FI86189B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara rebeccamycinanaloger. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara rebeccamycinanaloger. Download PDF

Info

Publication number
FI86189B
FI86189B FI875091A FI875091A FI86189B FI 86189 B FI86189 B FI 86189B FI 875091 A FI875091 A FI 875091A FI 875091 A FI875091 A FI 875091A FI 86189 B FI86189 B FI 86189B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
rebeccamycin
amino
alkoxycarbonyl
alkoxy
Prior art date
Application number
FI875091A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875091A0 (fi
FI875091A (fi
FI86189C (fi
Inventor
Takushi Kaneko
Henry S Wong
Jacob J Utzig
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI875091A0 publication Critical patent/FI875091A0/fi
Publication of FI875091A publication Critical patent/FI875091A/fi
Publication of FI86189B publication Critical patent/FI86189B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86189C publication Critical patent/FI86189C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044Pyrrole radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 86189
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rebekkamysiini-analogien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien, kasvainten muodostumista 5 ehkäisevien yhdisteiden valmistusta.
US-patenteissa 4 487 925 ja 4 552 842 kuvataan re-bekkamysiiniksi nimitetty kasvaintenvastalnen aine, sen 5'-N-metyyli- ja 5',2",3",6"-tetra-asetaattijohdannaisia ja menetelmä kyseisen yhdisteen valmistamiseksi viljele-10 mällä rebekkamysiiniä tuottavaa Nocardia aerocolonigenes-kantaa, edullisesti Nocardia aerocolonigenes-kantaa ATCC 39243 tai sen rebekkamysiiniä tuottavaa mutanttia, vesipohjaisessa, assimiloituvan hiilen ja typen lähteitä sisältävässä ravintokasvualustassa aerobisena submerssivil-15 jelmänä, kunnes rebekkamysiiniä c,n muodostunut huomattava määrä Λ Ha °vNVo OÄo , · iP” ÖCH,
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (Ia) mukais-30 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten rebekkamysiinianalo-gien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tio- ja emässuolojen valmistamiseksi 2 ft 6189 A6 5 1Ia) -if-!" 10 r4 0h jossa kaavassa: n on kokonaisluku väliltä 1-6, A6 ja A13 on H tai ryhmä -(CH2)nNR1R2 15 ja vähintään joko A6 tai A13 on -(CH2)n-NR1R2, R1 ja R2 toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä vety, substituoimaton ja substituoitu C1-C6-alkyyli, aral-kyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, ja jonka aryyliosa käsittää substituoimattoman fenyylin tai 1-3:11a 20 alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, karboksyy-li-, alkoksikarbonyyli- tai amino- tai mono- tai di(alempi alkyyli)aminoryhmällä substituoidun fenyylin, ja aryyli, joka on valittu substituoimattomasta fenyylistä ja 1-3:11a alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, amino-, mo-. 25 no- ja dialkyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmällä substituoidusta fenyylistä, sillä ehdolla, että sekä R1 ja R2 eivät ole aryylejä, ja R1 ja R2 voivat yhdessä merkitä -(CH2)4- tai (CH2)2-R3-(CH2)2-ryhmää muodostaen 5- tai 6-jäsenisen ren-30 kaan yhdessä N-atomin kanssa, jolloin R3 on CH2, NH, 0 tai S, V X on H, F, Cl, Br, Cj-Cj-alkyyli, OH, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkoksi, joissa alkyyliosuuden muo-dostaa C1-C3-alkyyli, bentsyylioksi, amino tai mono- tai 35 dialkyyliamino, ja li 3 86189 R4 on H tai CHj.
Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) rebekkamysiini tai sen Johdannainen valmistetaan lähtöaineeksi, 5 b) vaiheen a) lähtöaine, liuotettuna sopivaan inerttiin liuottimeen inertissä ilmakehässä, saatetaan reagoimaan riittävän määrän kanssa voimakasta emästä, jolloin muodostuu reaktiivinen välituote, joka on i) rebekkamysiini -anioni, jonka negatiivinen varaus on asemassa 6, 10 tai ii) rebekkamysiini-anioni, jonka negatiivinen varaus on asemassa 13, tai iii) rebekkamysiini-dianioni, jolla on negatiivinen varaus sekä asemassa 6 että asemassa 13, c) vaiheen b) reaktiivinen välituote saatetaan reagoimaan kaavan 15 L- ( CH2 ) n-NR1R2 mukaisen aminoalkyyliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa L on kemiallinen poistuva ryhmä ja n, R1 ja R2 merkitsevät sa-20 maa kuin edellä, ja d) näin saatu rebekkamysiinin aminoalkyloitu johdannainen otetaan talteen vaiheen c) seoksesta, ja e) haluttaessa rebekkamysiinin aminoalkyloitu johdannainen muutetaan happoadditio- tai emässuolakseen .· ·. 25 tavanomaisilla menetelmillä.
Rebekkamysiini saatetaan ensin reagoimaan voimakkaan emäksen kanssa reaktiivisen välituotteen muodostamiseksi ja reaktiivinen välituote saatetaan sitten reagoimaan aminoalkyylihalogenidin kanssa. Käyttämällä voimakas-30 ta emästä lievästi ylimäärin, esimerkiksi noin 10 %:n ylimäärä, rebekkamysiinimooliekvivalenttien määrään nähden ja . " saattamalla sitten saatu välituote reagoimaan rebekkamy- siiniin nähden ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa al-.···. ky loivana aineena toimivaa aminoalkyylihalogenidia saadaan 35 vastaava 6-aminoalkyylirebekkamysiinianalogi. Käyttämällä 4 86189 voimakasta emästä hieman yli kaksinkertainen rebekkamysii-nimooliekvivalenttien määrä, esimerkiksi noin 20 % enemmän kuin kaksi kertaa rebekkamysiinimooliekvivalenttimäärä, ja saattamalla sitten saatava välituote reagoimaan noin yhden 5 mooliekvivalentin kanssa alkyloivana aineena toimivaa ami- noalkyylihalogenidia, saadaan vastaava 13-aminoalkyylire-bekkamysiinianalogi.
Edullisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa n on kokonaisluku väliltä 1-6 ja R1 ja R2 toisistaan riippumat-10 tornina valitaan substituoimattomasta ja substituoidusta C1-C6-alkyylistä ja ollessaan toisiinsa liittyneitä valitaan ryhmistä -(CH2)4- ja -(CH2 )2-R3-(CH2 )2- muodostaen N-atomin kanssa 5- tai 6-atomisen renkaan, R3 on CH2, NH, 0 tai S, R4 on H tai CH3 ja X on H, Cl, Br, OH, 0CH3 tai 15 OCH2C6H5.
