JPH092951A

JPH092951A - 抗腫瘍剤及びニドルフィン誘導体

Info

Publication number: JPH092951A
Application number: JP7155806A
Authority: JP
Inventors: Tamio Mizukami; 民夫水上; Akiyoshi Asai; 章良浅井; Nobunori Yamashita; 順範山下; Hirofumi Nakano; 洋文中野; Shingo Kakita; 信吾垣田; Katsunori Kita; 克則北; Katsunari Gomi; 克成五味
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1997-01-07

Abstract

(57)【要約】【目的】ニドルフィン誘導体を含有する抗腫瘍剤、及
び新規ニドルフィン誘導体またはその薬理的に許容され
る塩を提供する。【構成】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンを表し、Ｒ²は水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、アラルキル、
ホスホノ基、またはＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷を表し、Ｒ³は水
素、ハロゲン、モノまたはジ低級アルキルアミメチルを
表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一または異なって水素またはヒ
ドロキシを表すか一緒になって酸素を表す］で表わされ
るニドルフィン誘導体またはその薬理的に許容される塩
を有効成分として含有する抗腫瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ニドルフィン誘導体を
含有する抗腫瘍剤、及び新規ニドルフィン誘導体または
その薬理的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】後述する第１表に示され、微生物の代謝
産物であるニドルフィン（化合物１）及びアヴェルフィ
ン（化合物２）は、従来アフラトキシンＢ1 の生合成中
間体として知られており、また化合物３は化合物１の構
造決定を目的として合成された〔J. S. Afr. Chem. Ins
t., 23, 40-56 (1970): J. Am. Chem. Soc., 107, 270-
271 (1985): Agr. Biol. Chem., 31, 11-17 (1967)〕。
しかし、これらの化合物が抗腫瘍活性または抗菌活性を
示すことは知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ニド
ルフィン誘導体を含有する抗腫瘍剤、及び新規ニドルフ
ィン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化７】

【０００６】［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンを表
し、Ｒ²は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
アラルキル、ホスホノ基、またはＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷｛式
中、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一または異なって水素、低級アル
キル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ⁶及びＲ
⁷が隣接する窒素原子と共に形成する式（Ａ）

【０００７】

【化８】

【０００８】（式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ⁸は
ＣＨ₂、Ｏ、Ｎ、または式（Ｂ）

【０００９】

【化９】

【００１０】を表す）で表される複素環基を表す｝を表
し、Ｒ³は水素、ハロゲン、モノまたはジ低級アルキル
アミノメチルを表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一または異なっ
て水素またはヒドロキシを表すか一緒になって酸素を表
す］で表わされるニドルフィン誘導体またはその薬理的
に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関
する。

【００１１】さらに、本発明により、一般式（ＩＩ）

【００１２】

【化１０】

【００１３】［式中、Ｒ^1aは水素またはハロゲンを表
し、Ｒ^2aは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
アラルキル、ホスホノ基、またはＣＯＮＲ^6aＲ^7a｛式
中、Ｒ^6a及びＲ^7aは同一または異なって水素、低級アル
キル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ^6a及びＲ
^7aが隣接する窒素原子と共に形成する式（Ａ’）

【００１４】

【化１１】

【００１５】（式中、ｍは１〜４の整数を表し、Ｒ^8aは
ＣＨ₂、Ｏ、Ｎ、または式（Ｂ）

【００１６】

【化１２】

【００１７】を表す）で表される複素環基を表す｝を表
し、Ｒ^3aは水素、ハロゲン、モノまたはジ低級アルキル
アミノメチルを表し、Ｒ^4a及びＲ^5aは同一または異なっ
て水素またはヒドロキシを表すか一緒になって酸素を表
す。ただし、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＲ ^3aは同時に水素ではな
い。］で表わされるニドルフィン誘導体またはその薬理
的に許容される塩を提供することができる。

【００１８】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の各基の定義において、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を
表す。低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ
メチルのアルキル部分は、炭素数１〜６の直鎖または分
岐状の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等を表す。アリール
は、、炭素数６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル、
ビフェニル、アントリル等を表す。アラルキルは、炭素
数７〜１５の、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、ナフチルメチル等を表す。置換低級アルキルに
おける置換基は、同一または異なって置換数１〜３の、
例えばアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アル
カノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル等を表す。ここで、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノ
イルオキシ、及び低級アルコキシカルボニルにおけるア
ルキル部分は、前記の低級アルキルと同義である。

