TW201735B

TW201735B -

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Publication number: TW201735B
Application number: TW081101743A
Authority: TW
Original assignee: Univ Vermont
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-07
Publication date: 1993-03-11
Also published as: IE920754A1; CA2104582A1; ATE153018T1; JPH06511230A; WO1992015300A1; RU2129546C1; EP0575526A1; NZ241868A; BR9205740A; GR3024436T3; HUT68649A; KR100193593B1; EP0575526A4; FI933895A; CZ286180B6; JP3009465B2; MX9201020A; AU1580392A; HU215967B; ES2104753T3

Description

Λ 6 Π 6 201735 五、發明説明（）發明背衆發明領域本發明係Η於6, 9 —雙（經取代的胺基）苯並〔g 〕異唼啉一 5· 10 —二酮，及更待別地，鼷於6, 9 — 取代基為（胺基烷基）胺基取代基者。這些化合物經證實具有活體外和活臛内的抗臞觼活性。背景 —些1, 4 -雙〔（胺基烷基）胺基〕赛，-9, 10 -二_已掲示於睡床試驗中具有抗臛《活性。待別是 aeetantrone , 1 , 4-雙{ 〔2 - (2 -羥乙基胺基）乙基〕胺基〕| — 9 , 1 0 —二和 Bitoxantrone, 5， ,8-二羥基一1, 4一雙{〔2— （2_羥乙基胺基）乙基〕胺基}1，- 9, 10-二酮。（Zee-Cheng 等人於 J.

Med. Chen. ( 1 9 7 8), 2 1 , 2 9 卜4 ; Cheng 等人，於蕖化學之發展 ” ，Ellis, G.P.和 West, G.B., eds.; Elsevier : Ansterdan, 1983 ; pp. 20，83 和其中所引用之參考文獻。JHtoxantrone為廣泛應用之溶箱（ ο n c ο 1 y t i c)劑，其活性與1索琢素抗生素d ο X 〇 r u b i c i η類似。臨床試驗穎示nitoxantrone於治療進一步之乳癌，急性白血球遇多症和淋巴饈（lyaphooa) Legha, 今日藥物 .( 1 984), 20 , 6 29) 是具有特別明顯之活性。雄然在動物試驗中顯示doxorubicin具降低籌害心臓的活性，但對 itoxantrane,特別是先以doxorubicin治療之病患仍可本紙張尺度逍用中國國家楳毕(CNS)T4規格(210X297公；《：) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一{ 裝- -線· 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印製 81. 2. 20,000 201735 A 6η 6 經濟部屮央榣準局員工消费合作杜印3Ϊ. 五、發明説明（）觀察到一些睡床之心臓籌性（R. Stuart Harris et al.， Lancet, ( 1 984 ), 2 19，以及其中所引用之參考文獻）。經報導於動物中，Aaetantrone約較Bitoxantroje少 1 0倍之效用及心臟毒性。因在對無腫瘤之鼠以i.P.途徑 •施以等效量之兩種抗臞®劑，僅於nitoxantrone才觀察得延理之毒性，有人建議mitoxantrone之5, 8-二羥基取代可得到延遅死亡（Corbett, et al., Cancer Chenot her. Pharoacol., (1981), 6, 161) 〇此外，nitoxantrone和anetantrone均具有明顏之降低脊«毒性，且兩種化合物對由醣蛋白P.過度表達之 doxorubicin顯示有細胞组織型發展抵抗性之交叉抵抗性。此類抵抗性命外為多種藥物抵抗性，涉及包括ansacrine 和podophyllotoxinic衍生物之多種抗腫廇抗生素，並且其為以上述抗生素治療固鳢腫觼治療失敗的主因。因此，對新穎|_二酮抗腫箱劑，其較《itoxantrone具較高之治療指數且在抑制或邂滯那些難以用化學治療治癒的固醭腫瘤（如_腫瘤，乳腫瘤和結腸睡廇）的生長以及抵抗腫瘤组雜型發展多種蕖物的抵抗性是有效的，這些研究是必須的。已有研究藺於較安全，®二酮之活性類似物，在t— 9 , 1 0 —二酮核上之不同位置有羥基取代基和/或（胺基烷基）胺基钿鐽的化合物（Cheng等人於Drugs of the future, ( 1 983), 8, 2 2 9 ),但仍未有明顯的改良。 (請先閲讀背而之注意事項典堝寫本ί 裝< 訂- 線' 本紙張尺度逍用中a S家標準(CNS)甲4規怙（210x297公釐） 81. 2. 20,000 IT a *7 ο 2 66 ΑΠ 經濟部屮央標準局C3：工消Λ··合作社印製五、發明説明（）萆雜和二氮雜1-9, 10 -二酮.如6, 9 —雙（乙氣基玻基胺基）苯並〔g〕喹啉一 5, 10 —二酮（1 ),6, 9 —雙（乙«基玻基胺基）苯並〔s〕異哮啉一 5 . 10 —二酮（2) , 6, 9 —雙（乙氣基羰基胺基）苯並〔g〕喹偶氮啉一 5, 10 —二酮（3)已由Potts 等人掲示（Synthesis, 19831, 31)。這些化合物經掲示係與抗腫瘤之1, 4-雙〔（胺基烷基）胺基〕遵·_9, 10 —二酮有顔；然而，上述任何化合物均未有具抗腫瘤活性的資料掲示出來。與mitoxantrone有聞之6, 9 —二羥苯並〔g〕異喹啉_5, 10 —二_之1 一〔（胺基烷基）胺基〕衍生物（1)已被掲示可作為DNA插入物，但他們完全地無任何“活體外”或“活體内”之抗臛瘤活性（Cr〇isy-De 1 cey等.，Eur. J. Med. Cheb., (1988)， 2 3 , 1 0 1 - 1 0 6 ) 〇式5a -d (參見表I)之6, 9_雙〔（胺基烷基 )胺基〕苯並〔s〕喹啉一 5, 10 —二酮已掲示於J.

Med. Chen. (1# 85), 28, 1124-26,於其中他們被稱為 5 ,8 -雙〔（胺基烷基〕胺基]一 1 一氮雜一I二酮。下文之表E中掲示了前案化合物f很明顯地較對匾之碩琛類似物（f)不具活性。事實上如表I所掲示地，化合物5 a和5 b較類似物 6 a和ϋ不具細胞毒性。此外，於活《外具較差細胞毒性之化合物在活體内為不具活性的，且其活性及效用 -ft - 本紙張尺度遑用中a W家《準(CNS) T4規怙（210x297公:¢) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項典艰寫本一{、裝- Λ 6 Ιί 6 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本{ 均較硪環類似物為差。即使雜原子的引入在B藥化學上為很平常之程序，但其效應則必須傾別地評估。在此$二酮之氡雜一類似物的特別例子中，習知技藝很清楚地表示氮原子之引入$二酮架構中對於抗腫癯活性是不利的。車實上氮雜一取代之Ϊ二酮較對應之$二酮不具細胞毒性，且於"活鱷内”較不具活性。因此，熟悉於此門技超之人士將不會考慮將雜琛原子引入$二酮架構作為獲得更有效抗腫箱劑之可行方式。眾所週知地，在眾多類似物中均採用鼠之白血球過多症P 3 8 8之實驗模式來篩選發現之抗腫瘤劑nitox ant rone (J. Med. Chen., ( 1 9 7 8 ), 2 1，291-4):,因而此棋式可預測對人類的抗腫瘤活性，至少對此類之抗腫瘤抗生素是可行的。許多其他具臨床活性之抗腫瘤抗生素對鼠之白血球過多症P 3 8 8和L 1 2 1 0 ,如B-amsacrine和 doxorubicin ,是具備活性的。經濟部屮央標準局兵工消"合作社印製此外，ito/antrone對其他代表性之實驗腫廇，如鼠 Lewis肺癌和HX1人類哺乳癌經掲示是具有良好活性的。吾人已發現本發明之化合物6, 9 —雙〔（胺基烷基 )胺基〕苯並〔S〕異喹啉一 5, 10 —二酮為具活性之抗腫瘤劑：他們對鼠之白血球過多症L 12 1 0和P 3 8 8及對Lewis肺癌和MX1人類哺乳癌是非常有效的。 --——— --------------.....- ―― ... —q — _ ________ 本紙张尺度边用中B國家樣準(CNS)甲4規怙（210x297公釐） 81, 2. 20,000 五、發明説明（

表I 習知化合物 A 6 15 6

0H 〇

(請先閱讀背而之注意事項#艰窍本ί 裝· Ο

〇 NHR

4aR= CH2CH2N(CH3)2 4b R= CH2CH2CH2N(Et)2 幺 R= CH2CH2NHCH2CH2pH 訂· 線· 經濟部屮央#準局貞工消ff合作社印3i 5aR=CH2CH2N(CH3)2 5b R= CH2CH2N(Et)2 $£ R= CH2CH2CH2N(CH3)2 5d R= CH2CH2NHCOCH3 ^r=ch2ch2n(ch3)2 6b R= CH2CH2N(Ei)2 -1 ft 本紙張尺度边用中a國家楳準（CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 201*735 五、發明説明（） .

表]I 習知化合物5和6對鼠L1210白血球過多症之抗 « _丨_ 腫瘤活性（由 J. Med. Chen. (1985), 28, 1124-1 1、2 6 而得）。活體外活醱内

IDs 。（微克/毫升）劑置（毫克/公斤） T/C 5a 0 . 16 50 130 5b 2 . 4 100 有毒的 5 c 1 . 7 6a 0 . 08 30 150 6b 0 . 30 發明之簡略概要：本發明之化合物具有下式 (I ):

Ο NH-R

其中RSCi - Ci 。烷基；苯基或C7 _Ci 。芳烷基 9 經一個或兩値蓮自包括ORi和一 NR2 R3之取代基所取代之C2 - Ci。烷基；

由一値或兩個氣原子或由選自包括一 NR4 —，順式一 C _；_-11-_ 本紙張尺度逍用中SH家楳準(CNS)T4規怙（210x297公龙） 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#場寫本一ί 裝· 線· 經济部屮央標準局貝工消奸合作社印製 201735 五、發明説明（） H = CH，反式一CH = CH —和一c = C 一之基鼷所截斷之C2 。烷基；且其可選擇地由一鏟或兩值羥基 (0H)或—NR2 R3基團所取代；並且其中尺1偽選自包括氫，Ci —C6烷基，苯基，c7 — Ci。芳烷基 ,- CHO-, - C 0 R 5 - , - C 0 0 R 5 , - S (0 2 ) Rs和可灌擇地由— NR2 R3取代之c2 _Ce烷基之基圃； R2和只3可相同或不同，為蘧自包括氫，Ci - Cl。

烷基，C7 —Ci。芳烷基，苯基，遘擇性地由一餹或兩値羥基（0H)基匾取代之C2 —匚，。烷基，一 CH0 ，—C 0 R 5 » 一 COORs ，和一S ( 0 2 ) Rs ， R 2和R3與鍵结於其上之氮原子形成一乙烯亞胺琛或一 5 圜或6園之芳族或非芳族雜環環，其可選擇性地包括其他選自包括硫，氣和氮之雜原子，R2為Η且R3為一 C ( =Ν Η ) ΝΗ2 或 R2 為一 C ( = Ν Η ) ΝΗ2 且 R3 為 Η ；經济部中央標準局C3:工消费合作社印製 (請先閲-ift背而之注意事項孙艰寫本一i、 R4偽選自包括專，Ci -Ci。烷基，CZ - Ct。羥烷基，可選擇性地由一 NR2 R3 , C7 _Ci。芳烷基，苯基，一CORs , — COORs 和一 S ( Ο 2 ) R s 所取代之C2 -Ct。烷基之基園；

Rs像S自包括Ci -C!。烷基，C7 — Ci。芳烷基，α — , >9 —，或 7 — 系基，苯基，0 —，m — ·或1>_ 甲苯基，為游離驗形式以及其具備蕖學上可接受之酸的鹽 ___-17-_ 本紙張尺度边用中8«家標準(0胳）1»4規怙（2丨0><297公*) 81. 2 . 20,000 201735 A 6 B6 經濟部中央櫺準局C3：工消费合作社印製五、發明説明（）類。本發明亦鼷於式（I)化合物之互變異構形式，單一對映構物及非對映立《異構物，以及其混合物。、本發明亦闋於式（I)之化合物與藥學和獸翳使用上可接受之酸的無毒塩類，上述之酸可包括無機酸，如氳氣酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，焦磷酸和/或有機酸，如乙酸 .丙酸，檸樺酸，苯甲酸，乳酸，馬林酸，富馬酸，琥珀酸.酒石酸，谷胺酸，天冬酸，蕕萄糖酸，抗顔血酸等等 0 發明之詳述：於式（I)中· “苯基”一詞係指可選擇地包括如（c 1 )烷基，CF3 ,齒素原子，硝基，胺基，乙醛胺基，甲醯胺基，二甲胺基.二乙胺基，羥基，甲氣基和乙氧基之取代基的苯琛。 Ci -Ci 。烷基基園較佳例子為甲基，乙基，正一丙基，次一丙基，正一丁基，次一丁基，持一丁基，正一戊基，正一己基$ C7 — Ci 。芳烷基較佳之例子為苯甲基和4_甲氧基本基。於式（I)之化合物中，R為由一値或兩傾氣原 R 4 \ 子或由一値選自包括_N — ：順式—CH = CH_,反式一CH=CH_, —C，C_所截斷，且可選擇性地由一傾或兩傾翔基或一 NRz R3基画所取代，至少兩砍原 _ -13- (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本t 裝· 訂線- 本姝张尺>1边用中B國家標準(CNS) T4規格(2】0χ297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 It 6 201735 五、發明説明（） (請先閱讀背而之注意事項再蜞寫本ί、子可較佳地位於上述兩傾《原子和/或一 NR4 —及一 N R 2 R 3基圃之間。於式（I)之化合物中，一 NRz R3取代基辱5_ 6圃之芳族或非芳族雜環琢，其可包含其它雜原子如硫，氣和氮，上述雜琛環之較佳例子為1 一眯唑基，1 一吡略基，1 一四氫吡咯基，1 一吡唑基，4_嗎啉基，1 一呢啶基，1 一锨#基，1 一（ 4 一甲基）一哌χ4基· 1一（ 4 -苯甲基）一哌#基。最佳之式（I)化合物為其中R為C2 — 。烷基，選自包括下列基圃者：一式一（CH2 ) P _NH2之殘基，其中P為2, 3或 4 ；一式一（CH2 ) P — NR2 R3之殘基，其中p如上所定義；經濟部中央櫺準局Κ3：工消费合作社印製且R2和R3為Ci _C6烷基或與氮原子一起形成選自包括下列基團之雜環環：1 一乙烯亞胺，1 一进咯烷，4 -嗎啉，1 —哌邊，4 -甲基-1-哌X»秦· 4-苯甲基一 1 一哌4, 1 -哌啶，一式一（CH2 ) P — NR2 R3之殘基，其中p如上所定義，且Rz為氫，R3為Ci -C6烷基， N Η _ \Ν 一式一（CH2 ) P —nh — c — NH2之殘基，其中之 P如上所定義， -14- S1. 2. 20,000 本紙»尺度遑用中a a家楳準(CNS)T4規格(210x297公龙） A β B 6 201735 五、發明説明（) 一式一（CH2 ) p - N Η - ( C Η 2 ) q — OH 之殘基，其中P和q為獨立的且為選自2, 3, 4之整數，一式一（CHz ) P —0H之殘基•其中p之定義同上， —式一（CH2 ) P — 0 — ( C Η 2 ) q — OH 之殘基，其中P和q之定義同上。本發明中較佳化合物之特別例子如下： 6, 9 —受{〔（2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 — 4’ 一嗎啉代）乙基〕胺基}苯並〔 g〕異喹啉一 5, 10 —二酮；〔g〕異喹啉一5， 10 —二醐； 6, 9 —雙{ 〔2 — （二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一 5, 10 —二酮； (請先閲讀背而之注意事項#填寫本.®κ 6 6 基 3 胺基； ] 胺酮基 } 二乙基， ) 丙 ο 基 I 1 按.，次，乙酮 ί 5 二二二 I ί C 啉 1 ο I€ 2 1 2 異， C · C I { 5 {] 雙一雙 S I 啉 I C 9 喹 9 並，異，苯 8 rL 並苯基胺 J 基乙經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製基基烷 ··啶咯麵丙 at二氮1 - _, ο , 1* Ί* /|\ f\ - 5 - 2 I 2 t 啉 t { 0 { 雙異雙 - ] I 9 8 9 \__、 6 並 6 苯 /—\ 基胺 J 基乙苯 TIJ 基胺 /—V 基乙基乙 \JX ; 基酮氣；二醯酮一磺二 ο 烷 -1 甲〇 > (1 5 I , 1 2 5 啉 t I 喹 { 啉異雙喹 ]I 異 g 9 TJ C » g 並 6 c 並苯 XJ 基胺本紙張尺度边用中aa家標準（CNS)T4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 201735 五、發明説明（） 6, 9-雙{〔4一（胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉—5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔3— （胺基）丙基）〕胺基}苯並、〔g〕異喹啉一5,10_二酮； 6, 9 —雙（〔2 — 〔（2 —羥乙基）胺基〕乙基〕胺基 )苯並〔s〕異喹啉_5,10—二酮； 6, 9 —雙{ 〔3 — （二甲胺基）丙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 —羥基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5 , 1 0 —二蜩； 6, 9 —雙{ 〔2 — （2 -羥乙氣基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5, 10 -二酮； 6, 9 —雙（〔2— （甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹琳一5,10—二麵； 6, 9 —雙（〔2 — （乙胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9_雙{ 〔#_ (正一丙胺基）乙基〕胺基}苯並〔 g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9—雙（〔2 -(次-丙胺基）乙基〕按基}苯並〔 g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙（〔2 — （胍基）乙基〕胺基）苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮； 6 , 9 一雙{ 〔2 —胺基一 2, 2_二甲基）乙基〕胺基 _ 1 6 _ 本紙張尺度遴用中理a家樣準(CNS)T4規格(210x297公*) S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意亊項再填艿本一一, 裝- 線· 經濟部屮央橾準局员工消费合作杜印製 201735 A 6 η 6 五、發明説明（）〇 ί _ 酮式二二將 I I 由 ο ο 0 1 1 係 I ，備 5 5 製 I I 之啉啉物喹喹合異. 異化： J 之 S g 明 C t 發並並本苯苯氟 } 二 9 6 之