Edullisempia ovat ne yhdisteet, joissa n valitaan kokonaisluvuista 1, 2 ja 3, R1 ja R2 toisistaan riippumatta on H, C1-C3-alkyyli tai -(CH2)4-ryhmä, R4 on H tai CH3 ja X on H, Cl, Br, OH, 0CH3 tai OCH2C6H5.
20 Edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa n on 2:sta ja 3:sta valittu kokonaisluku, X on Cl sekä rengasjärjestelmän asemassa 1 että sen asemassa 11, R1 ja R2 ovat kumpikin C2H5 ja R4 on H tai CH3.
Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty X;n, n:n, R2:n, *' 25 R2:n, R3:n ja R4:n määrittelyjen puitteissa olevien ryhmien edustavia yhdistelmiä, ja alan ammattimiehelle monet muut näiden ryhmien yhdistelmät lienevät ilmeisiä. Haluamme korostaa, että ryhmät n, R1 ja R2 käsittävä aminoalkyyliryhmä A voi olla substituoitu rebekkamysiinirengasjärjestelmän 30 asemassa 6 tai 13 (merkitty A6:11a ja A13:11a) tai kummassakin asemassa. Kun vain joko A6 tai A13 on aminoalkyyli, toinen on tietysti H.
ti s 86189
Taulukko 1
Edustavia substituenttiryhmiä A6 5 10 H0^°H A'3
R40 0H A = -(CH2)n-NR1R2 tai H
15 _X_ n Rl.
1.11- dikloori 2 etyyli etyyli metyyli 1.11- dikloori 3 etyyli etyyli metyyli
3.9- diamino 3 metyyli metyyli H
20 2,10-diamino 4 propyyli propyyli H
3.9- dibentsyylioksi 5 i-propyyli H metyyli 4.8- dikloori 6 etyyli H metyyli 3.9- dikloori 2 fenetyyli H metyyli 4.8- dihydroksi 3 bentsyyli H metyyli
25 3,9-dihydroksi 2 -(CH2)4- H
4.8- dimetoksi 3 -(CH2)2-0-(CH2)2- metyyli 3.9- dimetoksi 2 -(CH2)2-NH-(CH2)2- metyyli
4.8- diraetyyli 3 -(CH2)5- H
3.9- dimetyyli 1 -(CH2)2-S-(CH2)2- metyyli 30 2,10-dimetyyli 2 heksyyli H metyyli 3.9- dihydroksikarbonyyli 3 etyyli etyyli metyyli 2.10- dibromi 2 -(CH2)4- metyyli
H 3 etyyli etyyli H
Ilmaisulla Cj-Cg-alkyyli, tarkemmin sanottuna sub-35 stituoimaton C^-C^-alkyyli, tarkoitetaan kaikkiaan 6 hiili- 6 86189 atomia käsittäviä suoraketjuisia tai haarautuneen ketjun omaavia tai syklisiä alkyyliryhmiä. Esimerkkejä sopivista suoraketjuisista alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmä. Esimerk-5 kejä sopivista haarautuneen ketjun omaavista alkyyliryhmistä ovat isopropyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, 2-metyyli butyyli- , 2-pentyyli- ja 3-pentyyliryhmä sekä muut samankaltaiset ryhmät. Esimerkkejä sopivista syklisistä alkyyliryhmistä ovat syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklo-10 pentyyli- ja sykloheksyyliryhmä. Alkyyliryhmät voivat olla substituoituja, tavallisesti yhdellä tai kahdella halogeeni-, hydroksyyli-, alkoksi-, amino-, mono- ja dialkyyli-amino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli- ja syano-ryhmästä valitulla substituentilla. Ilmaisulla aralkyyli 15 tarkoitetaan bentsyyli-, fenetyyli- (fenyylietyyli-) ja fenyylipropyyliryhmää, joissa fenyyliosuus voi olla sub-stituoitu. Ilmaisulla aryyli tarkoitetaan fenyyliä. Aralkyyli- tai aryyliryhmä voi käsittää substituoidun fenyy-lin, jossa substituenttina voi olla 1-3 alkyyli-, hydrok-20 syyli-, alkoksi-, halogeeni-, amino-, mono- ja dialkyyli-amino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli- ja syano-ryhmää.
Tässä käytettynä termiä halogeeni käytetään perinteisessä mielessä merkitsemään F:ää, Cl:ää, Br:ää tai 25 I:tä.
Käytettäessä ilmaisuja alkoksi, alkoksikarbonyyli, mono- ja dialkyyliamino tarkoitetaan tavallisesti yhdisteitä, joiden alkyyliosuus käsittää 1-3 hiiliatomia.
Kuten edellä mainittu, sekä R1 että R2 eivät ole 30 aryylejä. Samoin Rx:tä ja R2:ta kumpaakin ei tavallisesti valita steerisesti suuremmista C^-Cg-alkyyliryhmistä tai aralkyyliryhmistä. Sekä R*:n että R2:n ollessa alkyyli ne -* ·. valitaan edullisesti molemmat C1-C3-alkyyliryhmistä.
Kuten edellä on mainittu rebekkamysiini on US-pa-35 tenteissä 4 487 525 ja 4 552 842 julkistettu, tunnettu 1 7 86189 kasvaintenvastainen aine. Chemical Abstracts-nomenklatuu-rin mukainen nimitys rebekkamysiinille on seuraava: 5H- indolo-[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]karbatsoli-5,7(6H)dioni, 1, ll-dikloori-12,13-dihydro-12-(4-0-metyyli-beeta-D-gluko-5 pyranosyyli ). Kuitenkin yksinkertaisuuden vuoksi käytetään kautta linjan nimitystä rebekkamysiini, vaikkakin Chemical Abstracts-numerointijärjestelmää käytetään rebekkamysiini-rengasjärjestelmän eri asemien osoittamiseksi.
Itse rebekkamysiini on edullisimpien tämän keksin-10 nön mukaisten yhdisteiden lähtömateriaali. Rebekkamysii- niä, kaava I, voidaan tuottaa viljelemällä Nocardia aero-colonigenesin rebekkamysiiniä tuottavaa kantaa, edullisesti Nocardia aerocolonigenes-kannan C38,383-RK2 (ATCC39243) ominaisuudet omaavaa kantaa tai sen mutanttia, aerobisena 15 submerssiviljelmänä vesipohjaisessa ravintokasvualustassa, kuten on kuvattu US-patenteissa 4 487 925 ja 4 552 842.
