol)，加毕加热至80℃反应18h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液用水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(CH2Cl2：MeOH＝100：1-20：1)得到化合物6-6(120mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),6.69(s,1H),5.66(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),4.60(t,J＝10.4Hz,1H),4.38(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.49(s,3H)。
第六步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H,2H,3H-[1,3]二唑并[1,5-a]咪唑-2-羧酸(化合物6-7)
将化合物6-6(100mg,306μmol)溶解于THF(1mL)、H2O(1mL)和MeOH(1mL)的混合溶剂中，加入LiOH·H2O(39mg,919μmol)，加毕于室温反应1h。反应结束后减压浓缩，将剩余物用1N HCl调节pH至2-3并减压浓缩至干，所得粗产物(190mg)未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 313.2[M+H]+。
第七步：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-2,3-二氢-[1,3]二唑并[1,5-a]咪唑-2-甲酰胺(化合物6-8)
将化合物6-7(160mg,459μmol)、化合物5-7(267mg,1.84mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中，加入POCl3(281mg,1.84mmol)和吡啶(363mg,4.59mmol)，氮气保护下于室温反应3h。反应结束后加入冰水(10mL)淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得到化合物6-8(50mg)。MS(ESI):m/z 439.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),7.67(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.28-7.31(m,1H),7.17(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.68(s,1H),5.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.08(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.39(t,J＝9.6Hz,1H),2.68(s,3H)。
第八步：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2,1-e]咪唑-2-甲酰胺(化合物27)
将化合物6-8(50mg,101μmol)溶解于DMF(2mL)中，加入Cs2CO3(99mg,303umo)，于室温反应0.5h后加入CD3I(44mg,303μmol)，加毕于室温继续反应0.5h，反应结束后向体系中加入水(10mL)并用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(CH2Cl2:MeOH＝10:1)得到化合物27(9mg)。MS(ESI):m/z 457.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.71(m,1H),7.27-7.36(m,3H),6.88(s,1H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),5.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.25(d,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H)。
实施例7：N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物28)
第一步：(2S)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物7-2)
将化合物1-4(5.00g,20.8mmol)、化合物7-1(4.90g,22.9mmol,HCl)和K2CO3(14.4g,104mmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(130mL)，用氮气保护后加入Pd2(dba)3(1.91g,2.08mmol)和Xantphos(2.41g,4.17mmol)，然后加热至100℃反应12h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土过滤并将滤液用水稀释，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝100:1 -10:1)得到化合物3(5.78g,91.5％纯度)。MS(ESI):m/z 337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),7.07(s,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.12(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.55-3.65(m,1H),3.21(dd,J＝16.4,4.0Hz,1H),2.52(s,3H)。
第二步：(2S)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸(化合物7-3)
将化合物7-2(2.50g,6.80mmol,91.5％纯度)溶解于THF(40mL)、MeOH(40mL)和H2O(15mL)的混合溶剂中，然后加入LiOH·H2O(856mg,20.4mmol)，加毕于室温反应2h。反应结束后减压蒸出THF和MeOH，在剩余物中加入30mL水，再用1N HCl调节pH至2-3，过滤并将滤饼溶解于CH2Cl2(20mL)中，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，得到化合物7-3的粗品(2.27g,91.1％纯度)，其未进行进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 323.1[M+H]+。
第三步：(2S)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物7-5)
将化合物7-3(200mg,565μmol,91.1％纯度)和化合物7-4(356mg,2.26mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中，冷却至0℃，然后加入吡啶(447mg,5.65mmol)，最后加入POCl3(260mg,1.70mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，氮气保护下保持0℃反应6h。反应结束后加入10mL冰水淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物7-5(29.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.05(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.32-7.38(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.97(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.76-3.83(m,1H),3.38-3.50(m,1H),2.66(s,3H)。
第四步：N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物28)
将化合物7-5(25mg,54μmol)溶解于DMF(1mL)中，加入Cs2CO3(53mg,162μmol)和CD3I(118mg,812μmol)，保持25℃反应12h。反应结束后经硅藻土过滤，滤液用水稀释后用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝5:1)得到化合物28(10mg)。MS(ESI):m/z 479.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.63(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.11-7.21(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.92(m,1H),6.83(s,1H),5.10(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.11-3.27(m,2H),2.60(s,3H)。
实施例8：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[2,1-e][1,2,4]三唑-5-甲酰胺(化合物29)
第一步：3-硝基-4-(三苯甲基)-4H-1,2,4-三唑(化合物8-2)
将化合物8-1(3.00g,26.3mmol)和TEA(2.93g,28.9mmol,4.03mL)溶解于DMF(25mL)中，冷却至0℃，加入TrtCl(7.33g,26.30mmol)，加毕升至室温反应2h。反应结束后向体系中加入150mL水，过滤后所得固体溶解于CH2Cl2(60mL)中，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂得到化合物8-2(9.22g)。MS(ESI):m/z 357.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),7.37-7.46(m,9H),7.06-7.15(m,6H)。
第二步：4-(三苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(化合物8-3)