ο

F 可為\/ , I R : ί 者物或合同化相之義 } 定 a R I 之 ί 中式 : } 得應 I 可反. ί 應物式反合 2 與 .，化 Η 義園之 Ν 定基 } I 之之皿，， R 丨 R R 為式中化與其轉

(請先閲讀背而之注意事項#项寫本ιί、裝- 訂· 線. 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 ο

-R 式得 : 獲驟以步 R 列為下化個轉多，或 R 個將 1 , 一7诗進 R 性為擇不 0 > 可 R , 當著 } 接 a 且並基化値之一) 的 I 中 ί 義式定與 R物中合物化合之化 } 之 a ) I I ( C 式式，為下 , 況 R 情物當此合 } 在化 b 且之， ) 圃本紙張尺度边用中as家樣準(CNS)TM規格(210X297公;¢) S1. 2. 20,000 201735 五、發明説明（）合物相同時，可選擇性地被轉化為另外之R基匾以播得另外之式（I )化合物； c) S擇性地對所得之式（I)化合物進行成塩作用和/或溶合作用，或者分離其異構物。式（I)之化合物與式（I)之化合物的反應通常於一化學計量或莫耳略為過量之式（B)化合物存在下，以及於一溶劑，如二氮甲烷，氣仿，1, 1, 1 一三氯乙烷 ,二甲氣基乙烷，四氫呋喃，二甲基亞》,二甲基甲酵胺，吡啶，甲基吡啶，以及其混合物中，或者，如果需要的話，採用式（I)化合物本身為溶劑，選擇性地存在於無機鹼，如鹼金屬或鹺土金属之磺酸塩或'硪酸氫m,或存在於有機齡如三烷基胺中，溫度從ου之至溶劑之迺流溫度 0 反應較佳地於一溶劑，如吡啶，氯仿或二甲基亞通中，對1當量之式（I)化合物使用從2至10當量之式（ Μ)化合物，並於室溫至5 Ot：之溫度範圃下進行。經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製如果需要的寧，在R為式-(CH2 ) P - NH -( CH2 ) q _〇H之羥烷胺基烷基基圃，其中P和q之定義同上，的式（I)化合物可箱由將式（I)之化合物· 其中R為式一（CH2) P-OS (〇2) Rs之基匾與式（W)之化合物反應而得， H2 N - (CH2 ) q - 0- E ( IV ) 其中E為羥基保護基如三烷基矽甲烷，（二烷基）芳基甲 -------------- __.____ - 1 8 ~ ___ 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本本紙Λ尺度逍用中HS家樣準(CNS)T4規格(210x297公*) 201735 Λ 6 Π 6 經濟部中央#準局员工消费合作社印製五、發明説明（）矽烷，甲醯基，乙醯基，該反應可選擇性地接著進行保護基E之去除。如果需要的話，式（I)之化合物，其中R為马：_ ( CH2 ) P — NR2 R3之基園，其中R2或Rs其中之一為氫且另一者為氫或（：1 _Ce烷基，可藉由將式（1 )之化合物與式（V)之單保護二胺反應： Η 2 N - ( C Η 2 ) Ρ-Ν ( C Ο O R $ ) R 3 (V) 其中Rs為氳或Ct _C6烷基，p和Rs之定義與式（ I)之中相同；可得到式（la)之化合物，其中R1為式一（CH2 ) P - N ( C Ο Ο R 5 ) R3 之基圃，該反應可接箸去除保護基鼷COORs而製備。對於上述保護基之去除的有效方法如於Green T.W., Wuts, 有機合成中之保護基園”，第二販，John Wiley及其兒子等，（1991)。式（I)之化合物，其中R為式一（CH2 ) P — NH -C ( = Ν Η ) ΝΗζ之基靨可由式（I)之化合物，其中R為式一（C4H2 ) Ρ — ΝΗ2之基園與式（VI)之試劑反應： HzN-C ( = NH) S〇3 Η (VI) 例如進行如 Tetra. Lett. ( 1988) , 2 9 . 3 183- 3 186 所述之程序而裂備。式（I)之6, 9 —二氟苯並〔q〕異喹啉一 5， 1 〇_二酮可藉由包括以吡啶一 3, 4 —二羧酸酐進行1, _____________________ -19- __________ (請先閲誚背而之注意苹項#碼寫本1, 裝· 訂· 線- 本紙張尺度边用中國a家樣準(CNS)T4規格(210X297公;¢) 81. 2. 20,000 A 6 Π 6 201735 五、發明説明（) 4 —二氟苯之Friedel-Crafts醛化反應的多步驟程序而製備，上述反述可獲得具有式（Vila)和式（VDb)結構的化合物：。

(請先閲讀背而之注意事項典蜞寫本(、

F OF

如式（Via)和（Vlb)之化合物可接著於約140 •C,於3 0%之發煙硫酸中進行環化反應而獲得式（I) 之化合物。式（Μ) , (IV)和（V)之化合物為習知，市售或可由習知方法來製備者。例如，式（V)之化合物可依照Synth. Conn., ( 1 9 9 0 ) , 20, 2559 和 J. Med. Chen. , ( 1 9 9 0 ) , 33, 9 7 中所述之方法來製經濟部中央橾準局κχ工消伢合作社印31 本發明之化合物在生物活性之評估可依照美國國家癌症學會所發展之報告書，分“活體外”和“活體内”進行而得。本發明化合物之“活髏外”細胞毒性活性的評估係使用由擴散性小瘤分離之人類结賺腺腫癌細胞株（LOVO )和對多數抗腫瘤劑如doxorubicin, VP-16和長春新_ ( _______________ -2 0- S1. 2. 20,000 本紙张尺度边用中a a家楳毕(CNS)肀4規格(210X297公Λ) Λ 6 η 6 201735 五、發明説明（) (請先閲讀背而之注意事項#構寫本ti. VCR)具後天抵抗性之副細胞株來進行。此副细胞株（命名為L o v o/DX)對doxorubicin具降低之累積性及對蛋白質之過度表達（Grandi, M.，Geroni，C·，，

Giuliani, F.C., British, J. Cancer, (1986), 54, 515 )。化合物依MTT分析（Mosman, T., “對鐵維素之生長和生存快速之色度分析：對增殖和细胞赛性分析之應用 ’’ ,J. Iamunol. Methods, ( 1 9 8 3 ) , 65, 5 5 - 6 3 ; Green, L.Μ., “對細胞生存能力之快速色度分析；對細胞毒性之計量和淋巴細胞活素性長抑制之應用M , J. iBBunol.

Methods. (1984), 70, 257-268),與 nitoxantrone, aaetantrone和doxorubicin比較來测定。道些數據如表VI 所示。一般而言，本發明之代表化合物在Lovo細胞株中與ametantrone和nitoxantrone具相同之细胞毒性，最高之細胞毒性（較nitoxantrone為優）為6, 9-雙（〔2 一（二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉_5, 1 0 —二酮（1 0)之化合物.如實駿部分之實施例4所經济部中央櫺準局员工消费合作社印製述。當 anetantrone 或 nitoxantrone於L o v o/DX 細胞株上測試時，可分別測得1 〇 1 . 2和2 9 . 0之抵抗指數R. I.(其定義為對抵抗性细胞株之I C s。值與對敏戚細胞株之ICS。的比值），這顯示此副細胞株對 nitoxantrone和anetantrone具有後天抵抗性。另一方面，當本發明之代表化合物於相同之抵抗性副細胞株上測試 ----τ.,2 1 -_ 本紙张尺度遑用中a a家標毕(CNS)T4規格(210x297公*) S1. 2. 20 000 A 6 ΙΪ6 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本li. 時，對nitoxantrone和aBet^Lntrone並未有交叉之抵抗出現，這可由實施例4, 22, 5, 8和7所述之化合物王 0 a , 12c , 10b, 1 Q e和1 0 d中觀察而彳号。一般而言，這些化合物於此抵抗性副細胞株與aaetantrone 於敏烕Uvo細胞株上具相同之I C s。k。特別地，化合物10a於Lovo/ DX細胞株較aitoxantrone具備活性。這些”活體外”數據顯示了本發明之代表化合物對於克服由多種藥物抵抗性介導之腫瘤抵抗機構是很有效的。 ”活醱外”細胞毒性之評估亦可於L 1 2 1 0鼠白血球細胞上進行，採用上述雒持於37t：· 10%二氣化硪之溼氣環境和90%空氣中生長之懸浮培養液（Me Co y 5 s 5A介質，補充有10%馬血淸，谷胺基醛胺，盤尼西尼和鐽徽素（streptomycin)者）。將化合物溶解於二甲基亞碾（DMSO);中，並加入適當濃度之懸浮細胞中。在持續72小時之暴露後，以Coulter計數器計算細胞瀑度並採用下式計算生長抑制百分比：經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 %生長抑制/=1一〔已處理之細胞數目/僅存在於D MSO中之細胞數目〕XI00 ICS0值可由生長抑制數據計算，其與習知之化合物 5 a (參見表I 5 a之结構）之比較如表Vi所示。本發明之代表化合物”活龌内”生物學活性之研究係採用P388和L1210鼠白血球過多棋式來進行。 P388鼠之白血球細胞以腹膜内（i P)或靜脈内 _ 2 2 _ 本紙張尺iil用中《 S家楳毕(CNS)T4規格(210x297公i) δΓ2. 20,000 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本{ (i v)方式注入CD2F 1鼠中。在腫瘤移植後約24 小時開始治療，且藥物依照預先建立之報告軎經腹膜内（ P 3 8 8 ip/ip)或靜脈内（P388 i v / i v)施用，通常為3天（p388 i v/i v)或4天 (P 3 8 8 i p/i p)之間隔。研究經60天完成，並記錄每隻動物之死亡日期。以平均生存時間（MST) 依照下式來決定每組: %T/C=〔（處理组之MST/對照组之MST) 〕X 1 0 0 舉例來說，本發明之兩掴代表化合物，即6, 9—双 { 〔2 -(胺基）乙基〕胺基）苯並〔g〕異S啉一5, 1 0 —二酮1 Q j為如實施例12所述之二馬來酸塩（丄 0 i馬來酸塩）和如實施例4所述之6, 9 —双【〔（2 一二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔8〕異唼啉一 5, 10 經濟部中央櫺準局KX工消费合作杜印製一二酮1 ◦ a於p388 i v/i v模式中顯示較 mitoxantrone為佳之活性。本發明之化合物1 0 i，為氦氣化物（10 i * HC1)和寅施例12所述之二馬來酸塩（1 0 i ·馬來酸塩）之形式時，在ρ388 ί ν / 1 ν模式中亦較mitoxantrone為佳。此外，上述本發明之化合物在相當大的容忍劑量範園顯示抗白血球過多之活性，特別地是它們在較最大容忍劑為低的劑量是具活性的· 與mitoxantrove比較，提供了較有利的治療指標之指歡。其结果掲示於表调和表I X。 -23- 本紙張尺度边用中B 8家楳準(CNS)f4規格(2丨0父29/公釐） S1. 2. 20,000 201735 五、發明説明（) 本發明之代表化合物之抗腫瘤活性亦於L 1 2 1 0鼠白血球過多棋式中評估。 L 1 2 1 0白血球細胞以腹膜内（i p)方式法入〇 DFI鼠内，並於腫瘤移植约24小時後開始治療。蕖劑依預定之報告書以i P方式施用，通常為4天之間隔。研究持鑛6 0天期間而完成，並記錄毎隻動物之死亡日期。依照下式，採用平均生存時間（MST)計算毎组之％ T / C : %T/C =〔（治療組之MST) / (對照組之MS T ) ] X 1 0 0 其結果如表X和X I所示。由表X可證實本發明代表性化合物（亦邸實施例4之化合物1 0 a ,實施例1 2之化合物10 i . H C 1和實施例17所製備之6, 9 —双（〔2 — （2 —羥乙基胺基 )乙基〕胺基}苯並〔S〕異喹啉一 5, 10 —二酮1 0 J_ (二馬來酸塩））與前案化合物5 a比較具令人驚訝地較佳抗白血球過多活性。經濟部中央標準局ΚΧ工消#合作社印製由表X I可靖楚地得知本發明之化合物1 〇 i . H C 1與mitojcantrone比較具較優之抗白血球過多之活性。本發明化合物抗固鱧腫瘤活性傜採用鼠Lew is肺癌和人類哺乳癌MX—1楔式來說明。逭些腫瘤模式係為U. S .一NC1用來作為g擇臨床上有效抗腫瘤劑之篩S組中的8個移植腫瘤（R.K.Y. Zee Cheng和C.C.Cheru, ”抗癌試劑之筛選和評估” ，Meth和Find Expl Chin Pharmacol ________ -7 Λ- S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項洱瑱寫本t.; 本紙張尺度遑用中β a家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 201735 五、發明説明（)

(請先閲-ift背而之注意事項再填寫本一C ,(1 9 88 ) , 1 0 ( 2 ) , 6 7 - 1 0 1 )。舉例來說，表 X I 表示了本發明之代表化合物，6，9-双（〔（2 _胺基）乙基 )苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮二馬塩（10 i馬來酸垠；貢施例12)對上述兩種固醱腫瘤之活性數據。因本發明之代表化合物對鼠P 388和L 1 2 1 0白血球過多症，鼠Lewis肺癌和人類哺乳癌MX-1之”活臞内”楔式有良好效果，如上所述地，其可作為對人銨具良好效果之預測，因此，此處所掲示之化合物亦可預期地對人類白血球過多症及固醱睡瘤亦可具類似效果。因此，本發明之化合物可用以作為誘導晡乳動物癌症之舒減和/或缓和之治療組成物的活性成分，其施藥劑量範圍從約1毫克至約0. 4克每公斤釅重。較佳之服用薄I 董為從约1毫克至約50毫克每公斤B重毎天。亦可採用單位劑量以使得約7 0公斤體重之受驗者可於24小時期間施用約7 0毫克至約3. 5克之活性化合物.。亦可諝整劑*以與其他治療法，如放射療法相容。經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製藥學組成物界為錠劑，膠囊，囊劑，坐藥，靜脈内施用之冷凍乾燥粉末和溶液。本發明以下列非限制之賁施例來説明，並且其變化對於熟悉於此門技術之人士而言是相當顯而易知的相關之化學式如表I、 I、 I V和V所説明。 ___- ? S -______ 本紙ft尺Λ逍用中BB家樣準(CNS)甲4規格(210X297公；it) S1. 2. 20 000 201735 A 6 Π 6 經濟部中央標準局β工消费合作社印製

(請先閲讀背而之注意事項洱填寫本κι、裝- 訂· 線- 五、發明説明

〇 NH-CH2CH2-OR 0 NH-O^CHrNRjiRi

〇 NH-CH2CH2-〇R (請先閲讀背而之注意事項再填寫本！一, 經系部中央標準局貝工消#合作社印製 10a, 11 = 1^=0¾ b, R = Rj = CH2CH3 c, R = R, = CH(CH3)2 d, R = Rj = -CH2CH2CH2CH2- c, R = = -CH2CH2OCH2CH2- f, r = Rj = -CH2CH2- g, R - H, R! = C02tBu h, R = CH3 , Rj = C〇2tBu i, R = Rj = H j, R = H , Rj = COCH3 k, R = H,R, = CH3 l, R=H,R1 = CH2CH2OH m，R = H, R! = CH2CH2OCH3 n, IKRpCHjCi^ o, R = H , Rj = CH2CH2CH3 p, R = H;R, = CH(CH3)2