Rebekkamysiinijohdannaisia, jotka sisältävät rebek-kamysiinirengasjärjestelmässä eri substituenttiryhmiä 1,11-dikloorisubstituenttien paikalla, voidaan käyttää 20 rebekkamysiinin asemasta lähtöaineina keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä sen edullisten ja edullisempien muotojen mukaisten yhdisteiden valmistuksessa. Esimerkiksi dide-kloorirebekkamysiiniä voidaan valmistaa suorittamalla rebekkamysiinin hydrogenolyysi ja alkyloimalla saatu väli-25 tuote voimakasta emästä käyttäen, minkä jälkeen voimakkaalla emäksellä saatu välituote saatetaan reagoimaan sopivan aminoalkyylihalogenidin kanssa. Muita rebekkamysiinin kromoforeja, jotka käsittävät rebekkamysiinirengasjärjestelmässään erilaisia substituentteja, voidaan valmistaa 30 T. Kanekon et.ai., Tetrahderon Letters 26 (1985) 4015, esittämien menetelmien mukaan. Käyttämällä mainittuja menetelmiä valmistettiin esimerkiksi seuraavan kaavan IV mukaisia yhdisteitä: ; ' 35 8 86189
H
0^N v^O
‘OÄa'
H H
X = Cl X = OCH^ X = 0CH2(fenyyli) 10
Seuraavassa kuvataan tarkemmin sellaisten rebekka-mysiinianalogien tai -kromoforien tyypillistä synteesiä, jotka sisältävät muita substituentteja Cl-ryhmien paikalla rengasjärjestelmässään. Käsittelemällä substituoitua indo-15 lia metyylimagnesiumtetrahydrofuraanilla saadaan indoli-Grignard(VI)-liuos. Saatettaessa kaksi ekvivalenttia tätä liuosta ja yksi ekvivalentti N-bentsyylioksimetyyli-3,4-dibromimaleimidiä reagoimaan keskenään muodostuu kaavan VII mukainen additiotuote. Tämä saadaan muodostamaan ren-20 gas joko fotokemiallisesti säteilyttämällä 300 nm:n aallonpituudella pienen määrän I2:ta sisältävässä bentseeni-liuoksessa tai lämmön avulla palautusjäähdyttämällä addi-tiotuotteen Ag20:ta sisältävää bentseeniliuosta. Täten valmistettu välituote (VIII) liitetään sitten 0-asyloituun 25 1-halogeenisokeriin Ag20:n läsnäollessa, jolloin saadaan N-glykosidi IX. Katalysaattoria käyttävällä hydrauksella N6:n suojaryhmän poistamiseksi ja sokerin O-asyyliryhmien emäshydrolyysillä saadaan haluttu tuote X. Tässä valmistuksessa käytettäväksi soveltuvia substituoituja indoleita 30 on havainnollistaviksi esimerkeiksi koottu taulukkoon 2. 1 9 86189
Br ? f o~ <ί , S' >€© ‘H&foS^ h Mgl H h
V VI y VII
ύ o l <A5 0^n γ-0 Γ° Φ r40——O y^Vv 10 °^Nr° r5co^ χ-θΓΜ~0_χ
hv, I. V—( 0 M X
°r* x χ Äi^o * a h Δ, AgjO XnyLN)-<NA5r rVoJ f^ H H R OCa""j \ \OOCR5 15 OR4
VIII H IX
o^N^o
20 J H
” H2 floH
^ HoJ X
2) OH' Rh OR4
X
2 5 X ja R4 ovat edellä esitettyjen määrittelyiden mukaisia, 5 ' R on tyypillisesti CH^.
10 861 89
Taulukko 2 Lähtöaiheindoleita 5- aminoindoli 6- aminoindoli 5 5-bentsyylioksi-indoli 4- kloori-indoli 5- kloori-indoli 4- hydroksi-indoli 5- hydroksi-indoli 10 indoli 4- metoksi-indoli 5- metoksi-indoli 4- metyyli-indoli 5- metyyli-indoli 15 6-metyyli-indoli indoli-5-karboksyy1ihappo
Minkä tahansa kaavan IV mukaisista kolmesta kromo-forista tai kaavan X mukaisen kromoforin glykosidaatio-reaktiossa sopivan glykosyylihalogenidin kanssa muodostuu 20 rebekkamysiinijohdannainen, jonka reaktiossa ensin voimak kaan emäksen ja sitten aminoalkyylihalogenidin kanssa muodostuu tämän keksinnön mukaisia rebekkamysiinianalogeja.
Lähtöaineena käytetty rebekkamysiini tai rebekkamysiinijohdannainen tai -kromofori liuotetaan ensin sopivaan 25 inerttiin liuottimeen, esimerkiksi dimetyyliformamidiin (DMF), dimetyylisulfoksidiin (DMSO), tetrahydrofuraaniin (THF) tai muuhun vedettömään, aproottiseen liuottimeen ja saatetaan sitten reagoimaan voimakkaan emäksen kanssa inertissä ilmakehässä, esimerkiksi argon- tai typpi-ilma-30 kehässä. Vaikka mitä tahansa lähtöaineen ja liuottimen kanssa yhteensopivaa voimasta emästä voidaan käyttää, esimerkiksi KNH2:ta, KH:ta, NaNH2:ta, NaH:ta, litiumdi-isopro-pyyliamidia (LDA), litiumheksametyylidisalatsidia, K0tBu:ta, Grignard-reagenssia kuten MeMgBr, NaNH2:ta, 35 NaH:ta tai vastaavaa emästä, on edullista käyttää NaH:ta.
li 86189
On todettu, että käyttämällä voimakasta emästä, esimerkiksi NaH:ta, hienoinen mooliekvivalenttiylimäärä lähtöaineeseen nähden, esimerkiksi noin 5-15 %:n tai edullisesti noin 10 %:n (9-11 %) ylimäärä, ja sitten käsitte-5 lemällä saatua tuotetta sopivan aminoalkyyliyhdisteen verraten suurella ylimäärällä, esim. noin kaksi kertaa lähtö-ainemooliekvivalenttien määrä, saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jossa on aminoalkyylisubstituentti rebekkamysii-nirengasjärjestelmän N-atomissa asemassa 6.
