NO167741B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske rebeccamycinanaloger. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske rebeccamycinanaloger. Download PDF

Info

Publication number
NO167741B
NO167741B NO874857A NO874857A NO167741B NO 167741 B NO167741 B NO 167741B NO 874857 A NO874857 A NO 874857A NO 874857 A NO874857 A NO 874857A NO 167741 B NO167741 B NO 167741B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
rebeccamycin
alkyl
formula
compound
aminoalkyl
Prior art date
Application number
NO874857A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874857D0 (no
NO874857L (no
NO167741C (no
Inventor
Takushi Kaneko
Henry S Wong
Jacob J Utzig
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO874857D0 publication Critical patent/NO874857D0/no
Publication of NO874857L publication Critical patent/NO874857L/no
Publication of NO167741B publication Critical patent/NO167741B/no
Publication of NO167741C publication Critical patent/NO167741C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente forbindelser med antineo-plastiske egenskaper.
I US-PS 4 487 925 og 4 552 842 beskrives et anti-svulst-
middel betegnet rebeccamycin, og 5'-N-metyl- og 5',2",2",6"-tetraacetatderivatet derav samt en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ved dyrkning av en rebeccamycin-produserende stamme fr Nocardia aerocolonigenes, fortrinnvis Nocardia aerocolonigenes ATCC 39243, eller en rebeccamycin-produserende mutant derav i et vandig næringsmedium som inneholder assimilerbare kilder karbon og nitrogen under submerse aerobe forhold til en betraktelig mengde rebeccamy-
cin er blitt fremstilt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangs-
måte for fremstillig av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
hvor
A<6> og A13 er H eller -(CH2 )nNR1R2, hvori minst en av A<6> og
A<13> er -(CHgJn<i>n<i>1<*2>, ;n er et helt tall fra 1 til 6, ;R<1> og R<2> blir valgt blant hydrogen eller C^^alkyl , ;X er halogen og ;R<4> er lavere alkyl eller ;farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og basesalter derav, kjennetegnet ved at ;(a) tilveiebringer rebeccamycin som utgangsmateriale, ;(b) omsetter utgangsmaterialet fra trinn (a) oppløst i et passende inert oppløsningsmiddel og under en inert atmosfære med en tilstrekkelig mengde sterk base for oppnåelse av et reaktivt mellomprodukt utvalgt blant (i) en rebeccamycinanion med en negativ ladning i 6-stil-1 ingen, (ii) en rebeccamycinanion med en negativ ladning ;i 13-stillingen eller (lii) en rebeccamycindianion med ;negative ladninger i både 6- og 13-stillingene, ;(c) omsetter det reaktive mellomproduktet fra trinn (b) med en aminoalkylforbindelse med formelen ;;hvor L er en kjemisk avspaltbar gruppe, og n, R<*> og R<2>
har de ovenfor angitte betydninger, og
(d) utvinner det dannede aminoalkylert derivat av rebeccamycin fra blandingenv fra trinn (c) og eventuelt omdanner dette til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-eller basesalt derav.
Den sterke basen som anvendes i b) ovenfor anvendes i svakt overskudd, f.eks. et overskudd, som utgjør ca. 10# av den molekylære mengde rebeccamycin, etterfulgt av omsetning av det resulterende mellomproduktet med minst en molekvivalent basert på rebeccamycin av et aminoalkylhalogenid som alky-leringsmiddel, og den tilsvarende 6-aminoalkyl-rebeccamycin-analogen oppnås. Ved anvendelse av sterk base i en mengde, som med et overskudd overstiger to ganger den molare mengden av rebeccamycin, f.eks. et overskudd, som overstiger to ganger den molare mengden rebeccamycin med 20%, og deretter omsetning av det resulterende mellomproduktet med ca. 1 molekvivalent av et aminoalkylhalogenid som alkylerings-middel, oppnås den tilsvarende 13-aminoalkyl-rebeccamycin-analogen.
I foreliggende oppfinnelse fremstilles fortrinnsvis en forbindelse som velges blant forbindelsene med formel (II) og (III)
hvor
n er et helt tall fra 1 til 6,
R<1> og R<2> uavhengig blir valgt blant hydrogen eller C^.^alkyl.
