KR100193593B1 - 6,9-비스 (치환된 아미노) 벤조 [g]이소퀴놀린 -5,10- 디논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

6,9-비스 (치환된 아미노) 벤조 [g]이소퀴놀린 -5,10- 디논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포 평형을 이루고 종양 치료 활성을 지니는 것으로 밝혀진, 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서의 다음 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 C1-C10알킬;페닐 또는 C7-C10아르알킬; OR1및 -NR2R3으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C2-C10알킬; 1개 또는 2개의 산소원자에 의해 차단되거나, -NR4-, 시스-CH=CH, 트랜스 -CH=CH- 및 -C≡C- 로 이루어진 그룹중에서 선택된 그룹에 의해 차단되고 1개 또는 2개의 하이드록시(OH) 또는 -NR2R3그룹에 의해 임의로 치환된 C2-C10알킬[여기서, R1은 수소, C1-C6알킬, 페닐, C7-C10아르알킬, -CHO, -COR5-, -COOR5, -S(O2)R5, 및 -NR2R3에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소, C1-C10알킬, C7-C10아르알킬, 페닐, 및 1개 또는 2개의 하이드록시(OH) 그룹, -CHO, -COR5, -COOR5및 -S(O2)R5에 의해 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 에틸렌이민 환 또는 황, 산소 및 질소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 방향족이 아닌 헤테로사이클릭 환을 형성하거나; R2는 H이고 R3은 -C(=NH)NH2이거나; R2는 -C(=NH)NH2이고 R3은 H이고, R4는 수소, C1-C10알킬, C2-C10하이드록시알킬, 및 -NR2R3, C7-C10아르알킬, 페닐, -COR5, -COOR5및 -S(O2)R5에 의해 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R5는 C1-C10알킬, C7-C10아르아킬, α-, β- 또는 γ-나프틸, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]이다.

Description

[발명의 명칭]
6,9-비스(치환된 아미노)벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 6,9-비스(치환된 아미노)벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 더욱 상세하게는 (아미노알킬)아미노 치환체인 6,9-치환체에 관한 것이다. 이들 화합물은 체외에서 및 체내에서 종양 치료활성을 나타낸다.
[배경]
특정의 1,4-비스[(아미노알킬)아미노]안트라센-9,10-디온은 임상시험에서 종양치료 활성을 나타내는 것으로 기록되어 있다. 특히 흥미로운 물질로는 아메탄트론, 1,4-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노}안트라센-9,10-디온 및 미톡산트론, 5,8-디하이드록시-1,4-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노}안트라센-9,10-디온이 있다[참조:Zee-Cheng et al., J. Med. Chem., (1978), 21, 291-4; Cheng et al., Progress in Medicinal Chemistry, Ellis, G.P. 및 West, G.B., eds.; Elsevier: Amsterdam, 1983; pp. 20, 83 및 기타 참조문헌]. 미톡산트론은 폭넓은 범위의 종양세포 붕괴제이며, 이의 활성은 안트라사이클린 항생제 독소루비신의 활성과 유사하다. 임상시험을 통해서 미톡산트론은 진전된 유방암, 급성백혈병 및 임파종의 치료에 특히 탁월한 활성을 갖는 것을 알 수 있다[참조 : Legha, Drugs of Today, (1984), 20, 629]. 예전에 독소 루비신으로 치료했던 동물을 미톡산트론으로 치료하는 동물 실험을 통해 볼 때, 이들 대부분은 독소루비신에 비하면 심장독성이 감소되었지만 역시 상당한 임상적인 심장독성이 관찰된다[참조 : R. Stuart Harris et al., Lancet, (1984), 219 및 기타 참조문헌].
아메탄트론은 동물 실험에서 미톡산트론보다 약 10배 정도 효능이 떨어지고 심장독성은 보다 큰 것으로 밝혀져 있다. 종양이 없는 랫트에게 상기 두 약제를 종양치료 효능이 동일한 복용량으로 복강내 투여시키면 오직 미토산트론에서만 독성 지연이 일어나는 것으로 관찰되므로, 미톡산트론 내의 5,8-디하이드록시 치환체의 존재가 사망지연과 연관이 있으리라는 것이 보고되어 있다[참조 : Corbett et al., Cancer Chemother, Pharmacol., (1981),6,161].
또한, 미톡산트론 및 아메탄트론은 둘 다 골수저하 독성이 상당하며, 글리코프로틴 피.(glycoprotein p.)의 과다표현에 의해 전달되는 독소루비신에 대한 저항을 발전 시키면서 세포조직 형태에 대한 교차저항을 나타낸다. 이러한 저항은 일명 복합제제 저항으로 지칭되고 각종 종양치료 항생제 중에서도 암사크린 및 포도필로톡신산 유도체와 관련이 있으며 당해 항생제로 고형 종양을 치료하는 데 있어서 치유실패가 일어나는 주요한 이유 중의 하나이다.
그러므로, 미톡산트론보다 치료학적 지수가 높고, 화학적 치료방법에 대한 저항성을 지니는 고형 종양(예 : 폐, 유방 및 결장 종양)의 성장을 억제시키거나 지연시키는 데 있어서 뿐 아니라 복합제제 저항성을 발전시키는 종양 조직형태에 대해서도 효과적인 신규한 안트라센디온 종양치료 제제에 대해 연구할 필요가 있다.
보다 만족스런 안트라센디온의 활성 동족체를 발견하고자 하는 시도따라, 안트라센-9,10-디온 핵의 여러 위치에 하이드록시 치환체 및/또는 (아미노알킬)아미노 측쇄가 있는 화합물이 연구 되었으나 별다른 개선점이 없었다[참조 : Cheng et al., Drugs of the Future, (1983), 8, 229].
6,9-비스(에톡시카르보닐아미노)벤조[g]퀴놀린-5,10-디온(1), 6,9-비스(에톡시카르보닐아미노)벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(2) 및 6,9-비스(에톡시카르보닐아미노)벤조[g]-퀴나졸린-5,10-디온(3)과 같은 아자- 및 디아자 안트라센-9,10-디온이 문헌에 기재되어 있다[참조 : Potts et al., Synthesis, 1983, 31]. 이들 화합물은 종양치료제 1,4-비스[(아미노알킬)아미노]안트라센-9,10-디온과 관련있는 것으로 기재되어 있으나, 상기 화합물 중의 어느 것에서도 종양치료 활성에 관한 자료가 기록된 바 없다. 미톡산트론과 관련된 6,9-디하이드록시벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온의 1-[(아미노알킬)아미노]유도체(4)는 DNA 개재물로서 기재되어 있으나, 이들은 체외에서 또는 체내에서 종양치료 활성이 전혀 없다[참조 : Croisy-Delcey et al., Eur. J. Med. Chem., (1988), 23, 101-106].
일반식 5a-d의 6,9-비스[(아미노알킬)아미노]벤조[g]퀴놀린-5,10-디온 표 1이 문헌에서 5,8-비스[(아미노알킬)아미노]-1-아자 안트라센디온으로 지칭되면서 기재되어 있다[참조 : J. Med. Chem. (1985), 28, 1124-26].
본 명세서에서 표 2I에 나타낸 바와 같이, 선행기술의 화합물 5는 상응하는 카보사이클릭 동족체(6)보다 활성이 명백하게 떨어짐을 하기에 나타내었다.
사실상, 표 2II에 나타낸 바와 같이, 화합물 5a 및 5b는 동족체 6a 및 6b보다 세포독성이 적다. 더욱이, 체외에서 세포독성이 적은 화합물 5a는 체내에서 불활성이고, 카보사이클릭 동족체 6a보다 활성이 떨어질 뿐 아니라 효능도 떨어진다.