11a, R = H b, R = S02CH3 c, R = CH2CH2OH

12a. n = 3, R = Rj =H b, n = 4, R = Rj = H C| n = 3, R = Rj = CH3 本紙ft尺度边用中a國家«準(CNS)甲4規格（210X297公*) 81. 2. 20,000 20035 五、發明説明（）實施例1 吡啶一3, 4—二羧酸酐將吡啶一3, 4—二耳）和乙酸酐（30毫升去除過量之乙酸酐，收集 t於3毫米汞柱）可獲得 76%),熔點74-7 )9 . 3 9 ( S , 1 Η ) 9 4 ( d , 1 Η ) 〇實施例2 4 - ( 2，，5，-二氟 (2，一5，一二氟苯醛 1和氣化鋁（1 7 . 4一二氟苯中之混合物於時。蒸脯以回收遇剩之1 A 6 Π 6 (7 ) 羧酸 (1 5 • 0 克 9 0 . 0 9 莫 ) 之混合物迺流 2 小時. 蒸皤以上述之酐並昇華以純化（ 1 2 3 白色固髓之 7_ 9 ( 1 0 . 1 克 » 6 *C〇 1 Η Ν Μ R ( CD C 1 3 • 9 . 2 4 ( d > 1 Η ) • 7 苯醯基）菸_酸（8a)和3_ )異菸齡酸（8 b ) 5克，0. 131莫耳）於1, 1 1 0 1C下，油浴中加熱2 2小 ,4一二氟苯。於冰浴中冷卻殘 ........................^.....· · 4 (請先IVJ讀背而之注意事項#填寫本L、經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製

) 7 2 9 7 9 升 .點 » 7 Η 6 毫 7 熔 } · 3 . 3 ( ; 6 ) 1 2 . 末得.d d c , 6 粉而 I ί 。 Η { 色晶 ο ο }; 酸白结 s 00 m 2 氯得中 M · ( 3 氫獲水 D 8 4 . 濃可和 < ,.9 和燥腈 R } 7 5 _ }乾乙 M d , ·?« 升並由 Ν ί } c _ 毫，可 om: 5 醱質 Η 9 ί 算 7 固物 1 . 5 計 .(·之此 .，8 .析水殺。P ,7分冰沈 }7}，之以濾炻1 S } 3 並過 7 2 i do , 0 8 1 5 ( N 物冷，41 o eg 餘驟克 1 . . 9 F 本紙張尺度遑用中β 家楳毕(CHS)T4規格(210x297公龙） S1. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本 ;N，5. 32。實測值：C, 59. 03; Η, 2. 6 9;Ν, 5. 32。實測值：C, 59. 03;Η, 2. 5 5 ； Ν , 5 . 18。實施例3 6 9 9 一二氣苯並 C g ] 異喹啉 — 5 9 1 0 一二謂 ( 9 ) 8 a 和 8 b 於發煙硫酸 ( 7 * 5 m 升 • 3 0 % S 0 3 ) 中之酮酸混合物 ( 3 • 0 » 0 • 0 1 1 莫耳 ) 於 1 3 5 一 1 4 0 下及油浴中加熱 3 小時 0 冷卻至室溫後 % 將混合物傾倒入冰 ( 2 0 0 毫升 ) 並以 m 酸氫鈉中和 0 以二氣甲烷萃取可獲得黃色固鼸之. _9_ _ ( 2 • 0 克 7 2 % ) 9 熔點 1 9 9 — 2 0 0 V > X Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 9 • 5 4 ( S » 1 h ) > 9 * 1 2 ( d » 1 Η ) • 8 • 0 3 ( d $ 1 Η ) » 7 * 5 7 ( m 9 2 Η ) 0 C 1 3 Η 5 F Ζ Ν 0 Z 之計算分析： C t 6 3 • 6 7 Η » 2 0 4 Ν » 5 7 1 實測值 * C t 6 3 8 6 ； Η 9 1 6 6 ； Ν 9 5 . 3 9 〇 » 經濟部中央標準局只工消t合作社印製實施例4 9 —双{ 〔2 -(二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一 5, 10 —二酮（10a) 6, 9—二银苯並〔g〕異喹啉一5,10-二酮· 旦_(20毫克，0. 08毫莫耳）和Ν, N —二甲基乙烯 -29- S1. 2. 20,000 本紙張尺度逍用中B國家樣毕(CNS)f4規格（210父297公龙） ΛΛ ο 2

6 J 五、發明説明（）經濟部屮央標準局貝工消费合作社印Μ' 二胺 ( 0 - 8 毫莫耳 » 0 之混合物於室溫下播拌 4 加入乙醚 * 過濾以移除産 > 院點 1 6 7 — 1 6 8 t： 1 1 * 0 6 ( b Γ t f 1 Η ) > 9 • 6 3 ( S ， 1 8 • 1 3 ( d » 1 Η ) 9 4 ( S 9 4 Η ) » 2 • 7 1 2 Η ) ί 質譜 m / Z ( + ) » 5 9 ( 5 • 4 ) 5 X ( 2 一甲氧基乙醇 ) 5 4 ( 1 0 1 6 0 0 ) t 6 Η Ζ 7 Ν 5 0 Z 之計算分 1 3 Ν 9 1 8 * 3 6 〇 7 * 1 0 9 Ν * 1 8 * 2 實施例 5 % 6 9 9 — 双 ( C 2 一 ( 二異喹啉 — 5 1 1 0 一二將 Ν » Ν 一二乙基乙莫耳 ) 於吡啶 ( 2 毫升 ) 0 * 8 2 毫莫耳 ) 於吡啶色混合物 4 8 小時 ( 在該本紙張尺Λ逍用中國困家楳準(CNS)甲4規格（210x297公龙） • 8 毫升 1 Μ 之溶液於吡啶中 ) 8 小時〇將大部分之吡啶蒸發 9 物 1 0 a ( 2 4 毫克参 7 9 96 ) 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) Η ) » 1 0 • 9 7 ( b Γ t t 1 Η ) * 8 • 9 2 ( d » 1 Η ) 9 7 • 3 2 ( m » 2 Η ) » 3 • 5 ( t » 4 Η ) • 2 • 3 8 ( s t 相對強度 ) 3 8 1 ( 2 - 0 • M 9 ( 1 0 0 ) U • V • λ m a 8 0 ( S h 9 6 2 0 0 ) » 6 1 6 1 ( 1 2 1 7 0 0 ) 〇 C z 1 析 : C • 6 6 • 1 2 Η f 7 * 實測值： C » 6 6 2 2 » H $ 0 〇乙胺基）乙基]胺基}苯並〔Sm ( 1 〇 b ) 烯二胺（684毫克，5. 9毫中之溶液加入旦（2 0 2*克1 (2毫升）中。於室溫下攪拌紫點作T L C分析可顯示一種藍色 -3 0-_ 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本！i. 201*735 五、發明説明（) A 6 It 6 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製成份 2 矽膠 5 % ， Μ e 0 Η / C Η C 1 3 ) 0 以氮氣之缓慢氣流蒸發以去除過剩之鹺和吡啶〇接著將粗産物置於真空下過夜 0 在殘餘物中添加冰水時 1 可由遇濾而收 m 固醱 t 並乾燥 ( 3 3 0 毫克 » 8 4 % ) 9 熔黏 1 4 2 一 1 4 4 V 〇 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 9 1 1 • 1 0 ( t 9 1 Η ) » 1 1 • 0 ( t » 1 Η ) 9 9 • 6 0 ( S * 1 Η ) • 8 • 9 2 ( d t 1 Η ) 9 8 • 1 0 ( d t 1 Η ) 9 7 • 2 5 ( m » 3 Η ) » 3 ·. 5 0 ( m » 1 Η ) » 2 ♦ 8 2 ( m » 1 Η ) » 2 • 3 5 ( m » 3 Η ) » 1 * 1 0 ( m 9 1 2 Η ) 0 C Ζ 5 Η Z 5 N 5 0 Ζ 之計算分析 * C » 6 8 • 6 2 • 1 Η » 1 6 • 0 0 N » 7 • 3 1 〇實測值： C » 6 7 • 9 5 ； Η 9 1 6 • 0 5 5 Ν * 7 • 2 8 0 實施例 6 6 t 9 一双 { c 2 — C 二 ( 次一丙基 ) 胺基乙基 Ί 胺基 } 苯並 C g ] 異喹啉一 5 9 1 0 一二酮 ( 1 0 C ) 將 Ν 9 Ν — 異丙基乙烯二胺 ( 5 8 8 毫克 $ 4 • 1 毫莫耳 ) 加入化合物 9_ ( 1 0 0 毫克 f 0 • 4 1 毫莫耳 ) 於甲醇 ( 1 毫升 ) 和水 ( 1 毫升 ) 中 0 於室溫下 m 拌混合物 8 8 小時 » 接著傾倒入冰水中 0 過濾以回收藍色沈澱 0 使固腥經矽睡進行柱狀色層分離而 nrb 化 0 將初洗提液加入氛仿中 t 接著再加人 2 % 和 2 0 % 甲酵於氯仿中之溶液 0 Μ 孩縮後者洗提液可得到 1 6 3 毫克 -31- (請先間讀背而之注意事項再填寫本一本紙張尺度遑用中B國家«準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) S1. 2. 20,000