Den følgende tabell I angir eksempler på representative kombinasjoner av de mange grupper innenfor definisjonen av X, N, R<1>, R<2> og R<4>, og mange andre kombinasjoner av slike grupper vil være åpenbare for fagmannen. Det er åpenbart at rebeccamycinringsystemet enten i 6- eller 13-stlllingen eller i begge stillinger kan være substituert med aminoalkylgruppen A (benevnt henholdsvis A^ og A<13>), som Inneholder substituen-tene (CH2)n, R<1> og R<2>. Hvis bare en A<6-> eller A13-substituen-tene er aminoalkyl, betegnes den andre naturligvis H. Et farmasøytisk preparat kan inneholde minst en forbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Disse forbindelsene kan anvendes til terapeutisk behandling av en pattedyrvert, f.eks. et forsøksdyr som er påvirket av en malign svulst, ved administrasjon av minst en forbindelse i en svulstvekst-inhiberende mengde, vanligvis ved administrasjon av forbindelsen i form av et farmasøytisk preparat.
I det foreliggende betyr uttrykket "halogen" på konvensjonell måte F, Cl, Br og I.
<R1> og R<2> er vanligvis ikke valgt blant de sterisk større ^-alkylgrupper. Hvis R<1> og R<2> begge er alkyl, er de fortrinnsvis valgt blant C^^-alkylgrupper.
Som nevnt ovenfor er rebeccamycin et kjent anti-svulst-preparat beskrevet i US-PS 4 487 525 og 4 552 842. Nomen-klaturen i Chemical Abstracts for rebeccamycin er 5H-indolo-[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7-(6H)dion, 1,11-diklor-12,13-dihydro-12-(4-0-metyl-3-D-glukopyranosyl). For å forenkle anvendes imidlertid navnet "rebeccamycin" i det foreliggende, selv om nummereringssystemet i Chemical Abstracts anvendes til identifisering av de forskjellige posisjonene i rebeccamycinringsystemet.
Utgangsforblndelsene for de mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er rebeccamycin selv. Rebeccamycin med formel (I) kan fremstilles ved dyrking av en rebeccamycin-produserende stamme fra Nocardia aerocolonigenes, fortrinnsis en stamme med karakteristika som stammen Nocardia aerocolonigenes C38.383-RK2 (ATCC 39243) eller en mutant derav, under submerse aerobe betingelser i et vandig næringsmedium som beskrevet i US-PS 4 487 925 og 4 552 842.
Derivater av rebeccamycin med forskjellige grupper substituert i rebeccamycinringsystemet i stedet for 1,11-diklor-substituentene, kan anvendes som utgangsforbindelser i stedet for rebeccamycin for oppnåelse av omhandlede forbindelser innenfor den brede definisjonen samt foretrukne og mer foretrukne fremgangsmåter. Dideklorrebeccamycin kan f.eks. fremstilles ved å utsette rebeccamycin for hydrogenolyse, og det resulterende mellomprodukt kan underkastes alkylering ved anvendelse av en sterk base etterfulgt av omsetning av mellomproduktet fra behandlingen med sterk base med et passende aminoalkylhalogenid. Andre kromoforer av rebeccamycin med forskjellige substituenter i rebeccamycinringsystemet kan fremstilles ved anvendelse av metoder beskrevet av T. Kaneko et al., "Tetrahedron Letters", 26, 4015 (1985). Ved anvendelse av de beskrevne fremgangsmåter kan f.eks.
forbindelser med formel (IV) fremstilles
I det følgende beskrives mer detaljert en typisk syntese av analoger eller kromoforer av rebeccamycin med forskjellige substituenter i ringsystemet i stedet for Cl-grupper. Behandling av et substituert Indol med metylmagnesium-tetrahydrofuran frembringer en oppløsning av indol-Grignard-forbindelse (VI). To ekvivalenter av denne oppløsning og 1 ekvivalent N-benzyloksymetyl-3,4-dibrommaleimid gir et addukt med formel (VII). Den kan enten ringsluttes fotokjemisk ved bestråling ved 300 nm i en benzenoppløsning som inneholder en liten mengde I2 eller termisk ved tilbakekjøling av en oppløsning av adduktet i benzen I nærvær av Ag20. Det således fremstilte mellomproduktet (VIII) koples deretter til 0-acylert 1-halogensukker i nærvær av Ag£0 som fører til N-glykosid (IX). Katalytisk hydrogenering for fjernelse av N6-beskyttelsesgruppen og basehydrolyse av sukker-O-acylgruppene gir det ønskede produktet (X). Eksempler på substituerte indoler, som kan anvendes ved denne fremgangsmåten, er ført opp i tabell II.
X og R<4> har den ovenfor angitte betydning, og R<5> er vanligvis CH3.