헤테로원자의 도입이 의약 화학분야에서 통상적인 공정임에도 불구하고, 이의 효과는 각각의 케이스 별로 평가해야만 한다.
안트라센디온의 아자-동족체의 이러한 특수 케이스에 있어서, 선행분야에서는 안트라센디온 골격에 질소원자를 도입시키는 것이 종양치료 활성에 치명적이라는 것을 명백하게 교시하고 있다. 사실상, 아자-치환된 안트라센디온은 상응하는 안트라센디온보다 세포독성이 적고 체내에서 불활성이다.
그러므로, 당해 분야의 숙련가들은 더욱 효능이 큰 종양치료제를 수득할 수 있는 방법으로서 안트라센디온 골격에 헤테로 원자를 도입시키는 방법은 고려하지 않았다.
무수한 미톡산트론 동족체 중에서 종양치료제를 발견하고자 이를 선별하는 작업[참조 : J. Med. Chem., (1978), 21, 291-4]은 쥐백혈병 P388을 실험모델로서 사용하여 수행하며, 당해 모델은 종양 치료 항생제의 당해 그룹에 대해서 적어도 사람에게는 종양 치료 활성을 갖게하는 것으로 예측된다. m-암사크린 및 독소 루비신과 같은 다수의 기타 임상적으로 활성인 종양치료 항생제가 쥐 백혈병 P388 및 L1210에 대해 활성을 갖는다.
더욱이, 미톡산트론은 쥐 루이스 폐암 및 MXI 사람 유방암과 같은 기타 실험적으로 의미있는 종양에서 우수한 활성을 나타낸다.
현재 본 발명자들은 본 발명의 화합물인 6,9-비스[(아미노알킬)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온이 종양치료제로서 활성이 있음을 발견했다. 이들은 쥐 백혈병 L1210 및 P388에 대해서 치료 효과가 크고 루이스 폐암 및 MXI 사람 유방암에 대해서도 효과가 크다.
[발명의 간단한 요약]
본 발명의 화합물은 다음 일반식(I)의 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 산과의 염이다.
상기식에서, R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 C7-C10아르알킬; OR1및 -NR2R3으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 갖는 C2-C10알킬; 1개 또는 2개의 산소원자에 의하거나 -NR4-, 시스 -CH=CH-, 트랜스 -CH=CH- 및 -C≡C- 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 그룹에 의해 차단되고 1개 또는 2개의 하이드록시(OH) 또는 -NR2R3그룹에 의해 임의로 치환된 C2-C10알킬인데, 여기서 R1은 수소, C1-C6알킬, 페닐, C7-C10아르알킬, -CHO, -COR5, -COOR5, -S(O2)R5및 -NR2R3에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소, C1-C10알킬, C7-C10아르알킬, 페닐, 및 1개 또는 2개의 하이드록시 (OH)그룹, -CHO, -COR5, -COOR5및 -S(O2)R5에 의해 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되는데, R2또는 R3중의 하나는 H이고 다른 하나는 -C(=NH)NH2이거나, R2및 R3은 이들이 질소원자와 함께 결합하여 에틸렌 이민 환 또는 황, 산소 및 질소와 같은 또 다른 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 방향족이 아닌 헤테로 사이클릭 환을 형성하고, R4는 수소, C1-C10알킬, C2-C10하이드록시알킬, 및 -NR2R3, C7-C10아르알킬, 페닐, -COR5, -COOR5및 -S(O2)R5에 의해 치환된 C2-C10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R5는 C1-C10알킬, C7-C10아르알킬, α-, β- 또는 γ-나프틸, 페닐, o-, m- 또는 p- 톨릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 혼합물 뿐 아니라 이의 호변이성체, 단일 거울상이성체 및 부분입성이성체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제학적 및 수의학적으로 사용 가능한 산 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 피로인산과 같은 무기산 및/또는 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 벤조산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 글루콘산 및 아스코르브산 등과 같은 유기산을 첨가함으로써 수득할 수 있는, 일반식(I)의 화합물의 무독성 염에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
화합물(I)에서, 용어 페닐 이란 (C1-C4)알킬 그룹, CF3, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 포르밀아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 하이드록시, 메톡시 및 에톡시 그룹과 같은 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐 환을 의미한다.
C1-C10알킬 그룹의 바람직한 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 2급-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다.
C7-C10아르알킬의 바람직한 예는 벤질 및 4-메톡시벤질이다. 일반식(I)의 화합물에서 R이 1개 또는 2개의 산소원자에 의하거나, 시스-CH=CH-, 트랜스 -CH=CH- 및 -C≡C-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 그룹에 의해 차단되고 1개 또는 2개의 하이드록시 또는 -NR2R3그룹에 의해 임의로 치환되는 C2-C10알킬인 경우, 둘 이상의 탄소원자가 상기 산소원자 및/또는 -NR4- 및 -NR2R3그룹 사이에 위치하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물에서 -NR2R3치환체가 황, 산소 및 질소와 같은 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 또는 방향족이 아닌 헤테로사이클릭 환인 경우, 당해 헤테로 사이클릭 환의 바람직한 예는 1-이미다졸릴, 1-피롤릴, 1-테트라하이드로피롤릴, 1-피라졸릴, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-(4-메틸)-피페라지닐, 1-(4-벤질)-피페라지닐이다.
일반식(I)의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 -일반식-(CH2)p-NH2의 잔기(여기서, P는 2,3 또는 4이다); -일반식 -(CH2)p-NR2R3의 잔기(여기서, P는 위에서 정의한 바와 같고 R2및 R3은 C1-C6알킬이거나 질소원자와 함께 1-에틸렌이민, 1-피롤리딘, 4-모르폴린, 1-피페라진, 4-메틸-1-피페라진, 4-벤질-1-피페라진, 1-피페리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성한다); -일반식-(CH2)p-NR2R3의 잔기(여기서, P는 위에서 정의한 바와 같고 R2는 수소이며 R3은 C1-C6알킬이다); -일반식-의 잔기(여기서, p는 위에서 정의한 바와 같다); -일반식-(CH2)p-NH-(CH2)q-OH의 잔기(여기서, p 및 q는 독립적으로 2,3 또는 4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 정수이다); -일반식 -(CH2)p-OH의 잔기(여기서, p는 위에서 정의한 바와 같다); -일반식-(CH2)p-o-(CH2)q-OH의 잔기(여기서, p 및 q는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 C2-C10알킬인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 특정예는 다음과 같다 : 6,9-비스{[(2-아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(4'-모르폴리노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-[디(2급-프로필)아미노]에틸]아미노}벤조[g]-이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(1'-피롤리디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(1'-아지리디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(메탄설포닐옥시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[4-(아미노)부틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[3-(아미노)프로필)]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노}벤조[g]-이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[(2-하이드록시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[(2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[(2-메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(n-프로필아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(2급-프로필아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[2-(구아니디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온;
6,9-비스{[(2-아미노2,2-디메틸)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(II)의 6,9-디플루오로벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온을 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ia)의 화합물을 수득한 다음, 임의로
(a) R'가 R이 아닌 경우, R'를 R로 전환시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) R'가 일반식(I)의 화합물 중의 R에 대해 위에서 정의한 그룹 중의 하나인 경우로서 일반식(Ia)의 화합물이 일반식(I)의 화합물과 동일한 경우, R'를 또 다른 R 그룹으로 임의로 전환시켜 일반식(I)의 다른 화합물을 수득하는 단계;
(c) 수득된 일반식(I)의 화합물을 임의로 염화 및/또는 용매화시키거나 이의 이성체를 분리시키는 단계 층의 한 단계 이상을 수행함으로써 제조한다.
