CS265248B2 - Process for preparing analogs of rebeccamycine - Google Patents

Process for preparing analogs of rebeccamycine Download PDF

Info

Publication number
CS265248B2
CS265248B2 CS878249A CS824987A CS265248B2 CS 265248 B2 CS265248 B2 CS 265248B2 CS 878249 A CS878249 A CS 878249A CS 824987 A CS824987 A CS 824987A CS 265248 B2 CS265248 B2 CS 265248B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
rebeccamycin
formula
derivative
hydrogen atom
radical
Prior art date
Application number
CS878249A
Other languages
English (en)
Other versions
CS824987A2 (en
Inventor
Takushi Kaneko
Henry S Wong
Jacob J Utzig
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS824987A2 publication Critical patent/CS824987A2/cs
Publication of CS265248B2 publication Critical patent/CS265248B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález popisuje nové sloučeniny vykazující antineoplastickou účinnost, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu v množství inhibujícím růst nádorů u pokusných zvířat a způsob léčby pokusných zvířat spočívající v aplikaci alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu v množství inhibťTjícím růst nádorů u pokusných zvířat.
V amerických patentových spisech č. 4 487 925 a 4 552 842 je popsána látka s protinádorovým účinkem, označená jako rebeccamycin, a její 5'-N-methyl- a 5, 2,3,6-tetraacetátový derivát, a způsob výroby této látky kultivací kmene mikroorganismu Nocardia aerocolonigenes produkujícího rebeccamycin, s výhodou Nocardia aerocolonigenes ATCC 39 243, nebo jeho mutantu produkujícího rebeccamycin, ve vodném živném prostředí obsahujícím asimilovatelné zdroje dusíku a uhlíku, za submersních aerobních podmínek až do vzniku podstatného množství rebeccamycinu.
Tento vynález se týká analogů této protinádorově účinné látky.
V souladu s tím popisuje vynález látky odpovídající obecným vzorcům II а III
(III) kde je celé číslo o hodnotě 1 až 4,
2
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky obecných vzorců II а III, ve kterých má hodnotu 1, 2 nebo 3,
2
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a
X znamená atom vodíku, chloru či bromu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců II a III, v nichž má hodnotu 2 nebo 3, představuje atom chloru v polohách 1 a 11 kruhového systému,
R1 a R‘
znamenají vždy ethylovou skupinu a představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu a způsob léčby savců, například pokusných zvířat, trpících maligním nádorem, spočívající v tom, že se těmto zvířatům aplikuje alespoň jedna sloučenina podle vynálezu v množství inhibujícím růst nádoru, přičemž tato sloučenina se obvykle aplikuje ve formě farmaceutického prostředku.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní přímá, rozvětvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující celkem 6 atomů uhlíku. Jako příklady vhodných přímých alkylových skupin lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou a hexylovou. Jako příklady vhodných rozvětvených alkylových skupin se uvádějí isopropylová, sek.butylová, terč.butylová, 2-methylbutylová, 2-pentylová, 3-pentylová a podobné skupiny.
Jak již bylo uvedeno výše, je rebeccamycin známou látkou s protinádorovým účinkem, popsanou v amerických patentových spisech č. 4 487 525 a 4 552 842. Podle nomenklatury Chemical Abstracts má rebeccamycin následující název: 5H-indolo[2f3-a]pyrrolo [3,4-] karbazol-5,7 (611) -dion, 1 ,1 l-dichlor-12,13-dihydro-l2- ( 4-0-methy l-/í-D-glukopyranosyl) . V následujícím textu bude pro zjednodušení dále používán výraz rebeccamycin, přičemž různé polohy cyklického systému rebeccamycinu budou identifikovány čísly podle nomenklatury Chemical Abstracts.
Výchozím materiálem pro nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu je samotný rebeccamycin, který je možno získat kultivací kmene Nocardia aerocolonigenes produkujícího rebeccamycin, .s výhodou kmene majícího charakteristiky kmene Nocardia aerocolonigenes C 38,383-RK2 (ATCC 39 243) nebo jeho mutantu za submersních aerobních podmínek ve vodném živném prostředí, jak je popsáno v amerických patentových spisech č. 4 487 925 a 4 552 842.