将化合物8-2(9.20g,25.8mmol)溶解于THF(100mL)和MeOH(100mL)中，加入Pd/C(800mg,10％纯度)，于H2(45psi)氛围下室温反应4h。反应结束后经硅藻土过滤，减压蒸出溶剂，得到化合物8-3的粗品(9.7g)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(s,1H),7.34-7.38(m,9H),7.10(m,6H),5.46(s,2H)。
第三步：6-甲基-4-(三氟甲基)-N-[4-(三苯基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(化合物8-4)
将化合物8-3(5.00g,15.3mmol)、化合物1-4(1.98g,8.25mmol)、Pd2(dba)3(755mg,824μmol)、Xantphos(954mg,1.65mmol)和Cs2CO3(5.38g,16.5mmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(50mL)，氮气保护下加热至90℃反应3.5h。反应结束后冷却至室温，加入250mL水稀释反应液，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-4:1，然后DCM：EA＝99:1-5:1)得到化合物8-4(575mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.33-7.41(m,9H),7.15-7.23(m,6H),6.87(s,1H),2.49(s,3H)。
第四步：6-甲基-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物8-5)
将化合物8-4(570mg,1.17mmol)溶解于7.5mL 4M HCl的MeOH溶液中，氮气保护下于室温反应2h。反应结束后减压蒸出溶剂，即得到化合物8-5的粗品(300mg)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 244.1[M+H]+。
第五步：4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4H,5H,6H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-羧酸甲酯(化合物8-6)
将化合物8-5(300mg,1.23mmol)、化合物5-4(455mg,1.85mmol,234uL)和K2CO3(681mg,4.93mmol)置于反应瓶中，加入DMF(8mL)后于氮气保护下加热至80℃反应3h。反应结束后冷却至室温，加入H2O(80mL)淬灭反应，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-4:1)得到化合物8-6(200mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.77(s,1H),7.00(s,1H),5.73(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),4.64(t,J＝10.4Hz,1H),4.38(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.49(s,3H)。
第六步：4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4H,5H,6H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-羧酸(化合物8-7)
将化合物8-6(42mg,128μmol)溶解于THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)的混合溶剂中，加入LiOH·H2O(22mg,513μmol)后氮气保护下于室温反应1h。反应结束后将反应液用1N HCl调节pH至3-4，用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，即得到化合物8-7的粗品(46mg)。MS(ESI):m/z 314.0[M+H]+。
第七步：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[2,1-e][1,2,4]三唑-5-甲酰胺(化合物29)
将化合物8-7(40mg,127μmol)、吡啶(101mg,1.28mmol)和化合物8-8(31mg,191μmol)溶解于CH2Cl2(1.5mL)中，然后于0℃下加入POCl3(59mg,383μmol)，加毕升至室温反应2h。反应结束后加入水(20mL)淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物29(30mg)。MS(ESI):m/z 458.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.85(m,1H),7.75(s,1H),7.56(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.12(s,1H),5.68(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.41-4.46(m,1H),4.33-4.39(m,1H),2.64(s,3H)。
实施例9：N-(6-氨基吡啶-2-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物30)
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第一步：N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物9-2)
将化合物7-3(100mg,283μmol,91.1％纯度)溶解于DMF(1.5mL)中，然后加入HATU(161mg,424μmol)、DIEA(109mg,848μmol)和氘代甲基胺盐酸盐9-1(30mg,424μmol)，于25℃反应1h。反应结束后向反应液中加入冰水(20mL)，过滤后所得固体真空干燥，即得化合物9-2的粗品，其未经进一步纯化(94mg)直接用于下一步反应(部分消旋)。MS(ESI):m/z 339.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.10(s,1H),6.98-7.05(m,1H),6.92(s,1H),6.76(s,1H),5.02(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.44-3.60(m,2H),2.57(s,3H)。
第二步：N-(6-溴吡啶-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(化合物9-4)
将化合物9-3(200mg,1.16mmol)、DMAP(14mg,116μmol)和TEA(117mg,1.16mmol)溶解于THF(5mL)中，加入Boc2O(504mg,2.31mmol)的THF(2mL)溶液，于25℃反应1h。反应结束后向反应液中加入水(10mL)，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100：1-5：1)得到化合物9-4(210mg)。MS(ESI):m/z 373.7[M+H]+。
第三步：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-{N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物9-5)
将化合物9-2(70mg,207μmol)、化合物9-4(126mg,310μmol)和Cs2CO3(202mg,621μmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(3mL)，氮气保护下加入Xantphos(24mg,41μmol)和Pd2(dba)3(19mg,21μmol)，加毕加热至120℃反应12h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液中加入10mL水稀释，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝3:1)得到化合物9-5(100mg)。MS(ESI):m/z631.2[M+H]+。
第四步：N-(6-氨基吡啶-2-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物30)
向化合物9-5(40mg)的DCM溶液(1mL)中加入1.0mL 4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，加毕于25℃反应12h，反应结束后，减压蒸出溶剂即得到化合物30的盐酸盐。MS(ESI):m/z 431.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.01(s,1H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.21-5.36(m,1H),3.18(d,J＝17.2,4.0Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例10和11：N-{6-[双(三氘代甲基)氨基]吡啶-2-基}-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例10，化合物31)、1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-N-{6-[(三氘代甲基)氨基]吡啶-2-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例11，化合物32)
将化合物30(30mg,64.2μmol,HCl)溶解于DMF(1mL)中，然后加入Cs2CO3(84mg,257μmol)，加毕于25℃反应30min，然后加入CD3I(140mg,964μmol)，升温至50℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加入水(10mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物31(2mg)和32(1mg)。
化合物31 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.63(m,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.82-6.93(m,2H),6.78(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.27-3.45(m,2H),2.52(s,3H)。MS(ESI):m/z 465.6[M+H]+。