Glykosidering av enhver av de tre kromoforer med formel (IV) eller en kromofor med formel (X) ved omsetning av et egnet glykosylhalogenid i et rebeccamycinderivat. Omsetning av rebeccamycinderivatet med en sterk base etterfulgt av aminoalkylhalogenid fører til rebeccamycinanaloger fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse med formel (II) eller
(III).
Etter oppnåelse av rebeccamycin eller et rebeccamycinderivat eller en kromofor, oppløses dette utgangsmaterialet først i et passende inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO) eller tetrahydrofuran (THF) eller et annet vannfritt, aprotisk oppløsningsmiddel og omsettes deretter med en sterk base under en inert atmosfære, f.eks. en argon- eller nitrogenatmosfære. Selvom enhver sterk base, som er kompatibel med utgangsmaterialet og oppløsnings-midlet, f.eks. KNH2, KH, NaNH2, NaH, litiumdiisopropylamid ((LDA), litlumheksametyldisalazid eller KOtBu, eller et Grignard-reagens, såsom MeMgBr, NaNH2 eller NaH- eller en ekvivalent base kan anvendes, foretrekkes NaH.
Det har vist seg, at det ved anvendelse av en sterk base, f.eks. NaH, i en mengde, som utgjør et svakt overskudd i forhold til den molare mengden av utgangsmaterialet, f.eks. i området fra ca. 5% til ca. 15%, fortrinnsvis ca. 10% ( 9- 11%), etterfulgt av behandling med et relativt stort overskudd av passende aminoalkylforbindelse, f.eks. i en mengde, som er ca. 2 ganger større enn den molare mengden av utgangsmaterialet, kan oppnås en forbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse med en aminoalkylsubstituent på N-atomet i 6-still ingen i rebeccamycinringsystemet.
Det har videre vist seg, at det ved anvendelse av en sterk base, f.eks. NaH, i et relativt stort overskudd, såsom i en mengde, som utgjør et lite overskudd I forhold til to ganger den molare mengden av utgangsmateriale, f.eks. et overskudd i området ca. 15% til ca. 25%, fortrinnsvis ca. 20% (18-22$), etterfulgt av behandling med en passende aminoalkylforbindelse i en mengde svarende til ca. den molare mengden av utgangsmaterialet, kan det oppnås en forbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelsen med en aminoalkylsubstituent på N-atomet i 13-stillingen i rebeccamycinringsystemet.
Hvis det anvendes mer enn 22 ekvivalenter base, dannes et dianion ved N6 og N13. Da N13-anionet er mer reaktiv enn N6-anionet, oppnås et N13-aminoalkylderivat, hvis det bare anvendes et ekvivalent aminoalkylhalogenid. Hvis det anvendes to ekvivalenter aminoalkylhalogenid, kan N6,N13-diaminoalkyl-derivatet oppnås.
Etter omsetning av utgangsmaterialet med en sterk base, omsettes det resulterende reaktive mellomproduktet in situ med en passende reaktiv aminoalkylforbindelse ved tilsetning av aminoalkylforbindelsen til en blanding av utgangsmaterialet og sterk base og reaksjonsproduktet derav i et inert oppløsningsmiddel. Enhver aminoalkylforbindelse, som er kompatibel med utgangsmaterialet, produktet og oppløsnings-midlet, f.eks. et aminoalkylhalogenid eller sulfonat og lignende, med formelen L-(CH2 ^-NR^-R2 , hvor n, R<1> og R2 har den ovenfor anførte betydning, og L er en avspaltbar gruppe, såsom halogenid, metansulfonat eller p-toluensulfonat, kan anvendes. Vanligvis kan det med fordel anvendes et aminoalkylhalogenid, som f.eks., dietylaminoetylklorid eller dietylaminopropylklorid.
Vanligvis kan omsetningen av en sterk base med utgangsmaterialet med fordel utføres ved romtemperatur, dvs.ca. 18-22'C. Blandingen av utgangsmaterialet og sterk base kan vanligvis røres i et tidsrom på fra få minutter til flere timer, idet omsetningen imidlertid vanligvis er avsluttet i løpet av 20-30 minutter.
Deretter settes en passende aminoalkylforbindelse til den rørte blandingen av utgangsmateriale og sterk base og det resulterende reaktive reaksjonsprodukt derav i et inert oppløsningsmiddel, og den resulterende blandingen kan røres ved romtemperatur i ca. 20-24 timer eller ved ca. 4°C i kortere tid, f.eks. 6 timer, helt til omsetningen av det reaktive mellomproduktet med aminoalkylforbindelsen er ferdig.