К výrobě sloučenin uvedených výše, včetně výhodných a ještě výhodnějších sloučenin podle vynálezu, je možno namísto rebeccamycinu použít jako výchozí látky deriváty rebeccamycinu, které namísto dvou atomů chloru v polohách 1 a 11 nesou na cyklickém systému rebeccamycinu jiné substituenty ve významu symbolu X. Deriváty rebeccamycinu nesoucí na cyklickém systému rebeccamycinu různé substituenty lze například vyrobit za použití metod, které popsali
T. Kaneko a spol. v Tetrahedron Letters, 26, 4 015 (1985).
V následujícím reakčním schématu je konkrétněji popsána syntéza analogů nebo chromoforú rebeccamycinu nesoucích na cyklickém systému namísto atomů chloru různé substituenty ve významu symbolu X. Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají X a R shora uvedený význam a r5 představuje methylovou skupinu, která je v daném případě typickým substituentem.
I
Schéma
hv. I2 _______» nebo
Л. Ag2O
1. H2
Pd-C
2. 0H~
(X)
Podle tohoto reakčního schématu se reakcí substituovaného indolu s methylmagnesiumjodidem v tetrahydrofuranu získá roztok indolového Grignardova činidla (VI). Reakcí dvou ekvivalentů tohoto roztoku s jedním ekvivalentem N-benzyloxymethyl-3, 4-dibrommaleinimidu vznikne adukt vzorce VII, který lze buč) fotochemicky cyklizovat ozařováním při 300 nm v bnezenovém roztoku obsahujícím malé množství jodu, nebo thermicky cyklizovat varem v benzenovém roztoku pod zpětným chladičem v přítomnosti oxidu stříbrného. Takto vzniklý meziprodukt vzorce VIII lze pak kondenzovat s O-acylovaným 1-halogencukrem v přítomnosti oxidu stříbrného za vzniku N-glykosidu vzorce IX, z něhož se pak katalytickou hydrogenací к odštěpení chránící skupiny na dusíku v poloze 6 a bázickou hydrolýzou sloužící к odštěpení O-acylových skupin cukerného zbytku získá žádaný produkt vzorce X.
Glykosidací libovolného ze tří chromoforů j.-eprezentovaných obecným vzorcem IV nebo chromoforu obecného vzorce X reakcí s příslušným glykosylhalogenidem se získá derivát rebeccamycínu. Reakcí tohoto derivátu rebeccamycinu nejprve se silnou bází a pak s aminoalkylhalogenidem se pak získá příslušný analog rebeccamycinu podle vynálezu, odpovídající obecnému vzorci II nebo III.
Výchozí materiál obecného vzorce X se nejprve rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo jiném bezvodém aprotickém rozpouštědle a podrobí se v inertní atmosféře, například v argonové nebo dusíkové atmosféře, reakci se silnou bází. I když je možno к danému účelu použít libovolnou silnou bázi kompatibilní s výchozím materiálem a rozpouštědlem, například kaliumamid či kaliumhydrid, natriumamid, natriumhydrid, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid, terc.butoxid draselný nebo Grignardovo činidlo, jako methylmagnesiumbromid, nebo ekvivalentní bázi, používá se s výhodou natriumhydrid.
Bylo zjištěno, že při použití silné báze, například natriumhydridu, v mírném nadbytku oproti molárnímu ekvivaltentu výchozího materiálu, například v nadbytku zhruba od 5 % do 15 %, s výhodou okolo 10 % (9 až 11 %), lze po následující reakci s relativně velkým nadbytkem příslušného aminoalkylderivátu, například zhruba s dvojnásobným množstvím vztaženo na molekvivalent výchozího materiálu, získat sloučeninu podle vynálezu nesoucí aminoalkylový substituent na dusíkovém atomu v poloze 6 cyklického systému rebeccamycinu.
Dále bylo zjištěno, že při použití silné báze, například natriumhydridu, v relativně velkém nadbytku, jako v množství mírně vyšším než je dvojnásobek molárního ekvivalentu výchozího materiálu, například v nadbytku zhruba od 15 % do 25 %, s výhodou okolo 20 % (18 až 22 %), vztaženo na tento dvojnásobek, lze po následující reakci s příslušným aminoalkylderivátem v množství pohybujícím se okolo molekvivalentu výchozího materiálu, získat sloučeninu podle vynálezu nesoucí aminoalkylový substituent na dusíkovém atomu v poloze 13 cyklického systému rebeccamycinu.