化合物32 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.22(m,2H),6.96(s,1H),6.86-6.92(m,1H),6.78(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.22-5.31(m,1H),4.46-4.75(m,1H),3.31-3.46(m,2H),2.52(s,3H)。MS(ESI):m/z 448.4[M+H]+。
实施例12：N-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物33)
将化合物12-1(47mg,222μmol)、化合物9-2(50mg,148μmol)、Pd2(dba)3(14mg,15μmol)、XantPhos(17mg,30μmol)和Cs2CO3(144mg,443μmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(5mL)后氮气保护下加热至120℃，反应12h。反应结束后冷却至室温，加入水(10mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物33(5mg)。MS(ESI):m/z 468.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.40(d,J＝0.8Hz,1H),7.68-7.73(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.09(s,1H),6.88-6.95(m,2H),5.28-5.36(m,1H),3.48-3.61(m,2H),2.53(s,3H)。
实施例13：N-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物34)
第一步：6-溴-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物13-2)
将化合物13-1(150mg,697μmol)溶解于THF(6mL)中，然后依次加入DMAP(9mg,70μmol)、TEA(71mg,697μmol)和Boc2O(304mg,1.40mmol)，加毕于25℃反应12h。反应结束后向体系中加入水(20mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，得到化合物13-2的粗品(202mg)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z315.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.23(d,J＝3.6Hz,2H),4.22-4.26(m,2H),3.79-3.84(m,2H),1.48(s,9H)。
第二步：6-{N-甲基1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-氨基}-2H，3H，4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-羧酸叔丁基酯(化合物13-3)
将化合物9-2(70mg,206μmol)、化合物13-2(104mg,331μmol)和Cs2CO3(202mg,620μmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(3mL)后，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(19mg,21μmol)和Xantphos(24mg,41μmol),然后加热至120℃反应12h。反应结束后冷却至室温，用水(15mL)稀释，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝2:1)得到化合物13-3(100mg)。MS(ESI):m/z 573.5[M+H]+。
第三步：N-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物34)
将化合物13-3(100mg,174μmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中，然后加入2.0mL 4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，室温反应4h后减压蒸出溶剂，得到化合物34的粗品，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物34(18mg)。MS(ESI):m/z 473.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.95(m,3H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-5.25(m,1H),4.20(t,J＝4.4Hz,2H),3.52(dd,J＝4.8,3.6Hz,2H),3.40-3.48(m,1H),3.26(d,J＝5.4Hz,1H),2.54(s,3H)。
实施例14：N-[6-(二甲基氨基)-5-氟吡啶-2-基]-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物35)
第一步：6-溴-3-氟-N,N-二甲基吡啶-2-胺(化合物14-2)
向化合物14-1(200mg,1.05mmol)的DMF溶液(6mL)中依次加入MeI(743mg,5.24mmol)和Cs2CO3(1.36g,4.19mmol,4.00eq)，然后加热至50℃反应12h。反应结束后冷却至室温，用水(50mL)稀释反应液，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝99:1)得到化合物14-2(95mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.02(d,J＝2.4Hz,6H)。
第二步：N-[6-(二甲基氨基)-5-氟吡啶-2-基]-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物35)
将化合物14-2(80mg,365μmol)和化合物9-2(123mg,365μmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(6mL)中，依次加入Pd2(dba)3(33mg,37μmol)、Xantphos(42mg,73μmol)和Cs2CO3(356mg,1.10mmol)，然后于氮气保护下加热至100℃反应3hr。反应结束后冷却至室温，加入水(60mL)稀释并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物35(12mg)。MS(ESI):m/z 477.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),7.13-7.20(m,2H),6.83-6.98(m,3H),6.71(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.25(m,1H),3.38-3.50(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.15(d,J＝2.0Hz,6H),2.56(s,3H)。
实施例15：N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物36)
第一步：6-溴-1H-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物15-2)
向化合物15-1(1.00g,5.08mmol,1.00eq)的THF(15mL)溶液中缓慢加入BH3-Me2S(10M,2.54mL,5.00eq)，然后加热至70℃反应14h。反应结束后冷却至室温，缓慢加入MeOH(12mL)，约15min加完，于68℃反应30min后冷却至室温，减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-90:10)得到化合物15-2(450mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.13(m,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),3.60(t,J＝8.4Hz,2H),2.99(m,2H)
第二步：6-溴-1H-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物15-3)
向化合物15-2(420mg,2.11mmol)的THF(9mL)溶液中加入Boc2O(921mg,4.22mmol)和DMAP(128mg,1.06mmol)，加毕于室温反应12h。反应结束后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-90:10)得到化合物15-3(290mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.40(m,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(t,J＝8.4Hz,2H),2.99-3.07(m,2H),1.56(s,9H)。
第三步：6-{N-甲基-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-氨基}-1H-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物15-4)
将化合物15-3(96mg,319μmol,1.2eq)和化合物9-2(90mg,266μmol,1.0eq)溶解于1,4-二氧杂环己烷(6mL)中，然后加入Pd2(dba)3(24mg,27μmol)、Xantphos(31mg,53μmol)和Cs2CO3(260mg,798μmol)，加毕加热至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温，加入H2O(60mL)稀释反应液，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:0-80:20)得到化合物15-4(140mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.21(m,2H),6.80-7.00(m,4H),5.29(s,1H),3.92-4.06(m,2H),3.61(m,1H),3.43(m,1H),3.06(t,J＝8.4Hz,2H),2.53(s,3H),1.58(s,9H)。
