JPS6055507B2 - オキソアゼチジン - Google Patents
オキソアゼチジンInfo
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- JPS6055507B2 JPS6055507B2 JP51105379A JP10537976A JPS6055507B2 JP S6055507 B2 JPS6055507 B2 JP S6055507B2 JP 51105379 A JP51105379 A JP 51105379A JP 10537976 A JP10537976 A JP 10537976A JP S6055507 B2 JPS6055507 B2 JP S6055507B2
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- Japan
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- formula
- oxo
- compound
- solution
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１・３−ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘプ
タンー ーオン核を有する生物学的に活性なペニシリン
同族体の製造に有用な中間体であるオキソアゼチジンお
よびその製法に関する。
タンー ーオン核を有する生物学的に活性なペニシリン
同族体の製造に有用な中間体であるオキソアゼチジンお
よびその製法に関する。
基本的なペニシリン核は式：狸）・
ｏ ゛ ２
て示される骨格構造を有する４−チアー１−アザビシク
ロ〔３・２・０〕ヘプタンー ーオン環系である。
ロ〔３・２・０〕ヘプタンー ーオン環系である。
この環系を有する化合物は過去２時間にわたり、熱心な
研究や多数の科学的論文および特許の対象となつている
。ここ数年、類似の環系を有する化合物の合成について
関心がもたれている。
研究や多数の科学的論文および特許の対象となつている
。ここ数年、類似の環系を有する化合物の合成について
関心がもたれている。
これらのペニシリン同族体のうちには１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプタンー ーオン系〔Ｍｏｌｌｅｔａ
ｌ、、Ｚ。ＮａｔＵｒｆ（）ｒＳＣｈＢ）２捲、９４２
頁（ｌ９６５ｆ！ｆ、）；Ｅａｒｌｅｅｔａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ） ２０９３頁（１９６９年）■
”ｌｆ）Ｗｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｃｏｍｍ、３２８頁（１９７３年）〕、４−オキ
サー１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタンー ７−
オン系〔Ｄｅｓｈｐａｎｄｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、ＣＮ１２４１頁（１９８時）■Ｗｏｌｆｅｅ
ｔａｌ、、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、８時、・ ２９０
３頁（１９７２年）；Ｇｏｌｄｌｎｇｅｔａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ。
〔３・２・０〕ヘプタンー ーオン系〔Ｍｏｌｌｅｔａ
ｌ、、Ｚ。ＮａｔＵｒｆ（）ｒＳＣｈＢ）２捲、９４２
頁（ｌ９６５ｆ！ｆ、）；Ｅａｒｌｅｅｔａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ） ２０９３頁（１９６９年）■
”ｌｆ）Ｗｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｃｏｍｍ、３２８頁（１９７３年）〕、４−オキ
サー１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタンー ７−
オン系〔Ｄｅｓｈｐａｎｄｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、ＣＮ１２４１頁（１９８時）■Ｗｏｌｆｅｅ
ｔａｌ、、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、８時、・ ２９０
３頁（１９７２年）；Ｇｏｌｄｌｎｇｅｔａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、２９３頁（１９７時）
；ドイツ国公開明細書２２１９６０１号、第２３５６８
６２号および第２４１１８５６号：日本国特許第９００
７２６３号；オランダ国特許第７３１３８９６号〕、１
・４−ジアザビシク口）〔３・２・０〕ヘプタンー ー
オン系〔Ｂ（）ｓｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、、 、２４３項（１９７詳）；ドイソ国公開明細書第
２２１９６０１号〕および３−チアー１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプタンー７ーオン系〔ＢＯｓｅｅｔａ
ｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｃｌｌ８８頁（１９７１
年）〕がある。本発明は、１・３−ジアザビシクロ〔３
・２・０〕ヘプタンー７−オン核を有する化合物の全合
成に有用な式：で示されるシスー２−アジドメチルー４
−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンを
提供するものてある。