Použijí-li se více než dva ekvivalenty báze, vzniká dianiont na N6 a N13· Protože aniont na N13 je reaktivnější než aniont na Ng, získá se při použití pouze jednoho ekvivalentu aminoalkylhalogenidu příslušný N13-aminoalkylderivát. Při použití dvou ekvivalentů aminoalkylhalogenidu lze získat Ng,3~di(aminoalkyl)derivát.
Po reakci výchozího materiálu se silnou bází se výsledný reaktivní meziprodukt podrobí in šitu reakci s příslušným reaktivním aminoalkylderivátem tak, že se do směsi výchozího materiálu, silné báze a meziproduktu v inertním rozpouštědle přidá aminoalkylderivát. Je možno použití libovolný aminoalkylderivát kompatibilní s výchozím materiálem, produktem a rozpouštědlem, například příslušný aminoalkylhalogendi nebo -sulfonát apod., odpovídající obecnému vzorci L (CH2)n“NR1R2 kde představuje odštěpitelnou skupinu, jako halogenidový, methansulfonátový nebo p-toluensulfonátový zbytek.
2 n, R a RZ mají shora uvedený význam a
Obecně je možno výhodně používat příslušně aminoalkylhalogenidy, například diethylaminoethylchlorid nebo diethylaminopropylchlorid.
Reakci silné báze s výchozím materiálem lze obecně s výhodou provádět při teplotě okolo teploty místnosti, tj. zhruba od 18 °C do 22 °C. Směs výchozího materiálu a silné báze se obvykle několik minut až několik hodin míchá, přičemž reakce je obecně ukončena zhruba za 20 až 30 minutDo této směsi, obsahující výchozí materiál, silnou bázi a vzniklý reaktivní meziprodukt v inertním rozpouštědle, se pak za míchání přidá příslušný aminoalkylderivát a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti zhruba 20 až 24 hodiny nebo při teplotě okolo 4 °C kratší dobu, například 6 hodin, až do ukončení reakce reaktivního meziproduktu s aminoalkylderivátem.
Sloučeniny obecného vzorce II resp. III se mohou vyskytovat a používat ve formě famraceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami za předpokladu, že aniont této soli nijak výrazně nepřispívá к toxicitě soli, a že tyto soli jsou kompatibilní s běžnými farmaceutickými nosiči a jinými obvyklými pomocnými látkami, které se používají při výrobě farmaceutických prostředků pro orální nebo parenterální aplikace. Adiční soli s kyselinami se vyrábějí běžnými technikami spočívajícími v reakci sloučenin obecných vzorců II а III s nimerálními kyselinami nebo s organickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami. Jako příklady vhodných minerálních kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinou fosforečnou apod. Mezi vhodné organické kyseliny náležejí například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný podle toho, mají-li se získat pevné nebo kapalné prostředky. Mezi pevné prostředky vhodné к orální aplikaci náležejí prášky, tablety, kapsle, dražé, dispergovatelné granule apod. Mezi vhodné pevné nosiče mohou náležet látky fungující bud pouze jako nosiče nebo plnicí současně i další funkci, jako funkci ředidla, aromatické přísady, látky usnadňující rozpouštění, kluzné látky, suspendačního činidla, pojidla, desintegračního činidla, enkapsulačního činidla apod. Jako příklady jen několika málo inertních pevných nosičů lze jmenovat uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktosu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulosové materiály apod. Sloučeniny podle vynálezu lze zpracovávat na sterilní kapalné prostředky, jako jsou roztoky, suspenze a emulze, v nichž nosným prostředím je sterilní voda nebo jiné kapalné prostředí vhodné pro orální nebo parenterální podání. Jako příklady kapalných nosičů vhodných к orální aplikaci lze uvést vodu, alkohol, polypropylenglykol, polyethylenglykol a směsi dvou nebo několika shora uvedených látek. Jako příklady kapalných nosičů vhodných к perenterálnímu podání lze uvést vodu pro injekce, fyziologický solný roztok a jiná vhodná sterilní injekční prostředí. Mezi vhodné pufry přidávané ke kapalným nosičům к výrobě vhodně pufrovaných isotonických roztoků náležejí orthofosforečnan troujsodný, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin, abychom jmenovali jen několik representativních pufrů.