Forbindelsene med formel (II) og (III) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan oppnås som farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt og basesalt, forutsatt at et anion eller kation derav ikke bidrar signifikant til toksisiteten av saltet, og at saltene er kompatible med farmasøytiske standardbærere og konvensjonelle farmasøytiske bærere og andre konvensjonelle adjuvanser og eksipienter, som vanligvis benyttes ved fremstilling av farmasøytiske preparater, som er egnet til oral eller parenteral administrering. Syreaddisjonssaltene dannes på konvensjonell måte ved omsetning av forbindelsene med formel (II) og (III) med en mineralsyre eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer. Eksempler på egnede mineralsyrer omfatter saltsyre, fosfor-syre og lignende. Eksempler på egnede organiske syrer omfatter eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzosyre, vinsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Basesaltene dannes på konvensjonell måte ved omsetning av forbindelsene med formel (II) og (III) med alkalimetallbaser (Na, K) og jordalkalimetallbaser (Ca, Z, Ba, Mg og Mn), fortrinnsvis alkalimetallbaser, eller ved omseting med aminer. Egnede baser omfatter hydroksyd-, karbonat- eller bikarbonatsalter av ovennevnte metaller,f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyder, natrium- eller kaliumkarbonater eller natrium- eller kaliumbikarbonater eller de tilsvarende kalsium- eller sinksaltene. Andre egnede baser for dannelse av ammoniumsaltet ved omsetning med forbindelser med formel (II) og (III) omfatter trietylamin, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, prokain og ekvivalente aminer.
Den farmasøytiske bærer kan være fast eller flytende for tilveiebringelse av faste eller flytende preparater. Preparater på fast form egnet til oral administrering omfatter pulvere, tabletter, kapsler, såkalte "caplets", dispergerbare granulater og oblatkapslerEgnede faste bærere omfatter minst en bærersubstans, som bare kan fungere som bærer eller kan ha en ytterligere funksjon såsom et fortynningsmiddel, aromastoff, solubiliserlngsmiddel, smøremiddel, suspen-derlngsmiddel, bindemiddel, tablettdislntegreringsmlddel, innkapslingsmiddel og lignende. Inerte faste bærere omfatter for å nevne noen få magnesiumkarbonat, stearat, talkum, sukkerarter, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulosematerialer og lignende. Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringes som sterilt oppløselige forbindelser eller preparater, herunder oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner derav, som kan oppløses i sterilt vann eller et annet flytende medium til oral eller parenteral administrering. Eksempler på flytende bærere, som er egnede for oral administrering omfatter vann, alkohol, polypropylenglykol, polyetylenglykol og blandinger av to eller flere av de som er nevnt ovenfor. Eksempler på flytende bærere som er egnet for parenteral administrering omfatter vann til injeksjon, fysiologisk saltoppløsning og andre egnede, sterile injeksjonsmedier. Egnede buffere til anvendelse med den flytende bærer til tilveiebringelse av en passende bufferinnstilt isotonisk oppløsning omfatter for å nevne noen få representative buffermidler trinatrium-ortofosfat, natriumbikarbonat, natriumcitrat, N-metylgluka-min, L( + )-lysin og L( + )-arginin.
Det farmasøytiske preparatet inneholder en mengde aktiv komponent, dvs. en forbindelse med formel (II) eller (III) eller en blanding derav, hvor mengden kan variere innenfor vide grenser avhengig av den spesielle anvendelsen, form og styrke av den spesielle forbindelsen, som anvendes samt den ønskede konsentrasjonen på forbindelsen i preparatet. Vanligvis ligger mengden av den aktive komponenten i området mellom ca. 0,5-90 vekt-#, basert på den samlede vekten av preparatet.