；ドイツ国公開明細書２２１９６０１号、第２３５６８
６２号および第２４１１８５６号：日本国特許第９００
７２６３号；オランダ国特許第７３１３８９６号〕、１
・４−ジアザビシク口）〔３・２・０〕ヘプタンー ー
オン系〔Ｂ（）ｓｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、、 、２４３項（１９７詳）；ドイソ国公開明細書第
２２１９６０１号〕および３−チアー１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプタンー７ーオン系〔ＢＯｓｅｅｔａ
ｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｃｌｌ８８頁（１９７１
年）〕がある。本発明は、１・３−ジアザビシクロ〔３
・２・０〕ヘプタンー７−オン核を有する化合物の全合
成に有用な式：で示されるシスー２−アジドメチルー４
−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンを
提供するものてある。
該オキソアゼチジンは、以下の反応式１に従つて製造す
ることができ、また、反応式１に示すとおり、式：
υ 〔式中、Ｒ１は水素または ． Ｒ２はフエニ
ｎク ρル、フェノキシメチル、ベンジ
ル、α−アミノベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α
一カルボキシベンジル、置換フェニル（置換基は炭素数
１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロ＊（ＤＭ
Ｂ： ２， ４ージメトキシベンジル ８キシ）またはフェニル環が置換された置換ベンジル（
置換基は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは
ヒドロキシ）；Ｒ３は水素または容易に離脱できるエス
テル保護基；Ｒ４は炭素数１〜５のアルカノイル、炭素
数２〜５のアルコキシカルボニル、ハロアセチル、ジハ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（置換基は炭
素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級ア）ル
コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン）、フェニ
ルアセチル、フェニル環が置換された置換フェニルアセ
チル（置換基は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロ
ゲン）、メタｑンスルホニル、エタンスルホニル、ベン
ゼンスルホニル、α一トルエンスルホニルまたはｐ−ト
ルエンスルホニルを意味する〕で示される１・３−ジア
ザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタンー７−オンペニシリ
ン同族体の全合・成に用いることがてきる。
ることができ、また、反応式１に示すとおり、式：
υ 〔式中、Ｒ１は水素または ． Ｒ２はフエニ
ｎク ρル、フェノキシメチル、ベンジ
ル、α−アミノベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α
一カルボキシベンジル、置換フェニル（置換基は炭素数
１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロ＊（ＤＭ
Ｂ： ２， ４ージメトキシベンジル ８キシ）またはフェニル環が置換された置換ベンジル（
置換基は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは
ヒドロキシ）；Ｒ３は水素または容易に離脱できるエス
テル保護基；Ｒ４は炭素数１〜５のアルカノイル、炭素
数２〜５のアルコキシカルボニル、ハロアセチル、ジハ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（置換基は炭
素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級ア）ル
コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン）、フェニ
ルアセチル、フェニル環が置換された置換フェニルアセ
チル（置換基は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロ
ゲン）、メタｑンスルホニル、エタンスルホニル、ベン
ゼンスルホニル、α一トルエンスルホニルまたはｐ−ト
ルエンスルホニルを意味する〕で示される１・３−ジア
ザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタンー７−オンペニシリ
ン同族体の全合・成に用いることがてきる。
Ｒ３が水素の場合、式〔１〕の化合物の２−カルボン酸
基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアル
カリ金属、カルシウムのようなアルカリ土金属またはア
ンモニウムカチオンとの塩のごとき、非毒性の医薬上許
容される塩に容易に変えることができる。
基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアル
カリ金属、カルシウムのようなアルカリ土金属またはア
ンモニウムカチオンとの塩のごとき、非毒性の医薬上許
容される塩に容易に変えることができる。
これらの塩は常法により製造される。反応式１中、Ｒ２
およびＲ４は前記と同じてある。
およびＲ４は前記と同じてある。
Ｒはフェノキシアセチル、Ｘはハロゲン、好ましくはク
ロロ、Ｒ３は容易に離脱できるエステル保護基である。
