EA026546B1 - Хиноксалиноны и дигидрохиноксалиноны как антивирусные средства против респираторно-синцитиального вируса - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к хиноксалинонам и дигидрохиноксалинонам, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации RSV и имеющим формулу Iвключая их соли присоединения и их стереохимически изомерные формы; композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента, и способам получения этих соединений и композиций.

Description

(57) Изобретение относится к хиноксалинонам и дигидрохиноксалинонам, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации Ρδ V и имеющим формулу I

026546 Β1

Формула I, включая их соли присоединения и их стереохимически изомерные формы; композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента, и способам получения этих соединений и композиций.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к хиноксалинонам и дигидрохиноксалинонам, обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторного синцитиального вируса (К8У). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких хиноксалинонов и дигидрохиноксалинонов, композиций, содержащих эти соединения, а также к соединениям для применения при лечении инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.

Уровень техники

Р8У человека, или респираторный синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНК-вирус, входящий в семейство Рататухоушйае, подсемейство Риеитоушйае, вместе с Р8У крупного рогатого скота. Р8У человека вызывает ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов по всему миру. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев сталкиваются с Р8У в свой первый год жизни и почти все в течение их первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может приводить к повреждению легких, которое сохраняется годами и может способствовать развитию хронического заболевания легких в дальнейшей жизни (хроническая бронхолегочная обструкция, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (сильного) насморка при КБУ-инфекции. В старости восприимчивость вновь возрастает, и Р8У был вовлечен во множество вспышек пневмонии у пожилых людей, что приводило к существенной смертности.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования изолятом Р8У из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Повторное инфицирование Р8У, таким образом, является распространенным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.

На данный момент были одобрены только три лекарственных препарата для применения против КБУ-инфекции. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, обеспечивающий аэрозольное средство лечения тяжелой КБУ-инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенного воздействия), стоимость и крайне изменчивая эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарственных препарата, КекрЮат® (КБУ-Ю) и §уиад18® (паливизумаб), иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител, предназначены для профилактического применения. Оба являются очень дорогими и требуют парентерального введения.

Другие попытки создания безопасной и эффективной вакцины против Р8У до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не способны защитить от заболевания и фактически в некоторых случаях осложняли течение болезни при последующем инфицировании. Применение живых ослабленных вакцин не имело большого успеха. Очевидно, что существует потребность в эффективном, нетоксичном и простом в применении лекарственном препарате, подавляющем репликацию Р8У. Будет особенно предпочтительным получить лекарственные препараты, подавляющие репликацию Р8У, которые можно вводить перорально.

Ссылку, относящуюся к противовирусным бензимидазольным средствам, можно найти в УО 01/080446. Представленные в данном документе соединения демонстрируют активность против Р8У. Ссылкой на зависимости активности от структуры у соединений 5-замещенного бензимидазола в отношении ингибирования Р8У является Х.А. Уапд е! а1., Вюотдашс аий Мей1с1иа1 СНешкЦу Ьейетк, 17 (2007), 4592-4598.

Желательно получить новые лекарственные препараты, которые обладают противовирусной активностью. В частности, было бы желательным получить новые лекарственные препараты, которые обладают ингибирующей активностью в отношении репликации Р8У. Еще желательно найти соединения, обладающие противовирусной активностью при пероральном применении.

Краткое описание изобретения

В целях более эффективного решения одной или нескольких вышеупомянутых задач, настоящее изобретение в одном аспекте предлагает антивирусные соединения, характеризующиеся формулой I

или их стереохимически изомерную или таутомерную форму, где X независимо представляет собой СН или Ν;

Υ представляет собой N или Ν-Κ₄;

Ζ₁ представляет собой N или С-К₆;

Ζ₂ представляет собой N или С-К₃;

К₁ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉;

К₃ выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, СР₃ и галогена;

- 1 026546

К4 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-Сб-алкила и Сз-С7-циклоалкила;

Кб выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, арила и гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими К₁₀;

каждый К₇ и К₈ независимо выбран из Н, С₁-С₆-алкила или С₃-С₇-циклоалкила;

К₉ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, 8О₂К₇, С₁-С₆-алкила, СОЫК₇К₈, СООК₇, ОН, СЫ, Р, СРН₂, СР₂Н или СР₃;

К₁₀ выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, СЫ, галогена, СРН₂, СР₂Н, СР₃, СОЫК₇К₈, СООК₇ и С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΚ₇Κ₈, СР₃, СН₃, ОСН₃, ОСР₃, морфолинил или галоген;

или их соль присоединения или сольват.

В следующем аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного средства.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента - терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно данному изобретению, причем указанный способ включает в себя тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I.

В последующем аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного препарата для ингибирования репликации К8У.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к вышеуказанным соединениям для применения при лечении К§У-инфекций у теплокровных животных, предпочтительно у людей. В еще одном аспекте настоящее изобретение представляет способ лечения вирусных К§У-инфекций у субъекта, нуждающегося в таковом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, которое определено выше. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, которое определено выше, для производства медикамента для лечения К§У-инфекций.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое определено выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений, определенных выше.

Подробное описание изобретения

Молекулы формулы I в отличие от известного уровня техники имеют хиноксалиноновый или дигидрокиноксалиноновый фрагмент. Настоящее изобретение в широком смысле основано на разумном признании того, что эти соединения, как правило, обладают представляющей интерес ингибирующей активностью по отношению к К8У.

Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления и со ссылкой на некоторые примеры, но настоящее изобретение ими не ограничено, а ограничено только формулой изобретения. Если в настоящем описании и формуле изобретения применяется выражение содержащий, то оно не исключает другие элементы или стадии. Формы единственного числа применяются в данном документе для обозначения существительного как в единственном числе, так и множественном, если конкретно не указано что-либо другое.

В данном контексте С₁-С₆-алкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.

С₁-С₆-Алкилокси как группа или часть группы означает О-С₁-С₆-алкильный радикал, в котором С1-С6-алкил независимо имеет указанное выше значение.

С₃-С₇-Циклоалкил является термином, обобщающим циклоалкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циглогексил или циклогексил.

Термин арил означает фенил.

Термин гетероарил означает моноциклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода, атомы водорода и один или несколько гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. Применительно к целям настоящего изобретения гетероарильная группа должна иметь ароматическую природу только в некоторой степени. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, без ограничений, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил и оксазолил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или двумя подходящими заместителями. Предпочтительно гетероарильная группа представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома.

Следует отметить, что в рамках определений, используемых во всем описании, могут существовать различные изомеры разнообразных гетероциклов. Например, пирролил может представлять собой

- 2 026546

1Н-пирролил или 2Н-пирролил.

Термин -(СКдКДщ- в данном контексте означает η повторений подгруппы СК_ХР₉. где каждая из этих подгрупп определена независимо. В частности, η является целым числом от 1 до 6.

Термин галоген является общим для атомов фтора, хлора, брома и йода.

Следует отметить, что положения радикалов в любом фрагменте молекулы, применяемые в определениях, могут быть в любом месте такого фрагмента при условии, что он сохраняет химическую стабильность.

Радикалы, используемые при определении переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иное. Например, пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, каждая определяется независимо.

При использовании в любом месте контекста предполагается, что термин соединения формулы I, или настоящие соединения, или сходный термин включает соединения общей формулы I, их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы с металлами и стехеометрические изомерные формы.

Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Выражение стереохимически изомерные формы в данном контексте означает все возможные соединения, составленные из тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми и которые могут быть присущи соединениям формулы I.

Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры с основной молекулярной структурой указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути, не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100% включительно, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 до 100% включительно, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100% включительно. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении, соответственно, энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные продукты в соответствии с настоящим изобретением можно получать путем применения процедур, известных из уровня техники. Например, энантиомеры можно разделять при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения, если необходим конкретный стереоизомер. В этих способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы I можно получать в отдельности традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы I, их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов, комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых для их получения, абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. Специалист в данной области сможет определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в уровне техники способы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера, и без ограничения, изотопы водорода

- 3 026546 включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Для терапевтического применения соли соединений формулы I представляют собой такие, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, как упоминалось в данном документе выше, понимают как включающие терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований, которые могут быть образованы из соединений формулы I. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислота и подобные кислоты.