【００１９】化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の薬理的に許容
される塩は、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機
アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。酸付加塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩とし
てはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、ア
ンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアン
モニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては
モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ
酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩があげられ
る。

【００２０】次に、化合物 (ＩＩ) の製造法について説
明する。各工程の説明において、各基の定義は、特に断
らないかぎり前記と同義である。なお、下記に示した製
造法において、定義した基が実施方法の条件下変化する
かまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化
学で常用される保護基の導入及び脱離方法［例えば、プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グ
リーン（T. W. Greene) 著、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons I
nc.)（１９８１年）参照］を用いることにより、目的化
合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導
入等の反応工程の順序を変えることも可能である。製造法１

【００２１】

【化１３】

【００２２】（式中、Ｒ^1b及びＲ^3bは一方が水素で他方
がハロゲンであるかともにハロゲンを表し、Ｒ⁴及びＲ
⁵は前記と同義である）工程１化合物（ＩＩａ）は、公知化合物（Ｉａ）〔化合物１：
J. S. Afr. Chem. Inst.,23, 40-56 (1970)；化合物
２： J. Am. Chem. Soc., 107, 270-271 (1985)；化
合物３； Agr. Biol. Chem.,31, 11-17 (1967)〕をN-ハ
ロゲン化コハク酸イミド、ヨウ素等のハロゲン化試薬と
反応させることにより得ることができる。溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム等が用いられる。ハロ
ゲン化試薬は、化合物（Ｉａ）に対して１〜１０当量用
いられる。反応は、通常０〜４０℃で行われ、１０分〜
３時間で終了する。製造法２

【００２３】

【化１４】

【００２４】（式中、Ｒ^3cはモノまたはジ低級アルキル
アミノメチルを表し、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同義
である）工程２化合物（ＩＩｃ）は、化合物（Ｉａ）または（ＩＩｂ）
を酢酸等の溶媒中、ホルムアルデヒド及び低級アルキル
アミンと反応させることにより得ることができる。ホル
ムアルデヒド及び低級アルキルアミンは、化合物（Ｉ
ａ）または（ＩＩｂ）に対して１〜５０当量用いられ
る。反応は、通常０〜４０℃で行われ、１０〜１５０時
間で終了する。製造法３

【００２５】

【化１５】

【００２６】｛式中、Ｒ^2bは置換もしくは非置換の低級
アルキル、アラルキルまたはホスホノ基を表し、Ｒ^2cは
ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は前記と同義であ
る）を表し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同義で
ある｝工程３化合物（ＩＩｅ）は、化合物（Ｉａ）または（ＩＩｄ）
を塩基存在下、式（ＩＩＩ）Ｒ^2dＸ（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ^2dは置換もしくは非置換の低級アルキル、ア
ラルキル、あるいはＰＯ（Ｘ）₂（式中、Ｘは塩素、臭
素またはヨウ素の各原子を表す）を表す｝で表される化
合物（ＩＩＩ）と反応させることにより得ることができ
る。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等が用いられる。塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン等が用いられる。化
合物（ＩＩＩ）及び塩基は、化合物（Ｉａ）または（Ｉ
Ｉｄ）に対してそれぞれ１〜３当量、１〜１．５当量用
いられる。ピリジンを溶媒として用いるときは、他の塩
基を加えなくてもよい。反応は、通常０〜４０℃で行わ
れ、１〜８時間で終了する。工程４化合物（ＩＩｆ）は、化合物（Ｉａ）または（ＩＩｄ）
とクロロギ酸ｐ- ニトロフェニルより得られるｐ- ニト
ロフェニル炭酸エステルに、式（ＩＶ）ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ （ＩＶ）（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は前記と同義である）で表される
化合物（ＩＶ）を反応させることにより得ることができ
る。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等が用
いられる。化合物（ＩＶ）は、ｐ- ニトロフェニル炭酸
エステルに対して１〜５当量用いられる。反応は、通常
０〜４０℃で行われ、３０分〜２時間で終了する。

【００２７】上記製造法における生成物の単離、精製
は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィ
ー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間
体においては、精製することなく次の反応に供すること
も可能である。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の塩を取得し
たい場合には、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の塩が得られ
る時はそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られ
る時は適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を
加え塩を形成させればよい。

【００２８】また、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）またはそ
の薬理的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付
加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発
明に包含される。さらに、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の
光学活性体を含めすべての可能な異性体およびその混合
物も本発明に包含される。化合物（Ｉ）の具体例を第１
表に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】次に、化合物（Ｉ）の代表的な化合物の薬
理活性について試験例で説明する。