反応式１ 反応式１に従い、グリオキサル酸メチルと２・４−ジメ
トキシベンジルアミンの縮合によつて得られるイミンを
アジド酢酸の混酸無水物と反応させて式〔■〕のアゼチ
ジノンを得る。
ロロ、Ｒ３は容易に離脱できるエステル保護基である。
反応式１ 反応式１に従い、グリオキサル酸メチルと２・４−ジメ
トキシベンジルアミンの縮合によつて得られるイミンを
アジド酢酸の混酸無水物と反応させて式〔■〕のアゼチ
ジノンを得る。
この化合物を水素添加して対応するアミノ誘導体を得、
これを常法によりアミン保護基で保護して式〔■〕の化
合物を得る。式〔■〕の化合物を過硫酸カリウムで処理
してジメトキシベンジル基を離脱させて式〔■〕の化合
物を得、これを還元して（例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムで）式〔Ｖ〕の化合物を得る。式〔■〕の化合物の
トシレート誘導体（またはこれと同等な化合物）を、ナ
トリウムアジドのようなアジドと反応させて、本発明の
所望のオキソアゼチジンを得る。該Ｒ基を離脱させ、得
られた式〔■−ａ〕のアミノ化合物を常法に従つてアシ
ル化して式〔■〕の化合物を得る。式〔■〕の化合物を
還元し、得られた〔■−ａ〕のアミノメチル化合物を、
容易に離脱できるエステル保護基でカルボン酸基を適宜
保護したグリオキサル酸誘導体と反応させて式〔■〕の
化合物を得る。式〔■〕の化合物をハロゲン化アシル（
Ｒ４−Ｘ）で処理して、Ｒ１がＲ℃０−およびＲ３が容
易に離脱できるエステル保護基である式〔１〕の１・３
−ジアザビシクロ化合物を得る。Ｒ４がホルミルの場合
、Ｒ１がＲ２ＣＯ−およびＲ３が容易に離脱できるエス
テル保護基である対応する式〔１〕の化合物はまた、触
媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下、式〔■〕の化合物
をホルミルイミダゾールで処理しても製造される。エス
テル保護基を開裂させてＲ１がＲ２ＣＯ−およびＲ３が
水素の式〔１〕の化合物を得る。式Ｒ２ＣＯ−で示され
る基がＲと同じである場合、ナトリウムＩに記載した反
応からアミンの脱保護およびこれにつづくアシル化の工
程を省略できる。
これを常法によりアミン保護基で保護して式〔■〕の化
合物を得る。式〔■〕の化合物を過硫酸カリウムで処理
してジメトキシベンジル基を離脱させて式〔■〕の化合
物を得、これを還元して（例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムで）式〔Ｖ〕の化合物を得る。式〔■〕の化合物の
トシレート誘導体（またはこれと同等な化合物）を、ナ
トリウムアジドのようなアジドと反応させて、本発明の
所望のオキソアゼチジンを得る。該Ｒ基を離脱させ、得
られた式〔■−ａ〕のアミノ化合物を常法に従つてアシ
ル化して式〔■〕の化合物を得る。式〔■〕の化合物を
還元し、得られた〔■−ａ〕のアミノメチル化合物を、
容易に離脱できるエステル保護基でカルボン酸基を適宜
保護したグリオキサル酸誘導体と反応させて式〔■〕の
化合物を得る。式〔■〕の化合物をハロゲン化アシル（
Ｒ４−Ｘ）で処理して、Ｒ１がＲ℃０−およびＲ３が容
易に離脱できるエステル保護基である式〔１〕の１・３
−ジアザビシクロ化合物を得る。Ｒ４がホルミルの場合
、Ｒ１がＲ２ＣＯ−およびＲ３が容易に離脱できるエス
テル保護基である対応する式〔１〕の化合物はまた、触
媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下、式〔■〕の化合物
をホルミルイミダゾールで処理しても製造される。エス
テル保護基を開裂させてＲ１がＲ２ＣＯ−およびＲ３が
水素の式〔１〕の化合物を得る。式Ｒ２ＣＯ−で示され
る基がＲと同じである場合、ナトリウムＩに記載した反
応からアミンの脱保護およびこれにつづくアシル化の工
程を省略できる。
反応式１の反応における出発物質は公知である。
式〔１〕の化合物は抗菌剤として有用である。
例えば、３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキシ
アセチルアミノー１●３−ジアザビシクロ〔３●２●０
〕ヘプタンー２−カルボン酸は、ＩｎｖｉｔｒＯテスト
において、スタフイロコツカス・アウレウス（Ｓｔａｐ
ｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、バチルス●ズブ
チリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｌｓ）その他の細菌に対して
活性を示す。つぎに参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明する。
アセチルアミノー１●３−ジアザビシクロ〔３●２●０
〕ヘプタンー２−カルボン酸は、ＩｎｖｉｔｒＯテスト
において、スタフイロコツカス・アウレウス（Ｓｔａｐ
ｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、バチルス●ズブ
チリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｌｓ）その他の細菌に対して
活性を示す。つぎに参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明する。
参考例１
シスー３−アジドー１−（２・４ージメトキシベンジル
）−４−オキソアゼチジンー２−カルボン酸メチルエス
テル塩化メチレン１５０ｍ１中、２・４−ジメトキシベ
ンジルアミン１６．８２ｆＩ（０．１０１モル）および
無水硫酸マグネシウムを含む混合液（２５℃）にグリオ
キサル酸メチル１０．０５ｆＩ（０．１１４モル）の塩
化メチレン２０ｍ１中溶液を加える。
）−４−オキソアゼチジンー２−カルボン酸メチルエス
テル塩化メチレン１５０ｍ１中、２・４−ジメトキシベ