И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы I, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металлов или аминов путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Приемлемые основные солевые формы включают в себя, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, бензатиновую, Ν-метил-Бглюкаминовую, гидрабаминовую соли, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п.

Термин соль присоединения, используемый здесь и выше, также включает в себя сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы I, а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин четвертичный амин, используемый здесь и выше, определяет четвертичные аммониевые соли, которые соединения формулы I способны образовывать путем реакции между нуклеофильным азотом соединения формулы I и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Можно также использовать другие реагенты с легко уходящими группами, такими как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный атом азота.

Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Предпочтительный противоион можно ввести, используя ионообменные смолы.

Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы I, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.

Следует иметь в виду, что соединения формулы I могут обладать способностью связывать металлы, хелатирующими и комплексообразующими свойствами, и поэтому могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Такие металлированные производные соединений формулы I предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения формулы I могут также существовать в таутомерной форме. Подразумевается, что такие формы, хотя они явно и не указаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Следует иметь в виду, что соединения по настоящему изобретению, в отношении вышеупомянутых левой и правой частей формулы I, представляют собой широкий спектр модификаций.

Без отступления от общего объема настоящего изобретения некоторые варианты осуществления обсуждаются более подробно ниже.

Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I

или их стереохимически изомерную или таутомерную форму, где X независимо представляет собой СН или Ν;

Υ представляет собой N или Ν-Κ₄;

- 4 026546

Ζι представляет собой N или С-К₆;

Ζ₂ представляет собой N или С-К₃;

К! выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_п-К₉;

К₃ выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, СР₃ и галогена;

Кд выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₇-циклоалкила;

К₆ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, арила и гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими К₁₀;

каждый К₇ и К₈ независимо выбраны из Н, С₁-С₆-алкила или С₃-С₇-циклоалкила;

К₉ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, 8О₂К₇, С₁-С₆-алкила, ΟΟΝΚγΚβ, СООК₇, ОН, ΟΝ, Р, СРН₂, СР₂Н или СР₃;

К₁₀ выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, ΟΝ, галогена, СРН₂, СР₂Н, СР₃, ί'ΌΝΚ-Κ_χ. СООК₇ и С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΚ₇Κ₈, СР₃, СН₃, ОСН₃, ОСР₃, морфолинил или галоген;

или их соль присоединения или сольват.

Предпочтительный вариант включает в себя соединения формулы I, где К₁ представляет собой галоген.

Одна подгруппа соединений относится к соединениям согласно формуле I, где К₂ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или §О₂К₇.

Другая подгруппа соединений относится к соединениям согласно формуле I, где К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉, где каждый К₇ и К₈ независимо выбирают из водорода, или СН₃, и η является целым числом 3 или 4, и К₉ представляет собой галоген, СР₃ или §О₂К₇, где К₇ представляет собой СН₃.

Другая подгруппа соединений данного изобретения относится к соединениям формулы I, где Кб выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и фенила, пиридинила, тиофенила, пиримидинила, пиразолила, пирролила, тиазолила, каждого необязательно замещенного одним или несколькими К₁₀.

Предпочтительно К₁₀ выбирают из группы, состоящей из галогена и С₁-С₃-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ΝΚ₇Κ₈, СР₃, морфолинила или галогена.

Еще более предпочтительно Кб выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридинила, тиофенила, пиримидинила, пиразолила, пирролила, тиазолила, каждого необязательно замещенного одним галогеном.

В еще одной подгруппе согласно данному изобретению К₂ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Р или §О₂-Ме.

В дополнительной подгруппе соединений согласно данному изобретению К3 представляет собой водород или галоген и К4 представляет собой циклопропил или Н.

В предпочтительной подгруппе одно или несколько из вышеуказанных ограничений объединены.

Предпочтительными являются соединения формулы 1, где

К1 представляет собой галоген;

К₂ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или §О₂К₇;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉, где каждый К₇ и К₈ независимо выбирают из водорода или СН₃, η является целым числом 3 или 4, К₉ представляет собой галоген, СР₃ или §О₂К₇, где К₇ представляет собой СН3;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉, где К₇ и К₈ являются водородом, η является целым числом 4 и К9 является фтором или СР3;

К2 представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉, где К₇ и К₈ являются водородом, η является целым числом 4 и К₉ представляет собой §О₂К₇, где К₇ является СН₃;

К3 представляет собой водород или галоген, более предпочтительно водород или Р;

К₄ представляет собой циклопропил или Н;

К₆ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и фенила, пиридинила, тиофенила, пиримидинила, пиразолила, пирролила, тиазолила, каждый, необязательно замещенного одним или несколькими К₁₀.

Настоящее изобретение также относится к следующим соединениям формулы I:

или их стереохимически изомерной или таутомерной форме, где X независимо представляет собой СН или Ν;

Υ представляет собой Ν, если представляет собой двойную связь, или Ν-Кд, если пред- 5 026546 ставляет собой одинарную связь;

Ζ₁ представляет собой N или С-К_б;

Ζ₂ представляет собой N или С-К₃;

К! представляет собой галоген;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_п-К₉, где η является целым числом 3 или 4;

К₃ выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

К₄ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил;

Ке выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, арила и гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями К₁₀;

К₇ и К₈ независимо выбирают из Н или С₁ -Сб-алкила.

К₉ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, 8О₂К₇, и СР₃;

К₁₀ выбирают из группы, состоящей из Н, СР₃, СООК₇ и С₁-С_б-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, включающей в себя ΝΚ₇Κ₈ или морфолин;

арил представляет собой фенил;

гетероарил выбирают из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, пирролила, пиразолила или тиазолила;

или их соли присоединения или сольвату.

Соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, описанных ниже, с применением способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций и вариантов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Исходные вещества, применяемые в данном документе, являются коммерчески доступными или их можно получать обычными способами, известными из уровня техники, например такими способами, которые описаны в стандартных справочниках. Предпочтительные способы включают, без ограничения, описанные ниже.

Во время какой-либо из следующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в какой-либо из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в Т.'ЭД'. Огеепе апб Р.О.М. \УиК РгоЮсИус Огоирк ίη Огдашс СНет1к1ту, ίοΐιη \УПеу & δοηδ, 1999, который включен в данный документ посредством ссылки.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакции, рассмотренными в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах определены выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных процедур, известных специалисту-химику.

Общие схемы синтеза.

Соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, описанных ниже, с применением способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций и вариантов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Исходные вещества, применяемые в данном документе, являются коммерчески доступными, или их можно получать обычными способами, известными из уровня техники, например, такими способами, которые описаны в стандартных справочниках. Предпочтительные способы включают без ограничения описанные ниже.

Во время какой-либо из следующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в какой-либо из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в Т.'ЭД'. Огеепе апб Р.О.М. \УиК РгоЮсИус Огоирк ίη Огдашс СНет1к1ту, ίοΐιη \УПеу & δοηδ, 1999, который включен в данный документ посредством ссылки.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакции, рассмотренными в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах определены выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных процедур, известных специалисту-химику.

На схеме 1 проиллюстрирован способ получения соединений формулы I, где К₁-К₄, X и Υ определены выше.

Обращаясь к схеме 1, соединение формулы I можно синтезировать посредством сочетания 2-гидроксиметиленимидазопиридинов П-а с хиноксалинонами или дигидрохиноксалинонами III известным из уровня техники способом, таким как реакция Мицунобу, в которой применяют азадиизопропилдикарбоксилат и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР. В качестве альтернативы соединение формулы I можно получать путем замещения Ζ, который представляет собой галогенид, предпочтительно хлор П-Ъ, или сульфонат, такой как мезилат П-с, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР.

Схема 1

Получение соединений ΙΙ-Ь и 11-с.

