PL201690B1 - Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy II - Google Patents
Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy IIInfo
- Publication number
- PL201690B1 PL201690B1 PL355992A PL35599201A PL201690B1 PL 201690 B1 PL201690 B1 PL 201690B1 PL 355992 A PL355992 A PL 355992A PL 35599201 A PL35599201 A PL 35599201A PL 201690 B1 PL201690 B1 PL 201690B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cis
- methyl
- hydroxy
- piperidinyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlo- rofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób wy- twarzania Formy II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R- -(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, kompozycja farmaceutyczna i zasto- sowanie Formy II wed lug wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjenta chorego na raka. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201690 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 355992 (13) (22) Data zgłoszenia: 08.01.2001 (51) Int.Cl.
C07D 405/04 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/453 (2006.01)
08.01.2001, PCT/US01/00520 A61P 35/00 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.07.2001, WO01/53294 PCT Gazette nr 30/01
Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy(54) -8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy II
| (30) Pierwszeństwo: 18.01.2000,US,09/487,815 | (73) Uprawniony z patentu: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., Bridgewater,US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 31.05.2004 BUP 11/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Kurt M. Kesseler,Hofheim,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób wytwarzania Formy II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy II według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjenta chorego na raka.
PL 201 690 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy II według wynalazku.
Związek (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu lub jedna z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym (znany jako „Flavopiridol) jest immunomodulatorem i środkiem przeciwzapalnym (Patent Stanów Zjednoczonych Nr 4,900,727) oraz inhibitorem kinaz kodowanych onkogenem lub kinaz tyrozynowych receptora czynnika wzrostu (Patent Stanów Zjednoczonych Nr 5,284,856). Flavopiridol jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cykliny (CDKs), włączając CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 i CDK7 (cdk1/cyklina B; cdk2/cyklina A; cdk2/cyklina E; cdk4/cyklina D; cdk6/cyklina D; cdk7/cyklina H), który ma zdolność do powodowania hamowania progresji cyklu komórkowego w G1 i G2 przez złożone mechanizmy związane z hamowaniem cdk. Patrz International Journal of Oncology 9: 1143-1168 (1996). Wykazano również, że Flavopiridol hamuje grupę receptorów EGF, receptor związany z kinazami grupy SRC i kinazy transdukcji sygnału. Doświadczenia in vitro i in vivo wykazały, że Flavopiridol jest zdolny do hamowania szerokiej gamy nowotworów, białaczek i chłoniaków człowieka.
(-)-Cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-on lub jego sól akceptowana pod względem farmaceutycznym krystalizuje do wielu solwatów z różnymi rozpuszczalnikami, takimi jak etanol, dwumetylosulfotlenek, metanol, acetonitryl/izopropanol, etanol/izopropanol i izopropanol, i solwatów hydratów, takich jak kombinacje etanol/woda i izopropanol/woda. Lepszą postacią solwatu jest postać solwatu etanolowego chlorowodorku Flavopiridolu (zwany poniżej „Forma II).
Stosowanie etanolu w porównaniu z innymi rozpuszczalnikami wykorzystanymi do wytwarzania solwatów przynosi korzyść w postaci mniejszej toksyczności (np. solwaty metanolowy, izopropanolowy).