ンジルアミン１６．８２ｆＩ（０．１０１モル）および
無水硫酸マグネシウムを含む混合液（２５℃）にグリオ
キサル酸メチル１０．０５ｆＩ（０．１１４モル）の塩
化メチレン２０ｍ１中溶液を加える。
反応混合液を室温で一夜（ｌ時間）攪拌し、ついで沖過
し、真空下で溶媒．を除去し、暗橙色ガム状のイミンを
得る。アジド酢酸１５．１ｆ（０．１４９モル）の無水
塩化メチレン１３０ｍ１中溶液（０℃、氷浴）に無水ト
リフルオロ酢酸２１．０ｍ１（０．１５モル）を滴下す
る。
し、真空下で溶媒．を除去し、暗橙色ガム状のイミンを
得る。アジド酢酸１５．１ｆ（０．１４９モル）の無水
塩化メチレン１３０ｍ１中溶液（０℃、氷浴）に無水ト
リフルオロ酢酸２１．０ｍ１（０．１５モル）を滴下す
る。
この混合液を０℃でｌ紛間攪拌し、ついでトリエチルア
ミン２０．８ｍ１（０．１５モル）を滴下する。さらに
４５分間攪拌を続け、全反応混合液をアルゴン雰囲気下
、ドライアイスで外部冷却した滴下ロードに移す。この
滴下ロードを前記のイミン、無水塩化メチレン２００ｍ
１およびトリエチルアミン２０．８ｍ１（イ）．１５モ
ル）を入れたフラスコにつける。該混酸無水物の溶液を
滴下ロードからイミンの溶液（イ）℃）に滴下する。０
℃で１時間攪拌を続け、ついで暗色の反応混合液を分液
ロードに移し、水、水性重炭酸ナトリウムついで食塩水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
ミン２０．８ｍ１（０．１５モル）を滴下する。さらに
４５分間攪拌を続け、全反応混合液をアルゴン雰囲気下
、ドライアイスで外部冷却した滴下ロードに移す。この
滴下ロードを前記のイミン、無水塩化メチレン２００ｍ
１およびトリエチルアミン２０．８ｍ１（イ）．１５モ
ル）を入れたフラスコにつける。該混酸無水物の溶液を
滴下ロードからイミンの溶液（イ）℃）に滴下する。０
℃で１時間攪拌を続け、ついで暗色の反応混合液を分液
ロードに移し、水、水性重炭酸ナトリウムついで食塩水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル（７０−２３
０メッシュ）３００ｙ上でクロマトグラフィーに付し、
白色固体を得、さらにエーテルでトリチユレートして精
製し、白色固体の表記化合物を得る。ＴＬＣ：ベンゼン
ー酢酸エチル（１：１）、シリカゲルＧＦ，．Ｒｆ＝０
．６４融点：８２〜８４℃（酢酸エチル−ヘキサン）参
考例２シスー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミ
ノアゼチジンー２−カルボン酸メチルエステノレシスー
３−アジドー１−（２・４ージメトキシベンジル）４−
オキソアゼチジンー２−カルボン酸メチルエステル１０
．０ｆ（０．０３１２モル）および１０％パラジウムー
炭素１．０ｙのエタノール２００ｍ１中混合液を４０〜
４５℃、水素圧６０ｐ．Ｓ．ｉ．で２時間水素添加する
。
０メッシュ）３００ｙ上でクロマトグラフィーに付し、
白色固体を得、さらにエーテルでトリチユレートして精
製し、白色固体の表記化合物を得る。ＴＬＣ：ベンゼン
ー酢酸エチル（１：１）、シリカゲルＧＦ，．Ｒｆ＝０
．６４融点：８２〜８４℃（酢酸エチル−ヘキサン）参
考例２シスー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミ
ノアゼチジンー２−カルボン酸メチルエステノレシスー
３−アジドー１−（２・４ージメトキシベンジル）４−
オキソアゼチジンー２−カルボン酸メチルエステル１０
．０ｆ（０．０３１２モル）および１０％パラジウムー
炭素１．０ｙのエタノール２００ｍ１中混合液を４０〜
４５℃、水素圧６０ｐ．Ｓ．ｉ．で２時間水素添加する
。
反応混合液を２５℃に冷却し、セライトで淵過する。真
空下て溶媒を除去した後、透明黄色のガムを得る。この
粗アミンを無水塩化メチレン１００ｍ１にとり、氷溶中
で０℃に冷却する。この溶液にトリエチルアミン４．３
２ｍ１（０．０３１２モル）を加え、ついで塩化フェノ
キシアセチル５．３２ｆ（イ）．０３１２モル）の塩化
メチレン４０ｍ１中溶液ををゆつくりと加える。この混
合液を０℃で１時間攪拌し、水、水性塩酸、水性重炭酸
ナトリウムついで食塩水で連続的に洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。沖過し、ついで真空下で溶媒を
除去して黄色固体を得る。この物質をエーテルに部分的
に溶解し、−２５℃に冷却し、ろ過して白色固体のシス
ー１−（２・４ージメトキシベンジル）−４−オキソー
３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンー２−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。ＴＬＣ：ベンゼンー酢酸エ
チル（１：１）、シリカゲル、Ｒｆ＝０．３８融点：１
１５．５〜１１６．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）アル
ゴンで完全に脱気したアセトニトリル９００ｍ１にシス
ー１−（２●４ージメトキシベンジル）−４−オキソー
３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンー２−カルボ
ン酸メチルエステル３０．０ｙ（０．０７０モル）を加
え、残つた固体をさらに脱気したアセトニトリル５０ｍ
１で反応容器中に洗いこむ。この溶液をアルゴン雰囲気
下７８′Ｃに加熱し、この溶液に過硫酸カリウム７５．
６ｙ（０．２８モル）およびリン酸一水素ナトリウム３
７．５ｆ（０．１４モル）の水１４００ｍ１中脱気溶液
を加える。この水性溶液の添加は、外温を７８〜８２Ｃ
に保持し、２５０ｍ１づつ６回に分け、１時間を要して
行なう。反応混合液を冷却後、アセトニトリルを蒸発さ