10 Lisäksi on todettu, että käyttämällä voimakasta emästä, esimerkiksi NaH:ta, verraten suuri ylimäärä kuten vähän yli kaksi kertaa lähtöainemooliekvivalenttien määrä, esimerkiksi noin 15-25 % yli ja edullisesti noin 20 % (18-22 %) yli, ja sitten käsittelemällä saatua tuotetta sopi-15 van aminoalkyyliyhdisteen suunnilleen lähtöainemooliekvivalenttien määrää vastaavalla määrällä saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jossa on aminoalkyylisubstituentti re-bekkamysiinirengasjärjestelmän N-atomissa asemassa 13.
Käytettäessä emästä enemmän kuin kaksi mooliekvi-20 valenttia muodostuu asemiin N6 ja N13 dianioni. Koska N13-anioni on reaktiivisempi kuin N6-anioni, saadaan käytettäessä vain yksi aminoalkyylihalogenidiekvivalentti N13-aminoalkyylijohdannainen. Käytettäessä kaksi aminoalkyyli-...halogenidiekvivalenttia voi muodostua N6,N13-diaminoalkyy-25 lijohdannainen.
Lähtöaineen ja voimakkaan emäksen välisessä reaktiossa saatu reaktiivinen välituote saatetaan reagoimaan in situ sopivan reaktiivisen aminoalkyyliyhdisteen kanssa lisäämällä aminoalkyyliyhdiste lähtöaineen, voimakkaan . 30 emäksen ja niiden reaktiovälituotteen seokseen inertissä liuottimessa. Voidaan käyttää mitä tahansa lähtöaineen, välituotteen ja liuottimen kanssa yhteensopivaa aminoal-kyyliyhdistetta, esimerkiksi aminoalkyylihalogenidia, -sulfonaattia tai muuta samankaltaista yhdistettä, jotka • 35 ovat kaavan L-(CH2)n-NR1R2 mukaisia, kun kaavassa n, R1 ja R2 i2 861 89 ovat edellä esitettyjen määrittelyiden mukaisia ja L on poistuva ryhmä kuten halogenidi, metaanisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti- Yleensä edullisesti voidaan käyttää esimerkiksi sellaisia aminoalkyylihalogenideja kuten die-5 tyyliaminoetyylikloridi tai dietyyliaminopropyylikloridi.
Yleensä voimakkaan emäksen ja lähtöaineen välinen reaktio voidaan suorittaa edullisesti huoneen lämpötilassa, eli noin 18-22 °C:n lämpötilassa. Yleensä ottaen lähtöaineen ja voimakkaan emäksen seosta voidaan sekoittaa muu-10 tamasta minuutista useaan tuntiin, tavallisesti reaktio on kuitenkin valmis noin 20-30 minuutissa.
Sitten lähtöaineen, voimakkaan emäksen ja niistä muodostuneen, reaktiivisen reaktiovälituotteen sekoitettuun seokseen inertissä liuottimessa lisätään sopiva ami-15 noalkyyliyhdiste ja saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 20-24 tuntia tai 4 °C:ssa lyhyempi aika, esimerkiksi 6 tuntia, kunnes reaktiivisen välituotteen ja aminoalkyyliyhdisteen välinen reaktio on tapahtunut.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmis-20 taa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditio- tai emässuoloinaan edellyttäen, että suola-anioni tai kationi ei sanottavasti lisää suolan myrkyllisyyttä ja että kyseiset suolat sopivat yhteen tavanomaisten perinteisten farmaseuttisten kantajien ja suun kautta tai ruoansulatus-25 kanavan ulkopuolisesti annettavia farmaseuttisia koostu muksia valmistettaessa yleisesti käytettyjen muiden tavanomaisten apuaineiden ja indifferenttisten lisäaineiden kanssa. Happoadditiosuolat valmis-tetaan tavanomaisilla menetelmillä, jolloin kaavan (Ia) mukainen yhdiste saate-30 taan reagoimaan mineraalihapon tai orgaanisen karboksyyli-tai sulfonihapon kanssa. Esimerkkejä sopivista mineraali-hapoista ovat suolahappo, fosforihappo ja muut samankaltaiset. Esimerkkejä sopivista orgaanisista hapoista ovat etikkahappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, 35 bentsoehappo, viinihappo, askorbiinihappo, metaanisulfoni- happo, p-tolueenisulfonihappo ja muut samankaltaiset.
il 13 861 89
Emässuolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, jolloin kaavan (Ia) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetalli- (Na, K) tai maa-alkalimetalli(Ca, Zn, Ba, Mg ja Mn) emäksen kanssa, edullisemmin alkalimetalli-5 emäksen kanssa, sekä reaktioilla amiinien kanssa. Sopivia emäksiä ovat edellä mainittujen metallien hydroksidit sekä karbonaatti- ja bikarbonaattisuolat kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidi, natrium- tai kaliumkarbonaatti, natrium- tai kaliumbikarbonaatti sekä vastaavat kallo sium- ja sinkkisuolat. Muita sopivia emässuoloja ovat am-moniumsuolat, joita muodostuu kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden ja trietyyliamiinin, dibentsyyliamiinin, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinin, prokaiinin ja muiden vastaavien amiinien välisissä reaktioissa.
15 Farmaseuttinen kantaja voi olla kiinteä tai neste mäinen kiinteän tai nestemäisen koostumuksen valmistamiseksi. Suun kautta annettavaksi soveltuvia, kiinteässä muodossa olevia koostumuksia ovat jauheet, tabletit, kapselit, kapletit, dispergoituvat rakeet ja tärkkelyskap-20 selit. Sopivana kiinteänä kantajana käytetään ainakin yhtä kantaja-ainetta, joka voi toimia vain kantajana tai lisäksi muussa ominaisuudessa kuten laimentimena, hajusteena tai mausteena, liukoisuutta lisäävänä aineena, voiteluaineena, suspendoimisaineena, sideaineena, tablettia ha-25 jottavana aineena, kapselointiaineena tai muussa vastaavassa ominaisuudessa. Inerttejä kiinteitä kantajia ovat vain muutaman mainitaksemme magnesiumkarbonaatti ja -stea-raatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosapohjaiset aineet ja muut 30 samankaltaiset. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa steriloituina liukoisina yhdisteinä tai koostumuksina, jotka ovat mainittujen yhdisteiden liuoksia, suspensioita tai emulsioita, joita voidaan liuottaa steriiliin veteen tai muuhun nestemäiseen väliaineeseen annettaviksi 35 suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Esi- i4 861 89 merkkejä suun kautta annettaviin koostumuksiin soveltuvista nestemäisistä kantajista ovat vesi, alkoholi, polypro-pyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli ja kahden tai useamman edellä mainituista seokset. Esimerkkejä ruoansulatus-5 kanavan ulkopuolisesti annettaviin koostumuksiin soveltuvista nestemäisistä kantajista ovat injisointiliuosvesi, fysiologinen suolaliuos ja muut sopivat steriilit injek-tioväliaineet. Nestemäisen kantajan kanssa käytettäviksi sopivia puskuroivia aineita, ylensä ottaen muodostamaan 10 sopivasti puskuroitu isotoninen liuos, ovat trinatriumor-tofosfaatti, natriumbikarbonaatti, natriumsitraatti, N-metyyliglukamiini, L(+)-lysiini ja L(+)-arginiini mainitaksemme vain muutamia edustavia puskuroivia aineita.