Обработка спирта ΙΙ-а тионилхлоридом приводит к образованию промежуточных соединений ΙΙ-Ь на основе 2-хлорметила. В качестве альтернативы спирт ΙΙ-а может быть преобразован в промежуточное соединение ΙΙ-с путем реакции с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (схема 2).

Схема 2

Получение соединения ΙΙ-а.

Соединения формулы ΙΙ-а либо являются коммерчески доступными либо могут быть получены без ограничения с помощью общих процедур, проиллюстрированных на схеме 3, где Κι, К₂, X определены выше. Ссылаясь на схему 3 ниже, галогенгетероарилы Ιν, где представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, могут быть обработаны с помощью первичных аминов формулы V в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия и подобного, в подходящем растворителе, таком как этанол или дихлорметан, при температуре реакции в интервале от комнатной температуры до 100°С с получением соединений формулы V!. Гидрирование нитрогруппы с применением стандартных условий, таких как применение Ρά/С или другого катализатора в атмосфере водорода или Ре/ЕЮН/СаС1₂, может привести к образованию диамина формулы νΙΙ. В качестве альтернативы гидрирование нитрогруппы соединения νΙΙΙ с применением стандартных условий, таких как применение Ρά/С или другого катализатора в атмосфере водорода или Ре/ЕЮН/СаС1₂, приводит к образованию диамина формулы ΙΧ, который можно обработать альдегидами формулы X в присутствии подходящих восстановителей, таких как №ВН(ОАс)₃ или Ν;·ι(ί'.'Ν)ΒΗ₃. в растворителях, таких как метиленхлорид, ΌΜΡ или ТНР, примерно при комнатной температуре, что приводит к получению соединений формулы νΙΙ. Имидазольное кольцо может быть образовано посредством обработки диаминов νΙΙ гликолевой кислотой или сложным эфиром, таким как ΧΙΙΙ, в присутствии сильной кислоты, такой как водная соляная кислота, при повышенной температуре, например, при нагревании с обратным холодильником, с получением спиртов формулы ΙΙ-а. В качестве альтернативы диамины νΙΙ можно конденсировать с диалкоксиацетатом формулы ΧΙΙ в присутствии уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, что приводит к получению ацеталя ΙΙ-е. Ацеталь соединений ΙΙ-е можно удалять с помощью кислот, таких как соляная кислота, с получением альдегидов формулы ΙΙ-ί. Полученные альдегиды формулы ΙΙ-ί можно восстанавливать до спиртов, используя подходящий восстановитель, такой как ΝαΒΗ.·ι или ЫАГНд, в подходящем растворителе, таком как этанол или ТНР, с получением требуемых спиртов формулы ΙΙ-а. Кроме того, диамины νΙΙ можно циклизировать с диалкилоксалатом формулы ΧΙ в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре с микроволновым нагревом или без него с получением имидазолов формулы ΙΙ-ά. В качестве альтернативы соединения формулы ΙΙ-ά можно получать в две стадии синтеза, начиная с диаминов νΙΙ. Сначала можно проводить реакцию диамина νΙΙ с алкил-тригалогенацетимидатом, предпочтительно метил-2,2,2-трихлорацетимидатом, в кислой среде, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты, при температуре в интервале от 25 до 50°С с получением соединений формулы ΙΙ-д Затем проводят реакцию соединений формулы ΙΙ-д с карбонатом металла, предпочтительно карбонатом натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, что приводит к получению соединений формулы ΙΙ-ά. Соединения ΙΙ-ά затем можно восстанавливать до требуемых спиртов формулы ΙΙ-а, используя подходящий восстановитель, такой как ЫаВНд или ЫАТНд, в подходящем растворителе, таком как этанол или ТНР.

- 7 026546

Альтернативный путь получения соединений типа ΙΙ-а представлен на схеме 4. Диамин IX сначала может быть присоединен к алкилгликолевой кислоте или сложному эфиру, такому как XIII, в присутствии сильной кислоты, такой как водный раствор хлористо-водородной кислоты, при повышенной температуре, например, при нагревании с обратным холодильником, с получением спиртов формулы XIV. Этот спирт может быть защищен с помощью РО, где РО представляет собой защитную группу, такую как, без ограничения, тритил, что в результате приводит к образованию соединения XV. Подходящим растворителем для данного типа реакций может быть без ограничения дихлорметан. Обработка соединения XV соединением XVI, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, приводит к получению соединения П-й. Удаление РО в соединении П-й можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, в присутствии растворителя, такого как, без ограничения, диоксан, с получением соединения П-а.

Схема 4

Синтез хиноксалинонов и пиридопиразинонов показан на схеме 5.

Соединения формулы III могут быть синтезированы, используя методику, представленную на схеме 5. Имеющиеся в продаже нитроаминные соединения формулы XXII можно восстанавливать до бисаминных соединений формулы XXIII каталитическим путем, используя водород в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, или стехиометрическим путем, используя железо в присутствии хлорида аммония или хлорида олова в присутствии концентрированной соляной кислоты. Конденсация получаемых диаминных соединений формулы XXIII с алкил-2-оксоацетатами формулы XXIV в кипящем растворителе, таком как этанол или изопропанол, приводит к получению хиноксалинонов и пиридопиразинонов формулы III.

Синтез дигидропиридопиразинонов показан на схеме 6.

Замещение А, который представляет собой галогенид, предпочтительно бром или хлор, в сложных эфирах формулы XVII аминным соединением формулы XVII в подходящем растворителе, таком как эта- 8 026546 нол или бутанол, приводит к получению соединений формулы XIX. Конденсация соединений формулы XIX с промежуточными галогеннитросоединениями формулы XX, где X представляет собой галогенид, предпочтительно фтор, или алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, приводит к получению соединения XXI. Восстановление нитрогруппы можно проводить стехиометрическим путем, используя железо в присутствии хлорида аммония или хлорида олова, в присутствии концентрированной хлористо-водородной кислоты, что приводит к получению циклических соединений формулы III.

Получение соединений формулы XXIV.

Исходные вещества XXII, используемые в настоящем изобретении, доступны в продаже или их можно синтезировать известными из уровня техники способами, но не ограничиваясь ими, такими как синтез Райссерта или синтез Фишера, реакция таких индолов с К₂-ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, приводит к получению соединений формулы XXIII (схема 7). Превращение алкиловых сложноэфирных соединений формулы XXIII в спирт формулы XXIV проводили с гидридом металла, таким как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТНР, метанол или этанол.

Соединения формулы I можно преобразовать в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в уровне техники процедурам для преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Описанную реакцию Ν-окисления, как правило, можно осуществлять путем реакции исходного материала формулы I с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галоген-замещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, гидропероксид трет-бутила. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси этих растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы I можно получить путем применения способов, известных из уровня техники. Диастереомеры могут быть разделены физическими способами, таким как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными.

Соединения формулы I, полученные способами, которые описаны в данном документе выше, в общем представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга согласно способам разделения, известным из уровня техники. Рацемические соединения формулы I, ко- 9 026546 торые представляют собой достаточно основные или кислотные соединения, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с подходящей хиральной кислотой и, соответственно, хиральным основанием. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют из них с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы I включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если необходим определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, которое определено в данном документе, или соединения любой из подгрупп соединений формулы I, которая определена в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в указанном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия против, или для стабилизации, или для ослабления вирусной инфекции и, в частности, вирусной К§У-инфекции у инфицированных субъектов или субъектов, которые подвергаются риску быть инфицированными. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, которая определена в данном документе, который включает тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, которое определено в данном документе, или соединения любой из подгрупп соединений формулы I, которая определена в данном документе.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любой их вариант осуществления можно составить в различные фармацевтические формы в соответствии с целями введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме соли присоединения или комплекса с металлом, в качестве активного компонента объединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, при этом данный носитель может иметь самые разнообразные формы в зависимости от требуемой для введения формы препарата. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы стандартных доз, в случае которых, разумеется, применяют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать инъекционные растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать инъекционные суспензии, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить путем пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и препаратов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению в основном можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, при этом раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения путем ингаляции или инсуффляции через рот, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции раствора в распыляемых или аэрозольных дозах.