상기식에서, R'는 일반식(I)에서 R에 대해 정의한 바와 동일하거나 R로 전환될 수 있는 그룹이다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 반응은 일반적으로 화학양론적양 또는 이 보다 약간 과물량의 일반식(III)의 화합물의 존재하에 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 피콜린 및 이의 혼합물과 같은 용매 속에서 수행하거나, 필요한 경우, 화합물(III) 자체를 용매로서 사용하여, 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트 또는 탄산수소와 같은 무기 염기 또는 트리알킬 아민과 같은 유기 염기의 임의 존재하에 0℃내지 용매의 환류온도에서 수행한다.
당해 반응은 화합물(II) 1당량에 대해 화합물(III) 2 내지 10당량을 사용하여 피리딘, 클로로포름 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 속에서 실온 내지 50℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
필요한 경우, R이 일반식 -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH(여기서, p 및 q는 위에서 정의한 바와 같다)의 하이드록시알킬아미노 알킬 그룹인 일반식(I)의 화합물은 R이 일반식-(CH2)p-OS(O2)R5의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 일반식 H2N-(CH2)q-o-E(IV)(여기서, E는 트리알킬실란, (디알킬)아릴실란, 포르밀 및 아세틸과 같은 하이드록시 보호 그룹이다)의 화합물과 반응시킴으로써 수득하고, 후속적으로 보호 그룹 E를 임의로 제거할 수 있다. 필요한 경우, R이 일반식 -(CH2)p-NR2R3(여기서, R2또는 R3중의 하나는 수소 이고 다른 하나는 수소 또는 C1-C6알킬이다)의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 화합물(II)와 일반식(V)의 일보호된 디아민 H2N-(CH2)p-N(COOR5)R3(여기서, R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고 p 및 R5는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 R'이 일반식-(CH2)p-N(COOR5)R3의 그룹인 일반식(Ia)의 화합물을 수득하고, 후속적으로 보호 그룹 COOR5를 제거할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같은 보호 그룹의 제거에 관한 유용한 교시가 문헌에 기재되어 있다[참조 : Green, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Syntesis, secon Edition, John Wiley and sons, (1991)].
R이 일반식 -(CH2)p-NH-C(=NH)NH2의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 R이 일반식 -(CH2)p-NH2의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 일반식 H2N-(C=NH)SO3H(IV)의 시약과 반응시킴으로써 제조한다[참조 : Tetra. Lett. (1988), 29, 3183-3186].
일반식(II)의 6,9-디플루오로벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온은 1,4-디플루오로벤젠과 피리딘-3,4-디카복실산 무수물의 프라이델-크래프트 아실화반응과 관련된 다단계 과정에 의해 제조될 수 있으며, 이들 화합물은 다음 일반식(VIIa) 및 (VIIb)에 따른 구조를 갖게된다.
일반식(VIIa) 및 (VIIb)에 따르는 화합물을 약 140℃에서 30% 발연 황산 속에서 폐환반응시킴으로써 일반식(II)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(III), (IV) 및 (V)의 화합물은 공지되어 있거나 시판된 상태이거나 공지된 방법에 따라 제조 가능한 것이다.
예를들면, 일반식(V)의 화합물은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조 : Sunth. Comm., (1990),20, 2559 및 J. Med. Chem., (1990), 33, 97].
본 발명의 화합물의 생물학적 활성에 대한 평가는 미합중국 국립 암협회에 의해 작성된 협약에 따라 체외 및 체내에서 수행된다.
본 발명의 화합물의 체외 세포독성 활성에 대한 평가는 무수한 종양치료제 중에서 독소루비신, VP-16 및 빈크리스틴에 대한 획득 저항성을 갖는 전이 섬유소집합체 및 아계(subline)로부터 분리된 사람 결장 선암세포 라인(Lovo)을 사용하여 수행한다. 당해 아계(일명 Lovo/DX)는 독소루비신의 축적 및 단백질의 과다표현을 감소시킨다[참조 : Grandi; M., Geroni, C., Giuliani, F. C., British, J. Cancer, (1986), 54, 515]. 당해 화합물은 미톡산트론, 아메탄트론 및 독소루비슨과 비교하여 MTT 분석에 따라 시험한다[참조 : Mosman, T., Rapid Colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay, J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63; Green, L.M., Rapid colorimetric assay for cell viability; application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines', J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268]. 당해 데이타는 표 VI에 기재하였다.
일반적으로, 본 발명의 대표적인 화합물은 로보 세포 라인 중에 아메탄트론 및 미톡산트론과 새포독성이 같은 정도이고, 세포독성이 가장 높은 화합물(미톡산트론 보다는 우수)은 실험부분인 실시예 4에 기재된 화합물 6,9-비스{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10a)이다. 아메탄트론 또는 미톡산트론을 Lovo/DX 세포 라인에서 시험하는 경우, 저항 지수 R.I.(민감성 세포 라인의 IC50에 대한 저항성 세포 라인의 IC50의 비로 정의됨)는 각각 101.2 및 29.0으로 밝혀지는데, 이는 당해 아계가 미톡산트론 및 아메탄트론에 대해 획득 저항성을 갖고 있음을 나타낸다. 한편, 본 발명의 대표적인 화합물이 동일한 저항성 아계에서 시험되는 경우 미톡산트론 및 아메탄트론과의 교차 저항은 전혀 일어나지 않는데, 이는 실험부분의 실시예 4,22, 5, 8 및 7에 각각 기재된 화합물 10a, 12c, 10b, 10e 및 10d에서 관찰되는 바이다. 일반적으로, 이들 화합물은 민감성 로보 세포라인에 대해 아메탄트론에 의해 나타나는 것과 동일한 IC50를 이들 저항성 아계에 대해 나타낸다. 특히, 화합물 10a는 Lovo/DX 세포 라인에서 미톡산트론보다 활성이 더 크다.
이들 체외 데이타는 본 발명의 대표적인 화합물이 내종양성의 메카니즘에 의한 복합제제 저항을 극복하는데 있어서 유용하다는 사실을 제안하고 있다.
체외 세포독성 평가는 또한 37℃에서 10% 이산화탄소 및 90% 공기의 가습 환경에서 성장하는 현탁 배양액(10% 말 혈청, 글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신이 공급된 맥코이(McCoy)의 5A 매질) 속에 유지되는 위에서 언급된 세포를 사용하여 L 1210 쥐백혈병 세포에 대해 수행한다. 당해 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에 용해시킨 다음 적합한 농도로 현탁된 세포에 가한다. 72시간 동안 계속 노출시킨 후, 세포 농도를 코울터 계수기를 사용하여 계수하고, 성장 억제율은 다음 일반식에 따라 계산한다 :
성장 억제율%=1-{처리된 세포수/DMSO 단독 세포수}×100.
IC50은 성장 억제율 데이타로부터 계산하고, 이 값은 선행기술의 화합물 5a와 비교하여 표 VII에 기재하였다[참조 : 표 1에서 5a의 구조].
본 발명의 대표적인 화합물의 체내 생물학적 활성의 연구는 P 388 및 L 1210 쥐 백혈병 모델을 사용하여 수행한다.
P 388 쥐 백혈병 세포는 CD2Fl 마우스에 복강내 또는 정맥내 투여된다. 종양 이식후 약 24시간이 경과하면 치료를 시작하는데, 미리 설정된 공정성적표에 따라서 복용량의 약제를 복강내(P 388 복강내/복강내) 또는 정맥내(P 388 정맥내/정맥내) 투여하며, 3일 간격(P 388 정맥내/정맥내) 또는 4일 간격(P 388 복강내/복강내)으로 투여하는 것이 일반적이다. 이와 같은 연구는 60일 동안 수행되며, 각 동물의 사망 일자를 기록한다. T/C%는 다음 일반식에 따라 각 그룹의 평균 생존시간(MST)을 사용하여 측정한다 :
T/C%=[(치료된 MST)/(대조용 MST)]×100
예를 들면, 본 발명의 대표적인 2가지 화합물, 즉 실시예 12에 기재된 디말리에이트 염(10i 말리에이트)으로서의 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 10i 및 실시예 4에 기재된 6,9-비스[{(2-디메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 10a는 P 388 정맥내/정맥내 투여 모델에서 미톡산트론에 비해 활성이 우수하다. 본 발명의 화합물 10i는 하이드로클로라이드(10i.HCl) 및 실시예 12에 기재된 디말리에이트 염(10i.말리에이트)염이 둘 다 P 388 복강내/복강내 투여 모델에서도 미톡산트론보다 우수하다. 더욱이, 본 발명의 상기 대표적인 화합물은 미톡산트론에 비해 보다 선호되는 치료학적 치수를 나타내면서, 널리 허용되는 넓은 범위의 복용량으로 백혈병 치료 활성을 나타내고, 특히 최대로 허용되는 복용량 보다 낮은 복용량에서 활성을 갖는다. 결과는 표 8 및 9에 나타내었다.
본 발명의 대표적인 화합물의 종양치료 활성은 L 1210 쥐 백혈병 모델에 대해서도 평가된다.
L 1210 백혈병 세포는 CDFl 마우스에 복강내 주사투여 하고, 치료는 종양이식 후 약 24시간이 경과하면 시작한다. 복용량의 약제를 4일 간격으로 미리 설정된 공정성적표에 따라 복강내 투여한다. 당해 연구는 60일 동안 수행되며, 각 동물의 사망 일자를 기록한다. T/C%는 다음 일반식에 따라 각 그룹에 대한 평균 생존시간(MST)을 사용하여 측정한다 :
T/C%=[(치료된 MST)/(대조용 MST)]×100
결과는 표 10 및 X 11에 나타내었따.
표 10을 통해 볼 때, 본 발명의 대표적인 화합물(즉, 실시예 4의 화합물 10a, 실시예 12의 화합물10i.HCl 및 실시예 17에서 제조된 6,9-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 10l(디말리에이트 염))이 선행기술의 화합물 5a에 비해 백혈병치료 활성이 놀라울 정도로 우수함이 명백하다.
표 11을 통해 볼때, 다시 한번 본 발명의 화합물 10i.HCl의 우수한 백혈병 치료 활성과 미톡산트론 사이는 명백하게 좋은 비교가 됨을 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 고형 종양에 대한 활성은 쥐 루이스 폐암 및 사람 유방암 MX-1 모델을 사용하여 입증된다. 이들 종양 모델은 임상학적으로 유용한 종양치료제의 선정을 위해 스크린 판넬로서 미합중국 국립 암협회에 의해 사용되는 8회 이식시킨 종양의 판넬내에 밀폐시킨다[참조 : R.K.Y. Zee Cheng and C.C. Cheng, Screening and evaluation of anticancer agents, Meth. and Find. Expl. Clin. Pharmacol., (1988), 10(2), 67-101]. 예를 들면, 표 12에서는 본 발명의 대표적인 화합물 중의 하나인 6,9-비스{[(2-아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 디말리 에이트(10i 말리에이트; 실시예 12)의 이들 2가지 고형 종양에 대한 활성 데이타를 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물은 쥐 P 388 및 L 1210 백혈병, 쥐 루이스 폐암 및 사람 유방암 MX-1에 대해 우수한 결과를 나타내므로 이로 미루어 위에서 언급한 바와 같이 사람에 대해서도 우수한 결과가 예측되므로, 본 발명에서 기재한 화합물들을 사람 백혈병 및 고형 종양에 대해 작용할 수 있으리라고 예상된다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 치료학적 조성물의 활성 성분으로서 사용되어, 체중 1㎏당 약 1㎎ 내지 약 0.4g 범위의 양으로 투여될 경우 포유동물의 암의 퇴행 및 완화를 유도한다. 하루에 체중 1㎏당 약 1㎎ 내지 약 50㎎이 바람직한 복용량이다. 단위 복용량은 체중이 약 70㎏인 환자에게 24시간 동안 활성 성분을 약 70㎎ 내지 약 3.5g 정도 투여하는 정도로 사용할 수 있는 양이다. 복용량을 조절하여 방사선 치료와 같은 기타 치료요법과 병행시킬 수 있다.
당해 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 겔 캡슐제, 좌제, 동결 건조된 분제 및 정맥내 투여용 용제의 형태일 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예, 및 당해 분야의 숙련가에게 용이하고 명백한 변형에 의해 설명된다. 적절한 일반식은 표 1, 3, 4, 5 및 5에서 설명하였다.
[실시예 1]
[피리딘-3,4-디카복실산 무수물(7)]
피리딘-3,4-디카복실산(15.0g, 0.09mol) 및 아세트산 무수물(30㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 과량의 아세트산 무수물을 증류 제거한 다음 무수물을 수거하여 승화(123℃, 3㎜Hg)시켜 정제하면 융점이 74 내지 76℃인 백색 고체 화합물 7이 수득된다(10.1g, 76%).
[실시예 2]
[4-(2',5'-디플루오로벤조일)니코틴산(8a) 및 3-(2',5'-디플루오로벤조일)이소니코틴산(8b)]
1,4-디플루오로벤젠 중의 화합물 7(5.0g, 0.033mol) 및 염화 알루미늄(17.5g, 0.131mol)의 혼합물을 110℃에서 22시간 동안 오일 욕에서 가열한다. 과량의 1,4-디플루오로벤젠을 증류제거한다. 잔사를 빙욕에서 냉각시키고 빙수(75㎖) 및 진한 염산(6.3㎖)으로 급냉시킨다. 침전된 고체를 여과하고 건조 시키면 백색 분말이 수득된다(7.7g, 87%). 당해 물질은 아세토니트릴 및 물로부터 결정화시킬 수 있다 :
융점 : 214 내지 217℃;
[실시예 3]
[6,9-디플루오로벤조[g]이소퀴노린-5,10-디온(9)]
발연 황산(7.5㎖, 30% SO3) 중의 화합물 8a 및 8b의 케토산 혼합물(3.0g, 0.011mol)을 135 내지 140℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 당해 혼합물을 얼음(200㎖)에 붓고 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 메틸렌 클로라이드 추출하면 황색 고체인 화합물 9가 수득된다(2.0g, 72%);
융점 : 199 내지 200℃;
[실시예 4]
[6,9-비스{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10a]
6,9-디플루오로벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 즉 화합물 9(20㎎, 0.08mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.8mmol, 피리딘 중의 1M 용액 0.8㎖)의 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반 한다. 대부분의 피리딘을 증발시키고, 에테르를 첨가하며 생성물 10a를 여과에 의해 회수한다(24㎎, 79%).
융점 : 167 내지 168℃;
[실시예 5]
[6,9-비스{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10b]
피리딘(2㎖) 중의 N,N-디에틸에틸렌디아민(684㎎, 5.9mmol)의 용약을 피리딘(2㎖) 중의 화합물 9(202㎎, 0.82mmol)에 가한다. 당해 자주색 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다(이 시점에서 TLC 분석을 하면 청색성분 하나가 나타난다. 실리카 겔, 5% MeOH/CHCl3). 과량의 염기 및 피리딘을 질소 기체의 저속 스트림으로 증발시켜 제거한다. 이어서, 조 물질을 밤새 진공하에 정치시킨다. 잔사에 빙수를 가하면서, 고체를 여과시켜 수거한 다음 건조시킨다(330㎎, 84%);
융점 : 142 내지 144℃;
[실시예 6]
[6,9-비스{[2-[디(2급-프로필)아미노)에틸}아미노}벤조[g]-이소퀴놀린-5,10-디온(10c)]
N,N-디이소프로필에틸렌디아민(588㎎, 4.1mmol)을 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중의 화합물 9(100㎎, 0.41mmol)에 가한다. 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반한 다음 빙수에 붓는다. 청색 침전물을 여과시켜 회수한다. 회수한 고체를 실리카 겔에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 초기 용출제는 클로로포름이고 나중에는 클로로포름 중의 2% 및 20% 메탄올이다. 나중 용출제를 농축시키면 생성물 10c 163㎎(81%) 수득된다.
융점 : 134 내지 136℃;
[실시예 7]
[6,9-비스{[2-(1'-피롤리디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10d)]
피리딘(2㎖) 중의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(690㎎, 60mmol)의 용액을 피리딘(2㎖) 중의 화합물 9(202㎎, 0.82mmol)에 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 49시간 동안 교반한다. 과량의 염기 및 피리딘을 질소의 저속 스트림을 사용해서 제거한다. 잔사를 밤새 진공하에 정치시킨다. 냉수를 잔사에 가하고 점착성 고체를 분리시킨다. 생성물을 클로로포름(3×35㎖)으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키며 클로로포름을 회전식 증발 장치로 제거하면 표제 화합물이 수득된다(260㎎, 73%);
TLC, 실리카겔, MeOH/CHCl3, 청색 반점 하나;
융점 141 내지 142℃.
[말리에이트 염]
질소 대기하에서 에탄올(5㎖) 중의 말레산(271㎎; 2.34mmol)의 용액을 에탄올(20㎖) 중의 화합물 10d(450㎎; 1.04mmol)의 교반 현탁액을 가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(25㎖)를 서서히 가하고 침전물을 여과시킨 다음 40℃ 진공하에서 건조시키면 흡습성 디말리에이트 염 10d(580㎎)이 수득된다;
융점 : 164 내지 166℃.
[실시예 8]
[6,9-비스{[2-(4'-모르폴리노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10e)]
피리딘(2㎖) 중의 4-(2-아미노에틸)모르폴린(220㎎, 1.7mmol)의 용액을 피리딘(1㎖) 중의 화합물 9(102㎎, 0.42mmol)에 가한다. 자주색 혼합물을 실온에서 120시간 동안 교반한다. 과량의 아민 및 피리딘을 저속 질소 스트림을 사용하여 증발시키고 잔사를 밤새 진공하에 정치시킨다. 혼합물을 클로로포름 속에 투입한 후 여과시킨다. 클로로포름을 제거하면 TLC분석(실리카 겔, 25% MeOH/75% CHCl3/수성 수산화아모늄 몇 방울)을 통해 청색 반점이 하나 나타나는 청색 고체가 수득된다(140㎎, 72%);
[실시예 9]
[6,9-비스{[2-(1'-아지리디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10f)]
실시예 4의 과정을 화합물 9와 N-(2-아미노에틸)아지리딘을 반응시킴으로써 반복하고 피리딘이 증발한 후 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
CHCl3중의 10% CH3OH로 용출시킨 주요 청색 밴드를 수거한다. 메틸렌 클로라이드 및 리그로인의 혼합물을 결정화시켜 암청색 고체를 수득한다.
융점 : 100 내지 103℃;
[실시예 10]
[6,9-비스{[2-{N-(3급-부톡시카르보닐)아미노}에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10g)]
피리딘(4.0㎖) 중의 화합물 9(0.10g, 0.14mmol) 및 N-(3급-부톡시카보닐)에티렌디아민(참조 : Synth. Comm., (1990), 20, 2559; 0.65g, 4.10mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물(20㎖)을 가하면 10g가 되고, 이를 여과하여 물로 세척하고 건조 시킨다(0.17g, 80%).
융점 213 내지 216℃.
CHCl3: CCl4혼합물로부터 결정화시키면 융점이 215 내지 216℃인 암청색 고체가 수득된다.
[실시예 11]
[6,9-비스{[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10h)]
6,9-디플루오로벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(0.29g, 1.18mmol)을 무수 피리딘(5㎖) 중의 N-(3급-부톡시카보닐)-N-메틸에틸렌디아민(0.824g, 4.73mmol)(참조 : J. Med. chem. 1990, 33, 97)의 교반 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 질소 대기 중에서 교반한 다음 추가로 8시간 동안 50℃에서 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 수득한 청색 잔사를 CH2Cl2(50㎖)에 도입하여 5% NaHCO3용액(2×30㎖) 및 물(30㎖)로 세척한다. 혼합된 유기 상을 Na2SO4로 건조 시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다.
당해 청색 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400메쉬, 50g, 용출제 CH2Cl2:AcOEt:MeOH 93:5:2)에 의해 정제시켜 융점이 161.5 내지 162.5℃인 청색 결정 400㎎(61%)을 수득한 다음 CH2Cl2: 헥산에서 재결정화시킨다.
[실시예 12]
[6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10i) 디플루오라이드 9로부터]
질소 대기하에 1,2-디아미노에탄(8.72㎖; 130.5mmol)을 피리딘(80㎖) 중의 화합물 9(4.00g, 16.3mmol)의 교반 용액에 가한다. 미미한 발열 반응이 일어나며, 그후에 20℃의 수욕 중에 냉각시킴으로써 적정 온도를 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 34시간 동안 교반시킨 다음 -5℃에서 30분 동안 냉각시키고, 고체를 질소 흐름하에서 흡인 분리시키며 진공하 30℃에서 밤새 건조시킨다. 수득된 조 물질(6.07g)을 40℃에서 메탄올(20㎖)에 용해시킨 다음 메틸렌 클로라이드(100㎖) 및 n-헥산(300㎖)으로 재결정화시켜 청색 고체 10i 5.12g을 수득한다.
[말리에이트 염]
질소 대기하에, 유리 염기 10i(3.50g; 10.8mmol)를 에탄올(170㎖) 및 메탄올(30㎖)의 혼합물에 10분 동안 50℃에서 가열시킴으로써 용해시킨 다음 에탄올(30㎖) 중의 말레산(2.87g, 24.7mmol)의 용액을 가한다. 50℃에서 5분 이상 가열시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 2시간 동안 4℃에 방치한다. 침전물을 질소 흐름하에 흡인 분리시키고 진공하에 40℃에서 건조시켜서 조 디말리에이트 5.75g을 수득한다.
50℃에서 물(90㎖)중의 당해 조 물질(5.71g)의 교반 현탁액에 에탄올(약 300㎖)을 적가하여 완전한 용액을 수득(약 300㎖)한 다음, 에탄올을 좀 더 가하고(400㎖), 혼합물을 실온으로 냉각 시킨다. 12시간 후, 침전물을 흡인 분리하고 에탄올(15㎖) 및 디에틸 에테르(10㎖)로 세척한 다음 5시간 동안 30℃에서 진공하에 건조시켜 디말레에이트 염 10i 4.22g을 수득 한다; 융점 176 내지 178℃ 수축, 245℃ 이상에서는 용융되지 않는다.
[하이드로클로라이드 염]
[a) 아민 10i로부터]
용액이 더 이상 청색이 아닐때까지 클로로포름 중의 조아민의 용액을 통해 염산 기체를 버블링시킨다. 고체를 여과시킨 다음 건조시키면 암청색 흡습성 고체(0.174g, 26%)가 수득된다.
융점 20e 내지 212℃;
NMR 샘플에 고체 탄산칼륨을 가함으로써 유리 아민을 재생시킬 수 있다.
1H NMR 분석은 유리 아민의 존재하에 나타내었다.
[b) 3급-Boc 동족체 10g의 탈보호반응으로부터]
무수 클로로포름(10㎖) 중의 10g(0.160g, 0.30mmol)의 용액을 통해 염산 기체를 30분 동안 버블링시킨다. 암청색 고체를 여과하고 건조시킨다(0.115g, 95%); 융점 213 내지 215℃. 당해 화합물의 구조는1H NMR 분석에 의해 화합물 10i의 하이드로 클로라이드 염으로 판명된다.
[실시예 13]
[6,9-비스[[2-(아세틸아미노)에틸]아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10j)]
화합물 9 및 1,2-디아미노에탄을 사용하는 실시예 12의 과정을 반복하고 조 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 적용한다. 아세트산 무수물(30㎖)을 컬럼에 가하고 15분 동안 정치시킨다. 1:4 CH3OH:CHCl3으로 용출시킨 주요 청색 분획 10j를 CHCl3:CH3OH 혼합물로부터 결정화시켜 청색 고체를 수득 한다(0.240g, 35%).
융점 : 155 내지 156℃;
[실시예 14]
[6,9-비스{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 트리하이드로클로라이드(10k)]
에탄올성 HCl(6.7N, 2.0㎖)을 CHCl3(40㎖) 중의 6,9-비스{[2-(N-3급-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10h)(440㎎, 0.795mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 질소 대기하의 실온에서 교반한 다음, 형성된 암록색 결정을 여과에 의해 수거하여 무수 에탄올로 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜면 순수한 생성물 945㎎이 수득된다(94% 수율).
[실시예 15]
[6,9-비스[(2-하이드록시에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(11a)]
피리딘(7㎖) 중의 디플루오라이드 9(1.0g, 4.1mmol) 및 2-아미노에탄올(2.5g, 40.8mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반 한다. 당해 혼합물을 물(50㎖)에 부은 다음 생성물 11a를 여과 건조시킨다(1.26g, 94%) 융점 : 236 내지 239℃. 메탄올에서 재결정화시키면 암청색 침상형 물질이 수득된다.
융점 : 237 내지 239℃;
[실시예 16]
[6,9-비스[(2-메탄설포닐옥시에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(11b)]
무수 피리딘(4㎖) 중의 혼합물 11a(0.30g, 0.92mmol)의 용액을 질소하에 10분 동안 실온에서 교반한다. 메탄설포닐 클로라이드(0.24g, 2.07mmol)를 가한 다음 혼합물을 20분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 빙수(20㎖)로 급냉시킨 다음 고체를 여과한다. 클로로포름-리그로인 혼합물로부터 결정화시키면 청색 고체가 수득된다(0.294g, 66%);
[실시예 17]
[6,9-비스{[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(101)]
[a) 메실레이트(11b)로부터]
피리딘(5.0㎖) 중의 화합물(11b)(0.40g, 0.83mmol) 및 2-(트리메틸실릴옥시)에틸아민(2.21g, 16.5mmol)의 용액을 질소 대기하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 피리딘을 질소 흐름하에 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드 속에 취한다. 당해 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거함으로써 청색 오일이 잔류되면 진공하에서 밤새 건조시킨다. 실리카 겔에서 크로마토그래피시키면 Si-O 결합이 끊어져서 화합물 101이 수득된다. 당해 생성물을 1:5:5 Et3N:CH3OH:CHCl3혼합물로 용출시킨다. 이를 농축시키면 오일 형태의 화합물 101이 수득된다 :
[b) 디플루오라이트(9)로부터]
질소 대기하에 2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸아민(6.19㎖; 61.2mmol)을 0℃에서 피리딘(30㎖) 중의 화합물 9(1.00g; 4.08mmol)의 교반 현탁액에 가한다.
1시간 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 3시간 동안 이 온도로 유지시킨다. 반응 혼합물을 실리카 겔(100g) 컬럼 크로마토그래피에 적용하고 우선 CHCl3:CH3OH 90:10으로 용출시킨 다음 CHCl3:CH3OH 85:15로 용출시키고 최종적으로 CHCl3:CH3OH:NH4OH 85:15:1로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하며, 용매를 제거하고 잔사를 CHCl3:CH3OH:NH4OH 농축물 95:5:0 내지 80:20:2로 용출시키면서 실리카 겔(95g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 두번째로 정제 시킨다. CH2Cl2:EtOH 96:4로 용출시키면서 등급 I 염기성 알루미나(25g)으로 최종 정제시키면 잔사 500㎎이 수득되고, 이를 에탄올(0.5㎖) 및 메틸렌 클로라이드(10㎖)의 혼합물에서 결정화시키면 화합물 101(142㎎)이 수득된다.
[밀리에이트 염]
유리 아민 101(138㎎; 0.334mmol)을 질소 대기하에 에탄올(6㎖)에 용해시키고 에탄올(3㎖) 중의 말레산(87㎎, 0.75mmol)의 용액을 실온에서 가한다. 4℃에서 3시간 동안 냉각시킨 후, 수득한 청색 결정을 질소 흐름하에 흡인 분리 시키고 에탄올(1㎖) 및 디에틸 에테르(2㎖)로 세척한 다음 진공하에 40℃에서 건조시키며 디말리에이트 염 101이 수득된다(160㎎).
[실시예 18]
[6,9-비스{[2-(2-메톡시에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10m)]
피리딘(2.0㎖)중의 화합물 11b(0.15g, 0.21mmol) 및 2-메톡시에틸아민(0.47g, 6.20mmol)의 용액을 질소 블랭킷하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 피리딘 및 과량의 아민을 진공하에 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조 시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 1:1 CH3OH:CHCl3으로 용출 시킴으로써 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 에탄올 및 펜탄 혼합물에서 재결정화시키면 화합물 10m(0.091g, 66%)이 수득된다;
[실시예 19]
[6,9-비스{[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(11c)]
피리딘(1㎖) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올(446㎎, 4.25mmol)의 용액을 피리딘(1㎖) 중의 화합물 9(100㎎, 0.41mmol)에 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반한다. 과량이 아민 및 피리딘을 질소 기체의 저속 스트림을 통해 제거하고 잔여 고체를 진공하게 밤새 정치시킨다. 차가운 포화 NaCl 용액을 고체에 가하고 생성물을 클로로포름(6×25㎖)으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전식 증발기에서 농축시키면 생성물 11c 140㎎(82%)이 수득된다;
[실시예 20]
[6,9-비스{[3-(아미노)프로필]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(12a)]
[1) 유리 아민]
클로로포름(3㎖)중의 1,3-디아미노프로판(870㎎, 11.76mmol)의 용액을 클로로포름(6㎖) 중의 화합물 9(300㎎, 1.22mmol)에 가한다. 당해 자주색 혼합물을 실온에서 166시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 염은 클로로포름으로 세척한다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고 잔사를 진공하게 밤새 정치시켜 화합물 12a 290㎎(93%)이 수득된다; TLC(실리카 겔, 25% MeOH/75% 클로로포름/수성 수산화암모늄 소적) 분석을 통해 한 군데에 청색 반점이 나타남을 알 수 있다;
[2)말리에이트 염]
메탄올 중의 말레산(11㎎, 0.86mmol)의 용액을 메탄올(2㎖) 및 에틸 아세테이트(2㎖)에 용해시킨 화합물 12a(100㎎, 0.28mmol)에 가한다. 에틸 아세테이트를 더 많이 첨가하면 청색 침전물이 생기는데, 이를 여과시켜 진공하에 건조한다(120㎎, 79%),
[실시예 21]
[6,9-비스{[4-(아미노)부틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(12b)]
[1) 유리 아민]
클로로포름(3㎖) 중의 1,4-디아미노부탄(960㎎, 10.9mmol)의 용액을 클로로포름(6㎖) 중의 화합물 9(319㎎, 1.3mmol)에 가한다. 당해 자주색 반응 혼합물을 실온에서 217시간(9일) 동안 실온에서 교반한다. 침전된 염을 여과시켜 제거하고 여과물을 저속 질소 흐름하에 농축시키면 유리 아민 12b(400㎎, 80%)가 수득된다; TLC(실리카겔, 25% MeOH/75% CHCl3/수성 수산화암모늄 소적);
융점 80℃, (연화점) 90 내지 92℃.
[2) 알리에이트염]
에틸 아세테이트(4㎖) 중의 말레산(116㎎, 1mmol)의 용액을 메탄올(6㎖) 및 에틸 아세테이트(8㎖) 용액중의 화합물 12b(124㎎, 0.40mmol)에 가한다. 청색 오일이 포화되고 혼합물을 냉장고에 밤채 정치시킨다. 용매를 기울여 따라내고 잔류된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하면 청색의 흡습성이 큰 고체 125㎎(63%)이 수득된다.
[실시예 22]
[6,9-비스{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(12c)]
피리딘(2㎖) 중의 3-디메틸아미노프로필아민(700㎎, 6.9mmol)의 용액을 피리딘(2㎖) 중의 화합물 9(100㎎, 0.41mmol)에 가한다. 혼합물을 실온에서 120시간 동안 교반 한다. 과량의 디아민 피리딘을 질소 기체의 저속 스트림하에 제거하고 잔사를 진공하에 밤새 정치시킨다. 잔사를 냉수에 가하고 클로로포름(4×20㎖)으로 추출한다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 회전 증발시켜 농축시킨다. 당해 청색 고체를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 초기에는 10% 메탄올/90% 클로로포름으로 용출시킨 다음 25% 메탄올/75% 클로로포름으로 용출시킨다. 생성물은 25% 메탄올/75% 클로로포름에 소량의 수산화암모늄을 첨가하면 용출된다. 이러한 용출제를 농축시키면 목적하는 생성물 12c 92㎎(55%)이 수득된다.
[실시예 23]
[6,9-비스{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10n)]
피리딘(1㎖) 중의 N-에틸에틸렌디아민(400㎎, 4.5mmol)의 용액을 피리딘(1㎖) 중의 화합물 9(98㎎, 0.40mmol)에 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반한다. 피리딘 및 과량의 디아민을 저속 질소 스트림하에 제거하고 잔류 물질을 진공하에 밤새 정치시킨다. 이어서, 클로로포름을 가한 다음 당해 클로로포름을 냉수로 2회 세척한다. 클로로포름 추출물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 생성된 청색 고체를 초기 용출제로서 5% 메탄올/95% 클로로 포름을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용출제는 클로로포름 중의 메탄올로서 그 농도를 5%, 10% 및 50%로 서서히 변화시킨다. 목적하는 생성물은 50% 메탄올/48% 클로로포름/2% 수산화 암모늄을 사용하여 용출시킨다. 용매를 제거하면 생성물(10n) 32㎎(21%)이 수득된다.
[실시예 24]
[6,9-비스{[2-(프로필아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10o)]
피리딘(1㎖) 중의 N-프로필에틸렌디아민(403㎎, 4.0mmol)의 용액을 피리딘(1㎖) 중의 화합물 9(98㎎, 0.40mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 질소 저속 스트림하에 농축시킨다. 잔여 물질은 진공하에 밤새 정치시킨다. 빙수를 잔여 물질에 가하고 수성층을 클로로포름(5×40㎖)으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조 시키고 클로로포름을 회전 증발시켜 제거한다. 당해 청색 고체를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 초기 용출제는 5% 메탄올/95% 클로로포름이며, 메탄올의 농도를 차츰 10%, 20%, 30%, 40% 및 50%로 증가시키면서 용출시킨다. 목적하는 화합물은 약간의 수산화 암모늄을 함유하는 60% 메탄올/40% 클로로포름을 사용하여 용출 시킬 수 있다. 용출제를 제거 하면 생성물(10o) 50㎎(30%)이 수득된다.
[실시예 25]
[6,9-비스{[2-(이소프로필아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10p)]
피리딘(2㎖) 중의 N-이소프로필에틸렌디아민(450㎎, 4.5mmol)의 용액을 피리딘(1㎖) 중의 화합물 9(110㎎, 0.45mmol)에 가한다. 즉각적으로, 퍼망가네이트와 같은 색이 된다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한다. 피리딘 및 과량의 디아민을 저속 질소 스트림하에 제거하고 잔사를 진공 하에 정치시킨다. 클로로포름(20㎖)을 가한 다음 빙수를 가한다. 수성 층에 청색이 나타나면, 이를 클로로포름(4×25㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO4로 건조시키고 클로로포름을 회전 증발시켜 제거한다.
생성된 청색 고체는 실리카 겔에서 초기 용출제로서 클로로포름을 사용하고 차츰 클로로포름 중의 메탄올 농도를 2%, 5%, 10%, 20%, 40% 및 50%로 차츰 증가시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 목적하는 생성물은 50% 메탄올/49% 클로로포름/1% 수산화암모늄을 사용하여 컬럼에서 용출시킨다. 용출제를 제거하면 목적하는 생성물(10p) 56㎎(30%)이 수득된다.
[실시예 26]
[체외 생물학적 평가]
[사람 결장 선암 로보(Lovo) 세포에 대한 MTT 분석]
MTT 분석은 문헌에 따라 수행된다[참조 : Mosmann, T., J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63 및 Green, L. M., J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268].
사용 직전이 당해 화합물 및 참조용 표준 물질을 적합한 용매에 용해시킨 다음 완전 배양된 매질 속에서 추가로 희석시킨다. 사람 결장 선암 세포 로보(Lovo) 및 독소루비신에 저항성인 아계(Lovo/DX)(2.5ㆍ104세포/㎖)를 96-웰 플레이트에 위치시키고 배양액 매질에서 24시간 동안 예비 배양시킨다. 그후, 당해 세포를 144시간 동안 약제시키고 노출시킨 다음, 티아졸릴 청색 테트라졸륨 브로마이드 용액(MTT 용액)을 가하고 세포를 4시간 동안 재배양 한다. 현탁제를 제거하고 디메틸설폭사이드 150㎕를 가하여 포름아잔 결정을 가용화 한다. 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 570㎚에서 판독 하고 50% 세포 성장 억제 농도(IC50, ㎍/㎖)를 계산한다.
결과를 표 6에 기록한다.
MTT 분석에 의한 LOVO 및 LOVO/DX 세포에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 체외 세포독성 활성
a) MTT 분석, 144시간 동안 약제에 노출.
b) R.I. = (IC50 LoVo/Dx)/(IC50 LoVo).
[실시예 27]
[체외 생물학적 평가 : L 1210 쥐 백혈병]
L 12120 쥐 백혈병 세포를 통상 10% 말 혈청 글루타민, 패니실린 및 스테롭토마이신이 채워진 맥코이 5A 매질 속의 현탁 배양액 속에 두고 37℃에서 10% 이산화탄소 및 90%의 공기의 가습 환경에서 배양한다.
체외 유독성을 평가하기 위해, 각각의 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시키고 L 1210 세포(10 세포/튜브) 1㎖에 가하여 배양액 1㎖ 당 약제 0.01, 0.1 및 1㎍의 최종 농도에 이르게 한다. 약제에 72시간 동안 계속 노출시킨 후, 세포 농도를 코울터 계수기로 측정한다. 성장 억제율은 다음 일반식을 사용하여 각각의 약제에 대해 계산한다 :
성장 억제율 % =1-[치료된 세포수/단독 DMSO 세포수]×100.
이어서, 성장 억제율 자료는 IC값(대조용의 50%의 세포 성장을 억제하는데 요구되는 약제 농도 계산치)를 계산하는데 사용된다.
결과는 표 7에 기록하였다.