Ved terapeutisk anvendelse til behandling av en pattedyrvert, f.eks. et forsøksdyr, administreres forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse i en mengde, som virksomt inhiberer veksten av svulsten, dvs. en svulst-vekst-inhiberende dosemengde. Vanligvis ligger den svulst-vekst-inhiberende mengden i området ca. 0,1 til ca. 15 mg/kg kroppsvekt av dyret pr. dag. Det er åpenbart, at den faktisk foretrukne dosen av forbindelsen vil variere innenfor vide grenser avhengig av behovet hos dyret som skal behandles, den bestemte verten, situs og sykdom, som skal behandles, det anvendte preparatet samt administreringsmåten. Mange faktorer, som modifiserer virkningen av det anti-neoplastiske midlet vil bli tatt i betraktning av fagmannen, f.eks. alder, kroppsvekt og kjønn av vertsdyret, diett, tidspunkt for administrering, utskillelsehastighet, vertens tilstand, alvorligheten av sykdommen og lignende. Administrering kan utføres på en gang eller periodisk innenfor den størst-tolererende dosen. Optimale administreringshastigheter (eller applikasjonshastigheter) under givne betingelser kan lett konstateres av fagmannen ved anvendelse av konvensjonelle dosebestemmelsesforsøk.
De følgende eksempler tjener som belysning av noen få fremgangsmåter av den foreliggende oppfinnelsen. Alle deler er vektdeler, prosent er vektprosent, med mindre annet er anført.
Rebeccamycinanaloger ble utprøvet med hensyn til anti-svulst-aktivitet overfor transplantert muse-leukemi P-388 ved fremgangsmåten ifølge Geran et al., beskrevet i Cancer Chemother. Rpts., 3, 1-103 (1972). Forlengelse av over-levelsen hos mus med leukemi ble observert ved forskjellige dosenivåer i området fra 6 g/kg legemsvekt/dag til 100 mg/kg legemsvekt/dag. Resultatene av disse forsøkene er vist i tabell III. Som standardmldler til sammenligning ble ollgomycin og mitomycin C valgt. Disse resultater illustrerer at rebeccamycinanaloger fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelsen er i besittelse av nyttige anti-neoplastisk aktivitet.
Eksempel 1
6-( 2- dietvlamlnoetvl) rebeccamycln
DMF (100 ml) ble under argon satt til en blanding av rebeccamycin (990 mg, 1,74 mmol) og NaH (46 mg, 1,91 mmol). Etter røring i 20 minutter ved romtemperatur ble 2-dietylaminoetylklorid (524 mg, 3,86 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt 1 24 timer, og deretter stoppes reaksjonen ved tilsetning av en 1% vandig HCl-oppløsning. Reaksjonsblandingen alkaliseres ved tilsetning av en mettet NaHCOs-oppløsning og ekstraheres med EtOAc.
Det organiske laget samles og vaskes med saltvann og tørkes over Na2SC-4. Resten som ble oppnådd etter avdampning av oppløsningsmidlet, ble kromatografert på silisiumdioksydgel (eluering med EtOAc) som ga 770 mg (66$) av tittelforbindelsen, smp. >250°C.
NMR (DMS0-d6) S 10,68 (s, 1H), 9,26 (d, 1H, J=7,8 Hz), 9,08 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,45 (t, 2H, J=7,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J=9,l Hz), 5,43 (d, 1H, J=5,6 Hz), 5,31 (bs, 7H), 2,72 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J=7,0 Hz),
IR (KBr) 3343, 1692, 1381, 1070, 760 cm-<1>.
FABMS 669 (M+l), 493, 217 m/e.
Eksempel 2
6-( 2- dietvlamlnoetvlIrebeccamvcin- hvdroklorid Til en oppløsning av 6-(2-dietylaminoetyl)rebeccamycin (770 mg, 1,15 mmol) i 30 ml THF ved 0'C ble 1 ekvivalent av en 5,6 M etanolisk HCl-oppløsning tilsatt. Etter røring i 3 timer ved 0°C ble det resulterende bunnfallet samlet opp ved filtrering og vasket med dietyleter som ga 728 mg (90$) av tittelforbindelsen, smp. >250°C.
NMR (DMS0-d6) S 10,7 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J-8,1 Hz), 9,05 (d, lH,J-8,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J-9,3 Hz), 7,46 (t, 2H, J=8,l Hz), 6,94 (d, 1H, J-9,1 Hz), 5,47 (bs, 1H), 5,36 (bs, 1H), 5,08 (bd, 1H, J-3,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J-6,3 Hz), 3,97 (bs, 1H), 3,85 (d, 1H, J-9,5 Hz), 3,66-3,5 (m, 7H), 3,49-3,20 (m, 7H), 1,26 (t, 6H, J-7,0 Hz).
IR (KBr) 3336, 1699, 1416, 1381, 1084, 760 cm"<1>.
FABMS 669 (M+l), 635, 493 m/e.