Irt 1 Ιο 2 經濟部屮央櫺準局13：工消#合作杜印製五、發明説明 ( 8 1 % ) 之産物 1 0 C • 熔點 1 3 4 — 1 3 6 1C * 9 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) : 1 0 • 9 5 一 1 1 * 2 0 ( m t 2 Η ) » 9 • 6 3 ( S » 1 Η ) • 8 • 9 2 ( d 9 1 Η ) • 8 * 1 3 ( d » 1 Η ) t 7 * 3 3 ( m t 2 Η ) * 3 * 4 5 ( 2 S » 4 Η ) > 3 • 1 0 ( h * 4 Η ) * 2 * 8 2 ( t • 4 Η ) 9 1 • 0 8 ( d ， 2 4 Η ) 9 C Ζ 9 Η 4 3 N 5 0 Ζ 之計算分析 * C » 7 0 • 5 5 9 Η » 8 * 7 8 » N t 1 4 * 1 9 t 實 m 值 : C t 6 9 • 2 3 Η $ 8 * 7 1 9 N » 1 3 • 4 3 ο 實施例 7 6 t 9 — 双 { C 2 — ( 1 1 一吡咯院基 ) 乙基胺基 } 苯並 c s ] 異喹啉 — 5 • 1 0 — 二 m ( 1 0 d ) 將 1 — ( 2 — 胺基乙基 ) 吡咯烷 ( 6 9 0 毫克 t 6 • 0 毫莫耳 ) 於吡啶 ( 2 毫升 ) 中之溶液加入 9 ( 2 0 2 毫克 t 0 * 8 2 毫 U 耳 ) 於吡啶 ( 2 毫升 ) 中〇於室溫下攪拌混合物 4 9 小 Ο 以氮之缓慢氣流除去遇剩之和吡啶〇將殘餘物置於真空下過夜〇於殘餘物中加入冰水可得到分離之黏性固醱 0 以氯仿 ( 3 X 3 5 毫升 ) 萃取産物 t 將萃取物經硫酸鈉而乾燥 9 並以旋轉蒸發去除氛仿可獲得標題化合物 ( 2 6 0 毫克 » 7 3 % ) Τ L C % 矽 m 9 5 % Μ e 〇 Η / C Η C 1 3 > —— 藍黏；熔點 1 4 1 一 1 4 2 V 0 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 1 5 ( t f 1 Η ) 冬紙張尺度遑用中曲困家糅準(CNS) T4規格(210x297公4) (請先閲讀背而之注意事項#填窍本裝- 線· S1. 2. 20,000 32 η 6 五、發明説明（），11. 00 (t, 1 Η ) ，9. 65 ( S , 1 Η ) , 8 .90 ( d , 1 Η ) . 8. 05 ( d , 1 Η ) , 7. 35 (m , 2 Η ) , 3. 65 ( m , 4 Η ) , 2. 90 ( m , 4 Η ) , 2. 7 0 ( m , 8 Η ) , 1. 85 ( m . 8 Η ) 。C2 s H3 i N5 02 之計算分析：C, 69. 26; H, 7. 21;N, 16. 15。實測值：C, 69, 0 2 ; H , 7. 2 5 ; N , 16. 00。馬來酸塩：氮氣壓下，將馬來酸（271毫克；2. 34毫其耳）於乙醇（5毫升）之溶液加入化合物10 d (450毫克；1. 04毫莫耳）於乙醇（2 ◦毫升）之攪拌懸浮液中。攪拌兩小時後，緩慢地加入二乙_ (25 毫升），過濾沈澱，並於40 真空下乾燥可獲得10 d之吸溼的二馬來酸塩（580毫克）；熔點164_1 66TC, C3 3 H3 9 Ns Oi0. H2 ◦之計算分析：C ,57. 9 6 ； Η , 6. 0 4 ； N , 10. 24。實測值：C, 57. 845；H, 5. 99；N10. 1 4 〇經濟部屮央標準局员工消费合作社印製實施例8 6, 9 —双i 〔2 — （4’ 一嗎啉基）乙基〕胺基）苯並〔g〕異喹啉一5, 10 -二酮（10e) 將4一（2 —胺基乙基）嗎啉（220毫克，1. 7 毫莫耳）於吡啶（2毫升）之溶液加人卫_(1 02毫克， -3 3 - S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本11、本紙張尺度逍用中曲《家«準(CNS) T 4規格（210X297公龙） 201735 五、發明説明（ A 6 η 6 0 • 4 2 毫莫耳 ) 於吡啶 ( 1 毫升 ) 中〇於室溫下攪拌該紫色混合物 1 2 0 小時 0 使用缓慢之氮氣流蒸發過多之胺和吡啶 * 並將殘餘物置於真空中過夜 0 将混合物充於氛仿中 > 並過濾〇去除氣仿後 • 可得到藍色固鳢其於 Τ L C ( 矽膠 » 2 5 % Μ e 0 Η / 7 5 % C Η C 1 3 / 少數幾滴氣氧化銨溶液 ) 顯示 — 藍色點 ( 1 4 0 毫克 » 7 2 % ) t 1 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 • 0 1 5 ( m 参 1 Η ) ， 1 0 • 9 0 ( m > 1 Η ) » 9 • 6 2 ( d • 1 Η ) f 8 ♦ 9 0 ( d » 1 Η ) $ 8 • 1 0 ( d * 1 Η ) 9 7 • Ζ 5 ( m > 2 Η ) ， 3 • 8 0 ( m t 8 Η ) t 3 • 5 5 ( m 9 4 Η ) » 2 • 7 5 ( t » 4 Η ) * 2 - 5 0 ( m » 8 Η ) > C Ζ 5 Η 3 1 Ν 5 0 4 之計算分析： C » 6 4 • 2 2 » Η 6 • 6 8 Ν 9 1 1 • 9 8 〇實測值 = c » 6 3 • 9 5 1 Η > 6 7 8 ； Ν 1 1 1 8 9 〇先閲讀背而之注意事項填寫本 r-' 經沐部中央榣準局CC工消费合作社印51 實施例9 " " · 6, 9 —双{〔#一（1’ 一氪丙啶基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉—5, 10 -二酮（10f) 重覆實施例之步驟，將化合物支與N — （2 —胺基乙基）氮丙啶反應，在以矽謬柱狀色層分離純化吡啶，並蒸發後可得到殘餘物。可收集以10%CH3 0H於CHC13中之溶液洗提之主要藍色帶。由二氰甲烷和輕油（ligroine)之混合 _二34__ 本紙Λ尺度遑用中β B家樣毕(CNS)肀4規格(210X297公釐） S1. 2. 20,000 Π 6 五、發明説明（) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製物中结晶可獲得深藍色之固體 1 Η N Μ R ( C D c 1 3 ) * 1 1 * 1 5 ( b Γ $ 1 Η ) 8 • 9 1 ( d 9 1 Η ) 9 8 • 0 ( d f 1 Η ) 9 7 • 3 8 ( g » 4 Η ) » 2 • 6 0 ( t » Η ) » 1 • 2 4 ( m * 4 Η ) 度 ) 3 7 7 ( 1 0 0 > Μ + ) 6 ( 1 2 • 6 ) 〇 c 2 1 Η z > 6 6 • 8 2 » Η 6 • 1 4 ; C • 6 6 * 5 0 5 Η $ 6 • 0 實施例 1 0 6 * 9 一双 { C 2 一 c Ν — ( 基胺基} 苯並 C s ] 異喹啉 ) 於室溫下 » 與拌9 ( 0 • 和 Ν 一 (特 — 丁氣基羰基 ) 乙 1 9 9 0 ) » 2 0 » 2 5 5 9 耳）於吡啶 ( 4 * 0 * 升 ) 之 0 毫升）可得 1 0 8 9 再經過 1 7 克 » 8 0 96 ) > 熔點 2 1 3 C C 1 4 混合物中结晶可 -35 本《張尺度逍用中β B家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) ，熔點 100-103^; 11. 23 ( b r , 1 Η ) .9 . 73 (S, 1 Η ), 12 ( d , 1 Η ) , 7 · 4 d , 1 Η ) , 3 . 6 9)( 4 Η ) , 1. 85 ( m , 4 :質譜分析m/z (相對強 ,278 (7 2. 7) , 5 3 Ν 5 Ο 2之計算分析·· C Ν , 1 8 . 5 5。實測值， 0 ； Ν , 1 8 . 2 0。特—J氣基親基）胺基]乙 —5, 10 —二酮（10g 10克，0.41毫冥耳）嫌二胺（Synth. Coon.,( ;0. 65, 4. 10 毫莫溶液2 4小時。加入水（2 濾，以水冲洗並乾燥（0. 3-216t。由 CHC 1 得到深藍色之固體，熔點2 S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本一^、装· 訂_ 線. Λ 6 Π 6 201735 五、發明説明（） 1 5 一 2 1 6 ν 9 1 Η Ν Μ R ( b Γ t 1 Η ) » 1 0 • 9 6 ( S » 1 Η ) $ 8 • 9 0 ( d 1 Η ) ， 7 * 3 2 ( S » 2 Η ) 9 3 • 5 8 ( m • 4 Η ) » • 5 6 ( S » 1 8 Η ) » 質譜 2 5 ( 1 0 0 » Μ + ) 3 3 9 • 7 ) 〇 C Ζ 7 Η 3 5 Ν 5 0 7 0 Η 9 6 • 7 3 Ν 1 1 1 • 1 8 5 Η $ 6 * 2 9 » Ν 實施例 1 1 6 I 9 一双 { C 2 — ( Ν — 丁基胺基 } 苯並 C g ] 異喹啉 ) 將 6 $ 9 — 二氣苯並 C ( 0 * 2 9 克 t Λ • 1 8毫莫羰基 ) — Ν 一甲基乙烯二胺 ( 其耳） ( J * Μ e d • C h e ) 於無水at啶 ( 5 毫升 ) 中之下 « 攪拌反應混合物2 4 小時小時 0 於減壓下除去溶劑 9 並 C Η Ζ C 1 Ζ ( 5 0 毫升 ) 中 -3 (請先閲讀背而之注意事項洱项寫4^-) 裝· 線· 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 (C D C 1 3 ) 11.07 (br, 1 H ) ， 9. 49 ,1 H ) , 7 . 9 9 .( d , ),5. 30 (br, 2 H 3. 47 ( m , 4 H ) , 1 V· 分析m/z (相對強度）5 (51. 9) , 5 7 ( 8 7 6之計算分析：C, 61. 3. 32。實測值：C. 6 > 1 2 . 8 8〇氣基羰基一 N_甲胺基）乙 —5 » 10—二圈（10h 〕異喹啉一5, 10 —二嗣耳）加入N — （特一丁氧基 0 . 824 克，4. 73 毫 m . 1 9 9 0, 33, 97 攪拌溶液，於室溫及氮氣壓，接著並於50t下攪拌8 將所得之藍色殘餘物充填於，以5%NaHC03溶液本紙張尺度遑用中a B家樣準(CNS)肀4規格(210x297公*) S1. 2. 20,000 υ 五、發明説明（） ( 2 X 3 0 毫升 ) 冲洗 * 接著再以水 ( 3 0 毫升 ) 冲洗 0 合併之有機相經 Ν a 2 S 0 4 而乾燥並於減壓下蒸發溶劑 0 進行柱狀色層分雄 ( 矽睡 2 3 0 一 4 0 0 網百 9 5 0 克參洗提液 C Η Ζ C 1 Z : A C 0 E t Μ e 0 Η 9 3 : 5 ： 2 ) 以純化藍色殘餘物 9 可獲得由 C Η Ζ C 1 ζ 己院中再結晶之 4 0 0 毫克 ( 6 1 % ) 藍色結晶 > 熔點 1 6 1 • 5 — 1 6 2 • 5 V 〇 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 • 4 9 ( S » 1 8 h ) 9 2 • 9 4 ( S $ 6 Η ) ♦ 3 • 4 5 — 3 • 7 5 ( m • 8 Η ) 7 • 2 5 — 7 • 5 5 ( m » 2 Η ) ; 8 • 1 2 ( d ， 1 Η ) ; 8 • 9 5 ( d » 1 Η ) 9 • 6 2 ( S » 1 Η ) ； 1 0 9 5 — 1 1 2 3 ( m 9 2 Η » 可以 D Z 0 交換）。 (請先閲讀背而之注意事項再蜞窍本11、經濟部中央標準局员工消费合作社印製實施例1 2 6, 9 -双{ 〔#一（胺基）乙基〕胺基}苯並〔8〕異喹啉—5, 10 -二酮（10 i) 由二氟化物9:於氮氣壓力下，將1, 2—二胺基乙烷（8. 72毫升；130. 5毫莫耳）加入化合物9 ( 4. 00克，16. 3毫莫耳*)於吡啶（8 0«升）中之攪拌溶液。在20¾，於水浴中冷卻可減輕稍微放熱反_應之發生。於室溫下攪拌反應混合物34小時，接著冷卻至 _-37-_ 本紙張凡度逍用中β困家樣準(CNS)肀4規格(210x297公龙> S1. 2. 20,000 201735 Λ 6 ΙΪ6 五、發明説明（）經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 -5 V 3 0 分鐘 > 於氮氣流下利用吸力分離固鼷，並於 3 0 V • 真空下乾燥隔夜 0 所«得之粗産物 (6.0 7 克 ) 先閲讀於4 0 C下溶解於甲酵 ( 2 0 毫升 ) 並以二氣甲烷 ( 1 0 背而之〇毫升）和正一己院 ( 3 0 0毫升）再沈澱而使之再结晶注意 ,可獲得 5 1 2 克 1 0 i 之 m 色固體〇事項 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ； 1 1 * 1 0-11 • 3 0 填 % (2 m » 2 Η ) » 9 • 5 3 ( S t 1 Η ) .8.9 3 ( d ^ * Ϊ · ,1 Η ) » 8 * 1 3 ( d • 1 Η ) ， 7 • 3 5 ( m 9 2 Η ), 3 • 5 5 ( q » 4 Η ) 9 3 • 1 0 ( t , 4 Η ) 0 ί HP L C L 1 C h Γ Ο S P h e Γ 1 0 0 r Ρ 1 8 , 5 U m 9 洗提液己烷磺酸納2克/升於Η Ζ 0 ：訂 C Η 3 C Ν ·· 二噁院 7 5 2 0 5 » 以 Η 3 Ρ 0 4 使 Ρ Η值為 3 9 入 = 2 4 5 η m ί*; m 速 1 毫升 /分；R t =： 8 k .8 0 分〇馬來酸塩 : 於氮氣壓力下 t 將 1 0 1 之游離驗 ( 3 • 一 5 0 克； 1 0 • 8 毫莫耳 ) 加熱至5 0 V 1 0分鏟而溶於乙醇 ( 1 7 0毫升）和甲醇 ( 3 0 毫升 ) 之混合物中接箸加入馬來酸 ( 2 * 8 7 克 » 2 4 * 7 毫莫耳）於乙醇 ( 3 0毫升）中之溶液〇在 5 0 C下再加熱5分鐘後 9 將混合物冷卻至室溫 9 並置於4 V 2 小時〇在氮氣流中利用吸力分離固體 9 並於真空下 ) 4 0 2 4乾燥可獲得5 • 7 5 克之粗二馬來酸塩 0 於 5 0 V » 上述粗産物 ( 5 7 1 克 )於水（ 9 0 毫本紙張尺度边用中B國家樣準(CNS) 規格(210x297公：!!：） S1. 2. 20,000 -38* Ι ο 2 五、發明説明（） Λ 6 η 6 經濟部屮央橾準局员工消#合作社印製升 ) 中之 m 拌懸浮液中 9 加入乙醇直至獲得 «±9 兀全之溶液 ( 約 3 0 0 毫升 ) * 接著再加入乙醇 ( 4 0 0 毫升 ) 並使混合物冷卻至室溫〇 1 2 小時後 » 利用吸力分離沈澱以乙醇 ( 1 5 毫升 ) 和二乙 m ( 1 0 毫升 ) 冲洗 t 接著於 3 0 • 真空下乾燥 5 小時可 m 得 4 • 2 2 克 1 0 i 之二馬來酸塩 9 熔點 1 7 6 一 1 7 8 V > 直至 2 4 5 才熔化 0 C 1 7 Η 1 9 Ν 5 0 Ζ • 2 C 4 Η 4 0 4 • 1 • 5 Η 2 0 之計算分析 • C 5 1 • 3 7 Η » 5 * 1 7 N » 1 1 • 9 8 〇實 m 值： C 9 5 1 • 3 1 » Η * 4 • 9 9 N » 1 1 * 9 3 〇 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 0 • 9 2 ( b Γ » 1 Η ) 9 1 0 • 8 7 ( b Γ 9 1 Η ) » 9 • 4 5 ( S $ 1 Η ) 1 9 • 0 1 ( m 1 1 Η ) 9 8 • 0 8 ( m « 1 J ) 1 7 * 5 9 ( S 1 2 Η ) » 6 • 0 3 ( S » 4 Η ) * 3 • 7 6 ( b Γ » 4 Η ) t 3 • 0 8 ( m t 4 Η ) f U • V • % 1 • 5 2 8 毫克於水 ( 5 0 毫升 ) 中 % η m ( E 1 % ) ： 6 4 1 ( 2 7 1 » 5 9 7 ( 2 4 5 ) I 3 1 3 ( 9 8 ) • 2 7 3 ( 2 5 7 ) t 2 4 6 ( 4 7 9 ) 0 氫氮酸塩 ( a ) 由胺 1 0 i • • 將氰化氬氣鳢經粗胺於氛仿中之溶液蒸躕直至溶液不呈藍色〇過濾固 « 並乾燥 9 可産生深藍之吸濕固體 ( 0 * 1 7 4 克 • 2 6 % ) » 熔點 2 0 9 一 2 1 2 V • • 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 0 9 1 ( b (請先閲請背而之注意事項#填寫本|4, 裝< 訂- 線< 本紙張尺度逍用中a國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙） S1. 2. 20,000 -39- 201*735 五、發明説明（） Γ 9 2 Η ) » 9 * 4 4 ( S » 1 Η ) 9 ♦ 0 1 ( d $ 1 Η ) ， 8 • 2 3 ( b Γ 9 4 Η ) » 8 * 9 0 ( d » 1 Η ) * 7 * 7 4 ( S 參 2 Η ) » 3 • 8 4 ( m 9 4 Η ) t 3 ♦ 2 0 ( m * 4 Η ) 〇 C 1 7 Η 1 9 Ν 5 0 2 • 2 Η C 1 • 4 Η Z 0 之計算分析 > C * 4 4 • 9 4 * t Η > 6 • 4 3 f Ν 1 1 5 • 4 1 〇實测值： C 1 4 4 * 5 2 Η > 5 * 2 9 N 1 4 * 5 3 〇白由態胺可藉由將 m 酸固腥加人該 N Μ R 樣品中而獲得〇 X Η Ν Μ R 之分析可顯示白由態胺之存在〇 ( b ) 由 t — Β 〇 C 類似物 1 0 之去保護將氯化氫氣體經 1 0 g ( 0 * 1 6 0 克 • 0 ♦ 3 0 毫莫耳 ) 於無水氯仿 ( 1 0 τίτ 笔升 0 中之溶液蒸睡 3 0 分鐘〇過濾並乾燥深藍色之固體 ( 0 • 1 1 5 克 » 9 5 % ) 熔點 2 1 3 — 2 1 5 1 由 1 Η Ν Μ R 分析可確認其结構為 1 0 i 之氫氛 (請先WJ讀背而之注意事項洱蜞寫本广、化物塩。實施例1 3 · 經濟部中央標準局貝工消许合作社印製 6, 9 —双（〔2 — （乙醛胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉 _5, 10 —二酮（10j) 採用化合物旦和1, 2—二胺基乙烷重覆實施例12 之步费[,並將原始反鼷混合物應用於矽睡柱。於柱中加入乙酸酐（30毫升）並靜置15分鐘。以1 :4CH3〇

H : CC 13洗提主畏之藍色皤份1 0 j ,其並由C H C __ 本紙张尺度边用中ΗΗ家«準(CNS)T4規格(210x297公釐） si. 2. 20,000

If： ¾ Γ 20λ

6 y} I 五、發明说明（）經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1 3 C Η 3 0 Η 混合物中結晶而 m 得藍色固 m ( 0 ♦ 2 4 0 克 > 3 5 % ) f 熔點 1 5 5 一 1 5 6 V 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 1 • 1 2 ( t • 1 Η ) 9 1 1 * 0 2 ( t i 1 Η ) » 9 * 4 2 ( S 1 Η ) » 8 • 9 5 ( d 9 1 Η ) » 8 * 1 5 ( b Γ 1 2 Η ) t 8 * 0 3 ( d 9 1 Η ) t 7 • 6 2 ( S » 2 Η ) t 3 * 5 7 ( m » 8 Η ) • 1 . 8 3 ( S t 6 Η ) » 質譜分析 m / Ζ ( 相對強度 ) 4 0 9 ( 2 * 5 t Μ + ) 9 3 3 7 ( 6 • 4 ) » 8 6 ( 1 0 0 ) Ο C X Ζ Η Ζ 3 Ν 5 0 4 之計算分析 * C > 6 1 * 6 0 Η » 5 • 6 7 9 Ν » 1 7 * 1 0 〇實 m 值 - C t 6 1 * 3 7 9 Η 1 5 • 4 2 ; Ν 9 1 5 * 8 9 ο 簧施例 1 4 三氫氮化 6 » 9 — 双 { C 2 — ( 甲胺基 ) 乙基胺基 } 苯並 C 8 ] 異喹啉 — 5 » 1 0 — 二 m ( 1 0 k ) 將乙酵 Η C 1 ( 6 ♦ 7 Ν • 2 • 0 Tg 升 ) 加入 6 1 9 一双 { C 2 — ( •N 一特一丁氣基羰基一 Ν 一甲胺基 ) 乙基 ] 胺基 } 苯並 C S 〕. 異喹啉 — 5 1 0 — 二酮 ( 1 0 h ) ( 4 4 0 毫克 • 0 • 7 9 5 毫莫耳 ) 於 C Η C 1 3 ( 4 0 € 升 ) 中之溶掖 0 反應混合物於氮氣壓及室溫下攪拌 2 4 小時 » 接著過濾以收集所形成之深綠結晶 1 以無水乙酵冲洗並於 4. .0 c 真空下乾燥 « 可得到 9 4 5 毫克 ( 産率 9 4 % ) 之纯産物 • 熔點 1 8 8 V d e C ( D S C 分析 ) -4 1- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本r' 本姝張尺度遑用中曲B家«準（CNS)T 4規格（210x297公*) S1. 2. 20,000 20 經濟部屮央標準局貞工消费合作社印製 Π 6_ 五、發明説明（) Ο C19H26CI3N5O2. 2H2 0 之元素的計算分析：C, 46. 51;H, 6. 03;N, 1 4 · 1 4 ； C 1 2 1 . 32〇HPLC (Lichrosper 10〇RP18,5 微米；洗提液 K2HP04 2 5 m M.正一C7 Hi 5 S03 Na2毫克/毫升於水：CH 3 CN:二噁烷80:15:5中，以HC104使pH 為 2. 7; λ275ηιη,流連 1 毫升 / 分，Rt 20 .1 1 分）。 U . V . , 1. 07毫克於20. 0¾克水中：nm (El%) :641 (2 9 0) ； 5 9 7 (2 6 7) ； 3 13 (10 6) ； 2 7 3 (2 7 8) ； 2 4 7 (4 8 6) Ο 1 H NMR ( D 2 0 ) 2. 75 ( S , 6 Η ) , 3 .30-3. 45 ( m , 4 Η ) , 3. 8 0 - 3. 95 ( m , 4 Η ) , 7. 38 (a, 2 Η ) ； 8 . 17 ( d , 1 Η ) , 8' 8 5 % ( d , 1 H ) , 9. 27 ( s , 1 H ) 〇實施例1 5 6, 9_双〔（2 —羥乙基）胺基〕苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮（11a) 於室溫下攪拌二氣化物！（1. 0克，4. 1毫莫耳 )和2 —胺基乙醇（2. 5克，40. 8毫莫耳）於吡啶 -4 2- 本紙張尺度逍用中a S家楳準(CNS)肀4規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本^、 S1. 2. 20,000 2 cc ο t Jl Λπ 五、發明説明（) 經濟部中央橾準局貝工消#合作社印製 ( 7 € 升 ) 中之溶液 1 8 小時〇將混合物傾倒入水 ( 5 0 € 升 ) 中 > 並遇濾和乾燥産物 1 1 a ( 1 • 2 6 克 9 9 4 % ) » 熔點 2 3 6 一 2 3 9 0 由甲醇中再結晶可得暗藍色之針狀物 9 熔點 2 3 7 一 2 3 9 V • « 1 Η N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 1 • 2 8 ( t t 1 Η ) > 1 1 • 1 9 ( t » 1 Η ) » 9 • 4 3 ( S » 1 Η ) » 8 • 9 4 ( d 9 1 Η ) » 8 • 0 3 ( d 9 1 Η ) • 7 • 5 6 ( S f 2 Η ) » 5 • 0 1 ( t ， 2 Η ) » 3 • 6 9 ( m f 4 Η ) » 3 * 5 4 ( m « 4 Η ) 〇 C 1 7 Η 1 7 Ν 3 0 4 之計算分析 C I 6 2 • 3 8 ； Η $ 5 • 2 5 • Ν 9 1 2 • 8 3 〇實测值 • • C 9 6 2 * 2 1 ； Η 1 5 • 1 2 ； Ν 9 1 2 • 5 0 〇實施例 1 6 6 9 — 双 C ( 2 一甲焼磺睡氣基乙基 ) 胺基 ] 苯並 C S ] 異喹啉一 5 » 1 0 — 二酮 ( 1 1 b ) $ 於室溫及氮氣狀況下 > 攪拌 1 1 a ( 0 • 3 0 克 > 0 « 9 2 毫某耳 ) 無水 m 啶 ( 4 毫升 ) 中之溶液 1 0 分鐘 » 加入甲院磺醛 m ( 0 2 4 克 1 2 • 0 7 毫莫耳 ) 9 並攪拌混合物 2 0 分鐘 0 将混合物於冰水 ( 2 0 毫升 ) 中驟冷 f 並過濾固驩〇由氯仿 — 輕油混合物中結晶可得到一藍色固龌 ( 0 . 2 9 4 克 > 6 6 % ) • » 焰點 1 1 6 — 1 1 8 V » X Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 0 * 9 8 ( b Γ 9 2 Η ) 9 9 . 5 9 ( S » 1 Η ) 参 8 9 7 ( d 9 1 Η ) 9 8 (請先閲請背而之注意事項再项寫本頁/ 裝· 線· 本紙張尺卑遑用中曲B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公Λ) δΐ. ι. /υ,υυυ 五、發明説明（） • 0 9 ( d 9 1 Η ) 9 7 • 3 8 ( d r 1 Η ) * 7 . 3 4 ( d 9 1 Η ) 9 4 • 5 0 ( t t 4 Η ) > 3 • 8 3 ( q 9 4 Η ) 9 3 • 0 9 ( S » 6 Η ) Ο C 1 9 Η 2 1 Ν 3 0 8 S ζ 之計算分析 • C * 4 7 • 2 0 ! Η ♦ 4 ♦ 3 9 ； Ν * 8 6 9 Ο 實測值： C » 4 6 8 0 ; Η » 4 ♦ 3 1 ； Ν » 8 . 4 8 〇實施例1 7 6, 9 —双{ 〔2 — 〔（2 —翔乙基）胺基〕乙基）苯並