- 10 026546

Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма, применяемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.

Соединения формулы I демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые можно лечить применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторным синцитиальным вирусом (К8У) человека и крупного рогатого скота. Ряд соединений по настоящему изобретению, кроме того, являются активными против мутантных штаммов К8У. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в плане биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, ЛИС и пиковые значения, а также отсутствие неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и задержка в тканях.

Противовирусную активность соединений по настоящему изобретению, направленную против КБУ, испытали ίη νίίτο с помощью теста, который описан в экспериментальной части описания, а также ее можно продемонстрировать, используя анализ со снижением уровня образования вируса. Противовирусная активность соединений по настоящему изобретению против К8У ίη νίνο может быть продемонстрирована в тестовой модели с применением хлопковых хомяков, как описано в \Уубс с1 а1. (Αηΐίνίταί Кекеагсй (1998), 38, 31-42).

Благодаря своим противовирусным свойствам, в частности своим свойствам действия против КБУ, соединения формулы I или любой из их вариантов осуществления, их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы с металлами и их стереоизомерные формы пригодны при лечении индивидуумов с вирусной инфекцией, в частности с КБУ-инфекцией, и для профилактики указанных инфекций. В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности респираторным синцитиальным вирусом.

Поэтому соединения по настоящему изобретению или любой их вариант осуществления можно применять в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включают системное введение субъектам, инфицированным вирусом, или субъектам, подверженным вирусным инфекциям, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с вирусной инфекцией, в частности К§У-инфекцией.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению или любого из их вариантов осуществления при производстве медикамента для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности КБУ-инфекции.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или подвергаемого риску инфицирования вирусом, в частности, КБУ, при этом указанный способ включает введение эффективного против вируса количества соединения формулы I, как определено в данном документе, или соединения любой из подгрупп соединений формулы I, как определено в данном документе.

В общем, предполагают, что суточное количество, эффективное против вируса, будет составлять от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы I, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарства, которое индивидуум может принимать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, приведенные далее в данном документе, являются лишь рекомендательными.

Кроме того, в качестве лекарственного средства можно применять комбинацию другого противовирусного средства и соединения формулы I. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы I и (й) другое противовирусное соединение в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при

- 11 026546 противовирусной терапии. Различные лекарственные препараты можно объединять в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно объединять с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или предупреждения Р8У-инфекции.

Настоящее изобретение далее в данном документе будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Экспериментальная часть Синтез промежуточных соединений.

Синтез этил-1-циклопропил-1,2-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она 4

Стадия 1. Синтез этил-2-(циклопропиламино)ацетата 2.

Доступный в продаже циклопропиламин (348,6 г, 6736,5 ммоль, 4,5 экв.) в этаноле (1500 мл) перемешивали при 0°С. По каплям добавляли этилбромацетат 1 (250 г, 1497 ммоль, 1 экв.). Смеси давали нагреться до 20°С и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Выделяли 170 г указанного в заголовке промежуточного соединения 2 (Выход: 79%).

Стадия 2. Синтез этил-2-(циклопропил(3-нитропиридин-4-ил)амино)ацетата 3.

Доступный в продаже 4-хлор-3-нитропиридин (80 г, 504,6 ммоль, 1 экв.), этил-2-(циклопропиламино)ацетат 2 (75,9 г, 529,8 ммоль, 1,05 экв.) и карбонат цезия (197,3 г, 605,5 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (800 мл) нагревали с обратным холодильником 12 ч. Смесь фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Очистку остатка проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:петролейный эфир:этилацетат=1:1). Получали 50 г указанного в заголовке промежуточного соединения 3 (Выход: 37,4%).

Стадия 3. Синтез этил-1-циклопропил-1,2-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она 4

Смесь промежуточного соединения 3 (50 г, 188,5 ммоль, 1 экв.), железа (42,1 г, 754 ммоль, 4 экв.) и хлорида аммония (40,3 г, 754 ммоль, 4 экв.) в ТНР (500 мл), метаноле (500 мл) и воде (500 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали. Органический растворитель удаляли в вакууме. Добавляли насыщенный водный ЫаНСО₃ до достижения рН 9. Смесь экстрагировали, используя СН₂С1₂ (5x2000 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром и сушили в вакууме. Получали 25,5 г указанного в заголовке промежуточного соединения 4 (Выход: 71,5%).

Синтез 7-фторхиноксалин-2(1Н)-она 6 и 6-фторхиноксалин-2(1Н)-она 7

к

Стадия 1. Синтез 4-фторбензол-1,2-диамина 5.

Раствор доступного в продаже 4-фтор-2-нитроанилина (50 г, 320 ммоль) в метаноле (1000 мл) гидрировали, используя 50%-ный Рй/С (10 г) в качестве катализатора, при 20°С (1 атм) в течение 24 ч. После поглощения Н₂ (3 экв.), катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Получали 49 г указанного в заголовке промежуточного соединения 5 в виде черного порошка (Выход в пересчете на чистый продукт 80%).

Стадия 2. Синтез 7-фторхиноксалин-2(1Н)-она 6 и 6-фторхиноксалин-2(1Н)-она 7.

Раствор 4-фторбензола-1,2-диамина (49 г, 320 ммоль) в этаноле (500 мл) перемешивали при 25°С. Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли этил-2-оксоацетат (24,48 г, 240 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при

- 12 026546

120°С. Смесь выпаривали в вакууме. Добавляли дихлорметан (500 г) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. Осадок отфильтровывали. Твердое вещество промывали тетрагидрофураном (2x300 мл) и промывали метанолом (2x300 мл). Фильтрат выпаривали в вакууме до сухого состояния. Остаток промывали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл). Получали 5,8 г смеси (50/50) промежуточных соединений 6 и 7 в виде коричневого порошка (Выход 11,24%).

Синтез пиридо[3,4-Ь]пиразин-3(4Н)-она 9 и пиридо[4,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она 10

Стадия 1. Синтез пиридин-3,4-диамина 8.

Доступный в продаже 3-нитропиридин-4-амин (50 г, 395 ммоль) в смеси метанола (500 мл) и ТНР (500 мл) гидрировали 10%-ным Ρά/С (5 г) в качестве катализатора при 10°С (1 атм) в течение 24 ч. После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Получали 38 г указанного в заголовке промежуточного соединения 8 (Выход: 97%).

Стадия 2. Синтез пиридо[3,4-Ь]пиразин-3(4Н)-она 9 и пиридо[4,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она 10.

Промежуточный пиридин-3,4-диамин 8 (15 г, 137 ммоль) растворяли в этаноле (300 мл) и добавляли этил-2-оксоацетат (30 г, 150 ммоль) при 10°С. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество промывали, используя СН₃ОН (2x100 мл), и выпаривали в вакууме. Выделяли 16 г смеси (50/50) промежуточных соединений 9 и 10 (Выход 40%).

Стадия 1. Синтез 3,6-дихлор-5-нитропиридазин-4-амина 11.

Доступный в продаже 3,6-дихлорпиридазин-4-амин (15 г, 92 ммоль, 1 экв.) по каплям добавляли к раствору дымящей НЫО₃ (12 мл, 290 ммоль, 3,15 экв.) в концентрированной Н₂§0₄ (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь осторожно выливали на дробленый лед, нейтрализовали до рН 7 водным раствором ЫаОН. Раствор экстрагировали, используя СН₂С1₂, промывали соляным раствором и сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 11 (8,5 г, выход 45%).

Стадия 2. Синтез пиридазин-4,5-диаминия хлорида 12.

К смеси промежуточного соединения 11 (17 г, 81,7 ммоль, 1 экв.) в МеОН (1000 мл) добавляли Ρά/С (5%-ный, 5 г). Раствор перемешивали в течение ночи при 25°С в атмосфере Н₂ (50 фунтов/кв.дюйм). Катализатор отфильтровывали на диатомитовом фильтре. Растворитель удаляли в вакууме. Выделяли промежуточное соединение 12 (15 г, выход сырого продукта 100%).