【００３１】試験例１抗菌作用抗菌活性は、バクト・トリプトン（Difco 社製）3g、肉
エキス 3g 、酵母エキス 1g 、グルコース 1g 及び寒天
16gを水1Lに溶解して作製した培地(pH7) を用いて、寒
天希釈法で測定した。抗菌活性は、最小成育阻止濃度
(MIC)で表した。結果を第２表に示す。

【００３２】

【表２】

【００３３】試験例２ HeLa S3 及び Balb3T3/H-ras
細胞に対する生育阻害 96穴マイクロタイタープレートに 10 ％牛胎児血清を含
む DME培地（ニッスイ社製；以下、培地Ａと称す）で 3
×10⁴ 個 / ml に調製した HeLaS3 または Balb3T3/H-r
as細胞（ATCC HTB22）を0.1 mlずつ該プレートの各ウェ
ルに分注した。該プレートを炭酸ガスインキュベータ内
で 37 ℃、20時間培養後、これに培地 Aにより適宜希釈
した試験化合物 0.1 ml ずつを加え、炭酸ガスインキュ
ベーター内で 37 ℃、72時間培養した。培養上清を除去
後、残渣を生理食塩水で一回洗浄後、0.1 mlメタノール
で10分間処理し細胞を固定した後、0.1ml のギムザ染色
液[ギムザ染色原液 Merck Art 9204 （Merck 社製）：
生理食塩水=1：10 ]で5 分間細胞を染色した。染色液を
除去後、残渣を0.2 mlの水で 1回洗浄した。ついで0.1
N塩酸 0.2 ml で色素を抽出後、マイクロプレートリー
ダーにより 620 nmの吸光度を測定した。無処理細胞と
既知濃度の試験化合物で処理した細胞の吸光度を比較す
ることにより、細胞の増殖を 50 ％阻害する試験化合物
濃度（IC₅₀）を算出した。

【００３４】結果を第３表に示す。

【００３５】

【表３】

【００３６】試験例３ P388腹水型腫瘍に対する効果 1 ×10⁶個の P388 細胞を DBA / 2マウスの腹腔内に移
植し、7 日目の腹水から細胞を採取した。滅菌生理食塩
水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で 5×10⁶ 細胞／mlの
細胞浮遊液を調製した。この 0.2mlを6 週齢の CDF1 雄
性マウスの腹腔内に移植した。試験化合物は 0.3% CMC
溶液（ Tween80をサンプル重量 1mgに対して 10 ul添
加）に懸濁し、腫瘍移植後24時間目から120 時間目まで
24時間ごとに腹腔内に投与した。なお 1群は 5匹のマウ
スとした。各濃度の試験化合物投与群の各個体の生存日
数により、その群における平均生存日数（Ｔ）を計算し
た。一方、非投与群の平均生存日数（Ｃ）を求め[(T-C)
/C] ×100 (%) を計算し、延命率（ILS%) を求めた。

【００３７】結果を第４表に示す。

【００３８】

【表４】

【００３９】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として経口
的または非経口的に投与される。このような医薬組成物
の剤形としては、例えば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤、点滴剤等が挙げられる。上記
剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例え
ば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、
等張化剤、乳化剤、吸収促進剤等を含有していてもよ
い。

【００４０】医薬組成物に使用される担体としては、例
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エス
テル、グリセリン脂肪酸エステル等があげられ、これら
は製剤の種類に応じて適宜選択される。

【００４１】上記目的のために用いる投与量および投与
回数は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年
齢、体重等により異なるが、経口投与もしくは非経口的
投与（例えば、注射、点滴、坐剤による直腸投与、皮膚
貼付等）により、通常成人１日当り0.01〜5０mg/kg で
ある。以下に本発明の実施例を示す。なお、化合物の構
造式は前記の第１表に示す。

【００４２】

【実施例】

【００４３】実施例１注射剤化合物１、1gを注射用蒸留水に溶かし、全量 100mlとす
る。この液を 0.22 umのメンブランフィルターを用いて
無菌濾過し洗浄滅菌済バイアルに2 mlずつ分注する。こ
れを常法により凍結乾燥し、20mg／バイアルの凍結乾燥
注射剤を得る。