I 〔g〕異喹啉 10—二酮（101) (a)由 mosylate (1 lb)開始於室溫及氮氣壓下，攪拌1 1 b ( 〇 . 4 0克，0 · 83毫莫耳）和2 — （三甲基甲矽烷氣基）乙胺（2. 2 1克，16. 5毫莫耳）於吡啶（5. 〇毫升）中之溶液經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 48小時。於氮流中除去吡啶，並將殘餘物溶於二氮甲烷中。以飽和磺酸#納冲洗溶液，並經硫酸納而乾燥。除去溶剤後剩下藍色油，將其於真空下乾燥過夜。於矽醪柱上色靥分離可得到S i ~0鍵的裂解而産生10 1。以1 : 5:5Et3 N:CH3 〇H:CHCl3 混合物洗提上述産物。濃縮可得到101之油N M R ( C D C 1 3 ) 11. 19 ( b r , 1 H ) , 11. 06 (br, 1 H ) , 9. 46 ( S , 1 H ) , 8. 83 ( d , 1 H ) __________ -44- S1. 2. 20,000 本紙度遑用中曲國家楳準(CNS) T4規格(210x297公龙) 5ΛΛ •7 i• ο 2 66 ΛΠ 五、發明説明（）經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 * 7 • 9 8 ( d $ 1 Η ) $ 6 • 9 8 ( S t 2 Η ) » 3 • 8 2 ( m > 4 Η ) » 3 • 5 2 ( m • 4 Η ) » 3 * 0 7 ( t 4 ) » 2 • 9 6 ( m $ 4 Η ) » U • V • ( 2 一甲氧基乙酵 ) 5 7 0 ( S h Ε = 7 2 0 0 ) f 6 1 2 ( E = 1 3 9 2 0 0 ) 参 6 5 8 ( Ε = 1 4 9 0 0 0 ) 〇 ( b ) 由二氟化物 ( 9 ) 開始於 0 V 参氪氣壓力下 * 將 2 一 C ( 2 一羥乙基 ) 胺基 3 乙胺 ( 6 • 1 9 毫升 » 6 1 * 2 m 莫耳 ) 加入化合物 9 ( 1 * 0 0 克 4 • 0 8 毫其耳 ) 於毗症 ( 3 0 m 升 ) 之 m 拌懸浮液〇 1 小時後 » 使反應混合物回到室溫並置於此溫度下 3 小時 0 將反應混合物進行矽膠 1 柱 ( 1 0 0 克 ) 之色層分離 » 並先以 C Η C 1 3 • C h 3 〇 h 9 0 .： 1 0 洗提 f 再以 c Η C 1 3 C Η 3 0 Η 8 5 ： 1 5 和 C Η C 1 3 ： C Η 3 0 Η ·· Ν Η 4 0 Η 8 5 ·· 1 5 ·· 1 洗提〇收集含有躕份之産物 t 除声溶劑後再將殘餘物經第二次的矽膠 9 5 克 ) 柱色層分離而純化 » 以濃度從 9 6 : 5 * 0 至 8 0 ί 2 0 : 2 之 C Η C 1 3 ： C Η 3 0 Η ： Ν Η 4 0 Η 洗提 0 以 C Η Ζ C 1 Ζ Ε t 0 Η 9 6 ： 4 洗提第 1 级之基本鋁氣 ( 2 5 克 ) 而作最後的纯化 % 可得到甲烷 ( 1 0 毫升 ) 之混合物中结晶可得到 1 0 1 ( 1 4 2 毫克 ) 〇馬來酸塩 : 於氮氣壓下將 g 由態胺 1 0 1 ( 1 3 8 —ς - (請先閱讀背而之注意事项#填寫本裝< 訂- 線- 本紙张尺度逍用t a Η家榲準（CNS) ΤΜ規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 一 -* 1 20 66 ΛΒ 五、發明説明（）經濟部屮央標準局貞工消伢合作社印製毫克； 0 * 3 3 4 毫莫耳 ) 溶於乙酵 ( 6 毫升 ) 中 % 並於室溫下加入馬來酸 ( 8 7 m 克 * 0 * 7 5 毫莫耳 ) 於乙醇 ( 3 毫升 ) 中之溶液〇於 4 V 下冷卻 3 小時後 » 以吸力於氮流下分離所得之藍色結晶 % 以乙醇 ( 1 毫升 ) 和二乙 m ( 2 毫升 ) 冲洗 » 並於 4 0 V > 真空下乾燥 9 可獲得 1 0 1 ( 1 6 0 毫克 ) 之二馬來酸塩 » 熔點： 1 3 2 — 1 3 3 V » 1 Η N Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) 1 0 • 9 4 ( b Γ % 1 Η ) 1 1 0 • 8 8 ( b Γ • 1 Η ) 9 9 • 4 7 ( S » 1 Η ) » 9 • 0 2 ( d » 1 Η ) • 8 • 6 0 ( b Γ • 2 Η ) $ 8 • 0 9 ( d » 1 Η ) t 7 • 6 3 ( S * 2 Η ) • 6 * 0 1 ( S t 4 Η ) » 5 * 3 2 ( b r t 2 Η ) t 3 • 8 9 ( m • 4 Η ) 9 3 * 3 7 ( m 参 4 Η ) • 3 • 2 6 ( m > 4 Η ) t 3 • 1 2 ( m » 4 Η ) Ο U • V • 1 • 3 5 5 毫克於 Η Z 0 ( 2 5 霉升 ) 中 ·· η m ( E 1 % ) 6 4 1 ( 2 2 0 ) » 5 9 8 ( 2 0 8 ) 9 3 1 2 ( 8 5 ) 9 2 7 2 ( 2 2 1 ) t 2 4 6 ( 4 0 6 ) ο C ζ X Η Ζ 7 » N 5 0 4 * 2 C 4 Η. 4 0 4 • Η Ζ 0 之計算分析 : C * 5 2 • 5 2 < Η 9 5 • 5 7 N > 1 0 • 6 4 實測值 J C 9 5 2 4 9 ； Η 9 5 5 6 ； Ν ； 1 0 . 6 1 〇實施例1 8 6, 9 —双{ 〔2 — （2 —甲氣基乙胺基）乙基〕胺基）本紙张尺度边用中國B家樣準(CNS)肀4規格(210X297公龙） 81. 2. 20,000 閲讀背而之意事項填 % 線 201735 Λ 6 η 6 一經濟部屮央標準局员工消^合作社印製五、發明説明·（) 苯基 C 8 ] 異楼啉 — 5 9 1 0 一二酮 ( 1 0 m ) 於室溫 9 氣 m 下參 m 拌 1 1 b ( 0 * 1 5 克 $ 0 • 2 1 毫其耳 ) 和 2 一甲氣基乙胺 ( 0 * 4 7 克参 6 % 2 0 毫其耳 ) 於吡啶 ( 2 • 0 毫升 ) 之溶液 0 於真空下去除吡啶和過剩之胺 0 將殘餘物溶於二氯甲焼中，以飽和碩酸氫納溶液冲洗參並經疏酸 m 乾燥〇在去除溶劑時 9 殘餘物於矽膠上進行柱狀色層分離 » 以 1 ： 1 C Η 3 0 Η * C Η C 1 3 洗提而鈍化〇由乙酵和丙院混合物中結晶可得到丄 0 m ( 0 • 0 9 1 克 9 6 6 % ) 熔黏 1 7 4 — 1 7 5 V 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 * 0 8 ( b Γ > 1 Η ) » 1 0 • 9 7 ( b Γ % 1 Η ) » 9 • 5 6 ( S » 1 Η ) » 8 • 9 0 ( d » 1 Η ) » 8 • 0 5 ( d » 1 Η ) 9 7 * 3 1 ( S » 2 Η ) » 3 • 6 2 ( m 1 8 Η ) 参 3 • 4 3 ( S 9 6 Η ) • 3 * 0 8 ( t f 4 Η ) » 2 • 9 4 ( t » 4 Η ) » 2 • 6 6 ( b Γ S » 2 Η ) > 質譜分析 • m / Ζ ( 相對強度 ) 4 4 1 ( 1 0 0 • Μ + ) t 3 5 4 ( 5 7 • 4 ) 1 2 6 6 ( 5 * 5 ) » C ζ 3 Η 3 1 Ν 5 0 4 之計算分析 C 9 6 2 * 5 7 9 Η 9 7 • 0 9 Ν 9 1 5 ♦ 8 6 〇實測值 * * C t 6 2 • 5 1 > Η 6 • 9 2 » Ν » 1 5 * 4 7 〇實施例 1 9 6 » 9 一双 { C 2 一 ( 2 MB 羥乙氧基 ) 乙基 ] 胺基 } 苯基本紙張尺度逍用中SB家《準(CNS)T4規格（210x297公龙) (請先閲請背而之注念事項办填寫本f -裝< 訂- 81. 2. 20,000 7 201735 五、發明説明（） Λ 6 η 6 C 8 ] 異囔啉 — 5 » 1 0 一二 _ ( 1 1 C ) 將 2 — ( 2 — 胺基乙氣基 ) 乙醇 ( 4 4 6 毫克参 4 • 2 5 毫莫耳 ) 於吡啶 ( 1 毫升 ) 中之溶液加入化合 ψ 9 ( 1 0 0 毫克 ί 0 • 4 1 m 莫耳 ) 於吡啶 ( 1 毫升 ) 中〇混合物於室溫下摟拌 4 5 小時〇經缓慢之氮氣流而去除過剩之胺和吡啶 * 並將殘餘固體置於真空下隔夜 0 於該固醱中加入飽和之冷 N a C 1 溶液 » 並以氯仿 ( 6 X 2 5 毫升 ) 萃取産物 0 萃取物經硫酸镁而乾燥 I 並於旋轉蒸發器上濃縮可産生 1 4 0 毫克 ( 8 2 % ) 之産物 1 1 C 熔點 9 7 — 9 9 t： 0 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 • 1 5 — 1 1 • 3 5 ( 2 m » 2 Η ) » 9 • 6 0 ( S 9 1 Η ) » 8 • 8 5 ( d 9 1 Η ) > 8 • 0 8 ( d * 1 Η ) » 7 • 3 0 ( m » 2 Η ) t 3 • 8 5 ( m « 8 Η ) » 3 • 5 7 — 3 ♦ 7 5 ( 2 m t 9 Η ) > 2 7 5 一 3 2 5 ( b Γ S 9 1 Η ) 〇 (請先閲讀背而之注意事項#堺寫本产、訂線實施例2 Ο · 經濟部屮央捣準局员工消坨合作杜印31 6，9 一双（〔3 — （胺基）丙基〕胺基}苯並〔g〕異接啉—5， 1 ◦—二 9i(l2a) (1)自由態胺：將1，3 -二胺丙烷（870毫克，1 1. 76毫莫耳）於氱仿（3毫升）中之溶液加入旦（3 00毫克，1. 22毫其耳）於氣仿（6毫升）中。於室溫下搜拌紫色混合物16s小時。過濾混合物，並以氯仿一N: 楳家 a 國中用 Λ Λ 尺 5k 紙本 ¾) >公一207 81. 2. 20,000 Η 6五、發明説明（）經濟部中央標準局员工消赀合作社印製冲洗該塩類〇藉由旋轉蒸發 9 除去溶劑並將殘餘物置於真在：先空下過夜 > 可得到 2 9 0 毫克 ( 9 3 % ) 之 1 2 a 1 T L 閲 . ifi . C ( 矽膠 9 2 5 % Μ e 0 Η / 7 5 %氯仿/少數幾滴之氫靖· 而 · 之 · 氣化銨溶液 ) 顯示藍色之點 ' 熔點 1 0 5 ( 軟化 ) 1 1 注 · 意· 2 — 1 1 5 V 〇 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) 1 1 事：項. # . 1 5 ( m 1 1 Η ) t 1 1 • 0 5 ( m » 1 Η ) > 9 • 4 5 堝· % · ( S 9 1 Η ) f 8 • 9 0 ( d % 1 Η ) » 8 • 0 ( d * 1 本· Η ) 1 7 * 5 5 ( b Γ S » 2 Η ) « 3 • 5 ( b Γ m * 4 Η ) > 4 * 6 5 ( t f 4 Η ) % 3 • 7 5 ( t » 4 Η ) > 裝 1 • 7 5 ( t $ 4 Η ) 0 C X 9 Η ζ 3 Ν 5 0 Ζ 之計算分析 • C » 6 4 * 5 7 Η * 6 * 5 6 Ν * 1 9 * 8 1 實訂測值 C > 6 5 ♦ 0 0 Η » 6 * 5 0 Ν » 1 9 * 7 8 〇 k ( 2 ) 馬來酸塩 * 將馬來酸 ( 1 1 毫克 9 0 • 8 6 毫莫耳）於甲醇中之溶液加入 1 2 a ( 10 0 毫克 » 0 • 2 8奄莫耳）溶於甲醇 ( 2 毫升）和 >乙酸乙酯 ( 2毫升）中之溶液 0 加入更多之乙酸乙酯可獲得一藍色沈澱 9 其再經過濾及真空下乾燥 ( 1 2 0 毫克 9 7 9 % ) t 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 1 * 1 0 ( t » 1 Η ) $ 1 1 • 0 0 ( t » 1 h ) 9 9 • 4 5 ( S 9 1 Η ) » 8 • 9 5 ( d t 1 Η ) ， 8 • 0 5 ( d $ 1 Η ) 1 7 * 7 5 ( b Γ f 4 Η ) 1 7 • 6 0 ( S % 2 Η ) » 6 • 0 ( S t 4 Η ) 9 3 • 6 0 ( m 4 -do-______ 本紙張尺度边用中曲Η家榣準(CNS)〒4規怙（2丨0x297公龙) 81. 2. 20,000 2013^5-:- 五、發明説明（） Λ β Η 6