Przedmiotem wynalazku jest Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, która charakteryzuje się następującym rentgenogramem proszkowym, otrzymanym z zastosowaniem promieniowania Cu K-alfa:
T a b e l a 1
| Kąt 2 Teta (°) | Odległość D - A | Natężenie Względne | Natężenie Względne (%) |
| 6,920 | 12,763 | Silne | 100,0 |
| 13,850 | 6,389 | Średnie | 35,7 |
| 27,908 | 3,194 | Słabe | 22,2 |
| 6,669 | 13,244 | Słabe | 18,0 |
| 20,838 | 4,259 | Słabe | 13,8 |
| 7,339 | 12,036 | Słabe | 13,8 |
| 31,660 | 2,824 | Słabe | 9,5 |
| 10,208 | 8,659 | Słabe | 8,3 |
| 14,722 | 6,012 | Słabe | 7,2 |
| 16,413 | 5,397 | Słabe | 6,9 |
| 25,829 | 3,447 | Słabe | 6,5 |
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania Formy II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, w którym prowadzi się następujące etapy:
a) rozpuszczenie 1 części chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu w od 10 do 30 częściach etanolu z wytworzeniem mieszaniny,
b) ogrzewanie mieszaniny do temperatury od 50°C do 80°C,
c) odfiltrowanie nierozpuszczonego materiału z uzyskaniem roztworu,
d) zatężanie roztworu do usunięcia od 50 do 90% substancji lotnych,
e) ochłodzenie roztworu do temperatury od 0 do 10°C i wydzielenie poprzez filtrację kryształów etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu i
f) suszenie kryształów.
PL 201 690 B1
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera Formę II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu i jako nośnik zawiera podłoże akceptowane pod względem farmaceutycznym.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie Formy II według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjenta chorego na raka.
Formę II można stosować jako farmaceutyk, ewentualnie razem z podłożami i/lub rozczynnikami akceptowanymi pod względem farmaceutycznym. Ponadto można ją stosować przy wytwarzaniu innych odmian polimorficznych lub pseudopolimorficznych (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(35-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu.
Forma II jest higroskopijna. Można ją stosować w postaci nie zawierającej wody lub w postaci z pewną zawartością wody. Korzystne jest stosowanie w postaci, która jest zasadniczo pozbawiona wody.
„Substancje lotne są to te środki, które można odparować w trakcie ogrzewania, takie jak etanol i/lub woda.
„Podłoże akceptowane pod względem farmaceutycznym jest to nietoksyczny środek, niekolidujący z profilem terapeutycznym Formy II i odpowiedni do sposobu podawania. Forma II jest korzystnie podawana drogą dożylną w ciągu odpowiedniego okresu czasu w chemioterapii raka. Korzystnie Formę II miesza się z jednym lub więcej niż jednym podłożem akceptowanym pod względem farmaceutycznym. Na przykład, Formę II można mieszać z cieczami izo-ismotycznymi, i o kontrolowanym pH, takimi jak woda, dekstroza/woda lub roztwór soli w wodzie/woda do wstrzykiwania dożylnego pacjentowi.
„Ilość skuteczna pod względem farmaceutycznym” Formy II będzie zmieniać się stosownie do indywidualnej współtowarzyszącej terapii, choroby i innych zmiennych czynników. Zwykle ilość ta będzie wynosić od 0,001 mg/kg do 100 mg/kg dziennie.
Forma II jest użyteczna jako inhibitor kinazy proteinowej i inhibitor kinazy zależnej od cykliny oraz jest użyteczna w leczeniu różnych postaci raka.
Synteza
W etapie a) wyżej wspomnianego sposobu wytwarzania jedną część (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu rozpuszcza się w 10 do 30, korzystnie 15 do 25, w szczególnoś ci 19 do 21 częściach etanolu. Korzystnie stosuje się etanol, który zasadniczo nie zawiera wody. (-)-Cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-on można otrzymać jak ujawniono w Patencie Stanów Zjednoczonych nr 5,284,856; korzystnie (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-on wytwarza się jak podano w poniższym przykładzie 1.
Ogrzewanie otrzymanej mieszaniny prowadzi się przez korzystnie 1 godzinę do 50°C do 80°C, korzystnie 60°C do 80°C, a szczególnie 70°C do 79°C. Jeśli w roztworze zaobserwuje się substancję stałą, można ją odfiltrować, korzystnie gdy roztwór jest jeszcze ciągle gorący.
Otrzymany roztwór zatęża się za pomocą sposobów znanych specjaliście w technice, korzystnie przez destylację pod atmosferycznym lub zmniejszonym ciśnieniem. Zatężanie prowadzi się, dopóki nie usunie się 50 do 90%, korzystnie 55 do 85%, a szczególnie 60 do 80% substancji lotnych.