Eksempel 3
6-( 3- dietvlaminopropvllrebeccamycln
DMF (20 ml) ble under argon satt til en blanding av rebeccamycin (162 mg, 0,28 mmol) og NaH (7,5 mg, 0,31 mmol). Til denne oppløsningen ble det tilsatt 110 mg (0,78 mmol)
3-dietylaminopropylklorid. Den resulterende oppløsningen ble rørt og varmet opp til 40°C i 6 timer. En opparbeidelse som var identisk med eksempel I ^a 55 mg (28$) av tittelforbindelsen.
NMR (DMS0-d6) S 9,28 (d, 1H, J=7,8 Hz), 9,10 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,73 (d, 1H, J~9,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J-9,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J=9,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J=9,l Hz), 5,42 (bd, 1H, J=5,8 Hz), 5,31 (bs, 1H), 5,03 (bs, 1H), 3,95 (bs, 2H), 3,82-3,59 (m, 9H), 2,44 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 6H, J=7,0 Hz).
IR (KBr) 3328, 1691, 1376, 10522, 756 cm-<1>.
MS 682 (M), 653, 403, 393 m/e.
Eksempel 4
6-( 3- dletylamlnopropvl) rebeccamvcln- hvdroklorld Behandling av produktet fra eksempel 3 med etanolisk HC1 på samme måte som i eksempel 2 ga tittelforbindelsen i et utbytte på 89$, smp. >250°C.
NMR (DMS0-d6) S 10,70 (s, 1H), 9,81 (bs, 1H), 9,26 (d, 1H, J=7,l Hz), 9,09 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=ll,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J=11,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J=7,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,46 (bs, 1H), 5,06 (bs, 1H), 3,95 (bs, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 5H), 3,20 (m,2H), 3,10 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,18 (t,6H, J-7,2 Hz).
IR (KBr) 3343, 1692, 1452, 1070, 760 cm-<1>.
FABMS 683 (M+l), 507, 406 m/e.
Eksempel 5
13-( 3- dletvlamlnopropvl^ rebeccamycin
DMF (25 ml) ble under argon satt til en blanding av rebeccamycin (188 mg, 0,33 mmol) og NaH( 1 mg, 0,73 mmol). Etter røring i få minutter ved romtemperatur ble 3-dietylaminopropylklorid (54 mg, 0,36 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en 10$ HCl-oppløsning i vann. En mettet NaHCC^-oppløsning ble tilsatt for å alkalisere oppløsningen og produktet ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble samlet opp og vasket med saltvann og ble tørket over MgSC^. Resten ble oppnådd etter inndamping av oppløsningsmidlet og kromatografert på nøytral aluminiumokyd (10$ MeOH-aceton) som ga 76 mg (34$) av tittelforbindelsen, smp. 203-204°C.
NMR (DMS0-d6) S 10,67 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J=8,l Hz), 9,10 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,73 (d, 1H, J=10,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J=ll,6 Hz), 7,45 (t, 2H, J=8,l Hz), 6,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 5,43 (d, 1H, J-5,8 Hz), 5,32 (t, 1H, j=5,2 Hz), 5,03 (D, 1H, J=5,5 Hz), 3,96 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 3H), 3,91-3,53 (m, 5H), 2,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,13 (m, 6H).
IR (KBr) 3343, 1696, 1388, 1085, 760 cm-<1>.