Farmaseuttinen koostumus sisältää tietyn määrän 15 aktiivista ainesosaa, eli kaavan (Ia) mukaista yhdistettä tai sellaisten yhdisteiden seosta, jota määrää voidaan suuressa määrin vaihdella tai säätää riippuen kulloisestakin käyttötarkoituksesta, käytetyn yhdisteen muodosta ja tehosta ja yhdisteen toivotusta pitoisuudesta koostumuk-20 sessa. Yleensä ottaen vaikuttavan ainesosan pitoisuus vaihtelee noin 0,5 %:sta 90 %:iin laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.
Käytettäessä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä terapeuttisesti pahanlaatuisesta kasvaimesta kärsivän ni-25 säkäsisännän, esimerkiksi koe-eläinisännän, hoidossa niitä annetaan riittävä määrä estämään kasvaimen kasvu, eli kasvaimen kasvun estävänä annostuksena. Yleensä kasvaimen kasvun estävä määrä on noin 0,1 - noin 15 mg eläimen painokiloa kohden päivässä. Yhdisteen edullinen annostus 30 vaihtelee suuresti hoidettavan eläinlajin, tietyn nimenomaisen eläinisännän, hoidettavan sairauden ja sen sijainnin elimistössä, käytetyn koostumuksen ja sen antotien asettamien vaatimusten mukaan. Kyseisen keksinnön edustamaan alaan perehtynyt ammattilainen ottaa huomioon monia 35 kasvainvastaisen aineen vaikutusta sääteleviä tekijöitä il is 86189 kuten esimerkiksi eläinisännän iän, painon ja sukupuolen, sen ruokavalion, annostusajankohdan, erityksen määrän, isännän yleisen kunnon, sairauden vakavuusasteen ja muita samankaltaisia tekijöitä. Lääkkeen antaminen voidaan suo-5 rittaa kerta-annostuksena tai määräajoin toistuvasti korkeimman siedetyn annoksen asettamissa rajoissa pysyen. Alan ammattilainen voi helposti määrittää kulloistakin olosuhteita vastaavan optimianto- (tai käyttö-) tahdin käyttämällä tavanomaisia annostusmäärityskokeita.
10 Seuraavat esimerkit esitetään valaisemaan vain muu tamia tämän keksinnön edustavia muotoja eikä niitä tule tulkita keksinnön kattavuutta rajoittaviksi. Kaikki osuudet ja prosenttiarvot viittaavat painoon ja kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsius-asteina, ellei toisin mainit-15 tu.
Tämän keksinnön mukaisten rebekkamysiinianalogien kasvainvastaisia vaikutuksia istutettuun hiirileukemia P-388:aan tutkittiin Geranin et. ai. artikkelissa Cancer Chemother. Rpts. 3 (1972) 1-103 esittämien menettelyiden 20 mukaan. Leukemiaa sairastavien hiirten eloonjääntiaikojen pidentymistä todettiin useilla annostustasoilla näiden vaihdellessa 6 mg:sta 100 mgtaan painokiloa kohden päivässä. Näiden kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3. Standardina, vertailupohjana, käytettiin joko 25 olivomysiiniä tai mitomysiini C:tä. Nämä tulokset osoitta vat keksinnön mukaisten rebekkamysiinianalogien omaavan hyödyllistä kasvainvastaista vaikutusta.
Esimerkki 1 6-(2-dietyyliaminoetyyliJrebekkamysiini 30 DMFtää (100 ml) lisättiin argon-ilmakehässä rebek- kamysiinin (990 mg, 1,74 mmol) ja NaHtn (46 mg, 1,91 mmol) seokseen. 20 minuutin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 2-dietyyliaminoetyylikloridia (524 mg, 3,86 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan ja .35 reaktio pysäytettiin sitten lisäämällä l-% HCltn vesi- ie 86189 liuosta. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kyllästettyä NaHC03-liuosta, jonka jälkeen sitä uutettiin EtOAc:llä.
Orgaaninen kerros otettiin talteen, pestiin keit-5 tosuolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuotin haihdutettiin, ja saadulla jäännöksellä suoritettiin kromato-grafia-ajo silikageelissä (eluointi EtOAc:llä) ja saatiin 770 mg (66 %) otsikkoyhdistettä: sp. yli 250 °C, nmr (DMSO-d6) 6 10,68 (s, 1H), 9,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,08 10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,31 (lev. s, 1H), 5,03 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,95 (s, 2H) , 3, 82 (m, 2H), 3,70 - 3,48 (m, 7 H), 2,72 (m, 2H), 2,53 15 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = 7,0 Hz), IR (KBr) 3343, 1692, 1381, 1070, 760 cm'1, FAB-ms 669 (M+l), 493, 217 m/e.