Obsah účinné látky, tj. sloučeniny obecného vzorce II nebo III nebo jejich směsi, ve farmaceutickém prostředku se může měnit nebo jej lze upravovat v širokých mezích v závislosti na způsobu aplikace, na lékové formě, na aktivitě použité sloučeniny a na žádané koncentraci sloučeniny v prostředku. Obecně se obsah účinné látky v prostředku mění v rozmezí zhruba od 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Při aplikaci к léčbě savců, například pokusných zvířat, trpících maligním nádorem, se sloučeniny podle vynálezu podávají v množství účinně inhibujícím růst nádoru, tj. v dávce inhibujícím růst nádoru. Obecně se množství inhibující růst pohybuje v rozmezí zhruba od 0,1 do 15 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete denně. Je třeba mít na zřeteli, že konkrétní výhodné dávkování popisovaných sloučenin se mění v širokých mezích v závislosti na potřebách ošetřovaného zvířete, na druhu a stavu zvířete a léčené choroby, na charakteru použitého prostředku a na aplikační cestě. Při aplikacích je třeba brát v úvahu četné faktory modifikující účinnost antineoplastického činidla, jako jsou například věk, tělesná hmotnost a pohlaví zvířete, dieta, doba aplikace, četnost vyměšování a množství exkrementů, stav ošetřovaného živočicha, závažnost onemocnění apod. Aplikaci lze provádět jednorázově nebo periodicky, přičemž se nesmí přestoupit maximální tolerovaná dávka. Optimální aplikační dávky pro dané podmínky lze snadno zjistit za použití běžných testů používaných к zjišťování vhodného dávkování.
Analogy rebeccamycinu podle vynálezu byly testovány co do protinádorové účinnosti proti leukémii P-388 transplantované myším, za použití postupu, který popsali Geran a spol. v Cancer Chemother. Rpts., 3, 1 až 103 (1972). Sleduje se doba přežití leukemických myší, jimž se podávají různé dávky testované látky, pohybující se v rozmezí od 6 mg/kg/den do 100 mg/kg/den. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Účinek analogů rebeccamycinu na leukémii P-388
Testovaná látka Dávka (mg/kg) (intraperito- Střední doba přežití (dny) % T/C Průměrná změna hmotnosti (g/den 4)
neální injekce)
olivomycin 0,8 17,0 162 -2,4
0,4 13,5 129 -2,6
příklad 1 100 13,0 124 -2,0
50 17,5 167 -2,2
25 14,0 133 -0,5
mitomycin C 4,8 19,0 211 -2,0
3,2 22,0 244 -1/5
příklad 2 8,0 12,0 133 -0,4
6,0 12,5 139 -0,0
příklad 4 8,0 12,5 139 -0,9
6,0 13,0 144 0,1
Jako standardní srovnávací činidla byly vybrány olivomycin a mitomycin C. Z uvedených výsledků vyplývá, že analogy rebeccamycinu vykazují užitečnou antineoplastickou účinnost.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6-(2 -diethylaminoethyl)rebeccamycin
К směsi 990 mg (1,74 mmol) rebeccamycinu a 46 mg (1,91 mmol) natriumhydridu se pod argonem přidá 100 ml dimethylformamidu a po dvacetiminutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 524 mg (3,86 mmol) 2-diethylaminoethylchloridu. Výsledná směs se 24 hodiny míchá, načež se reakce přeruší přidáním 1% vodného roztoku chlorovodíku. Reakční směs se zalkalizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem.
Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 770 mg(66 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající na 250 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
10,68 (s, 1H) , 9,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,9 Hz) 7,70 (d, 1H, J = 8,9) , 7,45 (t, 2H, J = 7,8) , 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz) , 5,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 5,31 (šs, 1H), 5,03 (d, 1HZJ = 5,7 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,70 - 3,48 (m, 7H), 2,72 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = 7,0).
IČ (KBr-technika): 3 343, 1 692, 1 381, 1 070, 760 cm-1.
Hmotová spektroskopie: 669 (M + 1), 493, 217 m/s.
V předcházejícím i ve všech následujících NMR spektrech se tvary signálů označují následujícími obvyklými zkratkami:
š = široký signál s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet.