第四步：N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘代甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物36)
将化合物15-4(140mg,251μmol,1.00eq)溶解于5.0mL 4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液中，氮气保护下于室温反应1h。反应结束后减压蒸出溶剂，所得粗产物经Prep-HPLC分离纯化得到化合物A36(16mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.23(m,2H),6.97(s,1H),6.84-6.92(m,2H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),5.08-5.22(m,1H),3.65(t,J＝8.4Hz,2H),3.39-3.49(m,1H),3.24(d,J＝5.2Hz,1H),3.08(t,J＝8.4Hz,2H),2.55(s,3H)。
实施例16：N-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物37)
第一步：6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(化合物16-1)
将13-1的盐酸盐(75mg,298μmol)溶解于DMF(2mL)中，加入Cs2CO3(291mg,895μmol)，于室温反应0.5h,然后加入MeI(169mg,1.19mmol)，于室温继续反应12h。反应结束后向体系中加入水(10mL)，然后用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝3:1)得到化合物16-1(55mg)。MS(ESI):m/z 228.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.18-4.24(m,2H),3.40-3.46(m,2H),3.11(s,3H)。
第二步：1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(化合物16-3)
将化合物16-2(2.80g,15.9mmol)、TEA(1.61g,15.9mmol,2.21mL)和DMAP(194mg,1.59mmol)溶解于THF(30mL)中，然后加入Boc2O(6.94g,31.8mmol,7.30mL)的THF溶液(10mL)，体系于室温反应1h。反应结束后向体系中加入水(50mL)并用EtOAc萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝100：1-3：1)得到化合物16-3(3.90g)。MS(ESI):m/z 276.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.60(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.10(s,1H),3.95(s,3H),1.64(s,9H)。
第三步：1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(化合物16-4)
将化合物16-3(3.50g,12.5mmol)溶解于MeOH(40mL)中，用氮气保护后加入Pd/C(525mg,1.88mmol,10％纯度)，然后置换氢气并于氢气氛围下(45Psi)加热至50℃反应8h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到化合物16-4的粗品(3.40g)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 179.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.27(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.40(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.86(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.90(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.42-3.49(m,1H),3.06(dd,J＝16.8.0,4.4Hz,1H),1.52(s,9H)。
第四步：2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(化合物16-5)
将化合物16-4的粗品(3.40g,12.0mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中，加入14.7mL 4MHCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，然后于室温反应1h。TLC监测显示原料完全转化，将反应液减压浓缩至干，得到化合物16-5的盐酸盐粗品(3.10g)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第五步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(化合物16-6)
将化合物1-4(2.31g,9.63mmol)、化合物16-5的盐酸盐(3.10g,14.4mmol)和Cs2CO3(12.5g,38.5mmol)置于反应瓶中，然后加入1,4-二氧杂环己烷(50mL)，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(553mg,963μmol)和Xantphos(1.11g,1.93mmol)，加毕加热至100℃反应12h。反应结束后冷却至室温，用硅藻土过滤滤液中加入水(50mL)稀释，然后用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1-5:1)得到化合物16-6(1.78g)。MS(ESI):m/z 338.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),8.17(d,J＝4.4Hz,1H),7.37-7.43(m,1H),6.92(s,1H),6.75-6.85(m,1H),5.29(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.51(dd,J＝16.8,11.2Hz,1H),3.13(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.46(s,3H)。
第六步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(化合物16-7)
将化合物16-6(1.12g,3.26mmol)溶解于THF(5mL)、MeOH(5mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中,加入LiOH·H2O(410mg,9.78mmol)，加毕于室温反应1h。反应结束后减压蒸出MeOH和THF，用1NHCl将体系pH调节至2-3，过滤后得到化合物16-7，真空干燥后(1.00g)未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 324.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),8.16(d,J＝4.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.91(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.23(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.54-3.61(m,1H),3.09(dd,J＝17.2,3.6Hz,1H),2.45(s,3H)。
第七步：1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物16-8)
将化合物16-7(500mg,1.55mmol)和CD3NH2的盐酸盐(218mg,3.09mmol)溶解于DMF(8mL)中，然后加入HATU(882mg,2.32mmol)和DIEA(999mg,7.73mmol)，加毕于室温反应1h。反应结束后向体系中加入冰水(20mL)，过滤并将滤饼真空干燥，得到化合物16-8的粗品(515mg)，其未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 340.1[M+H]+。
第八步：N-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物37)
将化合物16-1(45mg,196μmol)、化合物16-8(67mg,196μmol)和Cs2CO3(192mg,589μmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(2mL)，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(11mg,19.6μmol)和Xantphos(23mg,39.3μmol)，然后加热至100℃反应12h。反应结束后冷却至室温，向反应体系中加入水(10mL)并用EtOAc萃取(10mL x 3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物37(16mg)。MS(ESI):m/z 488.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84-9.07(m,1H),8.05-8.21(m,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.71-6.76(m,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.25-5.52(m,1H),4.23-4.30(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.33(d,J＝7.6Hz,2H),3.16(s,3H),2.51(s,3H)。