Esimerkki 2 6- ( 2-dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinihydroklo- ridi 20 6-(2-dietyyliaminoetyyli)rebekkamysiinin liuokseen (770 mg, 1,15 mmol) 30 ml:ssa THF:ää 0 °C:ssa lisättiin yksi mooliekvivalentti 5,6 M HCl:n etanoliliuosta. 3 tunnin sekoituksen jälkeen 0 °C:ssa muodostunut sakka otettiin suodattamalla talteen ja pestiin dietyylieetterillä, jol-25 loin saatiin 728 mg (90 %) otsikkoyhdistettä: sp. yli 250 °C, nmr (DMS0-d6) 6 10,7 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,5), 7,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,47 (lev. s, 1H), 5,36 30 (lev. s, 1H), 5,08 (lev. d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,97 (lev. s. 1H), 3,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,66 - 3,57 (m, 7H), 3,49 - 3,20 (m, 7H), 1,26 (t, 6H, J = 7,0 Hz), IR (KBr) 3336, 1699, 1416, 1381, 1084, 760 cm'1, FAB-ms (M+l), 635, 493 m/e.
i7 861 89
Esimerkki 3 6-(3-dietyyliaminopropyyli)rebekkamysiini DMF:ää (20 ml) lisättiin argon-ilmakehässä rebek-kamysiinin (162 mg, 0,28 mmol) ja NaH:n (7,5 mg, 5 0,31 mmol) seokseen. Tähän liuokseen lisättiin 110 mg (0,78 mmol) 3-dietyyliaminopropyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin ja sitä lämmitettiin 40 °C:ssa 6 tunnin ajan. Samanlaisella jatkokäsittelyllä kuin esimerkissä 1 saatiin 55 mg (28 %) otsikkoyhdistettä: nmr (DMS0-d6) 10 <f 9,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,42 (lev. d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,31 (lev. s, 1H), 5,03 (lev. s, 1H), 3,95 (lev. s, 2H), 3,82 - 3,59 (m, 9H), 2,44 (m, 6H), 15 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 6H, J = 7,0 Hz), IR (KBr), 3328, 1691, 1376, 1052, 755 cm-1, ms 682 (M), 653, 403, 393 m/e.
Esimerkki 4 6-(3-dietyyliaminopropyyli)rebekkamysiinihydroklo- ridi 20 Käsittelemällä esimerkissä 3 saatua tuotetta HCl:n etanoliliuoksella samalla tavalla kuin meneteltiin esimerkissä 2 saatiin otsikkoyhdiste saannon ollessa 89 %: sp. yli 250 °C, nmr (DMS0-d6) S 10,70 (s, 1H), 9,81 (lev. s, 1H), 9,26 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 9,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 25 7,73 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,46 (lev. s, 1H), 5,34 (lev: s, 1H), 5,06 (lev. s, 1H), 3,95 (lev. s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (m 4H), 2,12 (m, 2H), 1,18 (t, 6H, J = : : 30 7,2 Hz), IR (KBr) 3343, 1692, 1452, 1070, 760 cm’1, FAB-ms 683, (M+l), 507, 406 m/e.
Esimerkki 5 13-(3-dietyyliaminopropyyli)rebekkamysiini DMF:ää (25 ml) lisättiin argon-ilmakehässä rebekka-: 35 mysiinin (188 mg, 0,33 mmol) ja NaH:n (17 mg, 0,73 mmol) is 86189 seokseen. Muutaman minuutin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 3-dietyyliaminopropyylikloridia (54 mg, 0,36 mmol) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tunnin ajan. Reaktio pysäytettiin lisää-5 mällä 10-% HCl:n vesiliuosta. Liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kyllästettyä NaHC03-liuosta ja tuotetta uutettiin sitten EtOAc:llä. Orgaaninen kerros otettiin talteen, pestiin keittosuolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Liuotin haihdutettiin, ja saadulla jäännöksellä suoritet-10 tiin kromatografia-ajo neutraalissa alumiinioksidissa (eluointi 10 % MeOH:asetonilla) ja saatiin 76 mg (34 %) otsikkoyhdistettä: sp. 203-204 °C, nmr (DMS0-d6) <5 10,67 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 15 11,6 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,43 (d, 1H, 5,8 Hz), 5,32 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,96 (m, 2H), 3,85 - 3,79 (m, 3H), 3,91 - 3,53 (m, 5H), 2,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,13 (m, 6H), IR (KBr) 3343, 1696, 1388, 1085, 760 cm'1, ms 683 20 (M+l), 654, 506 m/e.
i9 861 89
Taulukko 3
Rebekkamysiinianalogien vaikutus P-388-leukemiaan keskimää- 5 räinen keskimää- eloonjään- räinen pai- annos, i.p. tiaika % non muutos,
Yhdiste mg/kg/ruiske (MST), päiviä T/C g päivänä 4
Olivomysiini 0f8 17,0 162 -2,4 10 0,4 13.5 129 -2,6
Esimerkki 1 10o 13,0 124 -2.0 50 17',5 167 -2j2 25 14.0 133 -0.5 / i
Mitomysiini C 4.8 19,0 211 -2,0 15 3,2 22,0 244 -1,5
Esimerkki 2 8.0 12,0 133 -0,4 6! 0 12,5 139 -0,0
Esimerkki 4 8(.0 12,5 139 -0.9 6,0 13,0 144 0.1

Claims (12)

20 861 89
1. Menetelmä kaavan (Ia) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten rebekkamysiinianalogien ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja emässuolojen valmistamiseksi 10 hQcmG* ^ Ä0H 20 jossa kaavassa: n on kokonaisluku väliltä 1-6,
25 A6 ja A13 on H tai ryhmä -(CH^NR1!*2 ja vähintään joko A6 tai A13 on -(CH2)n-NR1R2, R1 ja R2 toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä vety, substituoimaton ja substituoitu C^-Cg-alkyyli, aral-kyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, ja jonka 30 aryyliosa käsittää substituoimattoman fenyylin tai 1-3:11a alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, karboksyy-li-, alkoksikarbonyyli- tai amino- tai mono- tai di(alempi alkyyli)aminoryhmällä substituoidun fenyylin, ja aryyli, joka on valittu substituoimattomasta fenyylistä ja 1-3:11a : . 35 alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, amino-, mo- II 2i 86189 no- ja dialkyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikar-bonyyli- tai syanoryhmällä substituoidusta fenyylistä, sillä ehdolla, että sekä R1 ja R2 eivät ole aryylejä, ja R1 ja R2 voivat yhdessä merkitä -(CH2)4- tai 5 (CH2)2-R3-(CH2)2-ryhmää muodostaen 5- tai 6-jäsenisen ren kaan yhdessä N-atomin kanssa, jolloin R3 on CH2, NH, 0 tai S, X on H, F, Cl, Br, C1-C3-alkyyli, OH, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkoksi, joissa alkyyliosuuden muo-10 dostaa C1-C3-alkyyli, bentsyylioksi, amino tai mono- tai dialkyyliamino, ja R4 on H tai CH3, tunnettu siitä, että a) rebekkamysiini tai sen johdannainen valmistetaan lähtöaineeksi, 15 b) vaiheen a) lähtöaine, liuotettuna sopivaan inerttiin liuottimeen inertissä ilmakehässä, saatetaan reagoimaan riittävän määrän kanssa voimakasta emästä, jolloin muodostuu reaktiivinen välituote, joka on i) rebekka-mysiini-anioni, jonka negatiivinen varaus on asemassa 6, 20 tai ii) rebekkamysiini-anioni, jonka negatiivinen varaus on asemassa 13, tai iii) rebekkamysiini-dianioni, jolla on negatiivinen varaus sekä asemassa 6 että asemassa 13, c) vaiheen b) reaktiivinen välituote saatetaan reagoimaan kaavan / 25 L-(CH2)„-NRlR2 mukaisen aminoalkyyliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa L on kemiallinen poistuva ryhmä ja n, R1 ja R2 merkitsevät 30 samaa kuin edellä, ja d) näin saatu rebekkamysiinin aminoalkyloitu johdannainen otetaan talteen vaiheen c) seoksesta, ja e) haluttaessa rebekkamysiinin aminoalkyloitu johdannainen muutetaan happoadditio- tai emässuolakseen 35 tavanomaisilla menetelmillä. 22 861 89
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 5 (O^InNR'R2 χ-Θγ0γ0>< ,0 j" 1 fL-OH S OH R^O 15 mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap-poadditio- tai emässuola, jossa kaavassa: 20. on kokonaisluku 1-6, R1 ja R2 toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä vety, substituoimaton ja substituoitu C^-Cg-alkyyli, aral-kyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, ja jonka aryyliosa käsittää substituoimattoman fenyylin tai 1-3:11a 25 alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni, karboksyy- li-, alkoksikarbonyyli- tai amino- tai mono- tai di(alempi alkyyli)aminoryhmällä substituoidun fenyylin, ja aryy-li, joka on valittu substituoimattomasta fenyylistä ja 1-3:11a alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, ami-30 no-, mono- ja dialkyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmällä substituoidusta fenyylistä, sillä ehdolla, että sekä R1 ja R2 eivät ole aryyle-jä, R1 ja R2 voivat yhdessä merkitä -(CH2)4- tai (CH2)2-R3-(CH2)2-ryhmä muodostaen 5- tai 6-jäsenisen ren-. 35 kaan yhdessä N-atomin kanssa, jolloin R3 on CH2, NH, 0 tai S, 23 861 89 X on H, F, Cl, Br, C1-C3-alkyyll, OH, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkoksi, joissa alkyyliosa käsittää C1-C3-alkyylin, bentsyy1ioksi, amino tai mono- tai dialkyy-liamino, ja
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on H, Cl, Br, OH, OCH3 tai OCH2C6H5.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että n valitaan kokonaisluvuista 1, 2 ja 3 ja R1 ja R2 toisistaan riippumatta ovat H, C1-C3-alkyyli tai ryhmä -(CH2)4-.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on Cl sekä asemassa 1 että ase- 15 massa 11.
5 R4 on H tai CH3.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on kokonaisluku 2 tai 3, ja R1 ja R2 ovat kumpikin C2H5.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan o H Ο'/,ΟΗ (CH2)nNR'R2 !·. ""'ji r4°h 1 35 mukainen yhdiste, jossa kaavassa: 24 861 89 n on kokonaisluku 1-6, R1 ja R2 toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä vety, substituoimaton ja substituoitu Cj-C6-alkyyli, aral-kyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, ja jonka 5 aryyliosa käsittää substituoimattoman fenyylin tai 1-3:11a alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni, karboksyy-li-, alkoksikarbonyyli- tai amino- tai mono- tai di(alempi alkyyli)-aminoryhmällä substituoidun fenyylin, ja aryy-li, joka on valittu substituoimattomasta fenyylistä ja 10 1-3:11a alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni-, ami no-, mono- ja dialkyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmällä substituoidusta fenyylistä, sillä ehdolla, että sekä R1 ja R2 eivät ole aryyle-jä, R1 ja R2 voivat yhdessä merkitä ryhmiä -(CH2)4- tai 15 -(CH2 )2-R3-(CH2 )2 muodostaen 5- tai 6-jäsenisen renkaan yh dessä N-atomin kanssa, jolloin R3 on CH2, NH, O tai S, X on H, F, Cl, Br, C,-C3-alkyyli, OH, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkoksi, joissa alkyyliosuus käsittää C^Cj-alkyylin, bentsyylioksi, amino tai mono- tai di-20 alkyyliamino, ja R4 on H tai CH3.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on CH3 ja X on Cl, Br, OH, 0CH3 tai OCH2C6H5 rengasjärjestelmän asemissa 1 ja 11.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että n on kokonaisluku 1, 2 tai 3 ja R1 ja R2 toisistaan riippumatta on H, C1-C3-alkyyli tai ryhmä -(CH2)4-.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että X on Cl sekä asemassa 1 että asemassa 11.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on kokonaisluku 2 tai 3 ja R1 ja R2 ovat kumpikin C2H5. .35
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-dietyyli-aminoetyyli)rebekkamysiini-hydrokloridi. Il 25 86189
FI875091A 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara rebeccamycinanaloger. FI86189C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93342886 1986-11-21
US06/933,428 US4785085A (en) 1986-11-21 1986-11-21 Rebeccamycin analogs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875091A0 FI875091A0 (fi) 1987-11-18
FI875091A FI875091A (fi) 1988-05-22
FI86189B true FI86189B (fi) 1992-04-15
FI86189C FI86189C (fi) 1992-07-27

Family

ID=25463937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875091A FI86189C (fi) 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara rebeccamycinanaloger.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4785085A (fi)
EP (1) EP0269025B1 (fi)
JP (1) JPS63198695A (fi)
KR (1) KR910000897B1 (fi)
CN (1) CN1019806B (fi)
AT (1) ATE84539T1 (fi)
AU (1) AU614068B2 (fi)
CA (1) CA1287349C (fi)
CS (1) CS265248B2 (fi)
CY (1) CY1701A (fi)
DE (1) DE3783577T2 (fi)
DK (1) DK165986C (fi)
EG (1) EG18409A (fi)
ES (1) ES2053510T3 (fi)
FI (1) FI86189C (fi)
GR (1) GR3006776T3 (fi)
HK (1) HK49093A (fi)
HU (1) HU201773B (fi)
IE (1) IE60595B1 (fi)
IL (1) IL84515A (fi)
MX (1) MX9202849A (fi)
MY (1) MY102722A (fi)
NO (1) NO167741C (fi)
NZ (1) NZ222544A (fi)
PT (1) PT86188B (fi)
SG (1) SG25193G (fi)
YU (1) YU46087B (fi)
ZA (1) ZA878714B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 K−252誘導体
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
DE3835842A1 (de) * 1988-10-21 1990-04-26 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5015578A (en) * 1989-03-23 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Company BMY-41950 antitumor antibiotic
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
US5496809A (en) * 1989-05-10 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Co Stable solutions of rebeccamycin analog
US5158938A (en) * 1990-03-06 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin
EP0445736A1 (en) * 1990-03-06 1991-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin analog and pharmaceutical composition containing it
US5344823A (en) * 1990-03-06 1994-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic BMY-41219
IL97233A (en) * 1990-03-06 1995-03-30 Bristol Myers Squibb Co Analogs of rabamycin, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US5478813A (en) * 1990-05-11 1995-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C derivatives
ATE158298T1 (de) * 1990-05-11 1997-10-15 Banyu Pharma Co Ltd Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
US5437996A (en) * 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5589365A (en) * 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
ES2125976T3 (es) * 1992-03-20 1999-03-16 Wellcome Found Otros derivados de indol con accion antiviral.