Příklad 2
6-(2-diethylaminoethyl)rebeccamycin-hydrochlorid
К roztoku 770 mg (1,15 mmol) 6-(2-diethylaminoethyl)rebeccamycinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 1 ekvivalent 5,6M ethanolického roztoku chlorovodíku. Po tříhodinovém míchání při teplotě 0 °C se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se diethyletherem. Získá se 728 mg (90 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 250 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
10,7 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,47 (šs, 1H), 5,36 (šs, 1H), 5,08 (šd, 1H, J = 3,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,97 (šs, 1H), 3,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,66 - 3,57 (m, 7H), 1,26 (t, 6H, J = 7,0 Hz) .
IČ (KBr-technika): 3 336, 1 699, 1 416, 1 381, 1 084, 760 cm“1.
Hmotové spektrum: 669 (M + 1), 635, 493 m/e.
Příklad 3
6-(3-diethylaminopropyl)rebeccamycin
К směsi 162 mg (0,28 mmol) rebeccamycinu a 7,5 mg (0,31 mmol) natriumhydridu se pod argonem přidá 20 ml dimethylformamidu. К vzniklému roztoku se přidá 110 mg (0,78 mmol) 3-diethylaminopropylchloridu a reakční směs se 6 hodin zahřívá za míchání na 40 C. Analogickým zpracováním jako v příkladu 1 se získá 55 mg (28 %) sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
9,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,42 (šd,
1H, J = 5,8 Hz), 5,31 (šs, 1H), 5,03 (šs, 1H), 3,95 (šs, 2H), 3,82 - 3,59 (m, 9H),
2,44 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
IČ (KBr-technika): 3 328, 1 691, 1 376, 1 052, 755 cm1.
Hmotové’ spektrum: 682 (m), 653, 403, 393 cm1.
Příkl.ad 4
6-(3-diethylaminopropyl)rebeccamycin-hydrochlorid
Na produkt z příkladu 3 se analogickým způsobem jako v příkladu 2 působí ethanolickým chlorovodíkem. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající nad 250 °C. Výtěžek činí 89 %.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
10,70 (s, 1H), 9,81 (šs, 1H), 9,26 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 9,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,46 (šs, 1H), 5,34 (šs, 1H), 5,06 (šs, 1H), 3,95 (šs, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,18 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
IČ (KBr-technika): 3 343, 1 692, 1 452, 1 070, 760 cm1.
Hmotové spektrum: 683 (M + 1), 507, 406 m/e.
Příklad 5
13- (3-diethylaminopropyl) rebeccamyc.in
К směsi 188 mg (0,33 mmol) rebeccamycinu a 17 mg (0,73 mmol) natriumhydridu se pod argonem přidá 25 ml dimethylformamidu. Po několikaminutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 54 mg (0,36 mmol) 3-diethylaminopropylchloridu a výsledný roztok se 22 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakce se přeruší přidáním 10% vodného roztoku chlorovodíku, směs se zalkalizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Zbytek po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na neutrálním oxidu hlinitém za použití 10% methanolu v acetonu jako eluční činidla. Získá se 76 mg (34 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 203 až 204 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty delta):
10,67 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 9,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J =
= 10,9 Hz, 7,71 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 8, .1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
5,43 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,32 (t, 1H, J = 5,2 Hz) , , 5,03 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,96 (m, 2H)
3,85 - 3,79 (m, 3H), 3,91 - 3,53 (m, 5H), 2,71 (m, 4H) , ] .,95 (m, 2H), 1,13 (m, 6H) .
IČ (KBr-technika): 3 343, 1 696, 1 388, 1 085, 760 -1 cm
Hmotová spektroskopie: 683 (M + í), 654, 506 m/e.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby analogů rebeccamycinu obecného vzorce I ve kterém
    П a R2 (I) jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a zbytek vzorce -(CH2) -NíÓr2 s tím, že vždy jeden ze symbolů A^ a A^ představuje zbytek vzorce -(CHn) -NR1R2,
    Z П je celé číslo o hodnotě 1 až 4, nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku, představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se rebeccamycin nebo jeho derivát, obecného vzorce X ve kterém
    4 R а X (X) mají shora uvedený význam, rozpustí v inertním rozpouštědle a v inertní atmosféře se nechá reagovat se silnou bází používanou v množství od 1 do 2,25 mol na každý mol výchozího materiálu obecného vzorce X, za vzniku odpovídajícího aniontu obsahujícího negativní náboj v poloze 6 nebo v poloze 13, tento reaktivní meziprodukt se podrobí reakci s aminoalkylderivátem obecného vzorce XI
    L-(CH2)n“NR1R2 (XI) ve kterém
    L znamená odštěpitelnou skupinu a
    1 2 n, R a R mají shora uvedený význam, a vzniklý aminoalkylovaný derivát rebeccamycinu obecného vzorce I se z reakční směsi izoluje, načež se popřípadě převede na sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmnínky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
    Αθ znamená 2-diehtylaminoethylový zbytek,
    13 >
    A představuje atom vodíku, д
    R znamená methylovou skupinu a
    X představuje atom chloru v poloze 1 a v poloze 11, nebo jejího hydrochloridu.