Η ) 9 2 * 9 5 ( t t 4 Η ) t 1 * 9 5 ( m • 4 Η ) 〇 C Ζ 3 Η 2 7 Ν 5 0 6 之計算分析： C > 5 8 • 8 4 » * Η » 5 • 8 0 » Ν ， 1 4 * 9 2 〇實測值： C > 5 8 ♦ 7 5 9 Η 9 5 • 7 0 t N » 1 4 • 8 5 〇實施例 2 1 6 > 9 一双 { C 4 一 ( 胺基 ) 丁基 ] 胺基 } 苯並 C g ] 異喹啉一 5 > 1 0 一二酮 ( 1 2 b ) ( 1 ) 白由態胺：將 1 9 4 一 —. 胺烷 ( 9 6 0 毫克 % 1 0 * 9 毫莫耳 ) 於氮仿 ( 3 毫升 ) 中之溶液加入 9 ( 3 1 9 毫克 * 1 3 毫奠耳 ) 於氱仿 ( 6 毫升 ) 中 0 於室溫下 m 拌紫色之反應混合物 2 1 7 小時 ( 9 天 ) 0 過濾以去除沈澱之塩 1 並於缓慢氮流下濃縮濾液可産生 g 由態胺 1 2 b ( 4 0 〇毫克 » 8 〇 % ) • Τ L C (矽膠 i 2 5 % Μ e 0 Η / 7 5 % C Η C 1 3 / 少數幾滴之氫氣化銨水溶液 ) * 熔點 801C (軟化）90 — 92t。1 Η NMR (DM (請先閱讀背而之注意事項再堺窍4ΙΪ) 經濟部屮央標準局C3：工消"合作杜印製 6 d I o s Η 1Χ m /tv 5 E /1- 5 ο

H 1X H s /f\ 2 4 9 H 1X d /Ι ο 9 8 H 1± d yfv o 8 H 2 s Γ b /IV 5 7 3 ON 7 7 . 2 1 H » 1 \/ 2 H c 4 〇 » \t/ m H (4o , 6 m /IV 2 5 ，4 \—/ · Η 1 4 , » \—/ m H (4 5 , 4 m N 5 ·,9 3 · 16 7 H H 6 ; 2 2 . 1 4 . 6 6 , 6 c c 值 : 測析賁分〇算 6 計 3 之 . 2 8 ο 1 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)^規格（2】0X297公；¢) 81. 2. 20,000 5 ΟΛ »7 1 20 6 » 五、發明説明（）經濟部屮央標準局Α工消ff合作杜印製 > N 9 1 7 * 4 2 0 ( 2 ) 馬來酸塩：將馬來酸 ( 1 1 6 毫克 t 1 毫莫耳 ) 於乙酸乙酯 ( 4 毫升 ) 中之溶液加入 1 2 b ( 1 2 4 牽克 * 0 • 4 0 毫莫耳 ) 於甲醇 ( 6 毫升 ) 和乙酸乙酯 ( 8 毫升 ) 中之溶液 0 可分離出藍色油並將混合物置於冷藏室中過夜 0 傾分以去除溶劑 1 並以乙酸乙酯徹底地冲洗殘餘固髏 » 可得到藍色 1 高吸濕之固體， 1 2 5 毫克 ( 6 3 % ) 〇 1 Η N Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) 1 1 • 2 0 (, 1 h Η ) » 1 1 • 1 0 ( m » 1 Η ) > 9 • 4 5 ( S » 1 Η ) • 8 • 9 5 ( d t 1 Η ) 9 8 • 0 5 ( d » 1 Η ) • 7 * 7 0 ( b Γ S » 4 Η ) ， 6 • 0 0 ( S > 4 Η ) > 3 ♦ 5 5 ( m 9 4 Η ) $ 2 * 8 5 ( m > 4 Η ) f 1 * 7 0 ( m » 8 Η ) » C Z 9 J 3 t N 5 0 1 之計算分析 C » 5 6 ♦ 7 6 Η » 5 * 7 5 N 9 1 1 • 4 1 〇實测值 * C » 5 3 • 6 5 5 Η 9 6 * 1 0 ； N 参 1 0 * 0 5 〇實施例 2 2 » 6 • 9 一双 { f 3 一 ( 二甲按基 ) 丙基胺基 } 苯並 r 8 3 異 m 啉一 5 * 1 0 一二酮 ( 1 2 C ) 將 3 一二甲胺基丙胺 ( 7 0 0 毫克 9 6 • 9 毫莫耳 ) 於吡啶 ( 2 毫升 ) 中之溶液加入化合物 9_ ( 1 0 0 毫克 9 0 • 4 1 毫莫耳 ) 於吡啶 ( 2 毫升 ) 中〇於室溫下攥拌混合物 1 2 0 小時 0 於缓慢之氮氣流中去除過剩之二胺和吡 ζ 1 - (請先Mllf背而之注意事項#艰窍本裝- -5 _ 本紙张尺度遑用中國Β家標準（CNS)甲4規格(210X297公没） 81. 2. 20,000 Η 6 五、發明説明（）啶 9 並將殘餘物置於真空下 >nt as 以氣仿 ( 4 X 2 0 毫升 ) 萃取乾燥並以旋轉蒸發濃縮 0 將藍而純化〇起初之洗提液為 1 0 為 2 .5 % 甲醇 / 7 5 % 氯仿〇加入 2 5 % 甲醇 / 7 5 % 氰仿縮可得 9 2 毫克 ( 5 5 % ) 所 0 7 一 1 0 9 V 〇 1 Η N Μ 0 0 — 1 1 * 2 0 ( 2 m » 2 ) > 8 • 9 3 ( d 1 1 Η ) t • 3 7 ( S ， 2 Η ) % 3 * 5 ( m • 4 Η ) t 2 * 3 5 ( S > 4 Η ) 〇實施例 2 3 6 f 9 — 双 { C 2 — ( 乙胺基異喹啉一 5 . 1 .〇 — 二 m ( 1 將 Ν — 乙基乙烯二胺 ( 4 於吡啶 ( 1 毫升 ) 中之溶液加 * 4 0 毫其耳 ) 於吡啶 ( 1 毫物 6 6 小時 0 於缓慢氮氣流下將殘餘物質置於真空下過夜〇洗氣仿兩次〇將氛仿萃取物經夜〇將殘餘物加入冷水中並 0 將 m 取物經 Ν a Z S 0 4 色固體經矽膠進行色厣分離 96 甲醇 / 9 0 % 氛仿 » 接著産物藉由將少置之 S 氣化鈉中而洗提〇將上述洗提物濃想要之産物 1 2 C t 熔點 1 R ( C D C 1 3 ) * 1 1 ♦ Η ) t 9 • 6 3 ( S 9 1 Η 8 • 1 2 ( d • 1 Η ) » 7 5 ( q $ 4 Η ) % 2 * 5 5 * 1 2 Η ) t 2 0 0 ( m 經濟部屮央捣準局员工消伢合作社印3i )乙基〕胺基}苯並〔8〕 On) ◦0毫克，4. 5毫冥耳）入化合物1(98毫克，0 升）中。於室溫下HI拌混合除去吡啶和過剩之二胺，並接著加入氯仿，並以冷水冲 Mg S〇4乾燥，並以旋轉本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙) 81. 2. 20,000 201735 五、發明説明（） Λ (i η 6 蒸發去除溶劑〇以 5 % 甲酵 / 9 5 % 氣仿為起始洗提液 » 將所得藍色固體經矽膠進行柱狀色層分離而純化〇將洗提液逐漸地改變為 5 % % I 0 % 接箸為 5 0 % 甲酵於氣仿中之溶液 0 以 5 0 % 甲醇 / 4 8 % 氣仿 / 2 % 氳氣化銨洗提所得産物 0 除去溶劑可 m 得 3 2 毫克 ( 2 I % ) 之産物 ( I 0 η ) t 熔點 I 0 I — I 0 2 t： I Η N Μ R ( C D C I 3 ) I I ♦ I 0 ( m » I Η ) » I I • 0 0 ( m 9 I Η ) 9 9 • 6 ( S » I Η ) » 8 • 9 ( d 9 I Η ) 9 8 • 〇 5 ( d » I Η ) 9 7 • 3 ( m > 2 ) » 3 • 5 5 ( m » 4 Η ) t 3 • 0 ( t > 4 Η ) 9 2 9 • 8 ( q 9 4 Η ) » I I 5 ( t » 6 Η ) Ο (請先閲讀背而之注意事項再填寫本π; 裝- 訂· 線' 實施例2 4 6, 9 -双（〔2 — （丙胺基）乙基〕胺基}苯並〔s〕異喹啉一 5, 1——二嗣（100) 將N-丙基乙烯二胺（403毫克，4. 0毫莫耳）於吡啶（1毫升J中之溶液加入化合物兰（98毫克· 0 經濟部屮央榣準局员工消1f合作社印製 .40毫莫耳）於吡啶（1毫升）中。於室溫下攪拌反應混合物24小時，並於缓慢之氰氣流下濃缩。將殘餘物質置物真空下過夜。於殘餘物中加入冰水•並以氯仿 0毫升）举取水溶液層。将萃取物經硫酸鎂乾燥·並以旋轉蒸發去除氯仿。將藍色固髏經矽醪進行柱狀色層分離而純化。起始洗提液為5%甲醇/9 5%氯仿，接著將甲醇 ____- R ^ -__ - 本紙張尺度逍用中8 8家標率（〇胳）肀4規格(2】0><297公龙） 81. 2_ 20,000

If α ϊ 204 A 6 It 6 五、發明説明（）經濟部·+央櫺準局貝工消1Ϊ·合作社印製之量漸增為 I 0 % > 2 0 % > 3 0 % I 4 0 % 和 5 0 % 0 所想要的化合物可採用含有部分氫氧化銨之 6 0 % 甲醇 / 4 0 % 氣仿洗提〇除去洗提液可獲得 5 0 毫克 ( 3 0 % ) 之産物 ( I 0 Θ ) > 熔黏 I 0 5 一 I 0 6 V 0 I Η N Μ R ( C D C I 3 ) I I ♦ I 5 ( m » I Η ) » I I * 0 5 ( m • I ) 9 9 • 6 ( S S » I Η ) 9 8 • 9 ( d » I Η ) % 8 • I 0 ( d » I Η ) , 7 * 3 ( m % 2 Η ) » 3 • 6 ( m I m I 4 Η ) » 3 * 0 ( t » 4 Η ) > 2 • 7 5 ( t > 4 ) • I • 6 ( m » 4 Η 9 Η Z 0 峯重叠 ) 0 • 9 5 ( t » 6 Η ) 0 實施例 2 5 6 t 9 一双 { C 2 一 ( 異丙胺基 ) 乙基胺基 } 苯並 C 8 ] 異喹啉 — 5 » I 0 一二酮 ( I 0 P ) 将 N 一異丙基乙烯二胺 ( 4 5 0 毫克 • 4 • 5 毫莫耳 ) 於吡啶 ( 2 毫升 ) 中之溶液加入化合物 9_ _ ( I I 0 毫克 > 0 • 4 5 毫莫耳 ) 於吡啶 ( I 毫升 ) 中 Ο 可形成瞬時似高錳酸塩之有色物質〇於室溫下 m 拌混合物 4 0 小時 0 於缓慢之氮氣流中除去吡啶和過剩之二胺参並將殘餘物置於真空下過夜〇加入氛仿 ( 2 0 毫升 ) 後再加入冰水〇因藍色之有色物質於水溶液層出現，故以氯仿 ( 4 X 2 5 毫升 0 萃取〇將合併之萃取物經 Μ 8 S 0 4 乾燥 • 並以旋轉蒸發去除溶劑〇以氣仿為起始洗提液 t 接著改麥為 2 % % 5 -Fi 4 - (請先閲請背而之注意事項孙蜞寫本界、裝· 線· 本紙诋尺度逍用中國Η家標毕（CNS) ΤΊ規怙（2丨0X297公龙） 31. 2. 20,000 201135 五、發明説明（） Λ Π 6 經濟部屮央標準局只工消ίϊ·合作社印製 % t 1 〇 % 9 2 0 % ， 4 0 % 和 5 0 % 甲醇於氣仿中之溶液 t 將所得之藍色固體經矽膠進行柱狀色層分離而纯化〇以 5 〇 % 甲醇 / 4 9 % 氣仿 / 1 % 氫氣化銨從柱層中洗提所得之産物 0 去除洗提液後可獲得 5 6 毫克 ( 3 0 96 ) 所想要之産物 ( 1 0 P ) t 熔點 1 3 6 — 1 3 7 V 〇 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 ► 1 ( t 1 1 Η ) » 1 1 • 0 ( t 9 1 Η ) 1 9 * 6 ( S » 1 Η 0 9 8 • 9 ( d » 1 Η ) 參 8 • 1 ( d 9 1 Η ) » 7 * 3 0 ( m 9 2 Η ) • 3 • 6 ( m » 4 Η ) > 3 • 0 ( t 1 4 Η ) ， 2 • 9 ( m » 2 Η ) 1 * 0 5 ( d % 6 Η ) 〇實施例 2 6 活體外生物學評估：於人類结賜腺癌 L 〇 V 〇細胞上的 Μ T Τ 分析 Μ Τ T 分析傜依照 Μ 〇 S m a η η » τ * » J * I m m U η 〇 1 m e t h 〇 d S * ( 1 9 8 3 ) 1 6 5 9 5 5 — 6 3 和 G Γ re e η 9 L * Μ • » J I m m U η 〇 1 * Μ e t h 〇 d s 9 ( 1 9 8 4 ) 7 0 9 2 5 7 — 2 6 8 〇在使用之前 » 將化合物和參考標準物溶解於適當之溶劑 > 接著並以完全之培養介質稀釋 0 將人類结腸膝癌细胞 L Ο V 〇和對 d 〇 X 〇 Γ U b C 1 η 具抵抗性之副细胞株 ( L 〇 V 〇 / D X ) ( 2 5 X 1 0 4 細胞 / 毫升 ) 佈於 9 6 -m 本紙張尺度边用中國囲家猱準(CNS)T4規格（210X297公龙） 31. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本嚴；裝- 線· Λ 6 Π 6 201735 五、發明説明（) 一孔洞之板上，並於培養介質上預先培養24小時。接著將細胞曝露於藥中144小時，再加入溴化噻唑藍四唑溶液（MTT溶液），接著再培育細胞4小時。去除懸浮物 ,再加入150微升之二甲基亞碾於可溶之forma z a η結晶中。以撤板謓數器於5 7 0 nm讀數並可計算出 50%細胞成長的抑制濃度（IC5i>;撖克/毫升）。結果如表V I所示。閲 ifi 背而之注意事項 # % 本广經濟部屮央標準屌员工消伢合作杜印製本紙张尺度边用中SH家標iMCNS)T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 2

If； CO 明説明發、五 ο V 性 ο 活 L 性和赛 ο 胞 V 細 I Ο 外 V L 體在活物之表合得化所性法表析代分之 T 明 T 發 Μ 本以胞細

X D

化合物. 實施例 t S = ICSO p«/al±S.D. a) LoVo LoVo/Dx B.-I.b) 10a 4 0.045 0.085 1.9 12c 22 0.1510.07 0.36+0.04 2.4 iQb 5 0.29+0,05 0.69+0.1 2.4 10e 8 〜o 5.32±1.55 2.29+0.67 0.4 10d 7 0.20土0.03 0.52+0.15 2.6 ..........................裝.....叮· · . ·線 (請先閲-1*?背而之注意事項#填寫本^) ·* 經濟部屮央標準局Α工消fr合作社印3i l〇l 12 —.，c 0.2U0.08 6.70+1.8 31.8 馬來酸塩 12a 20 ?L·^^"·> 1.6410.02 20.910.72 12.7 本紙張尺度逍用中H S家標準(CNS)T4規格(210X2974*) 81. 2. 20,000 53 i ο2 五、發明説明（）

Hitoxantrone 0.01±〇·〇〇9 0.29+0.1 29.0 Ametantrone 0.33+0.1 33·4±13.9 101.2 Doxorubicin 0,03±0.009 4.28H.8 142.7 b4! (請先閲讀背而之注意事項#艰窍本r) •實施例2 7 活體外生物學之評估：L 1 2 1 0鼠白血球過多症將L 1 2 1 0鼠白血球細胞正常地維持於補充有1 〇 %馬血清谷胺基醛胺，盤尼西林和鏈徽素（s t r e p t omyc in)之McCoy’s 5A介質的懸浮培餐液中，並於37t, 10%二氣化硪和90%空氣之濕化環境中生長。為評估活體外毒性，將每値化合物溶解於二甲基亞通中，並加入1毫升之L 1 2 1 0细胞（1 0s細胞/管）中以獲得最後濃度為0. 0 1, 0. 1和1微克藥/毫升培養液。採用下列計算式計算毎種藥之生長抑制： %生長抑制=1-〔所處理之細胞數/DM SO單獨之細胞數〕X 1 0 0 接箸採用生長抑制資料計算IC so值（抑制5 0%细本紙尺度边用中國B家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙）訂- 線- 經濟部屮央榣準局员工消合作杜印製 81. 2. 20,000 201135_ 五、發明説明（）胞生長所需之藥濃度）。結果如表υπ所示。表 νπ 本發明之代表性化合物與前案之化合物 5 a 在抗 L ] 2 1 0 白血病之活體外细胞毒性活性化合物實施例 I C s 〇 ( 微克 / 毫升） 1 0 a 4 〇 • 0 0 6 1 0 f 9 0 • 0 0 2 1 0 i ( a ) 1 2 0 * 0 5 1 0 1 ( b ) 1 7 0 • 〇 6 5 a ( C ) / 0 1 5 5 裝· (請先閲請背而之注意事項#填寫本 a