せて除去する。塩化ナトリウムを濃縮した反応混合液に
加え、酢酸エチルで４回抽出する。酢酸エチル抽出液を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦過し、真空下で約
１００〜２００ｍ１に濃縮する。エーテル約３００ｍ１
を加え、ついで低温（−２５℃）で結晶させて表記の化
合物を得る。ＴＬＣ：シリカゲルＧＦｌ酢酸エチル、Ｒ
ｆ＝０．４４；酢酸エチル−ベンゼン（１：１）、Ｒｆ
＝０．２１融点：１４０〜１４１０Ｃ（酢酸エチル−ヘ
キサン）参考例３シスー２−ヒドロキシメチルー４−オ
キソー３−フエノキシアセチルアミノアゼ゛チジンシス
ー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼチジ
ンー２−カルボン酸メチルエステル１３．５ｆＩ（０．
０４９モル）のテトラヒドロフラン９７５ｍ１および水
１００ｍ１中溶液（イ）℃、氷浴）に水素化ホウ素ナト
リウム３．７５ｑ（０．０９９モル）の水２５０ｍ１中
冷溶液をｌ紛間を要して加える。
空下て溶媒を除去した後、透明黄色のガムを得る。この
粗アミンを無水塩化メチレン１００ｍ１にとり、氷溶中
で０℃に冷却する。この溶液にトリエチルアミン４．３
２ｍ１（０．０３１２モル）を加え、ついで塩化フェノ
キシアセチル５．３２ｆ（イ）．０３１２モル）の塩化
メチレン４０ｍ１中溶液ををゆつくりと加える。この混
合液を０℃で１時間攪拌し、水、水性塩酸、水性重炭酸
ナトリウムついで食塩水で連続的に洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。沖過し、ついで真空下で溶媒を
除去して黄色固体を得る。この物質をエーテルに部分的
に溶解し、−２５℃に冷却し、ろ過して白色固体のシス
ー１−（２・４ージメトキシベンジル）−４−オキソー
３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンー２−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。ＴＬＣ：ベンゼンー酢酸エ
チル（１：１）、シリカゲル、Ｒｆ＝０．３８融点：１
１５．５〜１１６．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）アル
ゴンで完全に脱気したアセトニトリル９００ｍ１にシス
ー１−（２●４ージメトキシベンジル）−４−オキソー
３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンー２−カルボ
ン酸メチルエステル３０．０ｙ（０．０７０モル）を加
え、残つた固体をさらに脱気したアセトニトリル５０ｍ
１で反応容器中に洗いこむ。この溶液をアルゴン雰囲気
下７８′Ｃに加熱し、この溶液に過硫酸カリウム７５．
６ｙ（０．２８モル）およびリン酸一水素ナトリウム３
７．５ｆ（０．１４モル）の水１４００ｍ１中脱気溶液
を加える。この水性溶液の添加は、外温を７８〜８２Ｃ
に保持し、２５０ｍ１づつ６回に分け、１時間を要して
行なう。反応混合液を冷却後、アセトニトリルを蒸発さ
せて除去する。塩化ナトリウムを濃縮した反応混合液に
加え、酢酸エチルで４回抽出する。酢酸エチル抽出液を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦過し、真空下で約
１００〜２００ｍ１に濃縮する。エーテル約３００ｍ１
を加え、ついで低温（−２５℃）で結晶させて表記の化
合物を得る。ＴＬＣ：シリカゲルＧＦｌ酢酸エチル、Ｒ
ｆ＝０．４４；酢酸エチル−ベンゼン（１：１）、Ｒｆ
＝０．２１融点：１４０〜１４１０Ｃ（酢酸エチル−ヘ
キサン）参考例３シスー２−ヒドロキシメチルー４−オ
キソー３−フエノキシアセチルアミノアゼ゛チジンシス
ー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼチジ
ンー２−カルボン酸メチルエステル１３．５ｆＩ（０．
０４９モル）のテトラヒドロフラン９７５ｍ１および水
１００ｍ１中溶液（イ）℃、氷浴）に水素化ホウ素ナト
リウム３．７５ｑ（０．０９９モル）の水２５０ｍ１中
冷溶液をｌ紛間を要して加える。
この溶液をＯ℃で４紛間攪拌し、水素の発生がやむまで
氷酢酸を滴下する。固体の重炭酸ナトリウムおよび塩化
ナトリウムを加え、この混合液を酢酸エチル２５０ｍ１
づつで５回抽出する。抽出液を合し、硫酸マグネシウム
て乾燥し、真空下で溶媒を除去する。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、ノーライトで清澄にし、結晶させて
表記の化合物を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲル
ＧＦ，．Ｒｆ＝０．１０融点：１５３〜１５４℃（酢酸
エチル）実施例１ シスー２−アジドメチルー４−オキソー３−フエノキシ
アセチルアミノアゼチジン部％塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル４．３０ｆ（４）．０２２モル）の無水ピリジン２
４ｍ１中溶液（０℃、氷浴）にシスー２−ヒドロキシメ
チルー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼ
チジン２．６４ｙ（０．０１１モル）を一度に加える。
氷酢酸を滴下する。固体の重炭酸ナトリウムおよび塩化
ナトリウムを加え、この混合液を酢酸エチル２５０ｍ１
づつで５回抽出する。抽出液を合し、硫酸マグネシウム
て乾燥し、真空下で溶媒を除去する。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、ノーライトで清澄にし、結晶させて
表記の化合物を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲル
ＧＦ，．Ｒｆ＝０．１０融点：１５３〜１５４℃（酢酸
エチル）実施例１ シスー２−アジドメチルー４−オキソー３−フエノキシ
アセチルアミノアゼチジン部％塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル４．３０ｆ（４）．０２２モル）の無水ピリジン２
４ｍ１中溶液（０℃、氷浴）にシスー２−ヒドロキシメ
チルー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼ
チジン２．６４ｙ（０．０１１モル）を一度に加える。
この溶液を０℃で３時間攪拌し、ついで−２５℃で一夜
貯蔵する。０℃に加温後、８５％乳酸１．０ＴｎＬを加
え、１時間攪拌を続ける。
貯蔵する。０℃に加温後、８５％乳酸１．０ＴｎＬを加
え、１時間攪拌を続ける。
この反応混合液を酢酸エチルに注ぎ、水、稀水性塩酸、
水性重炭酸ナトリウム、ついで食塩水で連続的に洗滌し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。泊過し、真空下で溶媒
を除去し、黄色固体を得る。この物質の酢酸エチル３７
５ｍ１中熱溶液を清澄にし、ヘキサン２００ｍ１を加え
、再結晶させてシスー４−オキソー３−フェノキシアセ
チルアミノー２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル
アゼチジンを得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲルＧ
Ｆ，．Ｒｆ＝０．４７融点：１３６℃（分解）シスー４
−オキソー３−フェノキシアセチルアミノー２−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン１．１３１ｙ
（２．８ミリモル）、ナトリウムアジド０．９６１ｙ（
１４．８ミリモル）および無水Ｎ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド２５ｍｔを含む混合液をアルゴン雰囲気下、４０
℃で６時間、ついで室温で２４時間加熱する。
水性重炭酸ナトリウム、ついで食塩水で連続的に洗滌し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。泊過し、真空下で溶媒
を除去し、黄色固体を得る。この物質の酢酸エチル３７
５ｍ１中熱溶液を清澄にし、ヘキサン２００ｍ１を加え
、再結晶させてシスー４−オキソー３−フェノキシアセ
チルアミノー２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル
アゼチジンを得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲルＧ
Ｆ，．Ｒｆ＝０．４７融点：１３６℃（分解）シスー４
−オキソー３−フェノキシアセチルアミノー２−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン１．１３１ｙ
（２．８ミリモル）、ナトリウムアジド０．９６１ｙ（
１４．８ミリモル）および無水Ｎ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド２５ｍｔを含む混合液をアルゴン雰囲気下、４０
℃で６時間、ついで室温で２４時間加熱する。
この反応混合液を酢酸エチルに注ぎ、水洗する。水性洗
液を合し、酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチルフラク
シシヨンを合し、食・塩水で洗滌する。この酢酸エチル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、枦過し、真空下で溶
媒を除去し、黄色の半結晶状固体を得る。残渣を塩化メ
チレン中でスラリー化し、シリカゲル（７０〜２３０メ
ッシュ）２５ｆ上でクロマトグラフィーに付す。こ）の
酢酸エチルー塩化メチレン（１：１）のフラクシヨンか
ら表記の化合物を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲ
ルＧＦ，，Ｒｆ＝０．３８融点：１４２〜１４３℃（分
解、酢酸エチル−ヘキサン）５参考例４ ３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキシアセチル
アミノー１・３−ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ
ンー２−カルボン酸シスー２−アジドメチルー４−オキ
ソー３−フ９エノキシアセチルアミノアゼチジン０．４
９９ｙ（１．８１ミリモル）および１０％パラジウムー
炭素０．１８８ｆの無水エタノール２５ｍ１中懸濁液を
大気圧下、４ｃｒｃで１時間水素添加する。
液を合し、酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチルフラク
シシヨンを合し、食・塩水で洗滌する。この酢酸エチル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、枦過し、真空下で溶
媒を除去し、黄色の半結晶状固体を得る。残渣を塩化メ
チレン中でスラリー化し、シリカゲル（７０〜２３０メ
ッシュ）２５ｆ上でクロマトグラフィーに付す。こ）の
酢酸エチルー塩化メチレン（１：１）のフラクシヨンか
ら表記の化合物を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲ
ルＧＦ，，Ｒｆ＝０．３８融点：１４２〜１４３℃（分
解、酢酸エチル−ヘキサン）５参考例４ ３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキシアセチル
アミノー１・３−ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ
ンー２−カルボン酸シスー２−アジドメチルー４−オキ
ソー３−フ９エノキシアセチルアミノアゼチジン０．４
９９ｙ（１．８１ミリモル）および１０％パラジウムー
炭素０．１８８ｆの無水エタノール２５ｍ１中懸濁液を
大気圧下、４ｃｒｃで１時間水素添加する。
この溶液をセライトで枦過し、真空下で溶媒を除去し、
無色のガムを得、塩化メチレン１５ｍ１に溶解する。無
水硫酸マグネシウムを加え、ついでグリオキサル酸ベン
ジル０．３１４ｆ（１．９１モル）の塩化メチレン１０
ｍ１中溶液を加える。反応混合液をアルゴン雰囲気下、
室温で２泪時間攪拌し、ついでＯ℃で一夜放置する。反
応混合液をろ過した後、真空下で溶媒を除去し、半結晶
状残渣を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて無
色固体のＮ−（シスー４−オキソー３−フェノキシアセ
チルアミノー２−アゼチジニルメチル）イミノ酢酸ベン
ジルエステルを得る。Ｎ−（シスー４−オキソー３−フ
ェノキシアセチルアミノー２−アゼ゛チジニルメチル）
イミノ酢酸ベンジルエステル５０ｍ９（０．１３ミリモ
ル）の無水塩化メチレン１．８ｍ１中溶液（０℃）に、
アルゴン雰囲気下、無水ピリジン１６μｌ（０．２０ミ
リモル）、ついで塩化アセチル１４μ′（イ）．２０゛
ミリモル）を加える。
無色のガムを得、塩化メチレン１５ｍ１に溶解する。無
水硫酸マグネシウムを加え、ついでグリオキサル酸ベン
ジル０．３１４ｆ（１．９１モル）の塩化メチレン１０
ｍ１中溶液を加える。反応混合液をアルゴン雰囲気下、
室温で２泪時間攪拌し、ついでＯ℃で一夜放置する。反
応混合液をろ過した後、真空下で溶媒を除去し、半結晶
状残渣を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて無
色固体のＮ−（シスー４−オキソー３−フェノキシアセ
チルアミノー２−アゼチジニルメチル）イミノ酢酸ベン
ジルエステルを得る。Ｎ−（シスー４−オキソー３−フ
ェノキシアセチルアミノー２−アゼ゛チジニルメチル）
イミノ酢酸ベンジルエステル５０ｍ９（０．１３ミリモ
ル）の無水塩化メチレン１．８ｍ１中溶液（０℃）に、
アルゴン雰囲気下、無水ピリジン１６μｌ（０．２０ミ
リモル）、ついで塩化アセチル１４μ′（イ）．２０゛
ミリモル）を加える。
反応混合液を０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチルを加
え、得られた混合液を、シリカゲル１．０ｙを入れた焼
成ガラスフィルターを２通して速かに吸引ろ過する。真
空下で溶媒を除去し、半結晶状の白色ガムを得、エ−テ
ルーメタノールから再結晶させて３−アセチルー７−オ
キソー６β−フェノキシアセチルアミノー１・３−ジア
ザビシクロ〔３●２●０〕ヘプタンー２−カルボン酸ベ
ンジルエステルをＣ−２エピマーの混合物として得る。
ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲルＧＦ，．Ｒｆ＝０．５
５融点：１４８〜１５０℃１０％パラジウムー炭素１４
ｍｇおよび３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキ
シアセチルアミノー１・３−ジアザビシクロ〔３・２・
０〕ヘプタンー２−カルボン酸ベンジルエステル２８ｍ
９（イ）．０倒ベリモル）の無水酢酸エチル約２ｍ１中
懸濁液を大気圧下、室温で１時間水素添加する。
え、得られた混合液を、シリカゲル１．０ｙを入れた焼
成ガラスフィルターを２通して速かに吸引ろ過する。真
空下で溶媒を除去し、半結晶状の白色ガムを得、エ−テ
ルーメタノールから再結晶させて３−アセチルー７−オ
キソー６β−フェノキシアセチルアミノー１・３−ジア
ザビシクロ〔３●２●０〕ヘプタンー２−カルボン酸ベ
ンジルエステルをＣ−２エピマーの混合物として得る。
ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲルＧＦ，．Ｒｆ＝０．５
５融点：１４８〜１５０℃１０％パラジウムー炭素１４
ｍｇおよび３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキ
シアセチルアミノー１・３−ジアザビシクロ〔３・２・
０〕ヘプタンー２−カルボン酸ベンジルエステル２８ｍ
９（イ）．０倒ベリモル）の無水酢酸エチル約２ｍ１中
懸濁液を大気圧下、室温で１時間水素添加する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ シス−２−アジドメチル−４−オキソ−３−フエノ
キシアセチルアミノアゼチジン。 ２ シス−４−オキソ−３−フエノキシアセチルアミノ
−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン
をアジドと反応させることを特徴とするシス−２−アジ
ドメチル−４−オキソ−３−フエノキシアセチルアミノ
アゼチジンの製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/610,517 US4000154A (en) | 1975-09-03 | 1975-09-03 | 3-Substituted-6β-(amino- and acylamino)-7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]-h |
| US610517 | 1975-09-03 | ||
| US68780576A | 1976-05-19 | 1976-05-19 | |
| US687805 | 1976-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5239695A JPS5239695A (en) | 1977-03-28 |