CS878249A 1986-11-21 1987-11-17 Process for preparing analogs of rebeccamycine CS265248B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/933,428 US4785085A (en) 1986-11-21 1986-11-21 Rebeccamycin analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS824987A2 CS824987A2 (en) 1989-01-12
CS265248B2 true CS265248B2 (en) 1989-10-13

Family

ID=25463937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS878249A CS265248B2 (en) 1986-11-21 1987-11-17 Process for preparing analogs of rebeccamycine

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4785085A (cs)
EP (1) EP0269025B1 (cs)
JP (1) JPS63198695A (cs)
KR (1) KR910000897B1 (cs)
CN (1) CN1019806B (cs)
AT (1) ATE84539T1 (cs)
AU (1) AU614068B2 (cs)
CA (1) CA1287349C (cs)
CS (1) CS265248B2 (cs)
CY (1) CY1701A (cs)
DE (1) DE3783577T2 (cs)
DK (1) DK165986C (cs)
EG (1) EG18409A (cs)
ES (1) ES2053510T3 (cs)
FI (1) FI86189C (cs)
GR (1) GR3006776T3 (cs)
HK (1) HK49093A (cs)
HU (1) HU201773B (cs)
IE (1) IE60595B1 (cs)
IL (1) IL84515A (cs)
MX (1) MX9202849A (cs)
MY (1) MY102722A (cs)
NO (1) NO167741C (cs)
NZ (1) NZ222544A (cs)
PT (1) PT86188B (cs)
SG (1) SG25193G (cs)
YU (1) YU46087B (cs)
ZA (1) ZA878714B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
DE3835842A1 (de) * 1988-10-21 1990-04-26 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5015578A (en) * 1989-03-23 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Company BMY-41950 antitumor antibiotic
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5496809A (en) * 1989-05-10 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Co Stable solutions of rebeccamycin analog
US5158938A (en) * 1990-03-06 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin
US5344823A (en) * 1990-03-06 1994-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic BMY-41219
CA2037596C (en) * 1990-03-06 1995-07-18 Kin Sing Lam Rebeccamycin analog by bromide precursor feeding
IL97233A (en) * 1990-03-06 1995-03-30 Bristol Myers Squibb Co Rebeccamycin analogs, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5478813A (en) * 1990-05-11 1995-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C derivatives
DE69127691T2 (de) * 1990-05-11 1998-01-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
US5437996A (en) * 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5589365A (en) * 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
US5547976A (en) * 1992-03-20 1996-08-20 Burroughs Wellcome Co. Further indole derivatives with antiviral activity
JP3603322B2 (ja) * 1992-12-14 2004-12-22 萬有製薬株式会社 インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
HU219709B (hu) * 1993-12-07 2001-06-28 Eli Lilly And Co. Proteinkináz C gátló hatású kondenzált indolszármazékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
ATE181049T1 (de) * 1993-12-07 1999-06-15 Lilly Co Eli Synthese von bisindolylmaleimiden
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
AU1339895A (en) * 1993-12-23 1995-07-10 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5804564A (en) * 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
WO1995030682A1 (fr) * 1994-05-09 1995-11-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
ES2206506T3 (es) * 1994-06-13 2004-05-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Gen que codifica glicosil-transferasa, y su utilizacion.
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ES2123873T3 (es) * 1994-08-04 1999-01-16 Hoffmann La Roche Pirrolocarbazol.