C :: 物塩塩合物酸化化來之氯馬案氫二前 !_0 ο 6 C Η 2 塩 C 酸 { 來双馬 I . 9 基胺甲二線· 經濟部屮央標準局EJ：工消赀合作社印製 0二

m e I h 0 c . 1 . 6 , d 2 5 e 1 I M 1 啉 · 1 喹 J 4 異於 2 3 人 1 s等 1 rk ο , 並 h 8 "c 2 } p * 基 a } 瞭 r 5 ] K 8 基 .9 乙 PI 8 2 例施實

V 症多過球血白鼠 8 8 3 P 究研之學物生内體活

V d 7

A 本紙张尺度边用中困a家楳毕(CN5)TM規格(210x29/4;«：) 81. 2. 20,000 201735 Λ 6 Π 6 五、發明説明（）注體 F } 活 D . 於 C-P 胞對 . 细式 i 球方 t 血丨的白 . 内鼠 > 膜 8 腹 3 i 續 3 ί 連 Ρ 内以持脈内維靜鼠而以 2胞， Α 細的 B 値目 D 6 驗於 ο 實由 1 達藉入為注〇射内理察處觀始鼠開老後對時日小每 4 〇 2 用於施並天 , 7 胞和细4 8 , 8 1 3 第 P 於橱劑 0 6 β ο 之 1 内種脈接靜動 { 隻間毎時之存亡生死均内平天之 ο 組： 6 理 C 間處 \ 期個 Τ 究每% 研算定在計決〇。來兆期式獻日下之亡以存死且生其並和錄丨性記 Τ 毒均 S 其物 Μ C\ T% S Μ 之組照對 /V\ XJ. Τ S Μ 之组 m: 理處 (請先閲讀背而之注意事項#堝窍本r·、

T 實基胺双| - 啉 9 喹，異 6 TJ ο 之 04C 1 例並 X 施苯 8 裝. 2 ο 1X 5 T, 和基 } 乙 a)ο 基 1 胺 ί 甲酮二二訂- ( ο { 1 双 · 1 5 9 I ，啉 6 喹之異 2 J 1 8 例 C 施並實苯基塩乙酸 ) 來基馬胺二 ί 酮一二基胺 ο 線- 示，所 a ΧΙΟ ο V 1 t 表物 i 如# m果化與結丨的 Μ 塩性 V 酸活表來多馬過 η a 球血白抗之較比 e η ο Γ 經濟部屮央標準局S3：工消佾合作社印製 0\ R V 【丄 «X Ν ( Α症 X 多 Ν

V ο τ I Μ 和塩酸來馬 - • IX ο Xο 7 過球血白鼠性 8 活 8 瘤 3 腫 Ρ 抗對之本紙张尺度逍用中國B家楳準（CNS) ΤΊ規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000

201T 五、發明説明（） A 6 Π 6 化_合物」劑量 3) T/CX 範圍 4) TOX 5) LTS 對照組儀 100 0/73 0/73 121.馬來酸塩 18 200,188 0/16 0/16 27 203(181-227) 2/32 0/32 111 /// 10a 18 172,156 0/14 27 188,167 3/17 40 183,156 1/16 HIT0X 2 162(154-167) 0/42 3 185(167-217) 4/78 4 118(89-133) 20/24 0/42 0/78 0/24 請先閲 iti 背而注意事項 % 本 ji·— 裝訂 (1) CDF 1雄鼠以靜脈内方式移植1〇6値细胞/毎隻鼠。在腫瘤移植（第0天）後之第1, 4, 7天進行靜脈内之處理。 (2 ) 1 0 i馬來酸塩和Μ I TOX均溶於無菌水中；1 〇 a則溶於檸樣顧1 %中。 (3) 經處理之鼠的平均生存時間/對照組之平均生存時間 X 1 0 0 : (4) 中毒而死之數目/老鼠之结數。 (5) 長期生存者：動物在實驗末期（第60天）已不具腫瘤。本紙張尺度遑用中BS家樣毕(CNyW規格（210x2讥公龙） 81. 2. 20,〇〇〇線經球部屮央櫺準局C3：工消合作杜印级 Λ 6 Η 6 201735 五、發明説明（）實施例2 9 活體内生物學之研究：P 3 8 8鼠白血球過多症（i p/ip, dl, 5, 9) ，以連缅地腹膜内（i P)注射個細胞於DBA 2鼠而雒持P388鼠白血球細胞於活龌内。為達實驗目的，對CDF 1鼠經腹膜内接種l〇e P388掴細胞，並於24小時後開始處理。藥劑於第1, 5和9天經腹膜内施用。每日觀察老鼠之毒性和生存戲兆。記錄於實驗 60天期間死亡之每隻動物的死亡日期。計算每個處理组之平均生存時間（MST),並依下式來決定％丁/(：: %T/C =〔（處理組之MST) / (對照组之MS T ) 〕X 1 0 0 6，9 一双（〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一5, 10 -二銅(1 0 ί )為二，氳氯化物（丄〇 i · HC 1)之形式和二馬來酸埤（1〇 i.馬來酸塩 )(實施例12)之形式與mitoxantrone之抗白血球過多活拉的結果表I X所示。表I X . 1 Q i . H C 1 , 1 0 i.馬來酸塩和Μ I T OXANTRONE (MI T Ο X )對 ASCITIC P388 鼠白血球過多（ip/iP， l, 5, 9) 之抗腫瘤活性本紙張尺度逍用中a a家標準（CNS)TM規格（2]0X297公货） ................).......裝.....!τ: ·線 (請先閲讀背而之注念事項#蜞寫經濟部屮央楛準局β工消ft··合作社印製 81. 2. 20,000

化合物 2) 齊1.1 3) 4) TOX 公斤/天） Ϊ T/C (範圍）’

lOi.HCl

12.5 25 4 6 9 7 4 9 3 6 /8/8/8/8 8 8 8 /// 2/ 馬來酸塩 25 1B5 0/8 0/8 37.5 260 1/8 1/8 MIT0X 1.5 186(160-225) 173(142-205) 6/26 21/42 1/26 1/42 (I ) C D F I鼠經腹膜内注射1 0 6 細胞/鼠；並於腫 (請先閲讀背而之注意事項#埸寫本菸、裝- 經濟部中央標準局貝工消1Ϊ·合作社印製廇移植（第0天）後的第1, 5, 9天作腹膜的處理。 (2) lOi.HCl和10i馬來酸塩均溶於無_之中，且MITOX溶於塩水中。 (3) 經處理之鼠的平均生存時間/對照组之平均生存時間 X 1 0 0 、 (4) 中毒死亡之數目/老鼠之總數。 (5) 在實驗终了（第60天）之長期生存者。實施例3 0 活髏内生物學之研究：L 1 2 1 0鼠白血球過多症（ ip/ip, dl, 5, 9) - -63- - 本紙張尺度边用中a a家樣毕(CNS)T4规怙(210x297公龙） 81. 2. 20,000 線- Λ 6 |{ 6 201735 五、發明説明（）

(a) 以每週地腹膜内（i ρ)注射10s痼细胞於BD F 1老鼠來維持L 1 2 1 0鼠白血球細胞於活體内。為達實驗目的，對老鼠經腹膜内接種10s個L121Q細胞，並於24小後開始處理。於第1, 5和9天施用所想要之藥劑劑量。每日觀察老鼠之毒性和生存激兆。記錄在實驗6 0天期間死亡之每隻動物的死亡日期。計算每個處理组之平均生存時間，並依照下式決定％T/C : %T/C =〔（處理组之MST) / (對照组之MS T ) 〕X 1 0 0 其結果如表X所示。

(b) 以每週地腹膜内（i p)注射10s傾細胞於BD F2鼠來維持L 1 2 1 0鼠白血球細胞於活驩内。為達實驗目的，對CDF1鼠經腹膜内接種10s個L121'0 細胞，並於24小時後開始處理。於第1, 5和9天施用已預定劑量之藥劑。每日觀察老鼠之毒性和生存徴兆。記錄於6 0 -天之實驗期間内死亡的毎隻動物之死亡曰期。計算每値處理組#平均生存時間（MST),並依下式來決定％ T / C : % T / C =〔（處理組之MST) / (對照组之MS T )〕X 1 0 0 其結果如表XI所示。表X 化合物1 0 a , 1 0 i . H C 1和1 〇 1與前案之化合物5 a對L1210白血球過多（ip/ip，本紙張尺度逍用中SB家標準（CNS)甲<1規格（210x297公龙） (請先閲請背而之注意事項#堝寫^貧} 裝- 經济部屮央楳準局员工消合作社印製 81. 2. 20,000 201735 Λ 6 I? 6 五、發明説明（） d 1 , 5, 9)之活髏内抗腫瘤活性的比較。化合物實施例劑量a %T/C LTSf 10a(b^ 4 50 151 10i.HCl(c) 12 25 265 5/6 121.馬來酸塩(d) 12.5 265 4/6 17 25 415 1/6 12.5 313 2/6 以），㈤ / 50 129 (請先閲·>*?背而之注意事項#填窍本經濟部屮央榣準局κχ工消设合作社印5i (a )毫克/公斤，第1 , 5和9.天 (b )化合物10a和5 a溶於D M S Ο ( < 3 5 % )和水中 (c )氫氛化物塩溶於水中 (d) 二馬來酸塩溶於水中 (e) 前案化合物，6, 9 —双{ 〔2_ (二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10,二酮：A. P • Krapcho 等人於 J. Med. Chem. , (1 9 8 5) , 2 8 1124-1126。 (f) 長期生存：於實驗终了（第60天）無腫瘤之動物表X I 化合物1 0 i . HC丨和MIT0XANTR0 ΝΕ (ΜΙΤΟ X)對ASCI TIC鼠白血球過多L1 210 (ip/ip dl, 5, 9)卜）之抗腫活性裝. 線- I- 本紙張尺度边用中®困家楳iMCNS)肀4規格（210X297公没） 81. 2. 20,000 201*735 A 6 Π 6 五、發明説明（化"合物 2) 劑量(毫克/公斤/天）

X T/C 3) 4)

T0X

LTS 5) lOi.HCl • 2 6 1 2

MITOX 5 * 3 1 6 5 0 8 4 5 7 5 8 9 112 1 1 8 8 7 8 B / / / / / 8 8 7 8 8 /// / / 經济部屮央櫺準^工消"合作社印製 (1) 對CDF1鼠i p注射105個細胞/鼠；在腫瘤移植（第◦天）後之第1, 5, 9天開始ip處理。 (2) 10 i. HC1溶於無菌之水中，MITOX溶於塩水中。 (3) 經處理之鼠的平均生存時間/對照組之平均生存時間X 1〇0 (4) 於實驗终了（第60天）之中毒死亡數目/老鼠總數。 (5) 長期生存者：於實驗（60天）终了時無腫瘤之動物。 X此值傜依死亡$老鼠來計算。實施例3 1 活髏内生物學之研究：對鼠Lew i s肺癌和人類Μ Χ-1哺乳癌之抗腫瘤活性 (a )鼠 L e w i s C57bl/6雌鼠以(四胺内的）方式移植1 —6 fi ~ 本紙張尺度边用中國81家標準（CNS)例規格（210X297公殳） 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項再填窵本實) 裝- ·*·*_ 線· Η 6

V.I1L 五、發明説明（） (請先閱-ift背而之注意事項再堺寫本〇5個細胞。在腫瘤移植（第0天）後之第1, 7, 15 天以iv (靜脈内的）方式處理。依照German, R . I.等人之 Cancer Chemother. Re p · * (1972). 3. 51 - 61之方法計算每艏處理組之平均腫瘤重暈，並且在最後之藥劑處理後7天依下式計算T W I % : TWI%=100 —〔（經處理老鼠之平均腫廇重量 )/對照組之平均腫®重量）]X100 本發明之代表化合物6, 9 —雙{ 〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮（1 Q i )為實施例12之二馬來酸塩（10 i馬來酸塩）的實驗結果如表X E所示。 (b )人類MX — 1哺乳癌經濟部中央標準局员工消合作社印32. 對CD1 riu/nu雌鼠以SC (皮下的）方式移植腫瘤斷片（約1毫米XI毫米XI毫米）。毎週作iv 方式處理持缠三週，直至腫瘤重量達到15 0毫克之平均重量。對每釋艏別之腫瘤而言，從開始處理（V0)後的重量改變（相對腫瘤.重量）以Vt/V〇來表示，其Vt 為每日為測置值。TWI %在最後藥劑處理後7天依照下式計算： TWI%=100 -〔（已處理老鼠之平均相對腫瘤重量）/ (對照组之平均相對睡瘤重量）〕χιοο 本發明之代表化合物6, 9 —双{ 〔2 — （胺基）乙 81. 2. 20,000 本《張尺度边用中BB家楳準(CNS)T4規怙（210x297公龙） I? 6 )l7r^5- 五、發明説明（基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮（10 i )為實施例12之二馬來酸塩（10 i .馬來酸塩）的實驗結果掲7F於表XH中。、表X 2 1 ◦ i馬來酸塩在固體腫瘤上之活性 (請先閲讀背而之注意枣項抖堺寫本頁) _獄械理時間表化合物 ________ τ/c LEWIS UJNG i_/iv 1,3,15鼠之肺癌 MX-1 sc/lv q 7d x 3人類之哺乳癌_

OPTIMAL DOSE b) TOX c) 皿馬來40 60 158 182 80 95 0/10 1/10

Ifli馬來屆 17 26.t 40 65 58 64 0/7 0/7 1/5 經濟部中央榣準局A工消伢合作社印製時存生均平之組照對 \ 間時存生均平之鼠老 m: 理處經 \—/ a ο ο X 間

數總之鼠比老分 \ 百目制數抑之量亡瘤毒腫中 \)/ \1/ b C 本紙张尺度逍用中BIS家標準(CNS)>P4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000

Claims

20Π V,：! A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊第八--〇 —七四三號案申請專利範圍修正本 1 . 一種如式（I )之化合物： 0 NH-R

其中RSC i _C i烷基；經一個或兩個選自包括oRi 和_NR2 R3之取代基所取代之C2 - Ci烷基；經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再滇戽本I) 由一個或兩値氣‘原子或由選自包括一 NR4 -，顒式一 C H = CH和反式一 CH = CH —之基圃所截斷之Cz — C i烷基；且其可選擇地由一値或兩個羥基（0H)或一 N Rz R3基團所取代；並且其中只！偽選自包括氫，Ci —C6烷基一 S ( 0 z ) Rs和可選擇地由一個或兩個羥基取代之Cz — Cs烷基之基圍；Rz和R3可相同或不同，為選自包括氫，Ci -Ct烷基，Rz和Rs與鍵結於其上之氮原子形成一乙烯亞胺環或一 5園或6圃之芳族或非芳族雜環環，其可選擇性地包括其他選自包括硫，氣和氮之雜原子； R4俱選自包括氫，Ct -Ci烷基，CZ — Ci羥烷基 ,可選擇地由一 NR2 R3 ，C7 — Cl芳院基，苯基，一 CORs ，一C00R5 和一 S ( 0 2 ) Rs 所取代之本紙張尺度速用中a Η家樣準(CNS)>P4規格(210x297公发) 201735 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 —Ci烷基之基画；牧濟部屮央標準局员工消t合作社印裂 α 苯 { ί Ζ ( <為 ί ( 2 列 J ,甲 I IR 12 一別·I 為下 g 基 I。為為中為 W 為値為為別自 I 院 P 類 R R 其 Rw R q R R 0 選並芳或塩中中及中 W 中和中中 q 傜苯 1 ，的其其以其 U 其 P 其其和其 } CI 酸，，4 ，且，，ρ, 基 lm之物。物或物 W 物，物物且物胺 7 , 受合 4 合 3 合' 合 Η 合。合，合 1 CI 接化或化，化 3 化 ο 化 W 化 Η 化基 ,◦可之 3 之 2 之’ 之 I 之a之 ο 之乙基，上項，項為項12項 q 項 3 項 I 項 } 院基學 121P 10。1 1 1 1 基 1 苯藥第為第且。第ap基第H2第 W 第} 第胺 C,其圍 P 圍 3 基園Ji烷園圍 Μ 圍H2圍 ί I 基及範且範 R 烷範R3S 範(C範 & 範 C 範一 - 萘以利 2 利 26 利 C 利利-1利{ 利 2 C1 式專：1:專0::〇.專^|專. 專專專 ί 括 7 形請 Ν 請 Ν I 諳 1 請。請請請 C 包或篇申 I 申 II 申 C 申 4 申申。申 { 自，離如 Ρ 如 PC 如 Ρ 為如Ρ-或如 Ρ 如 Ρ4 如雙選一游 .}.}為或 ..一偽召為 2 2 3 234 2 R 5 2 3 6 2 7 2 ,8 者 9 5 H HRΗ及 Η, Η Η 3 群， RI.基 c C 和 CMC2 c c .族 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙》尺度適用中國國家櫺準（C«S)T4規格(2丨0x297公釐） Α7 Β7 C7 D7 201*735 六、申請專利範園異喹啉一5,10-二酮； (锜先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6, 9 —雙{〔（2 — （4’ 一暍啉代）乙基]胺基}笨並〔g〕異嗤啉一5， 10-二酮； 6, 9 —雙{ 〔（2 — （二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔 g〕異喹啉一5,10—二鯛； 6, 9 —雙（C (2 — （二乙胺基）乙基]胺基）苯並〔 g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙{〔（2 — 〔二（次一丙基）胺基〕乙基〕胺基}苯並〔g]異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔2- (1’ 一吡咯烷基）乙基]胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮； 6,9-雙{〔2-(1’-氮丙睡基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5,10—二酮； 6，9 一雙（〔2 — （甲烷磺g氣基）乙基]胺基}苯並〔g〕異喹啉—5， 10 -二酮； 6, 9 —雙（〔4 一（胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮；經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 6,.9 —雙（〔3 — （胺基）丙基）〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二 6, 9 —雙{ 〔2 — 〔（2 —羥乙基）胺基]乙基〕胺基 }苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9-雙{ 〔3 — （二甲胺基）丙基〕胺基}苯並〔S 〕異喹啉一 5, 10 -二詷；本纸張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） A7 B7 C7 D7 201伽六、申請專利範圊 6, 9 -雙{ 〔（2 —羥基）乙基〕胺基}苯並〔g]異 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 喹啉一5, 10 —二酮； 6, 9 —雙（〔（2_ (2_羥乙氣基）乙基〕胺基）苯並〔g]異嗟啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔（2 — （甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g ]異喹啉一 5, 10 -二酮； 6, 9 —雙（〔2-(乙胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5,10-二酮； 9 一雙【〔2 — （正一丙胺基）乙基〕胺基）苯並〔 g〕異嗤啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔2 — （次一丙胺基）乙基〕胺基）苯並〔 g〕異唼啉一 5, 10 -二酮； 6, 9—雙{〔2— （胍基）乙基〕胺基}苯並〔s〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 —胺基一 2, 2 —二甲基）乙基〕胺基 }苯並〔g〕異唼啉一5,10—二_。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 ^浒部屮央橾準局员工消费合作社印製下列之族群者： 6, 9 —雙（〔（2 —(胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異嗤啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 — （1’ 一吡咯烷基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉_5,10—二酮； 6，9 一雙{ 〔4 一（胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異本纸a尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） A7 B7 C7 D7 201735 六、申請專利範ffl 喹啉一5,10-二酮； (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 6, 9 —雙{〔3_ (胺基）丙基〕胺基}苯並Cg〕異唼啉_5,10—二酮； 6, 9_雙{ 〔2_ 〔（2 —羥乙基）胺基〕乙基）苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二以及任何上述化合物之塩類。 10.如申請專利範画第1項之化合物，其為6, 9 -雙{ 〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮或其塩類。 1 1.如申請專利範圍第10項之化合物，其中該塩類為馬來酸塩。 12.如申請專利範圔第10項之化合物，其中該塩類為氫氨酸塩。 1 3. —種用於治療腫瘤之藥學组成物，其包括如申謫專利範圍第1項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。經浒部屮央標準局貝工消費合作社印製 14. 一種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括如申請專·利範圍第2項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 15. —種用於治療腫瘤之藥學组成物，其包括如申諸專利範圍第3項之化合物以及藥學上可接受之稀釋剤或賦形劑。 16. —種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括如申本纸張尺度適用中國两家《準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) 201735 A7 B7 C7 D7_ 六'申請專利範面請專利範圍第4項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 賦形劑。 17. —種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括如申請專利範固第5項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 1 8 . —種用於治療腫瘤之蕖學组成物，其包括如申諳專利範圍第6項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 19. 一種用於治療腫瘤之蕖學组成物，其包括如申請專利範圍第7項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 20. —種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括蘧自下列族群之化合物： 6, 9 —雙{〔（2 —(胺基）乙基]胺基）苯並〔g] 異喹啉一5,10—二嗣； 6, 9-雙（〔（2 — （4，一嗎啉代）乙基〕胺基}苯並〔〆〕異喹啉一 5, 10 -二酮；經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1 ο 2 1 /V [ 5 { I 雙啉 I 喹 9 異, r—\ 6 S 1 ο 2 1 ί\ [ 5 { I 雙啉 - 喹 9 異 » TJ 6 8 雙 C I 並 9 苯 f } 6 基 <t /V - 啉 2 唆 ( $ 異並苯 } 基胺 J 基乙基胺甲酮二二並苯 } 基胺 J 基乙 \—/ 基胺；乙酮二二次 5 ο 胺 #λ 基乙 J 基胺； \j 8 基二丙 I 本紙張尺度逡用中國Η家樣準（CNS>T4規格(2丨0x297公釐） 201735 A7 B7 C7 D7_ 六、申請專利範圊 6, 9-雙{〔2 - (1’ 一吡略烷基）乙基〕胺基}苯 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁} 並〔g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙（〔2— （1’ 一氮丙啶基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5,10—二 6, 9 —雙（〔2 - （甲烷磺酲氣基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5, 10 —二酮； 6, 9 -雙（〔4 一（胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙（〔3— （胺基）丙基）]胺基】苯並〔g] 異喹啉一5, 10 —二酮； 6, 9 —雙（〔2 - 〔（2_羥乙基）胺基〕乙基]胺基 }苯並〔g〕異喹啉一5, 10—二酮； 6, 9 —雙（〔3 — （二甲胺基）丙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔（2 —羥基）乙基〕胺基}苯並〔g]異喹啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙{ 〔（2 — (2 —羥乙氧基）乙基〕胺基）苯經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製並[g〕異喹啉—5, 10 —二鋼； 6, 9 —雙（〔（2— （甲胺基）乙基〕胺基}笨並〔g 〕異喹啉一 5, 10 —二銅； 6, 9 —雙{ 〔2 — （乙肢基）乙基〕胺基）苯並〔g〕異喹啉-5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔2 -(正一丙胺基）乙基〕胺基}苯並〔本纸張尺度適用中困Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）經濟部+央橾準局貝工消费合作社印$1 A7 B7 201*735 C7 u _____D7_ 六、申請專利範圍 g〕異喹啉-5, 10-二阑； 6, 9-雙{〔2 — （次一丙胺基）乙基〕胺基）$並〔 S〕異喹啉一5,10-二 6, 9 —雙（〔2 — （胍基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉-5, 10 -二_ •‘ 6，9-雙（〔2 —胺基一 2, 2 —二甲基）乙基〕胺基 }苯並〔s〕異喹啉一5,10-二酮；以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 21. —種治療腫瘤之藥學组成物，其包括選自下列族群之化合物： 6, 9 —雙（〔（2 -(胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一5, 10 -二酮； 6, 9 —雙{ 〔2_ (1’ 一吡咯烷基）乙基〕胺基}苯並〔s]異喹啉一5,10_二酮； 6, 9 —雙{〔4 一（胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮； 6，9 一雙{〔3 — （胺基）丙基]胺基}苯並〔g]異喹啉-5,10 -二_; 6, 9 —雙{〔2 — 〔（2 —羥乙基）胺基〕乙基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 1〇~二酮；以及任何上述化合物之塩類；以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 22. —種治療腫瘤之蕖學组成物，其包括6, 9- 雙（〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉_5 -8 w 本紙張尺度遢用中國Η家#準（CNS)甲4規格(210X297公釐) ......................................................51..............................ir..............................sf (請先聞讀背面之注意事項再填寫本11) A7 B7 C7 D7 201^35 六、申請專利範ffl ,1 0 —二酮或其塩類以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 23. 如申請專利範圍第22項之藥學组成物，其中該埴類為馬來酸塩。 24. 如申_專利範圍第22項之藥學組成物，其中該塩類為氫氛酸塩。 . 25. —種裂備如式（I)之化合物的方法： (請先聞讀背面之注意事項再填莴本頁)

經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製其中RgCt — Ci 烷基；經一痼或兩艟遘自包括0 R ! 一和一 NR2 Rs之取代基所取代之C2 -Ce 烷基鵝由一個或兩個氣原子或由選自包括一 NR4 順式一 C H = CH和反式_CH = CH —之基團所截斷之C2 - C 烷基；且其可選擇地由一個或兩値羥基（0H)或— NR2 Rs基園所取代；並且其中尺1傜選自包括氫，C ! 一（：6烷基，一S ( Ο 2 ) Rs和可選擇地由一傾或兩個羥基取代之C2 烷基之基圃；R2和Rs可相同或不同，為選自包括氫，Ci -CiO 烷基，Rz和R3 與鍵结於其上之氮原子形成一乙烯亞胺環或一 5画或6圜本纸張尺度適用中B «家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A7 B7 201^35 g p. ~ — ...... " "" 1 ' ' ' II 六'中請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 之芳族或非芳族雜琛環，其可選擇性地包括其他遘自包括硫，氣和氮之雜原子； .R +像選自包括fi，’Ci 一院基，Cz_Ci〇翔烷基，可選擇性地由一 NRz R3 , C7 — Cd 芳烷基，苯基，一COR5 , — COORs 和一 S ( 0 2 ) R 5 所取代之Cz-CiO 烷基之基圃； Rs係選自包括Ci-Cip 烷基，Cv-Cii?芳烷基，α —，/3-,或 7 -萘基，苯基，m_，或 ρ 一甲苯基，為游離鹸形式以及其具備藥學上可接受之酸的塩類，包括下列步衰： a) 將吡啶—3, 4 —二羧酸酐與1, 4 一二氟苯反應； b) 將步驟（a>之産物於昇高溫度下於發煙硫酸中循琛 ;以及 c) 藉由添加式R1 — NH2之胺而取代氟，其中R1之定義與R相同。 26.如申請專利範圍第2 5項之方法，其中於步親 (c)所得到之化合物具有式（ia)：經濟部屮央楳準局员工消费合作社印製

S 本尺度適用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) A7 B7 C7 D7 201735 六'申請專利範園以及其中R1之定義與β相同，並且進一步包括將R1轉化為R之步驟。 27. 如申請專利範圔第25項之方法，該方法進一步包括將步驟（c)所得到化合物中的R1轉化為R所定義之其他化合物的步驊。 28. 如申請專利範圔第25項之方法，該方法進一步包括將步驟c)所得到之化合物進行成塩和/或溶劑化作用，或者分雜其異構物的步驟。 29. —種合成如式（I)之化合物之方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製其中RgCi -CiO 烷基；經一個或兩値選自包括OR i和一 NRzRs之取代基所取代之Cz—Cj 烷基；由一値或兩侮氣原子或由選自包括一 NR + —，順式一C H=.CH和反式一 CH = CH之基圃所截斷之C2 — Ce 烷基；且其可選擇地由一個或兩僱羥基（OH)或一 N Rz Rs基圃所取代；並且其中只^像選自包括氫，C! 一 Cs烷基，_S ( Ο 2 ) Rs和可選擇地由一傾或兩値羥基取代之C2 — Cs烷基之基圃；Rz和Rs可相同或 v 不同，為蛮自包括氫，Ci"Cd 烷基，Rz和Rs與 -11- 本纸張尺度適用中BB家秣準（CNS)T4規格(210x297公釐） A7 B7 201735 C7 _I_D7_ 六、申請專利範® (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍵結於其上之氮原子形成一乙烯亞胺琛或一5園或6画之芳族或非芳族雜環琛，其可萑擇性包括其他選擇性地包括其他選自包括硫，氣和氮之雜原子； R*傜選自包括氫烷基，C2— C1(> 羥烷基，可選擇性地由一 NR2 Rs , C7 — Cd 芳烷基，苯基•一 CORs , - COORs 和一S (〇2) Rs 所取代之C2—Cj 烷基之基園； Rs傜遘自包括Ci -C1〇烷基，C7-C1(7芳烷基，α — , >3 —,或 γ — 蔡基，苯基，〇 —，m —，或 p — 甲苯基，為游離ΐδ形式，以及其具備_學上可接受之酸的塩頚，包括下列步驟：將式（I)之化合物，其中R為一（CHz ) P-OS (〇2) Rs且其中Rs如上述所定義，P為2, 3,或 4,與具式H2 N — （CHZ ) q-O-E之化合物反應，其中E偽選自包括三烷基矽烷，（二烷基）芳基矽烷，甲酵基和乙酵基之基®者，且q為2, 3,或4。 30.如申請專利範圍第29項之方法，該方法進一拽濟部屮央標準局貝工消費合作社印製驟 ί 步式之成 Ε 合 BEDB 1基一除. 去 1 括 3 步法方的物合化之

本纸張尺度適用中國R家標準(CNS)T4規格(210X297公*) A7 201735 c? _D7_ 六、申請專利範面其中RSCi —CiO 烷基，·經一個或兩傾選自包括OR i和一 NRZ Rs之取代基所取代之C2 —Cl0 烷基；由一痼或兩個氧原子或由選自包括一 NR4 順式_C H = CH,反式一 CH = CH —之基圃所截斷之C2 — C I 烷基；且其可選擇地由一値或兩値羥基（0H)或一 NR2 R3基圃所取代；並，且其像選自包括逛，c t _CS烷基，一 S (Oz ) Rs和可選擇地由一值或兩個羥基取代之Cz — C6烷基之基圑；R2和Rs可相同或不同，為選自包括氦，-CiO 烷基，Rz和R3 與鍵結於其上之k原子形成一乙烯亞按琛或一5園或6团之芳族或非芳族雜環環，其可遘擇性包括其他選擇性地包括其他選自包括硫，氣和氮之雜原子； R4傜選自包括氫，Ci - Cl 烷基，Cz — Cm 羥烷基，可選擇性地由一NR2 Rs ， Cv—Cd 芳烷基 ,苯基，一 CORs , - COORs 和一S (〇2) Rs 所取代之Cz—Co 烷基之基圃； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 括包自選偽 5 R C 1 7 C 基烷 D 1 C 基烷芳經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 - 塩 P 的或酸 , 之 I 受 m接，可 - 上 ο 學，藥基備苯具，其基及萘以 I 式 7 形或鹸，離 I 游点為 I 基 α·苯 , 甲類 a 驟二步 I 列 9 下，括 6 包將 1 R 酮二} 1 ο 5 I 啉喹異 f~V 8 C 並苯 I , 氟 N 應 2 反 Η 物式合有化具之與 3 Rοο C /V Ν I Ρ \)- Ζ Η C C 或氫為 3 中其 R 基烷 6 C 本纸張尺度適用中B鼷家樣準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) 201735 A7 B7 C7 D7 六中請專利範園 s之定義同前且p為2, 3,或4,可獲得下式之化合物：

(ia) 其中 R1 為一(CH2) P-N (COORs) Rs ； b)去除基圃COORs。 32. —種合成如式（I)之化合物的方法： 0 NH-R

經浒部中央樣準局貝工消费合作社印製其中1?為（：1 -Ci 烷基；經一瘺或兩镝選自包括〇R i和―NR2 R3之取代基所取代之c2 -cip 烷基；，由一·偏或兩個氧原子或由選自包括-N R 4 -,順式-C H = CH,反式一CH = CH —之基圍所截斷之c2 — C 烷基；且其可萑擇地由一個或兩館羥基（〇^^)或_ NRz Rs基BS所取代；並且其中Ri像選自包括氦，c 1 —Ce院基，一 S (〇2 ) Rs和可選擇地由一健或兩傾羥取代之Cz — C6烷基之基團；R2和R3可相同 -14- 或 ..................................—·................«...............................打........(..................綠 (請先K1讀背面之注意事項再填寫本頁) 本《張尺度逋用tBS家《準(CNS)T4規格(210x297公#) 201735 Α7 Β7 C7 D7 括氫 » C X 一 C ! 0 原子形成一乙烯亞胺環環 > 其可 m 擇性包，氣和氮之雜原子 f 氫 9 C 1 — C 1 0 烷地由 — N R. Z R 3 » R 5 » — C 0 OR C 1 Ό 院基之基圃 i C 1 一 C 1 Ό 烷基 * 或 7 — 萘基 9 苯基 > 驗形式以及其具備藥驟：之化合物 > 其中R 為或 4 9 與具有式Η 2 反 m 〇六、申請專利範圍不同，為選自包鍵結於其上之氮芳族或非芳族雜其他選自包括硫 R 4偽選自包括烷基，可選擇性，苯基，一 C Ο 所取代之C 2 _ R 5傜選自包括 α - , β -, 甲苯基，為游離類，包括下列步將式（I ) 2且Ρ為2 , 3 Ο 3 Η之化合物烷基，R 2和R 3與琛或一 5圜或6圔之活其他選擇性地包括基，C ζ — C 1 β 翔 C 7 ~ C I 〇芳院基和—S ( 0 2 ) R 5 C7 — CiP芳院基〇 - , m -,或 ρ -學上可接受之酸的塩〔(C Η 2 ) Ρ- Ν Η Ν - C ( = Ν Η ) S (請先閲讀背面之注意事項再填苒本頁) •装. 經濟部屮央橾準局貝工消费合作社印製 -15- 本纸a尺度速用中國B家標準（CMS)甲4規格(210X297公嫠）