【００４４】実施例２錠剤化合物１、50mg、ラクトース 90mg 、コーンスターチ40
mg、ポリビニルアルコール4mg 、アビセル 28mg および
ステアリン酸マグネシウム 1mgより常法により錠剤を作
製する。以下の実施例で常法処理とあるのは、以下
に「」で示した反応後処理を表す。「反応液に pH5のク
エン酸あるいはリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルまたは
クロロホルムで抽出し、有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。」

【００４５】実施例３化合物４の合成化合物１、40mg (0.10mmol) の N,N- ジメチルホルムア
ミド溶液 2 ml に、炭酸カリウム 22mg (0.16mmol)、及
びヨードメタン 19 μl (0.31mmol)を氷冷攪拌下加え、
室温で６時間攪拌した。常法処理して得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝ 100 : 1）により精製して、化合物４を 23m
g （収率 58%）得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=4/1)δ(ppm); 7.35 (1H d J=2.5H
z), 7.27 (1H s), 6.70(1H d J=2.5Hz), 5.24 (1H d J=
1.7Hz), 4.00 (1H m), 3.94 (3H s), 2.26 (1Hm), 1.92
(1H m), 1.72 (2H m), 1.64 (3H s). SIMS (m/z) ; 399 (M+1)⁺

【００４６】実施例４化合物５の合成化合物１、40mg (0.10mmol) の塩化メチレン溶液 5 ml
に、トリエチルアミン20 μl (0.14mmol)、及びクロロ
メチルメチルエーテル 15 μl (0.19mmol)を氷冷攪拌下
加え、室温で６時間攪拌した。常法処理して得た粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝ 100 : 1）により精製して、化合物５
を 12mg （収率 28%）得た。

【００４７】¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) ; 12.53 (1H s),
12.25 (1H s), 7.44 (1H d J=2.4Hz), 7.28 (1H s),
6.86 (1H d J=2.4Hz), 5.28 (2H s), 5.24 (1H d J=2.2
Hz), 4.05 (1H m), 3.50 (3H s), 2.24 (2H m), 1.97
(1H m), 1.75 (2H m), 1.71 (3Hs). SIMS (m/z) ; 429 (M+1)⁺

【００４８】実施例５化合物６の合成化合物１、20mg (0.052mmol)のピリジン溶液 2 ml に、
フォスフォリルクロライド 20 μl (0.079mmol) を氷冷
攪拌下加え、室温で１時間攪拌した。常法処理して得た
粗生成物をHP-20SS カラムクロマトグラフィー（水：メ
タノール＝ 100: 0〜 1 : 1）により精製して、化合物
６を 15mg （収率 62%）得た。¹ H-NMR (D₂O)δ(ppm) ; 7.11 (1H d J=2.3Hz), 6.97 (1
H s), 6.61 (1H d J=2.3Hz), 5.27 (1H d J=1.9Hz), 4.
00 (1H m), 2.20 (1H m), 2.00 (1H m), 1.68 (2H m),
1.65 (3H s). SIMS (m/z) ; 465 (M+1)⁺

【００４９】実施例６化合物７の合成化合物１、 20mg (0.052mmol) の酢酸溶液 620μl に、
37％ホルムアルデヒド20 μl 、及び50％ジメチルアミ
ン 20 μl を加え、室温で140 時間攪拌した。常法処理
して得た粗生成物をODS カラムクロマトグラフィー
（水：メタノール＝100 : 0〜 1 : 1）により精製し
て、化合物７を 15mg （収率 68%）得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=4/1)δ(ppm) ; 7.36 (1H s), 7.2
4 (1H s), 5.23 (1H d J=1.9Hz), 4.41 (2H s), 3.98
(1H m), 2.94 (6H s), 2.24 (1H m), 1.93 (1H m), 1.7
3 (2H m), 1.64 (3H s)． SIMS (m/z) ; 442 (M+1) ⁺

【００５０】実施例７化合物８の合成化合物１、20mg (0.052mmol)のクロロホルム溶液 6 ml
に氷冷攪拌下、ヨウ素100mg (0.4mmol)を加え、室温で1
時間攪拌した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1
: 1）により精製して、化合物８を 26mg （収率 98%）
得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=4/1)δ(ppm) ; 7.32 (1H s), 7.2
4 (1H s), 5.23 (1H d J=2.0Hz), 4.00 (1H m), 2.25
(1H m), 1.93 (1H m), 1.72 (2H m), 1.64 (3H s). SIMS (m/z) ; 511 (M+1)⁺