WO1997009339A1 (fr) * 1995-09-05 1997-03-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives antitumoraux d'indolopyrrolocarbazole
CN1225634A (zh) * 1996-03-20 1999-08-11 伊莱利利公司 吲哚马来酰亚胺的合成
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
US6653290B2 (en) 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
CZ20032876A3 (en) 2001-03-22 2004-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase i selective cytotoxic sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
JPWO2005026185A1 (ja) * 2003-09-16 2006-11-16 萬有製薬株式会社 抗腫瘍性新規インドロピロロカルバゾール誘導体
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
ES2326459B1 (es) 2008-04-08 2010-05-28 Universidad De Oviedo Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos.
CN102316902B (zh) 2009-02-20 2014-09-24 to-BBB控股股份有限公司 基于谷胱甘肽的药物递送系统
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102125578B (zh) * 2010-11-24 2013-03-27 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法
CN102898489B (zh) * 2010-11-24 2014-04-02 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487925A (en) * 1983-01-28 1984-12-11 Bristol-Myers Company Rebeccamycin and process for its preparation
US4552842A (en) * 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US4524145A (en) * 1984-09-04 1985-06-18 Bristol-Myers Company 4'-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１

Also Published As

Publication number Publication date
IE60595B1 (en) 1994-07-27
CS824987A2 (en) 1989-01-12
NO167741B (no) 1991-08-26
ES2053510T3 (es) 1994-08-01
NZ222544A (en) 1990-11-27
IL84515A (en) 1991-11-21
JPH05400B2 (cs) 1993-01-05
PT86188B (pt) 1990-11-07
EG18409A (en) 1993-02-28
CN87107928A (zh) 1988-08-10
NO874857L (no) 1988-05-24
NO167741C (no) 1991-12-04
YU46087B (sh) 1992-12-21
AU8114887A (en) 1988-05-26
DK612987A (da) 1988-05-22
US4785085A (en) 1988-11-15
EP0269025A2 (en) 1988-06-01
FI86189B (fi) 1992-04-15
MY102722A (en) 1992-09-30
SG25193G (en) 1993-05-21
EP0269025A3 (en) 1990-08-29
DE3783577T2 (de) 1993-05-19
ATE84539T1 (de) 1993-01-15
HU201773B (en) 1990-12-28
CA1287349C (en) 1991-08-06
NO874857D0 (no) 1987-11-20
IL84515A0 (en) 1988-04-29
FI875091A7 (fi) 1988-05-22
EP0269025B1 (en) 1993-01-13
AU614068B2 (en) 1991-08-22
DK165986B (da) 1993-02-22
CY1701A (en) 1994-01-14
DK612987D0 (da) 1987-11-20
JPS63198695A (ja) 1988-08-17
HK49093A (en) 1993-05-27
DK165986C (da) 1993-07-19
MX9202849A (es) 1992-06-30
FI875091A0 (fi) 1987-11-18
ZA878714B (cs) 1988-05-20
YU208687A (en) 1988-10-31
KR910000897B1 (ko) 1991-02-12
FI86189C (fi) 1992-07-27
HUT45543A (en) 1988-07-28
PT86188A (en) 1987-12-01
DE3783577D1 (de) 1993-02-25
CN1019806B (zh) 1992-12-30
KR880006246A (ko) 1988-07-22
GR3006776T3 (cs) 1993-06-30
IE873152L (en) 1988-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS265248B2 (en) Process for preparing analogs of rebeccamycine
US5070092A (en) Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound
US5187186A (en) Pyrroloindole derivatives
US4808613A (en) Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
US5977165A (en) Radicicol derivatives
JPH01308267A (ja) 新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体類
US5922860A (en) Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
EP1409486A1 (fr) Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2801054A1 (fr) Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU217551B (hu) 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
FR2845996A1 (fr) Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0760375B1 (en) Antitumor indolopyprolocarbazole derivative
EP0378706B1 (en) 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation
US4576945A (en) Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
US5100881A (en) N-(23-vincristinoyl) and n-(5'-noranhydro-23-vinblastinoyl) compounds of 1-aminomethylphosphonic acid useful for the treatment of neoplastic diseases
EP0456514B1 (en) 2-Fluoroneplanocin A and its production
EP0601520A1 (en) Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
GB2287463A (en) Bis-anthracycline derivatives
HU188152B (en) Process for the preparation of anticancer n-phthalidyl-5-fluoro-uracile derivatives
HK1000707A (en) Dc-88a derivatives
JPH092951A (ja) 抗腫瘍剤及びニドルフィン誘導体
JPH0834786A (ja) トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061117