实施例17：N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物38)
第一步：N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物17-2)
将化合物16-7(250mg,773μmol)和化合物17-1(236mg,1.55mmol)溶解于DCM(4mL)中，冷却至0℃，然后依次加入吡啶(611mg,7.73mmol)和POCl3(355mg,2.32mmol)，加毕于0℃反应2h。反应结束后将反应液用碳酸钠溶液调节pH至5-6，加水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1-1:1)得到化合物17-2(60mg)。MS(ESI):m/z 459.3[M+H]+。
第二步：N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物38)
将化合物17-2(30mg,65.4μmol)溶解于DMF(0.5mL)中，然后加入CD3I(130mg,916μmol),于室温反应0.5h，然后加入tBuOK(22mg,196μmol)并继续保持室温反应1h。反应结束后向反应液中加入水(10mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物38(5mg)。MS(ESI):m/z 476.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.02(s,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.22(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.00(s,1H),6.81(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),5.28(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.18(d,J＝8.0Hz,2H),2.62(s,3H)。
实施例18：N-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[1,2-b]吡啶-2-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物39)
将化合物18-1(90mg,454μmol)和化合物16-8(154mg,454μmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，依次加入Xantphos(26mg,45μmol)、Pd2(dba)3(25mg,27μmol)和Cs2CO3(444mg,1.36mmol)，氮气保护下加热至100℃反应12h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液加水稀释后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物39(89mg)。MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.93(s,1H),8.08(d,J＝4.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.82(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.17-5.26(m,1H),2.93-3.04(m,5H),2.53(s,3H),2.05-2.35(m,3H)。
实施例19：N-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物40)
第一步：6-[({1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰基}羰基)氨基]-2,3-二氢-1H吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物19-2)
将化合物16-7(300mg,928μmol)和化合物19-1(282mg,1.21mmol)溶解于DCM(5mL)中，冷却至0℃，依次加入POCl3(427mg,2.78mmol,259uL)和吡啶(734mg,9.28mmol)，保持0℃反应2h。反应结束后向体系中加入冰水(10mL)淬灭反应，用饱和碳酸钠溶液调节pH至5-6，用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1-3:1)得到化合物19-2。MS(ESI):m/z 540.7[M+H]+。
第二步：6-[({1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-烷基}羰基)(三氘甲基)氨基]-2,2-二氢-1H吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物19-3)
向化合物19-2(55mg,102μmol)的DMF(1mL)溶液中加入tBuOK(34mg,306μmol)，室温反应1h后加入CD3I(222mg,1.53mmol)，保持室温反应1h。反应结束后向体系中加入水(10mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，得到化合物19-3的粗品(70mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z 557.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.77-9.13(m,1H),8.12(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.03-7.11(m,1H),6.89(s,1H),6.73(t,J＝6.4Hz,1H),5.21-5.36(m,1H),3.96-4.10(m,2H),3.09-3.23(m,4H),2.62(s,3H),1.58(s,9H)。
第三步：N-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物40)
向化合物19-3(60mg,108μmol)的DCM(1mL)溶液中加入0.5mL 4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，加毕于室温反应1h。反应结束后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物40(23mg)。MS(ESI):m/z 457.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.83-9.11(m,1H),8.12(d,J＝4.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.70-6.86(m,3H),5.35(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),3.67(t,J＝8.4Hz,2H),3.04-3.18(m,4H),2.59(s,3H)。
实施例20：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-甲酰胺(化合物41)
第一步：3-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基)-2-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙酸甲酯(化合物20-2)
将化合物20-1(1.64g,6.43mmol)、化合物1-4(1.50g,6.25mmol)、Cs2CO3(10.2g,31.3mmol)、Pd2(dba)3(572mg,625μmol)和XantPhos(723mg,1.25mmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(20mL)，氮气保护下加热至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温，向体系中加入水(100mL)并用EA萃取(100mL x 3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1-3:1)得到化合物20-2(600mg)。MS(ESI):m/z 378.0[M+H]+。
第二步：3-氨基-2-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙酸甲酯(化合物20-3)
向化合物20-2(600mg,1.59mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入4.0mL 4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液，然后于室温反应1h。LC-MS监测到反应完全转化，然后减压浓缩至干即得到化合物20-3的粗品(440mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z277.9[M+H]+。
第三步：3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-硫代-1H-咪唑烷-4-羧酸甲酯(化合物20-5)
将化合物20-3(440mg,1.59mmol)和DIEA(1.03g,7.94mmol,1.38mL)溶解于THF(10mL)中，加入化合物20-4(424mg,2.38mmol)，然后加热至60℃反应2h。反应结束后将反应液冷却至室温，加入水(100mL)并用EA萃取(100mL x 3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝3:1)得到化合物20-5(377mg)。MS(ESI):m/z 319.9[M+H]+。
第四步：2-甲硫基-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4,5-二氢-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(化合物20-6)
向化合物20-5(377mg,1.18mmol)的THF(5mL)溶液中加入MeI(251mg,1.77mmol)，加毕于室温反应2h。反应结束后向体系中加入水(50mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1-3:1)得到化合物20-6(323mg)。MS(ESI):m/z334.1[M+H]+。
第五步：2-甲硫基-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4,5-二氢-3H-咪唑-4-羧酸(化合物20-7)
将化合物20-6(323mg,969μmol)溶解于THF(3mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)的混合溶剂中，然后加入LiOH·H2O(122mg,2.91mmol)，加毕于室温反应1h。然后将反应液用1N HCl调节pH至2-3，减压浓缩得到化合物20-7的粗品(310mg)。MS(ESI):m/z 319.9[M+H]+。
第六步：2-肼基-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]四氢-1H-咪唑-4-羧酸(化合物20-8)
向化合物20-7(310mg,971μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NH2NH2·H2O(1.07g,21.0mmol)，加毕于室温反应2h。反应结束后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物20-8(50mg)。MS(ESI):m/z 303.9[M+H]+。
第七步：7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-羧酸(化合物20-9)
将化合物20-8(45mg,148μmol)溶解于CH(OEt)3(5mL)中，加热至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温，减压浓缩得到化合物20-9的粗品(50mg)。MS(ESI):m/z 314.1[M+H]+。
第八步：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-甲酰胺(化合物20-10)
将化合物20-9(45mg,144μmol)和化合物5-7(42mg,287μmol)溶解于DCM(2mL)中，依次加入吡啶(114mg,1.44mmol)和POCl3(66mg,431μmol)，于0℃反应2h。反应结束后向反应液中加入水(50mL)并用EA萃取(50mL x 3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝1:1)得到化合物20-10(12mg)。MS(ESI):m/z441.1[M+H]+。
第九步：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-甲酰胺(化合物41)
向化合物20-10(10mg,23μmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(22mg,68μmol)，于室温反应0.5h后加入CD3I(10mg,68μmol)，保持室温反应1.5h。反应结束后向体系中加入水(20mL)并用EA萃取(20mL x 3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物41(6mg)。MS(ESI):m/z 458.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.83(brd,J＝4.8Hz,1H),7.52-7.61(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.14(s,1H),5.72(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),4.33-4.41(m,2H),2.64(s,3H)。
实施例21：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物42)
第一步：3-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-2-硝基丙酸甲酯(化合物21-3)
将NaH(166mg,4.15mmol,60％纯度)的DMF(10mL)溶液冷却至0℃，氮气保护下加入化合物21-2(659mg,5.54mmol)，加毕反应0.5h，然后加入化合物21-1(800mg,2.77mmol)，LCMS监测反应，结束后向体系中加入NH4Cl溶液淬灭反应，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1-88:12)得到化合物21-3(590mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.50(s,1H),5.49(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.59-3.66(m,2H)。第二步：2-氨基-3-(2,4-二氯嘧啶-5-基)丙酸甲酯(化合物21-4)
氮气保护下向化合物21-3(580mg,2.07mmol的EtOH(20mL)溶液中加入Raney-Ni(100mg,20％纯度)，反应体系于H2氛围下(15psi)室温反应12h。LCMS监测反应，结束后将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物21-4的粗品(520mg)。MS(ESI):m/z 249.8[M+H]+。
第三步：2-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(化合物21-5)
向化合物21-4(500mg,2.00mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入TEA(202mg,2.00mmol)，加毕加热至60℃反应5h，反应结束后冷却至室温，减压浓缩后经Flash硅胶柱层析分离纯化(PE：EA＝100:1＝3:2)得到化合物21-5(172mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87(s,1H),6.07(s,1H),4.61(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.47(m,2H)。
第四步：2-氯-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(化合物21-6)
将化合物21-5(20mg,94μmol)和化合物1-4(29mg,121μmol)、Cs2CO3(61mg,187μmol)、Xantphos(11mg,19μmol)和Pd2(dba)3(9mg,9μmol)置于反应瓶中，加入1,4-二氧杂环己烷(3.0mL)，氮气保护下加热至100℃反应5h，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入水H2O(10mL)后用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝3:1)得到化合物21-6(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.23(s,1H),5.44(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.54-3.63(m,1H),3.18(m,1H),2.51(s,3H)。
第五步：7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(化合物21-7)
氮气保护下向化合物21-6(6mg,16μmol)的MeOH(2mL)溶液中加入Pd/C(5mg,10％纯度)，然后将体系于氢气氛围下(15psi)室温反应2h。反应结束后减压浓缩，粗产品经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝1:1)得到化合物21-7(5mg)。
第六步：7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(化合物21-8)
将化合物21-7(5mg,15μmol)和LiOH·H2O(4mg,95μmol)溶解于H2O(0.5mL)和MeOH(1.0mL)中，氮气保护下于室温反应0.2h，反应结束后用1N HCl调节pH至3-4，DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂得到化合物21-8的粗品(10mg)。MS(ESI):m/z 325.1[M+H]+。第七步：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物21-9)
氮气保护下将化合物21-8(8mg,25μmol)、化合物5-7(5mg,37μmol)和吡啶(20mg,246μmol)溶解于DCM(2mL)中，冷却至0℃，然后加入POCl3(11mg,74μmol)的DCM(1mL)溶液，保持0℃反应0.5h。反应结束后向体系中加入H2O(6mL)并用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-TLC分离纯化(PE：EA＝1:1)得到化合物21-9(8mg)。MS(ESI):m/z 452.1[M+H]+。
第八步：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(三氘甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物42)
将化合物21-9(6mg,13μmol)溶解于DMF(1mL)中，加入Cs2CO3(13mg,40μmol)和CD3I(4mg,27μmol)，然后于室温反应1h。反应结束后加入H2O(10mL)并用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到化合物42(0.46mg)。MS(ESI):m/z 469.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.95(s,1H),8.67(s,1H),8.21(s,1H),7.81-7.93(m,1H),7.57-7.66(m,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.19(s,1H),5.32(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),3.47-3.51(m,1H),3.24(d,J＝5.2Hz,1H),2.66(s,3H)。
分离方法：
实施例1-8、10-21的化合物Prep-HPLC纯化均采用Aglient 1260型、Waters 2489型或岛津lh-40(GILSON 281)型HPLC进行，柱温均为25℃，检测波长为214nm、254nm或280nm，其它分离条件如下表所示：
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生物学测试
试验例1：Polθ聚合酶体外酶学活性抑制试验
1.试验系统：
聚合酶：N端带6个His标签的Polθ聚合酶结构域(氨基酸残基1792-2590)，有活性(华西吉泰安中心)；
底物：dATP、dCTP、dTTP、dGTP(NEB)；
模板：5’-GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACAGCC GCG-3’(生工生物工程(上海)股份有限公司)；
引物：5’-GCG GCT GTC ATA AG-3’(生工生物工程(上海)股份有限公司)；
核酸荧光染料：Quant-iTTM dsDNA reagent(invitrogen)
2.试验参数
Polθ聚合酶结构域浓度：40nM
dNTP(dATP，dCTP，dTTP，dGTP)浓度：各20μM
PTD(primer:template＝1:1.1duplex)浓度：50nM
化合物：DMSO溶解，5倍梯度稀释10个点
终止液：20mM EDTA，50mM Tris pH7.5，1:40Picogreen
酶学反应缓冲液：25mM Tris HCl pH 7.5，12.5mM NaCl，0.5mM MgCl2，5％glycerol，0.01％Triton X-100，0.01％BSA，1mM DTT
化合物和酶孵育时间：30分钟
酶学反应时间：60分钟
终止反应及染色时间：60分钟
酶标仪参数：BMG PHERAstar荧光酶标记，激发光波长485nm，发射光波长520nm。
3.试验步骤
测试组：在384黑孔板中，加入10μL梯度稀释好的5×化合物和10μL 5×Polθ蛋白，混匀后室温孵育30分钟，再加入20μL配制好的5×底物dNTP和PTD混合液，混匀后室温反应60分钟，加入10μL终止液，室温避光孵育60分钟后，将反应板放入酶标仪中，采用终点法读取各孔的荧光值。
阴性组：用2％DMSO水溶液代替待测化合物，试验方法与测试组相同。
空白组：用2％DMSO水溶液代替待测化合物，并且不加Polθ蛋白，试验方法与测试组相同。
4.数据处理
计算各浓度组的相对抑制活性，抑制率(％)＝[1-(测试组的荧光值-空白组的荧光值)/(阴性组的荧光值-空白组的荧光值)]×100％。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。
5.试验结果：
按照上述方法测定化合物对Polθ聚合酶活性的抑制作用，结果如表1所示。
表1.Polθ聚合酶活性抑制试验结果
实施例 化合物编号 IC50(nM)
1 化合物B1 0.6
采用上述类似的方法，将Polθ聚合酶结构域浓度替换为5nM，dNTP(dATP，dCTP，dTTP，dGTP)浓度替换为各24μM，PTD(primer:template＝1:1.1duplex)浓度替换为60nM，5x终止液采用20mM EDTA，50mM Tris pH7.5，1:40Picogreen，酶学反应时间调整为30分钟。采用如下试验步骤：
测试组：在384黑孔板中，加入4μL梯度稀释好的2.5×化合物和3μL 3.33×Polθ蛋白，混匀后室温孵育30分钟，再加入3μL配制好的3.33×底物dNTP和PTD混合液，混匀后室温反应30分钟，加入4μL5x终止液，室温避光孵育60分钟后，将反应板放入酶标仪中，采用终点法读取各孔的荧光值。
阴性组：用2.5％DMSO酶学反应缓冲溶液代替待测化合物，试验方法与测试组相同。
空白组：用2.5％DMSO酶学反应缓冲溶液代替待测化合物，并且不加Polθ蛋白，试验方法与测试组相同。经数据处理，结果如表2所示。
表2.Polθ聚合酶活性抑制试验结果
实施例 化合物编号 IC50(nM)
2 2 <300
3 5 <700
5 26 97
6 27 38
7 28 44
8 29 152
9 30 856
10 31 100
11 32 31
12 33 607
13 34 10
14 35 687
15 36 17
16 37 132
17 38 85
18 39 33
19 40 43
20 41 59
21 42 59
综上，本发明提供的化合物具有新型结构的高活性的Polθ抑制剂，有很大的潜力开发成治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状的药物。
本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (22)

1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
其中
X1选自C、CRa和N；
X2选自-C(RaRb)-、-O-C(RaRb)-和-NRc-C(RaRb)-；
X3选自-CH2-或者共价键；
Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-C(O)Rx和-NRxRy，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-C(O)RxRy、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-NRxRy的取代基取代；
或者Ra、Rb与其所连接的原子一起形成氧代基、C3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述C3-8环烷基或4-8元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
Rc选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(C3-6环烷基)、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6环烷基)和-S(O)2(4-6元杂环烷基)，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基和-NRxRy的取代基取代；
A环选自苯环、5-6元杂芳环、C5-6环烷基和5-6元杂环烷基；
每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NRxRy、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-OH、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)的取代基取代；
B环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-10元杂芳基；
每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-OC1-6烷基、-NRxRy、-C3-6环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R3与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
R2选自-C1-6烷基、-C3-6(环烷基)、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-C2-6烯基和-C2-6炔基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基和-CN的取代基取代；
C环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-10元杂芳基；
每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NRxRy、-C(O)NH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-NRxRy、-C3-6环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
或者任意两个R4与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基、5-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-NRxRy的取代基取代；
Rx和Ry各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(C3-6环烷基)、-C(O)O(4-6元杂环烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)和-S(O)2(4-6元杂环烷基)；所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2和4-6元杂环烷基的取代基取代；且
m、n、p各自独立地选自0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其为式IA化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：X1选自-C-和-N-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：X2为-C(RaRb)-，优选地，Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2，所述烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2和-NH(C1-3烷基)的取代基取代，或者Ra、Rb与其所连接的原子一起形成环丙基或4-6元杂环烷基，所述环丙基或4-6元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-3烷基、-C1-3烷基-OH、-NH2和-NH(C1-3烷基)的取代基取代；
优选地，X2为-CH2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：X3为共价键。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：A环选自苯环、5-6元杂芳环和5-6元杂环烷基；优选地，A环选自苯环和5-6元杂芳环；优选地，A环选自苯环和5-6元含氮杂芳环；优选地，A环选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、咪唑环、吡唑环和三唑环。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-6烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)O(C1-6烷基)、-NHC(O)O(4-6元杂环烷基)、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-CONH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-NRxRy、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH和-O(C1-3烷基)的取代基取代；