【００５１】実施例８化合物９及び１０の合成化合物１、20mg (0.052mmol)のクロロホルム溶液 6 ml
に氷冷攪拌下、N-ブロモコハク酸イミド 10.6mg (0.06m
mol)を加え、室温で10分攪拌した。常法処理して得た粗
生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル＝ 1 : 1）により精製して、化合物９を 5.2mg（収率
22%）及び化合物１０を 12.4mg （収率44%）得た。化合物９：¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=4/1)δ(ppm) ; 7.32
(1H s), 7.24 (1H s), 5.23 (1H d J=2.2Hz), 4.00 (1H
m), 2.24 (1H m), 1.92 (1H m), 1.72 (2H m), 1.63
(3H s). SIMS (m/z) ; 463, 465 (M+1) ⁺ 化合物１０：¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=4/1)δ(ppm) ; 7.23
(1H s), 5.23 (1H d J=2.0Hz), 3.99(1H m), 2.25 (1H
m), 1.91 (1H m), 1.72 (2H m), 1.64 (3H s). SIMS (m/z) ; 541, 543, 545 (M+1)⁺

【００５２】実施例９化合物１１の合成化合物１、20mg (0.052mmol)のクロロホルム溶液 6 ml
に氷冷攪拌下、クロロギ酸ｐ- ニトロフェニル 21mg
(0.104mmol) 、及びトリエチルアミン 10.8ul (0.078mm
ol) を加え、室温で５分間攪拌した後、4-ピペリジノピ
ペリジン 17.4mg(0.104mmol) を加え、室温で１時間攪
拌した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモ
ニア＝ 20: 1 : 0.02）により精製して、化合物１１を
3.0mg（収率 10%）得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=4/1)δ(ppm) ; 7.53 (1H d J=2.2
Hz), 7.28 (1H s), 7.07(1H d J=2.2Hz), 5.24 (1H d J
=2.2Hz), 4.45 (2H m), 4.00 (1H m), 3.40-3.58 (3H
m), 2.85-3.20 (4H m), 2.15-2.41 (5H m), 1.80-1.99
(7H m), 1.72 (2Hm), 1.65 (3H s). SIMS (m/z) ; 579 (M+1)⁺

【００５３】

【発明の効果】本発明により、ニドルフィン誘導体を含
有する抗腫瘍剤、及び新規ニドルフィン誘導体またはそ
の薬理的に許容される塩が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｂ (72)発明者北克則静岡県駿東郡長泉町竹原255−７ (72)発明者五味克成静岡県裾野市伊豆島田541−12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンを表し、Ｒ²は水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、アラルキル、
ホスホノ基、またはＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷｛式中、Ｒ⁶及びＲ
⁷は同一または異なって水素、低級アルキル、アリール
またはアラルキルを表すか、Ｒ⁶及びＲ⁷が隣接する窒
素原子と共に形成する式（Ａ）【化２】（式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ⁸はＣＨ₂、Ｏ、
Ｎ、または式（Ｂ）【化３】を表す）で表される複素環基を表す｝を表し、Ｒ³は水
素、ハロゲン、モノまたはジ低級アルキルアミノメチル
を表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一または異なって水素または
ヒドロキシを表すか一緒になって酸素を表す］で表わさ
れるニドルフィン誘導体またはその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２】一般式（ＩＩ）【化４】［式中、Ｒ^1aは水素またはハロゲンを表し、Ｒ^2aは水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、アラルキル、
ホスホノ基、またはＣＯＮＲ^6aＲ^7a｛式中、Ｒ^6a及びＲ
^7aは同一または異なって水素、低級アルキル、アリール
またはアラルキルを表すか、Ｒ^6a及びＲ^7aが隣接する窒
素原子と共に形成する式（Ａ’）【化５】（式中、ｍは１〜４の整数を表し、Ｒ^8aはＣＨ₂、Ｏ、
Ｎ、または式（Ｂ）【化６】を表す）で表される複素環基を表す｝を表し、Ｒ^3aは水
素、ハロゲン、モノまたはジ低級アルキルアミノメチル
を表し、Ｒ^4a及びＲ^5aは同一または異なって水素または
ヒドロキシを表すか一緒になって酸素を表す。ただし、
Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＲ ^3aは同時に水素ではない。］で表わさ
れるニドルフィン誘導体またはその薬理的に許容される
塩。
【請求項３】Ｒ^4aがヒドロキシであり、Ｒ^5aが水素で
ある請求項２記載の化合物。