Pozostałą zawiesinę ochładza się następnie, korzystnie do 0°C do 10°C, a otrzymane kryształy usuwa się z zawiesiny, korzystnie przez filtrowanie.
Otrzymane kryształy można suszyć, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem.
P r z y k ł a d
Do reaktora ładuje się w atmosferze azotu (-)-cis-1-metylo-4R-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-3S-piperydynol) i bezwodnik octowy. Ze stałą szybkością dodaje się mieszając eterowy roztwór trifluorku boru, ochładzając powstały roztwór do 8-20°C. Po zakończeniu dodawania powstałą mieszaninę miesza się w 20-30°C w ciągu 3-5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do 8-12°C i dodaje się mieszając wodę z lodem, po czym następuje dodanie wodnego wodorotlenku sodu, aż do osiągnięcia pH 10-11. Mieszaninę ekstrahuje się za pomocą octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu łączy się i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i wodzie. Następnie dodaje się wodorotlenek sodu (około 50% roztwór wodny). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-30°C w ciągu 2-3 godzin. Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C. Pozostałość ochładza się do 15-20°C i doprowadza się do pH 8,5-9,5, stosując stężony kwas chlorowodorowy. Stałe osady, które zbiera się przez filtrowanie, przemywa się za pomocą wody dejonizowanej i suszy się pod zmniejszo4
PL 201 690 B1 nym ciśnieniem w celu otrzymania ((-)-cis-1-metylo-4-(3-acetylo-4,6-dimetoksy-2-hydroksy)fenylo)-3-piperydynolu).
((-)-cis-1-metylo-4-(3-acetylo-4,6-dimetoksy-2-hydroksy)fenylo)-3-piperydynol) dodaje się następnie porcjami do zmieszanej zawiesiny tert-butanolanu potasu w suchym N,N-dimetyloformamidzie, z taką szybkością, by temperatura nie przekroczyła 20°C. Po zako ńczeniu dodawania powstałą mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny w 30°C. Dodaje się 2-chlorobenzoesan metylu z taką szybkością, by temperatura nie przekroczyła 30°C. Powstałą mieszaninę miesza się w ciągu 4-6 godzin w 20-30°C. Dodaje się wodę dejonizowaną, a następnie stężony kwas chlorowodorowy, aż pH mieszaniny osiągnie 6-8. Mieszaninę ekstrahuje się dwukrotnie stosując chloroform. Ekstrakty chloroformowe łączy się razem i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po ochłodzeniu pozostałego oleju do 40°C dodaje się stężony kwas chlorowodorowy. Mieszaninę miesza się następnie w 40°C w ciągu 2 godzin lub, jeśli jest to konieczne, przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 15-30°C dodaje się wodę i chloroform. Zasadowość powstałej mieszaniny doprowadza się do pH 8,5-10,5 stosując roztwór wodorotlenku sodu (50%). Oddziela się fazy. Następnie ekstrahuje się warstwę wodną za pomocą chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu otrzymania (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dimetoksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu jako oleju, który bezpośrednio, bez oczyszczania, stosuje się w następnym etapie.
Do (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dimetoksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu dodaje się chinolinę i chlorowodorek pirydyny. Powstałą mieszaninę ogrzewa się mieszając do 160-190°C. Mieszanie kontynuuje się utrzymując temperaturę 160-190°C w ciągu dwóch godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 90-110°C dodaje się wodę. Zasadowość powstałej mieszaniny doprowadza się do pH 7,5-8,5 stosując nasycony roztwór węglanu sodu. Mieszanina etanolu dwukrotnie z mieszaniną etanolu i chloroformu. Połączone ekstrakty odparowuje się do stanu suchego w celu otrzymania surowego (+)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu jako brązowej gumy, którą oczyszcza się jak następuje.