| JPS6055507B2 true JPS6055507B2 (ja) | 1985-12-05 |
Family
ID=27086273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51105379A Expired JPS6055507B2 (ja) | 1975-09-03 | 1976-09-01 | オキソアゼチジン |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6055507B2 (ja) |
| CH (1) | CH633290A5 (ja) |
| DE (1) | DE2639397A1 (ja) |
| FR (2) | FR2361885A1 (ja) |
| GB (2) | GB1566261A (ja) |
| IE (1) | IE44230B1 (ja) |
| NL (1) | NL7609838A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6316908U (ja) * | 1986-07-19 | 1988-02-04 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3108089A1 (de) * | 1981-03-04 | 1982-09-30 | Focke & Co, 2810 Verden | Vorrichtung zum auftragen von leim auf flaechige zuschnitte |
| FR2515182B1 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
| GB2151628B (en) * | 1981-10-23 | 1986-05-21 | Roussel Uclaf | Azetidine intermediates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2219601A1 (de) * | 1971-04-27 | 1972-11-16 | Astra Läkemedel AB, Södertälje (Schweden) | beta-Lactame und Verfahren zu deren Herstellung |
| NL7402539A (ja) * | 1973-03-13 | 1974-09-17 | ||
| DE2356862A1 (de) * | 1973-11-14 | 1975-05-15 | Univ Kingston | Sauerstoffanaloga von 6-aminopenicillansaeurederivaten und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1976
- 1976-08-30 FR FR7626099A patent/FR2361885A1/fr active Granted
- 1976-09-01 IE IE1953/76A patent/IE44230B1/en unknown
- 1976-09-01 DE DE19762639397 patent/DE2639397A1/de not_active Withdrawn
- 1976-09-01 JP JP51105379A patent/JPS6055507B2/ja not_active Expired
- 1976-09-02 CH CH1117176A patent/CH633290A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 NL NL7609838A patent/NL7609838A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-03 GB GB35505/76A patent/GB1566261A/en not_active Expired
- 1976-09-03 GB GB17327/79A patent/GB1566262A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-21 FR FR7701808A patent/FR2344534A1/fr active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6316908U (ja) * | 1986-07-19 | 1988-02-04 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1566262A (en) | 1980-04-30 |
| FR2344534B1 (ja) | 1980-07-04 |
| FR2361885A1 (fr) | 1978-03-17 |
| GB1566261A (en) | 1980-04-30 |
| IE44230L (en) | 1977-03-03 |
| JPS5239695A (en) | 1977-03-28 |
| FR2361885B1 (ja) | 1980-03-14 |
| CH633290A5 (en) | 1982-11-30 |
| NL7609838A (nl) | 1977-03-07 |
| IE44230B1 (en) | 1981-09-23 |
| FR2344534A1 (fr) | 1977-10-14 |
| DE2639397A1 (de) | 1977-03-10 |
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