优选地，每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氧代基、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-CONH2和-C(O)NH(C1-6烷基)，所述烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、羟基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C1-3烷基-OH和-O(C1-3烷基)的取代基取代；
优选地，每个R1独立地选自氢、卤素、氧代基、-CN、C1-3烷基、-OC1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基任选地被选自-NH2、-NH(C1-3烷基)和-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
更优选地，每个R1独立地选自氢、F、Cl、氧代基、CN、甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、其中波浪线/>表示基团与分子其余部分的连接点。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：R2选自-C1-3烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，所述-C1-3烷基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基各自任选地被氘取代；
优选地，R2选自各自任选地被氘取代的-C1-3烷基和-C3-6环烷基；
优选地，R2选自各自任选地被氘取代的甲基、乙基和环丙基；
优选地，R2选自甲基和氘代甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：B环选自苯基和5-6元杂芳基；
优选地，B环选自苯基和5-6元含氮杂芳基；
优选地，B环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
更优选地，B环选自：其中波浪线/>表示基团与分子其余部分的连接点。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2和-S(O)2(C1-6烷基)；所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
优选地，每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)和-S(C1-6烷基)；所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
优选地，每个R3独立地选自氢、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
优选地，每个R3独立地选自-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
更优选地，每个R3独立地选自三氟甲基和甲基；
或者，任意两个R3与其所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2和-NHCOC1-6烷基的取代基取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：C环选自苯基和5-10元杂芳基；
优选地，C环选自苯基和5-6元杂芳基；
优选地，C环选自苯基和5-6元含氮杂芳基；
优选地，C环选自苯基和吡啶基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4-6元杂环烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(4-6元杂环烷基)、-CONH2、-C(O)(4-6元杂环烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(4-6元杂环烷基)和-S(O)2(C1-6烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、-CN、氧代基、羟基、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
优选地，每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，所述烷基、烯基或炔基各自任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-NH(C1-6烷基)2的取代基取代；
优选地，每个R4独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6氘代烷基)和-N(C1-6氘代烷基)2，
优选地，每个R4独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCD3、-N(CD3)2和其中波浪线/>表示基团与分子其余部分的连接点；
优选地，每个R4独立地选自氢、-C1-6烷基和卤素；
更优选地，每个R4独立地选自F、Cl和甲基；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述杂环烷基、杂芳基或苯基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-CN、氧代基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和-OC1-6烷基的取代基取代，
优选地，任意两个R4与其所连接的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环烷基或5-6元含氮杂芳基，所述环烷基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自-C1-6烷基的取代基取代，
优选地，任意两个R4与其所连接的原子一起形成吡咯、吗啉、吡咯烷、4-甲基吗啉、1,4-二氧杂环己烷、环戊烷、1-甲基哌嗪或哌啶。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：m、n、p各自独立地选自0、1或2；优选地，m为2，n为0或1，且p为1或2。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：
X1选自-C-、-CH-和-N-；X2为-CH2-；X3为共价键或化学键；
A环选自苯环、5-6元杂芳环、C5-6环烷基和5-6元含氮、氧或硫的杂环烷基；每个R1独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-NRx C1-6烷基、-NH2、氧代基、-CN和-O(C1-6烷基)；
R2为任选地被一个或多个氘取代的C1-6烷基，例如-CH2CH3、-CH3和CD3；
B环选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；每个R3独立地选自氢、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
C环选自C6-10芳基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基；每个R4独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-NRxRy、-O(C1-6烷基)和-O(C1-6亚烷基)2OH；
或者，任意两个R4与其所连接的原子一起形成C5-10环烷基(例如C5-6环烷基)、5-10元杂环烷基(例如5-6元杂环烷基)、5-6元杂芳基或苯基，所述C5-10环烷基(例如C5-6环烷基)、5-10元杂环烷基(例如5-6元杂环烷基)、5-6元杂芳基或苯基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
m、n、p各自独立地选自0、1和2。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：所述化合物具有式I-1所示的结构：
其中：
X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地选自CH和N。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：所述化合物具有式I-1A、式I-1B或式I-1C所示的结构：
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：所述化合物具有式I-2所示的结构：
其中：
X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自CH和N。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中：所述化合物具有式I-2C所示的结构：
其中：
X9、X10和X11不同时为N。
19.化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
优选地；所述化合物选自：
20.药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由Polθ介导的疾病或病状的药物中的用途；优选地，所述Polθ介导的疾病或病状为对Polθ抑制剂敏感或有响应的疾病；优选地，所述Polθ介导的疾病或病状为肿瘤类病症。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)式S-1化合物与式S-2化合物反应，随后经脱保护生成式M-1化合物；
(2)式M-1化合物与式S-3化合物反应，生成式I化合物；
其中，
LG1为卤素或任选被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯)；
PG1为氢或氨基的保护基团(例如甲基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基和甲氧基甲基)；且
X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、环A、环B、环C、m、n和p如权利要求1-19中任一项所定义。
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