Do surowego (+)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu dodaje się aceton. Powstałą mieszaninę miesza się w 55-60°C w ciągu 30-60 minut, a następnie ochładza się do 15-20°C i miesza się w ciągu dalszych 1-2 godzin. Wytrąconą substancję stałą wydziela się przez filtrowanie, przemywa dwukrotnie acetonem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania (+)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu w oczyszczonej postaci.
Wolną zasadę z poprzedniego etapu przeprowadza się w zawiesinę w etanolu i zakwasza stosując stężony kwas chlorowodorowy, z taką szybkością, by temperatura nie przekroczyła 30°C. W czasie tego procesu początkowo rozpuszcza się całość substancji stałej, a nastę pnie wytrąca się chlorowodorek. Zawiesinę ochładza się do 0-10°C i miesza się w ciągu jednej godziny utrzymując temperaturę. Kryształy wydziela się przez filtrowanie i przemywa się zimnym etanolem, aby otrzymać surowy chlorowodorek (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu.
Do surowego chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu dodaje się etanol. Powstałą mieszaninę ogrzewa się do 70-79°C, miesza się w ciągu 1 godziny utrzymując temperaturę, a następnie, filtruje się, gdy jest jeszcze gorąca. Filtr płuka się gorącym etanolem. Filtrat zatęża się przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, dopóki nie usunie się 50% do 90% substancji lotnych. Następnie ochładza się pozostałą zawiesinę do 0-10°C, po wydzieleniu przez filtrowanie, i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania solwatu etanolowego chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8-[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, oczyszczonego jako żółtej substancji stałej.
Flavopiridol jest użyteczny w leczeniu wielu schorzeń lub chorób, którym przynosi korzyść hamowanie kinaz proteinowych, a dokładniej kinaz zależnych od cykliny, jak przedstawiono uprzednio. Oczekuje się, że Flavopiridol będzie użyteczny w leczeniu szerokiej gamy raków, włączając, na przykład, białaczkę, międzybłoniak i raki płuc (duża komórka, mała komórka i średnia komórka), okrężnicy i odbytu, piersi, jajników, prostaty, czerniak, raki nerek, macicy i układu nerwowego ośrodkowego.
PL 201 690 B1
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, znamienna tym, że charakteryzuje się następującym rentgenogramem proszkowym, otrzymanym z zastosowaniem promieniowania Cu K-alfa:Kąt 2 Teta (°) Odległość D - A Natężenie Względne Natężenie Względne (%) 6,920 12,763 Silne 100,0 13,850 6,389 Średnie 35,7 27,908 3,194 Słabe 22,2 6,669 13,244 Słabe 18,0 20,838 4,259 Słabe 13,8 7,339 12,036 Słabe 13,8 31,660 2,824 Słabe 9,5 10,208 8,659 Słabe 8,3 14,722 6,012 Słabe 7,2 16,413 5,397 Słabe 6,9 25,829 3,447 Słabe 6,5
- 2. Sposób wytwarzania Formy II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:a) rozpuszczenie 1 części chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu w od 10 do 30 częściach etanolu z wytworzeniem mieszaniny,b) ogrzewanie mieszaniny do temperatury od 50°C do 80°C,c) odfiltrowanie nierozpuszczonego materiału z uzyskaniem roztworu,d) zatężanie roztworu do usunięcia od 50 do 90% substancji lotnych,e) ochłodzenie roztworu do temperatury od 0 do 10°C i wydzielenie poprzez filtrację kryształów etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-2-benzopiran-4-onu if) suszenie kryształów.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera Formę II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu i jako nośnik zawiera podłoże akceptowane pod względem farmaceutycznym.