Стадия 3. Синтез пиридазин-4,5-диамина 13.

К смеси промежуточного соединения 12 (15 г, 82 ммоль, 1 экв.) в МеОН (150 мл) и СН₂С1₂ (150 мл) добавляли карбонат калия (22,6 г, 164 ммоль, 2 экв.). Данный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, выделяя промежуточное соединение 13 (9 г, выход 95%).

Стадия 4. Синтез пиразино[2,3Щ]пиридазин-2(1Н)-она 14.

Смесь промежуточного соединения 13 (4,6 г, 41,8 ммоль, 1 экв.) и этил-2-оксоацетата (10,2 г, 50,1 ммоль, 1,2 экв. 50% в толуоле) в ЕЮН (240 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в СН₃СЫ, а затем фильтровали, получая чистое промежуточное соединение 14 (3,07 г, выход 49,7%).

- 13 026546

Синтез 2-(хлорметил)-5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[фимидазола 16

К раствору спирта 15 (полученного следуя способу, описанному в публикации \νϋ 2002/026228 А1) (363 мг, 1,414 ммоль) в 30 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор тионилхлорида (33 6 мг, 2 экв.) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 45°С. Затем ее концентрировали в вакууме с получением необходимого промежуточного соединения 16 (440 мг, 99%) в виде соли НС1, которую применяли как таковую на следующем этапе.

Примеры

Синтез 7-бром-1-{ [5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензимидазол-2-мл]метил}хиноксалин-2(1Н)-она Р1

2-(Хлорметил)-5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензимидазол гидрохлорид 16 (4 г, 13,5 ммоль) растворяли в 100 мл ΌΜΡ при комнатной температуре. К раствору добавляли 7-бромхиноксалин-2(1Н)-он (СА882031-32-1) (3,05 г, 13,5 ммоль, 1 экв.) и С§₂СО₃ (13 г, 40 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический материал сушили над Мд§О₄ и выпаривали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ на (КР Уубас БспаП С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), используя 0,25% раствор NН₄НСО₃ в воде-СН₃СN в качестве элюента. После выпаривания и сушки в вакууме получали 3 г продукта Р1 (48%).

ЬСМ§ масса/заряд = 447 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) δ м.д. 1,70-1,91 (м, 4Н), 4,39 (т, 1=7,65 Гц, 2Н), 4,49 (дт, 1=47,18, 5,27 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,06 (тд, 1=9,10, 2,38 Гц, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,43 (дд, 1=9,29, 2,51 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,53, 2,01 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=2,01 Гц, 1Н).

Общая процедура синтеза соединений Р2-Р8

К раствору 7-бром-1-{ [5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}хиноксалин-2(1Н)-она Р1 (1 экв.) в воде/диоксане (1/1) добавляли №-ьСО₃ (2,2 экв.), бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты (1,5 экв.) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,2 экв.) в закупоренной ампуле для микроволновой обработки, снабженной магнитной мешалкой. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над Мд§О₄ и выпаривали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ на (КР Уупас БспаП С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), используя 0,25% раствор NН₄НСО₃ в воде-СН₃СN в качестве элюента, получая целевые соединения (выход 10-30%).

1-((5-Фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(2-морфолиноэтил)фенил)хиноксалин-2(1Н)-он Р2

ЬСМ§ масса/заряд = 558 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) δ м.д. 1,71-1,84 (м, 4Н), 2,51-2,60 (м, 4Н), 2,63-2,70 (м, 2Н),

- 14 026546

2,84-2,93 (м, 2Н), 3,72-3,82 (м, 4Н), 4,32-4,42 (м, 3Н), 4,51 (т, 1=5,40 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 7,06 (тд, 1=9,10, 2,38 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 7,45 (дд, 1=9,16, 2,38 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,41, 1,63 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=1,76 Гц, 1Н).

1-((5-Фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2(1Н)-он Р3

ЬСМ§ масса/заряд = 513 (М+Н)+.

'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) δ м.д. 1,69-1,91 (м, 4Н), 4,34-4,44 (м, 3Н), 4,52 (т, 1=5,30 Гц,

1Н), 4,55-4,55 (м, 0Н), 5,85 (с, 2Н), 7,06 (тд, 1=9,00, 2,26 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,45 (дд, 1=9,03, 2,26 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,28, 1,76 Гц, 1Н), 7,77 (уш.д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,85 (уш.д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=1,76 Гц, 1Н).

7-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-1-((5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)хиноксалин-2(1Н)-он Р4

ЬСМ§ масса/заряд = 480 (М+Н)+.

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) δ м.д. 1,71-1,84 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 4,35-4,44 (м,

3Н), 4,52 (т, 1=5,27 Гц, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 7,05 (тд, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н).

1-((5-Фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)-7-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-

ЬСМ§ масса/заряд = 517 (М+Н) .

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) δ м.д. 1,72-1,89 (м, 4Н), 4,02 (с, 3Н), 4,36-4,49 (м, 3Н), 4,51-4,59 (м, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,07 (тд, 1=9,00, 2,51 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,16, 1,63 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1,51 Гц, 1Н).

1-((5-Фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)-7-фенилхиноксалин-2(1Н)-он Р6

ЬСМ§ масса/заряд = 445 (М+Н)+.

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ύ) δ м.д. 1,67-1,84 (м, 4Н), 4,28-4,43 (м, 3Н), 4,45-4,55 (м, 1Н),

5,85 (с, 2Н), 7,05 (тд, 1=9,30, 2,51 Гц, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,61 (дд, 1=8,53, 2,01 Гц, 1Н), 7,69-7,76 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,76 Гц, 1Н).

- 15 026546

7-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-1-((5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)метил)хиноксалин-2(1Н)-он Р4

ЬСМ§ масса/заряд = 502 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,69-1,84 (м, 4Н), 2,31 (с, 6Н), 3,55 (с, 2Н), 4,29-4,43 (м, 3Н), 4,51 (т, 1=5,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 2Н), 7,07 (тд, 1=9,00, 2,76 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,45 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=9,29, 2,26 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (м, 2Н), 7,71 (уш.с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=1,76 Гц, 1Н).

1-((5-Фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)-7-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2(1Н)он Р3

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,72-1,85 (м, 4Н), 4,34-4,44 (м, 3Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 7,07 (тд, 1=9,30, 2,26 Гц, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,45 (дд, 1=9,16, 2,38 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (м, 3Н), 7,97 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,71-8,79 (м, 3Н).

Синтез 7-фтор-1-((5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)хиноксалин-2(1Н)-она Р9 и 6-фтор-1-((5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)хиноксалин-2(1Н)-она Р10

2-(Хлорметил)-5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензимидазол гидрохлорид 16 (1 г, 3,38 ммоль) растворяли в 100 мл ΌΜΡ при комнатной температуре. К раствору добавляли смесь 7-фторхиноксалин-2(1Н)она 6 и 6-фторхиноксалин-2(1Н)-она 7 (666 мг, 4 ммоль 1,2 экв.) и С§₂СО₃ (3,3 г, 10 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический материал сушили над Мд§О₄. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ на (КР Уубас Эспак С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), используя 0,25% раствор NН₄НСО₃ в воде-СН₃СN в качестве элюента и §РС, получая целевые соединения Р9 (350 мг, 26%) и Р10 (420 мг, 30%).

7-Фтор-1 -((5-фтор-1 -(4-фторбутил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)метил)хиноксалин-2( 1Н)-он Р9

Ή ЯМР (400 МГц, ПМБО-бД δ м.д. 1,69-1,85 (м, 2Н), 1,86-1,97 (м, 2Н), 4,38-4,49 (м, 3Н), 4,57 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 7,06-7,15 (м, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,59-7,70 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1=8,9, 6,1 Гц,

- 16 026546

1Н), 8,30 (с, 1Н).