[실시예 28]
[체내 생물학적 연구 : P 388 쥐 백혈병(정맥내/정맥내, 1일, 4일, 7일)
P 388 쥐 백혈병 세포를 DBA2 마우스에 10 세포의 주사액으로 연속적으로 복강내 투여하여 체내에 유지시킨다. 시험 목적을 이루기 위하여, CDFl 마우스를 10 P 388 세포를 정맥내로 접종하고 24시간이 경과한 후에 치료를 시작한다. 약제의 복용량은 1일, 4일 및 7일에 정맥내 투여한다. 쥐를 날마다 관찰하여 유독성의 징후나 생존 여부에 관해 살핀다. 60일 동안의 연구 도중에 사망하거나 희생당한 각 동물의 사망일자를 기록한다. 각 치료 그룹의 평균 생존 시간(MST)을 계산하고 T/C %는 다음 일반식에 의해 측정한다.
T/C % =[(치료된 MST)/(대조용 MST)]×100
실시예 4의 6,9-비스{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10a) 및 실시예 12의 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 디말리 에이트(10i 말리에이트)의 백혈병 치료 활성을 미톡산트론과 비교한 결과를 표 8에 기록하였다.
[실시예 29]
[체내 생물학적 연구 : P 388 쥐 백혈병(복강내/복강내, 1일, 5일,9일)]
P 388 쥐 백혈병 세포를 DBA2 마우스에 10 세포를 연속적으로 복강내 접종시킴으로써 체내에 유지시킨다. 시험 목적을 위해, CDFl 마우스를 10 P 388 세포로 복강내 투여하고 24시간이 경과한 후 치료를 시작한다. 약제의 복용량을 1일, 5일 및 9일째에 복강내 투여한다. 마우스를 날마다 관찰하여 유독성의 징후 및 생존 여부를 살핀다. 60일 동안의 연구 도중에 사망하거나 희생 당한 각 동물의 사망 일자를 기록한다. 각 치료 그룹의 평균 생존 시간(MST)을 계산하고 T/C%를 다음 일반식을 사용하여 측정한다 :
T/C%=[(치료된 MST)/(대조용 MST)]×100
6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10i)의 디클로라이드(10i.HCl) 및 디말리에이트(10i. 말리에이트) 염(실시예 12)의 백혈병 치료 활성을 미톡산트론과 비교한 결과를 표 9에 기록하였다.
[실시예 30]
[체내 생물학적 연구 : L 1210 쥐 백혈병(복강내/'복강내, 1일, 5일, 9일)]
a) L 1210 쥐 백혈병 세포를 BDF마우스에 10 세포의 주사액을 매주 복강내 투여하여 체내에 유지시킨다. 시험 목적을 위해, 마우스에 10 L 1210 세포를 복강내 접종시키고 24시간이 경과하면 치료를 시작한다. 약제의 바람직한 복용량을 1일 ,5일 및 9일째에 투여한다. 마우스를 매일 관찰하여 유독성의 징후 및 생존여부를 살핀다. 60일 동안의 연구 도중에 사망하거나 희생된 각 동물의 사망 일자를 기록한다. 각 치료 그룹의 평균 생존 시간(MST)을 계산하고, T/C% 를 다음 일반식을 사용하여 측정한다 :
T/C%=[(치료된 MST)/(대조용 MST)]×100
결과는 표 10에 기록하였다.
b) L 1210 쥐 백혈병 세포를 DBA2 마우스에 10 세포를 매주 복강내 투여하여 체내에 유지시킨다. 시험 목적을 위해, CDFl 마우스를 10 L 1210 세포로 복강내 접종시키고 24시간이 경과한 후 치료를 시작한다. 약제의 목적하는 복용량을 1일, 5일 및 9일째에 투여한다. 마우스를 매일 관찰하여 유독성의 징후 및 생존 여부를 살핀다. 6일 동안에 연구 도중에 사망 하거나 희생된 각 동물의 사망 일자를 기록한다. 각 치료 그룹의 평균 생존 시간(MST)을 계산하고 T/C%를 다음 일반식을 사용하여 측정한다.
T/C%=[[치료된 MST)/(대조용 MST)]×100
결과는 표 11에 기록하였다.
[실시예 31]
[체내 생물학적 연구 : 쥐 루이스 폐암 및 사람 MX-1 유방암에 대한 종양 치료 활성]
a) 쥐 루이스 폐암
C57b 1/6 암컷 마우스에 105세포의 주사액을 발 부분에 이식시킨다. 종양을 이식(0일)한 후, 1일, 7일, 15일째에 정맥내 투여료 치료한다. 각 치료 그룹의 평균 종양 중량은 문헌[참조 : Geran, R.I. al., Cancer Chemother. Rep., (1972), 3, 51-61]에 따라 계산하고 TWI%는 다음 일반식을 사용하여 최종 약물 치료후 7일째에 계산한다.
TWI%=100-{(치료된 마우스의 평균 종양 중량)/대조용의 평균 종양 중량)]×100
본 발명의 대표적인 화합물, 실시예 12의 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10i)의 디말리 에이트 염(10i 디말리에이트)에 대한 결과를 표 12에 기록 하였다.
[b) 사람 MX-1 유방암]
CD1 nu/nu 암컷 마우스에 종양 단편(약 1㎜×1㎜×1㎜)을 피하내로 이식시킨다. 종양 중량이 평균 150㎎에 도달하면, 3주 동안 1주에 한번 정맥내 투여로 치료한다. 모든 개개의 종양에 대해서, 치료 주기(V0)에 대한 중량 변화(상대 중량 변화)는 각각의 측정 날짜(Vt)에 대하여 Vt/V0로 나타낸다. TWI%는 다음 일반식을 사용하여 최종 약물 치료후 7일째에 계산한다.
TWI%=100-[(치료된 마우스의 평균 상대 종양 중량)/(대조용의 평균 상대 종양 중량)]×100
본 발명의 대표적인 화합물, 실시예 12의 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온(10i)의 디말리에이트 염(10i 말리레이트)에 대한 결과를 표 12에 기록 하였다.

Claims (8)

  1. 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서의 일반식(I)의 화합물.
    상기 식에서, R은 (a) -(CH2)p-NH2(여기서, p는 2, 3 또는 4이다), (b) -(CH2)p-NR2R3(여기서, p는 2, 3 또는 4이고, R2및 R3은 C1-C6알킬이거나 질소원자와 함께 결합하여 1-에틸렌이민, 1-피롤리딘, 4-모르폴린, 1-피페라진, 4-메틸-1-피페라진, 4-벤질-1-피페라진 및 1-피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (c) -(CH2)p-NR2R3(여기서, p는 2, 3 또는 4이고, R2는 수소이며, R3은 C1-C3알킬이다), (d)(여기서, p는 2, 3 또는 4이다), (e) -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH(여기서, p 및 q는 독립적으로 2, 3 또는 4이다), (f) -(CH2)p-OH(여기서, p는 2, 3 또는 4이다) 또는 (g) -(CH2)p-O-(CH2)q-OH(여기서, p 및 q는 독립적으로 2, 3 또는 4이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(4'-모르폴리노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-[디(2급-프로필)아미노]에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(1'-피롤리디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(1'-아지리디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(메탄설포닐옥시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[4-(아미노)부틸]아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[3-(아미노)프로필]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[(2-하이드록시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(n-프로필아미노)에틸]아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(2급-프로필아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 6,9-비스{[2-(구아니디노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온; 및 6,9-비스{[(2-아미노-2,2-디메틸)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  3. 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서의 6,9-비스{[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온.
  4. 제1항에 있어서, 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 또는 이의 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 염이 디말리에이트 염인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는, 종양 치료제로서 유용한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 6,9-비스{[2-(아미노)에틸]아미노}벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 염이 디말리에이트 염인 약제학적 조성물.
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