JP3603322B2 (ja) * 1992-12-14 2004-12-22 萬有製薬株式会社 インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
DE69418978T2 (de) * 1993-12-07 1999-10-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Synthese von Bisindolylmaleimiden
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
PT657458E (pt) * 1993-12-07 2002-02-28 Lilly Co Eli Inibidores de proteina cinase c
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
CA2179650C (en) * 1993-12-23 2007-10-30 William Francis Heath, Jr. Bisindolemaleimides and their use as protein kinase c inhibitors
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
WO1995030682A1 (fr) * 1994-05-09 1995-11-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral
US5804564A (en) * 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
DE69531686T2 (de) * 1994-06-13 2004-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Glycosyltransferase kodierendes gen und seine verwendung
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DE69505470T2 (de) * 1994-08-04 1999-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrrolocarbazol
AU6836696A (en) * 1995-09-05 1997-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
BR9710648A (pt) * 1996-03-20 1999-08-17 Lilly Co Eli S¡ntese de indolilmaleimidas
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
US6653290B2 (en) * 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
WO2002077255A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase i selective cytotoxic sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US20070042975A1 (en) * 2003-09-16 2007-02-22 Koji Yamada Novel indolopyrrolocarbazole derivative with antitumor activity
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(rap)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
ES2326459B1 (es) 2008-04-08 2010-05-28 Universidad De Oviedo Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos.
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑-磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102125578B (zh) * 2010-11-24 2013-03-27 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法
CN102898489B (zh) * 2010-11-24 2014-04-02 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552842A (en) * 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US4487925A (en) * 1983-01-28 1984-12-11 Bristol-Myers Company Rebeccamycin and process for its preparation
US4524145A (en) * 1984-09-04 1985-06-18 Bristol-Myers Company 4'-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ucn―01

Also Published As

Publication number Publication date
HU201773B (en) 1990-12-28
IL84515A0 (en) 1988-04-29
NZ222544A (en) 1990-11-27
FI875091A0 (fi) 1987-11-18
US4785085A (en) 1988-11-15
MY102722A (en) 1992-09-30
DK612987D0 (da) 1987-11-20
FI875091A (fi) 1988-05-22
DK165986B (da) 1993-02-22
KR880006246A (ko) 1988-07-22
ATE84539T1 (de) 1993-01-15
HUT45543A (en) 1988-07-28
NO874857D0 (no) 1987-11-20
ES2053510T3 (es) 1994-08-01
NO167741B (no) 1991-08-26
EG18409A (en) 1993-02-28
YU208687A (en) 1988-10-31
EP0269025A2 (en) 1988-06-01
NO167741C (no) 1991-12-04
CS265248B2 (en) 1989-10-13
CY1701A (en) 1994-01-14
IE873152L (en) 1988-05-21
DK612987A (da) 1988-05-22
EP0269025A3 (en) 1990-08-29
PT86188A (en) 1987-12-01
HK49093A (en) 1993-05-27
NO874857L (no) 1988-05-24
IE60595B1 (en) 1994-07-27
DE3783577D1 (de) 1993-02-25
CA1287349C (en) 1991-08-06
PT86188B (pt) 1990-11-07
DE3783577T2 (de) 1993-05-19
CS824987A2 (en) 1989-01-12
CN87107928A (zh) 1988-08-10
GR3006776T3 (fi) 1993-06-30
DK165986C (da) 1993-07-19
IL84515A (en) 1991-11-21
FI86189C (fi) 1992-07-27
ZA878714B (fi) 1988-05-20
KR910000897B1 (ko) 1991-02-12
EP0269025B1 (en) 1993-01-13
JPH05400B2 (fi) 1993-01-05
CN1019806B (zh) 1992-12-30
AU8114887A (en) 1988-05-26
JPS63198695A (ja) 1988-08-17
SG25193G (en) 1993-05-21
MX9202849A (es) 1992-06-30
AU614068B2 (en) 1991-08-22
YU46087B (sh) 1992-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86189B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara rebeccamycinanaloger.
US4808613A (en) Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
AU687350B2 (en) Indolocarbazole imides and their use
KR100312445B1 (ko) 트리플루오로메틸피롤로인돌카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법
HU217611B (hu) Új indolopirrolokarbazolszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU211556A9 (en) Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound
US20080108657A1 (en) Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
US5489608A (en) Indolocarbazole derivatives and the use thereof
EP0680950B1 (en) Propenone derivatives
EP0239476B1 (fr) Dérivés du pyridoindole, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
JPH11511487A (ja) インドリルマレイミドの合成
HU219232B (en) Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
CA2154890A1 (en) 3&#39;-aziridino-anthracycline derivatives
US6613774B1 (en) Pyrrolo [4,3,2-de] quinoline derivatives
CA2190007C (en) Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
WO2004083202A1 (en) A process for the preparation of indolymaleimides
Chu A facile synthesis of 8‐(β‐D‐ribofuranosyl)‐4‐thioxo‐3H‐pyrazolo [1, 5‐a]‐1, 3, 5‐triazine and its α‐anomer
KR0157612B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
EP0456514B1 (en) 2-Fluoroneplanocin A and its production
WO2000041689A1 (fr) Inhibiteurs de telomerase
TAKATSU Synthetic Inhibitors of DNA Topoisomerase I and II”
EP0601520A1 (en) Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
JPH092951A (ja) 抗腫瘍剤及びニドルフィン誘導体
JPH0834786A (ja) トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FD Application lapsed
FG Patent granted

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

MA Patent expired