MS 683 (M+l), 654, 506 m/e.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstillig av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: hvor A<6> og A<13> er H eller -(CH2 ^NR1!?2, hvori minst en av A<6> og A<13> er -(CH2)nNR*R2, n er et helt tall fra 1 til 6, R<1> og R<2> blir valgt blant hydrogen eller C^.^alkyl , X er halogen og R<4> er lavere alkyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og basesalter derav, karakterisert ved at (a) tilveiebringer rebeccamycin som utgangsmateriale, (b) omsetter utgangsmaterialet fra trinn (a) oppløst i et passende inert oppløsningsmiddel og under en inert atmosfære med en tilstrekkelig mengde sterk base for oppnåelse av et reaktivt mellomprodukt utvalgt blant (i) en rebeccamycinanion med en negativ ladning i 6-stillingen, (ii) en rebeccamycinanion med en negativ ladning I 13-stlllingen eller (ili) en rebeccamycindianion med negative ladninger i både 6- og 13-stillingene, (c) omsetter det reaktive mellomproduktet fra trinn (b) med en aminoalkylforbindelse med formelen L-CCH^n-NRl-R2 hvor L er en kjemisk avspaltbar gruppe, og n, R<1> og R<2 >har de ovenfor angitte betydninger, og (d) utvinner det dannede aminoalkylert derivat av rebeccamycin fra blandingen fra trinn (c) og eventuelt omdanner dette til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-eller basesalt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(2-dietylaminoetyl)rebeccamycin eller hydrokloridet, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO874857A 1986-11-21 1987-11-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske rebeccamycinanaloger. NO167741C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/933,428 US4785085A (en) 1986-11-21 1986-11-21 Rebeccamycin analogs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874857D0 NO874857D0 (no) 1987-11-20
NO874857L NO874857L (no) 1988-05-24
NO167741B true NO167741B (no) 1991-08-26
NO167741C NO167741C (no) 1991-12-04

Family

ID=25463937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874857A NO167741C (no) 1986-11-21 1987-11-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske rebeccamycinanaloger.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4785085A (no)
EP (1) EP0269025B1 (no)
JP (1) JPS63198695A (no)
KR (1) KR910000897B1 (no)
CN (1) CN1019806B (no)
AT (1) ATE84539T1 (no)
AU (1) AU614068B2 (no)
CA (1) CA1287349C (no)
CS (1) CS265248B2 (no)
CY (1) CY1701A (no)
DE (1) DE3783577T2 (no)
DK (1) DK165986C (no)
EG (1) EG18409A (no)
ES (1) ES2053510T3 (no)
FI (1) FI86189C (no)
GR (1) GR3006776T3 (no)
HK (1) HK49093A (no)
HU (1) HU201773B (no)
IE (1) IE60595B1 (no)
IL (1) IL84515A (no)
MX (1) MX9202849A (no)
MY (1) MY102722A (no)
NO (1) NO167741C (no)
NZ (1) NZ222544A (no)
PT (1) PT86188B (no)
SG (1) SG25193G (no)
YU (1) YU46087B (no)
ZA (1) ZA878714B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
DE3835842A1 (de) * 1988-10-21 1990-04-26 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US5015578A (en) * 1989-03-23 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Company BMY-41950 antitumor antibiotic
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5496809A (en) * 1989-05-10 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Co Stable solutions of rebeccamycin analog
US5158938A (en) * 1990-03-06 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin
JPH0725787B2 (ja) * 1990-03-06 1995-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 臭化物前駆物質物質供給によるレベカマイシン類似体
IL97233A (en) * 1990-03-06 1995-03-30 Bristol Myers Squibb Co Analogs of rabamycin, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US5344823A (en) * 1990-03-06 1994-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic BMY-41219
DE69127691T2 (de) * 1990-05-11 1998-01-15 Banyu Pharma Co Ltd Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
US5478813A (en) * 1990-05-11 1995-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C derivatives
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
US5589365A (en) * 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
US5437996A (en) * 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
CA2130836A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 Martin J. Slater Further indole derivatives with antiviral activity
JP3603322B2 (ja) * 1992-12-14 2004-12-22 萬有製薬株式会社 インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
IL111850A (en) * 1993-12-07 2002-11-10 Lilly Co Eli 3, 4 - Bite (indolyl) from cyclic amides that inhibit kinase C protein, their preparation and boils that contain
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
DE69418978T2 (de) * 1993-12-07 1999-10-28 Lilly Co Eli Synthese von Bisindolylmaleimiden
ATE290378T1 (de) * 1993-12-23 2005-03-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c-inhibitoren
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5804564A (en) * 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
WO1995030682A1 (fr) * 1994-05-09 1995-11-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral
AU2575395A (en) * 1994-06-13 1996-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Gene coding for glycosyltransferase and use thereof
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DE69505470T2 (de) * 1994-08-04 1999-05-12 Hoffmann La Roche Pyrrolocarbazol
WO1997009339A1 (fr) * 1995-09-05 1997-03-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives antitumoraux d'indolopyrrolocarbazole
BR9710648A (pt) * 1996-03-20 1999-08-17 Lilly Co Eli S¡ntese de indolilmaleimidas
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6653290B2 (en) 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
BR0208322A (pt) 2001-03-22 2004-10-13 Bristol Myers Squibb Co Derivados de açúcar citotóxixo seletivo da topoisomerase i de indolopirrolocarbazóis
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
CA2538434A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel indolopyrrolocarbazole derivative with antitumor activity
JP2008539047A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド ファーマインフォーマティックスシステム
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
ES2326459B1 (es) 2008-04-08 2010-05-28 Universidad De Oviedo Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos.