6-Фтор-1 -((5-фтор-1 -(4-фторбутил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метил)хиноксалин-2( 1Н)-он Р10

ЬСМ8 масса/заряд = 387 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ м.д. 1,67-1,84 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 4,39-4,49 (м, 3Н), 4,57 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,73-5,82 (м, 2Н), 7,11 (тд, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=9,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,55 (тд, 1=8,8, 3,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,70-7,80 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н).

-((5-Фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-он Р11

Соединение Р11 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р9, используя промежуточное соединение 16 и пиридо[4,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он 10 в качестве исходных веществ.

ЬСМ8 масса/заряд = 370 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ м.д. 1,70-1,87 (м, 2Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 4,37-4,51 (м, 3Н), 4,58 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 7,12 (тд, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=9,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=5, 8 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н).

1-Циклопропил-4-((5-фтор-1-(4-фторбутил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-1,2дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-3 (4Н)-он Р12.

Соединение Р12 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р9, используя промежуточное соединение 16 и этил-1-циклопропил-1,2-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он 4 в качестве исходных веществ.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 0,66 (м, 1=3,6, 1,6 Гц, 2Н), 0,94 (м, 1=6,5, 1,8 Гц, 2Н), 1,67-1,84 (м, 2Н), 1,87 (м, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,34-2,42 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,24-4,33 (м, 2Н), 4,42 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1=8,9, 4,4 Гц, 1Н), 7,38 (йй, 1=9,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).

Синтез 7-бром-1-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)хиноксалин-2(1Н)она Р13

Стадия 1. Синтез 6-хлорпиридин-2,3-диамина 17

К смеси этилацетата (450 мл) и трет-бутанола (50 мл) добавляли 6-хлор-3-нитропиридин-2-амин

- 17 026546 (СА§ 27048-04-0) (15 г, 86,42 ммоль), дигидрат хлорида олова (СА§ 10025-69-1) (97,5 г, 432,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли борогидрид натрия (1,63 г, 4 3,21 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при 60°С в течение еще 3 ч. Смесь охлаждали и удаляли ЕЮАс в роторном испарителе. Полученный остаток разбавляли водой (350 мл) и нейтрализовали до рН 9-10 добавлением водного раствора карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x250 мл), сушили над Ν;·ι₂δϋ₄ и упаривали. Остаток перемешивали в течение 72 ч в смеси ЕЮАс/гептан 1/1. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме в течение 2 ч. Промежуточное соединение 17 собирали в виде зеленоватого порошка (9,32 г, 75%).

ЬСМ§ масса/заряд = 144 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез 6-хлор-^-изопентилпиридин-2,3-диамина 18

Промежуточное соединение 17 (5 г, 34,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли уксусную кислоту (20 капель) и 4-метилпентаналь (3 г, 34,8 ммоль, СА§ 1119-16-0). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (22,14 г, 104,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли по каплям раствор 50% №-1₃С.’О₃, до тех пор, пока не прекратилось выделение газа. Органический слой отделяли, сушили над Мд§О₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением от гептан/ЕЮАс 7/3 до чистого ЕЮАс. Соединение 18 выделяли в виде белого твердого вещества и сушили в вакууме в течение ночи (4,8 г, 65%).

ЬСМ§ масса/заряд = 214 (М+Н)+.

Стадия 3. Синтез (5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 19

Смесь промежуточного соединения 18 (4,8 г, 22,46 ммоль) и 2-гидроксиуксусной кислоты (4,27 г, 56,2 ммоль) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и осторожно обрабатывали 3 н. хлористо-водородной кислотой. Полученную смесь подщелачивали водным раствором аммиака и экстрагировали, используя СН₂С1₂ (300 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄ и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением от СН₂С1₂ до ЕЮАс. Продукт 19 выделяли в виде коричневого твердого вещества (3,5 г, 61%).

ЬСМ§ масса/заряд = 255 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина гидрохлорида 20

Промежуточное соединение 20 получали аналогично протоколу реакции для промежуточного соединения 16, используя промежуточное соединение 19 в качестве исходного вещества.

Стадия 5. Синтез 7-бром-1-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил)хиноксалин-2(1Н)-она Р13

Соединение Р13 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р1, используя промежу- 18 026546 точное соединение 20 и 7-бромхиноксалин-2(1Н)-он (СА882031-32-1) в качестве исходных веществ.

ЬСМ§ масса/заряд = 460 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0,92-1,15 (м, 6Н), 1,60 (уш.с, 2Н), 1,70-1,89 (м, 1Н), 4,40 (уш.с, 2Н), 5,68 (уш.с, 2Н), 7,16-7,35 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,18 (уш.с, 1Н), 8,31 (уш.с, 1Н).

Соединение Р14-Р18 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р2, используя промежуточное соединение Р13 и различные бороновые кислоты в качестве исходных веществ.

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-7-(пиридин-4-ил)хиноксалин2(1Н)-он Р14

ЬСМ§ масса/заряд = 459 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,01 (д, 1=6,53 Гц, 6Н), 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 4,30-4,53 (м, 2Н), 5,84 (с, 2Н), 7,16-7,31 (м, 2Н), 7,59-7,68 (м, 3Н), 7,97 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 8,74-8,78 (м, 2Н).

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-7-(тиофен-3-ил)хиноксалин-2(1Н)он Р15

ЬСМ§ масса/заряд = 464 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,53 Гц, 6Н), 1,28-1,48 (м, 2Н), 1,63-1,78 (м, 1Н), 4,21-4,47 (м, 2Н), 5,87 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=5,14, 2,89 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, 3Н), 7,76 (дд, 1=3,01, 1,51 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=1,76 Гц, 1Н).

трет-Бутил2-(4-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазол[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-3-оксо-3,4дигидрохиноскалин-6 -ил)-1Н-пиррол-1 -карбоксилат Р16

ЬСМ§ масса/заряд = 547 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,01 (д, 1=6,53 Гц, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 1,48-1,55 (м, 2Н), 1,67-1,76 (м, 1Н), 4,35-4,44 (м, 2Н), 5,78 (с, 2Н), 6,29 (т, 1=3,26 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=3,36, 1,76 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,34-7,38 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н).

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-7-(пиримидин-5-ил)хиноксалин2(1Н)-он Р17

ЬСМ§ масса/заряд = 460 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,04 (д, 1=6,53 Гц, 6Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 4,40-4,51 (м, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,28, 2,01 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,28 Гц,

- 19 026546

1Н), 8,02 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 9,29 (с, 1Н).

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-7-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1Н)он Р18

ЬСМ§ масса/заряд = 476 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,01 (д, 6=6,53 Гц, 6Н), 1,45-1,54 (м, 2Н), 1,67-1,77 (м, 1Н), 4,36-4,46 (м, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 7,57 (дд, 1=8,28, 1,76 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,92 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=1,76 Гц, 1Н).

Соединения Р19 и Р20 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р9 и Р10, используя промежуточное соединение 20 и смесь (7-фторхиноксалин-2(1Н)-она 6 и 6-фторхиноксалин-2(1Н)-она 7) в качестве исходных веществ.

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-7-фторхиноксалин-2(1Н)-он Р19

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,01 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,73 (м, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,36-4,47 (м, 2 Н), 5,70 (с, 2Н), 7,04-7,12 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,827,90 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н).

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-6-фторхиноксалин-2(1Н)-он Р20

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,00 (д, 1=6,8 Гц, 5Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 1,65-1,77 (м, 1Н), 4,37-4,46 (м, 2Н), 5,78 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=9,4, 4,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н).

1-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он Р21.

Соединение Р21 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р9, используя промежуточное соединение 20 и пиридо[4,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он 10 в качестве исходных веществ.

ЬСМ§ масса/заряд = 483 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ м.д. 1,00 (д, 1=5,5 Гц, 6Н), 1,64-1,84 (м, 3Н), 4,36-4,55 (м, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 9,07 (с, 1Н).

4-((5-Хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1,2дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3(4Н)-он Р22.

Соединение Р22 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р9, используя промежуточное соединение 20 и этил-1-циклопропил-1,2-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он 4 в качестве исходных веществ.

- 20 026546

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0,66 (м, 1=3,5, 1,8 Гц, 2Н), 0,94 (м, 1=6,5, 1,5 Гц, 2Н), 1,01 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,61-1,76 (м, 3Н), 2,35-2,42 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,23-4,31 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н).

Синтез 4-((5-бром-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)метил)-1 циклопропил-1,2-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 (4Н)-она (Р23)

Синтез промежуточного соединения 3-(метилсульфонил)пропан-1-амина гидрохлорида 25

Стадия 1. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола 22.

3-(Метилтио)пропан-1-ол (200 г, 1900 ммоль, СА§ 505-10-2) растворяли в СН₂С1₂ (2000 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 85%-ный т-СРВА в воде (970 г, 5700 ммоль, СА§ 937-14-4), поддерживая температуру в интервале от 0 до 5°С. После добавления смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: петролейный эфир: этилацетат = 3:1, а затем этилацетат: метанол = 10:1), получая промежуточное соединение 22 (75 г, 29%).

Стадия 2. Синтез 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана 23.

Промежуточное соединение 22 (75 г, 543 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (750 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Трибромид фосфора (53,6 мл, 570 ммоль) добавляли по каплям, поддерживая температуру от 0 до 5°С. После добавления смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в ледяную воду. Отделенный органический слой промывали соляным раствором (2x500 мл), сушили над Ν;·ι₂δϋ.·|. отфильтровывали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 23 (77 г, 71%).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 2,25-2,40 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м,

2Н).

Стадия 3. Синтез ^(дифенилметилен)-3-(метилсульфонил)пропанаминов 24.

Промежуточное соединение 23 (27 г, 134 ммоль) растворяли в Ο^ΟΝ (60 мл). Добавляли дифенилметанимин (27 г, 148 ммоль) и ΌΙΕΑ (19,6 г, 152 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали 50%-ной водной уксусной кислотой при 25°С. Добавляли воду (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ν;·ι₂δϋ₊ фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток промывали петролейным эфиром (4x100 мл). Смесь обрабатывали метил-трет-бутиловым эфиром. Твердое вещество собирали и промывали с помощью петролейного эфира. Фильтрат сушили в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: СН₂С1₂/этилацетат от 1:0 до 10:1). Указанное в заголовке соединение 24 получали в виде белого твердого вещества (34 г, 85%).

- 21 026546

Стадия 4. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-амина гидрохлорида 25.

Промежуточное соединение 24 (34 г, 113 ммоль) растворяли в диоксане (600 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С и по каплям добавляли 4н. раствор НС1/диоксане (120 мл, 480 ммоль). После добавления смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь отфильтровали. Твердое вещество собирали и промывали диоксаном. Указанный в заголовке продукт 25 получали в виде желтого порошка (11,5 г, 50%).

Стадия 5. Синтез 4-бром-Ы-(3-(метилсульфонил)пропил)-2-нитроанилина 27

Смесь 4-бром-1-фтор-2-нитробензола 26 (7,6 г, 35 ммоль), 3-(метилсульфонил)пропан-1-амина гидрохлорида 25 (6 г, 35 ммоль) и диизопропилэтиламина (ΌΓΕΑ) (13,5 г, 105 ммоль) растворяли в этаноле (70 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С. Осадок фильтровали и промывали этанолом. Получали 11 г (94%) промежуточного соединения 27 в виде оранжевого порошка.

ЬСМ§ масса/заряд = 337 (М+Н)+.

Стадия 6. Синтез 4-бром-Ы¹-(3-(метилсульфонил)пропил)бензол-1,2-диамина 28

Промежуточное соединение 27 (10 г, 29,7 ммоль) в метаноле (200 мл), ЕЮАс (200 мл) и ТНР (200 мл) гидрировали с помощью Νί Ренея (10 г) в качестве катализатора при 20°С (1 атм) в течение 3 ч. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Получали 10 г (90%) соединения 28 в виде черного твердого вещества.

ЬСМ§ масса/заряд = 307 (М+Н)+.

Стадия 7. 5-Бром-2-(диэтоксиметил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо[й]имидазола 29

Промежуточное соединение 28 (10 г, 29,7 ммоль) и метилдиэтоксиацетат (9,2 г, 68,31 ммоль) в 24%-ном (мас.) метаноляте калия в этаноле (13,5 г, 38,5 ммоль) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали в вакууме. Добавляли воду (200 мл). Для нейтрализации смеси добавляли уксусную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным №-1НСО₃,. солевым раствором и сушили над №₂8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом, получая 12,3 г (90%) соединения 29 в виде темного масла.

ьСм§ масса/заряд = 419 (М+Н)+.

Стадия 8. Синтез (5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метанола 30

Промежуточное соединение 29 (12,3 г, 29,3 ммоль) в ТНР (100 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 20°С до растворения.

Добавляли конц. НС1 (21 мл) и Н2О (42 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали до -10°С. Добавляли СН3ОН (50 мл) с последующим осторожным добавлением №-1ВН.-| (24 г, 629 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 10°С и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором и высушивали над №-ь8О₄. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное в результате твердое вещество промывали этилацетатом (2x5 мл) и высушивали в вакууме. 6,8 г

- 22 026546 (60%) промежуточного соединения 30 получали в виде грязно-белого твердого вещества.

ЬСМ8 масса/заряд = 347 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ м.д. 2,20 (дкв, 1=7,8, 7,5 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 4,42 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,73 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,79-7,83 (м, 1Н).

Стадия 9. Синтез 5-бром-2-(хлорметил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазола гидрохлорида 31

К раствору спирта 30 (363 мг, 1,414 ммоль) в 30 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор тионилхлорида (336 мг, 2 экв.) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 45°С. Затем ее концентрировали в вакууме с получением необходимого промежуточного соединения 31 (440 мг, 99%) в виде соли НС1, которую применяли как таковую на следующем этапе.

Стадия 10. Синтез 4-((5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)-1циклопропил-1,2-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 (4Н)-она Р23

5-Бром-2-(хлорметил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-Н-бензимидазол гидрохлорид 31 (500 мг, 1,2 ммоль) растворяли в 20 мл ΌΜΡ при комнатной температуре. В раствор добавляли 1-циклопропил1,4-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3(2Н)-он 4 (235 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) и Св₂СО₃ (1,2 г, 3,7 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический материал сушили над Мд§О₄, выпаривали и очищали препаративной ВЭЖХ на (РР Уубас Эеиай С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), используя 0,25% раствор ΝΠ-НСОз в воде-СН₃СЫ в качестве элюента. После выпаривания и сушки в вакууме получали 4-((5 -бром-1-(3 -(метилсульфонил)пропил) -1Н-бензо [б] имидазол-2-ил)метил)-1 циклопропил-1,2-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3(4Н)-он Р23 (184 мг, 28%).

ьСм§ масса/заряд = 518 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ м.д. 0,52-0,73 (м, 2Н), 0,81-0,96 (м, 2Н), 2,19 (кв, 1=7,47 Гц, 2Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 3,19-3,29 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,46 (т, 1=7,40 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 7,09 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,53, 1,76 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=5,52 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н).

Синтез 1-((5 -бром-1-(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо [б] имидазол-2 -мл)метил) -7 фторхиноксалин-2(1Н)-она Р24 и 1-((5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)метил) -6 -фторхиноксалин-2 (1Н)-она Р25

5-Бром-2-(хлорметил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1Н-бензимидазол гидрохлорид 31 (300 мг, 0,75 ммоль) растворяли в 20 мл ΌΜΡ при комнатной температуре. Смесь 7-фторхиноксалин-2(1Н)-она 6

- 23 026546 и 6-фторхиноксалин-2(1Н)-она 7 (соотношение: 1/1) (123 г, 0,75 ммоль, 1 экв.) и С§₂СО₃ (13 г, 40 ммоль, 3 экв.) добавляли в раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический материал сушили над Мд§О₄ и выпаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на (КР Ууйас ОепаП С18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), используя 0,25% раствор NН₄НСО₃ в воде-СН₃СN в качестве элюента. После выпаривания и сушки в вакууме отдельно получали 44 мг Р24 (12%) и 44 мг (12%) Р25.

-((5-Бром-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метил)-7-фторхиноксалин2(1Н)-он Р24.

ЬСМ8 масса/заряд = 493 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 2,27-2,40 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,16 (т, 1=6,90 Гц, 2Н),

4.50- 4,63 (м, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 7,11 (дд, 1=2,51, 1,00 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,78, 1,76 Гц, 1Н), 7,82-7,91 (м, 3Н), 8,28 (с, 1Н).

-((5-Бром-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метил)-6-фторхиноксалин2(1Н)-он Р25.

ЬСМ8 масса/заряд = 493 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 2,22-2,39 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,16 (т, 1=7,03 Гц, 2Н),

4.51- 4,64 (м, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,29 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1=8,41, 2,89 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=9,41, 4,64 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н).

Синтез 4-((5-хлор-1-(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метил)-1 циклопропил-1,2-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3(4Н)-она (Р26)

Соединение Р26 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р23, используя промежуточное соединение 32 и этил-1-циклопропил-1,2-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он 4 в качестве исходных веществ.

ЬСМ8 масса/заряд = 475 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ м.д. 0,59-0,68 (м, 2Н), 0,84-0,93 (м, 2Н), 2,13-2,25 (м, 2Н), 2,43-2,48 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,47 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Синтез 4-((5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-1-циклопропил-1,2дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 (4Н)-она (Р27)

Соединение Р27 получали аналогично протоколу реакции для соединения Р23, используя промежуточное соединение 33 и этил-1-циклопропил-1,2-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он 4 в качестве исходных веществ.

ЬСМ8 масса/заряд = 464 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ м.д. 0,56-0,65 (м, 2Н), 0,84-0,94 (м, 2Н), 1,97 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,312,45 (м, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 4,41 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Синтез 1 -((5-бром-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-7-фторхиноксалин-2(1Н)она Р28 и 1-((5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-6-фторхиноксалин-2 (1Н)-она Р29.

- 24 026546

Стадия 1. Синтез этил-5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-карбоксилата Р34

Этил-5-бром-1Н-индол-2-карбоксилат (СЛ§ 16732-70-0) (2,3 г, 8,6 ммоль) растворяли в ЭМР (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (0,52 г, 12,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 1-бром-3-(метилсульфонил)пропан 23 (2,6 г, 12,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О₄ и концентрировали с получением коричневого неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с применением дихлорметана/метанола с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 34 (3,2 г, 96%) в виде белого твердого вещества.

ЬСМ§ масса/заряд = 389 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез (5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метанола 35

К раствору промежуточного соединения 34 (3,2 г, 8,24 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли при комнатной температуре гидрид лития и алюминия (2 М раствор в ТНР, 5,2 мл, 10,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением этилацетата и этанола. Полученную смесь выливали в смесь воды со льдом, затем фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над М§§О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением дихлорметана/метанола в качестве элюента. Собирали промежуточное соединение 35 (2,5 г, 88%) в виде белого твердого вещества.

ЬСМ§ масса/заряд = 347 (М+Н)+.

Стадия 3. Синтез 1-((5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-7фторхиноксалин-2(1Н)-она Р28 и 1-((5-бром-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-6фторхиноксалин-2(1Н)-она Р29

К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 35 (1 г, 2,7 ммоль), трифенилфосфина (0,87 г, 3,3 ммоль) и смеси промежуточных соединений 6 и 7 (0,546 г, 3,3 ммоль) в сухом ТНР (100 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли ΩΜΌ (94%, 0,8 мл, 4,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали до сухого состояния и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом/гептаном, а затем этилацетатом, смесь изомеров разделяли сверхкритической жидкостной хроматографией (§РС).

- 25 026546

-((5-Бром-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-7-фторхиноксалин-2(1Н)-он Р28

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆) δ м.д. 2,18 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 4,45 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,64 (с, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (тд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=10,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=8,9, 6,1 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н).

-((5-Бром-1 -(3 -(метилсульфонил)пропил)-1Н-индол-2-ил)метил)-6-фторхиноксалин-2(1Н)-он Р29

ЬСМ§ масса/заряд = 493 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆) δ м.д. 2,18 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 4,46 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=9,4, 4,8 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н).

Противовирусная активность.

Черные 96-луночные титрационные микропланшеты с прозрачным дном (Согтид, Амстердам, Нидерланды) заполняли в двух параллельных опытах с применением изготовленного на заказ автоматического устройства с последовательными 4-кратными разведениями соединения в конечном объеме 50 мкл культуральной среды [среда ΚΡΜΙ без фенолового красного, 10% РВ8, 0,04% гентамицин (50 мг/мл) и 0,5% ΌΜ80]. Затем 100 мкл суспензии клеток НеЬа (5х 10⁴ клеток/мл) в культуральной среде добавляли в каждую лунку с последующим добавлением 50 мкл вируса гдК8У224 (Μ0Ι=0,02) в культуральной среде с использованием многоточечного дозатора (ТНегто 8с1еиНйс, Эрембодегем, Бельгия). Вирус гдК8У224 представляет собой сконструированный вирус, который включает в себя дополнительный ген ОРР (На11ак е1 а1., 2000), и лицензию на него получали у №Н (Бетесда, Мэриленд, США). Среду, вирусинфицированные контрольные образцы и контрольные образцы с имитацией инфицирования включали в каждый тест. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО₂. Через три дня после воздействия вируса количественно оценивали вирусную репликацию путем измерения экспрессии ОРР в клетках с помощью лазерного микроскопа Μ8Μ (Т1Ьо1ес, Берсе, Бельгия). ЕС₅₀ определяли как 50% ингибирующую концентрацию для экспрессии ОРР. Параллельно инкубировали соединения в течение трех дней в наборе белых 96-луночных титрационных микропланшетов (Согтид) и определяли цитотоксичность соединений в клетках НеЬа путем измерения содержания АТФ в клетках с применением набора АТРЬНе (Регк1пЕ1тег, Завентем, Бельгия) в соответствии с инструкциями изготовителя. СС₅₀ определяли как 50% концентрацию для цитотоксичности.

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, отвечающее формуле I где X независимо представляет собой СН или Ν;

   Υ представляет собой Ν, если = представляет собой двойную связь, или Ν-Κ₄, если представляет собой одинарную связь;

   Ζ₁ представляет собой Ν или С-К₆;

   Ζ₂ представляет собой Ν или С-К₃;

   К! представляет собой галоген;

   К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉, где η является целым числом 3 или 4;

   К₃ выбирают из группы, состоящей из Н и галогена;

   Кд представляет собой С₃-С₇-циклоалкил;

   Кб выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, арила и гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или двумя К₁₀;

   каждый К₇ и К₈ независимо выбраны из Н или С1-С₆-алкила;

   К₉ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, 8О₂К₇ и СР₃;

   К₁₀ выбирают из группы, состоящей из Н, СР₃, СООК₇ и С1-С₆-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, включающей ΝΚ₇Κ₈ или морфолинил;

   арил представляет собой фенил;

   гетероарил выбирают из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, пирролила, пиразолила или тиазолила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. 2. Соединение по п.1, где К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉, где каждый К₇ и К₈ независимо выби- 31 026546 рают из водорода или СН₃ и η является целым числом 3 или 4; К₉ представляет собой галоген, СР₃ или δΟ₂Κ-, где К₇ представляет собой СН₃.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Кб выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и фенила, пиридинила, тиофенила, пиримидинила, пиразолила, пирролила, тиазолила, которые, каждый, необязательно замещены одним или двумя К₁₀.
4. 4. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где Кб выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридинила, тиофенила, пиримидинила, пиразолила, пирролила, тиазолила, которые, каждый, необязательно замещены одним галогеном.
5. 5. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где К₄ представляет собой циклопропил.
6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, включающий тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения по любому одному из пп.1-5.
8. 8. Применение соединения по любому одному из пп.1-5 для производства лекарственного препарата для ингибирования репликации ΚδΥ.