- 4. Zastosowanie Formy II jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjenta chorego na raka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48781500A | 2000-01-18 | 2000-01-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355992A1 PL355992A1 (pl) | 2004-05-31 |
| PL201690B1 true PL201690B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=23937213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355992A PL201690B1 (pl) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy II |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252155B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003520798A (pl) |
| KR (1) | KR100825530B1 (pl) |
| CN (1) | CN1395577A (pl) |
| AR (1) | AR027226A1 (pl) |
| AT (1) | ATE284400T1 (pl) |
| AU (1) | AU2001230869A1 (pl) |
| BR (1) | BR0107724A (pl) |
| CA (1) | CA2397594C (pl) |
| CZ (1) | CZ301235B6 (pl) |
| DE (1) | DE60107652T2 (pl) |
| DK (1) | DK1252155T3 (pl) |
| EA (1) | EA005182B1 (pl) |
| ES (1) | ES2228800T3 (pl) |
| HU (1) | HU225155B1 (pl) |
| IL (2) | IL150643A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006965A (pl) |
| NO (1) | NO322626B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520281A (pl) |
| PL (1) | PL201690B1 (pl) |
| PT (1) | PT1252155E (pl) |
| SI (1) | SI1252155T1 (pl) |
| SK (1) | SK287216B6 (pl) |
| TW (1) | TWI293072B (pl) |
| WO (1) | WO2001053294A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205640B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769251C2 (ru) | 2016-08-23 | 2022-03-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Комбинированная терапия для лечения гепатоцеллюлярной карциномы |
| WO2018170447A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164232B (pl) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| DE3836676A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
2001
- 2001-01-08 MX MXPA02006965A patent/MXPA02006965A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 CZ CZ20022467A patent/CZ301235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 SK SK1037-2002A patent/SK287216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 NZ NZ520281A patent/NZ520281A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DE DE60107652T patent/DE60107652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 AU AU2001230869A patent/AU2001230869A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 WO PCT/US2001/000520 patent/WO2001053294A1/en not_active Ceased
- 2001-01-08 IL IL15064301A patent/IL150643A0/xx unknown
- 2001-01-08 JP JP2001553768A patent/JP2003520798A/ja active Pending
- 2001-01-08 PL PL355992A patent/PL201690B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 SI SI200130293T patent/SI1252155T1/xx unknown
- 2001-01-08 ES ES01902993T patent/ES2228800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CA CA2397594A patent/CA2397594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 KR KR1020027009140A patent/KR100825530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 HU HU0204297A patent/HU225155B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AT AT01902993T patent/ATE284400T1/de active
- 2001-01-08 EP EP01902993A patent/EP1252155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CN CN01803857A patent/CN1395577A/zh active Pending
- 2001-01-08 BR BR0107724-4A patent/BR0107724A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 EA EA200200776A patent/EA005182B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 PT PT01902993T patent/PT1252155E/pt unknown
- 2001-01-08 DK DK01902993T patent/DK1252155T3/da active
- 2001-01-17 TW TW090101052A patent/TWI293072B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 AR ARP010100186A patent/AR027226A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-08 IL IL150643A patent/IL150643A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 NO NO20023385A patent/NO322626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 ZA ZA200205640A patent/ZA200205640B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7078409B2 (en) | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors | |
| EP0642513A1 (de) | Indolocarbazol-imide und deren verwendung | |
| ZA200500138B (en) | Flavone derivatives as inhibitors of cyclin-dependent kinases. | |
| JP2007246545A (ja) | フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 | |
| JP2004530692A (ja) | カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された４ｈ−クロメンおよび類似体、並びにその使用方法 | |
| TW200300344A (en) | Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use | |
| US6821990B2 (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-1-M ethyl) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| EP1746097B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US6403636B1 (en) | Xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| PL201690B1 (pl) | Forma II etanolowego solwatu chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie Formy II | |
| KR20000064618A (ko) | 인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제 | |
| HK1052004A (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one | |
| PL200696B1 (pl) | Pseudopolimorficzna Forma I chlorowodorku (-)-cis-2-(2-chlorofenylo)-5,7-dihydroksy-8[4R-(3S-hydroksy-1-metylo)-piperydynylo]-4H-1-benzopiran-4-onu wolna od Formy II i sposób wytwarzania Formy I | |
| CA2322790C (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
| FI80273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5,-tetrazin-4-on- derivat. | |
| MXPA06009859A (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140108 |