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102125578B (zh) * 2010-11-24 2013-03-27 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法
CN102898489B (zh) * 2010-11-24 2014-04-02 河南师范大学 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552842A (en) * 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US4487925A (en) * 1983-01-28 1984-12-11 Bristol-Myers Company Rebeccamycin and process for its preparation
US4524145A (en) * 1984-09-04 1985-06-18 Bristol-Myers Company 4'-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１

Also Published As

Publication number Publication date
ATE84539T1 (de) 1993-01-15
ES2053510T3 (es) 1994-08-01
MX9202849A (es) 1992-06-30
AU614068B2 (en) 1991-08-22
CS824987A2 (en) 1989-01-12
NO874857D0 (no) 1987-11-20
PT86188B (pt) 1990-11-07
DK165986B (da) 1993-02-22
DE3783577D1 (de) 1993-02-25
DK612987D0 (da) 1987-11-20
YU46087B (sh) 1992-12-21
US4785085A (en) 1988-11-15
YU208687A (en) 1988-10-31
GR3006776T3 (no) 1993-06-30
EP0269025A2 (en) 1988-06-01
CA1287349C (en) 1991-08-06
FI86189B (fi) 1992-04-15
DK165986C (da) 1993-07-19
PT86188A (en) 1987-12-01
MY102722A (en) 1992-09-30
CS265248B2 (en) 1989-10-13
EP0269025B1 (en) 1993-01-13
FI86189C (fi) 1992-07-27
IE60595B1 (en) 1994-07-27
HUT45543A (en) 1988-07-28
IE873152L (en) 1988-05-21
DE3783577T2 (de) 1993-05-19
KR910000897B1 (ko) 1991-02-12
IL84515A (en) 1991-11-21
JPH05400B2 (no) 1993-01-05
EP0269025A3 (en) 1990-08-29
SG25193G (en) 1993-05-21
NO874857L (no) 1988-05-24
FI875091A (fi) 1988-05-22
ZA878714B (no) 1988-05-20
HK49093A (en) 1993-05-27
IL84515A0 (en) 1988-04-29
CN87107928A (zh) 1988-08-10
EG18409A (en) 1993-02-28
JPS63198695A (ja) 1988-08-17
DK612987A (da) 1988-05-22
AU8114887A (en) 1988-05-26
NO167741C (no) 1991-12-04
KR880006246A (ko) 1988-07-22
NZ222544A (en) 1990-11-27
HU201773B (en) 1990-12-28
FI875091A0 (fi) 1987-11-18
CN1019806B (zh) 1992-12-30
CY1701A (en) 1994-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske rebeccamycinanaloger.
US4808613A (en) Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
CA2142869C (en) Trifluoromethylpyrroloindolecarboxylic acid ester and process for production thereof
US4778891A (en) Certain pyrano (3,4-f)-indolizine derivatives
US5349061A (en) O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
KR100980163B1 (ko) 데아자퓨린 및 이의 용도
JPH03128379A (ja) Ｄｃ―８８ａ誘導体
JPH05213966A (ja) 免疫抑制活性を有するｎ−ヘテロアリール、ｎ−アルキルヘテロアリール、ｎ−アルケニルヘテロアリールおよびｎ−アルキニルヘテロアリールマクロライド類
Uenishi et al. Syntheses and antitumor activities of D-and L-2′-deoxy-4′-thio pyrimidine nucleosides
JPS5989690A (ja) ７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体、その製法およびそれを含有する抗菌剤
WO2007080324A2 (fr) Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
EP0683788B1 (en) 3&#39;-aziridino-anthracycline derivatives
JPH0269496A (ja) イミダゾ〔４，５―ｂ〕ピリジン誘導体
WO1994020106A1 (en) Sensitivity enhancer for antineoplastic agent
CA2443585A1 (fr) Nouveaux derives de (3,4-a:3,4-c) carbazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH08509740A (ja) カンプトテシンの水溶性誘導体
NZ205669A (en) Anthracycline glycosides,intermediates,and pharmaceutical compositions
EP0760375B1 (en) Antitumor indolopyprolocarbazole derivative
JPS6055507B2 (ja) オキソアゼチジン
UA79997C2 (en) Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them
EP0601520A1 (en) Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same
JPH05178858A (ja) Ｄｃ−８９誘導体
EP0456514B1 (en) 2-Fluoroneplanocin A and its production
JPS58128350A (ja) 光学活性なアミノナフタセン誘導体とその製法
JPH08283271A (ja) インドロカルバゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired