CH633290A5

CH633290A5 - Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Info

Publication number: CH633290A5
Application number: CH1117176A
Authority: CH
Inventors: John Gerald Gleason; Kenneth George Holden; William Francis Huffman
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1975-09-03
Filing date: 1976-09-02
Publication date: 1982-11-30
Also published as: DE2639397A1; JPS5239695A; JPS6055507B2; FR2344534A1; FR2361885B1; FR2344534B1; NL7609838A; GB1566262A; IE44230L; GB1566261A; FR2361885A1; IE44230B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

9 H H H R2- i -N =

65

N-R

(I) CO OH

in der R2 eine gegebenenfalls durch einen C i _4-Alky 1- oder C i _4-

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Alkoxyrest, eine Trifluormethyl, oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxymethyl-gruppe oder eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen Ci-4-Alkyl- oder Ci_4-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzyl-gruppe, eine a-Aminobenzyl-, a-Hydroxybenzyl- oder a-Carbo-xybenzylgruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R4 einen Q _5-Alkanoylrest, einen C2_5-Alkoxycar-bonylrest, einen Halogenacetyl-oderDihalogenacetylrest, eine gegebenenfalls durch einen C: _4-Alkyl- oder C]_4-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen C| _4-Alkyl- oder C(_4-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylacetylgruppe, eine Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, a-Toluolsul-fonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet.

Wenn der Rest R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Verbindungen auch in Form von Salzen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder als Ammoniumsalze, vorliegen. Bevorzugt sind die pharmakologisch verträglichen Salze.

Der Ausdruck «leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe» hat in der Chemie der Penicilline, Cephalosporine und Peptide eine bestimmte Bedeutung. Es sind zahlreiche derartige Gruppen bekannt, die zum Schutz der Carboxylgruppe während nachfolgender chemischer Umsetzungen verwendet werden, und die auf einer späteren Stufe nach üblichen Methoden unter Bildung der freien Carbonsäuren wieder abgespalten werden, s Beispiele für derartige bekannte Carboxylschutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, C4_6-tert.-Alkylreste, C5_7-tert.-Alkenylreste, C5_7-tert.-Alkinylreste, Ci_6-Alkanoylmethylre-ste, die N-Phthalimidomethyl-, Benzoylmethyi-, Naphthoylme-thyl-, Furoylmethyl-, Thienoylmethyl-, Nitrobenzoylmethyl-, 10 Halogenbenzoylmethyl-,Methylbenzoylmethyl-, Methansulfo-nylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitro-benzyl-, Methoxy benzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- undTri-äthylsilylgruppe. Die Art der verwendeten Carboxylschutz-15 gruppe hängt beispielsweise von der Art der sich anschliessenden Reaktionen ab, denen die Schutzgruppe widerstehen muss,

sowie von den Bedingungen, unter denen die Schutzgruppe abgespalten werden soll. Die Art der verwendeten Schutzgruppe ist für die Erfindung von untergeordneter Bedeutung. 20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Ausgangsverbindung der Formel VIII werden auf die nachstehend im Reaktionsschema A erläuterte Weise hergestellt. Die Reste R2 und R4 haben die vorstehend angegebene Bedeutung, R5 ist eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe, Xein Halogenatom, 25 vorzugsweise ein Chloratom, und R3 eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe.

,co2ch3

N *

DMB

DMB =2,4- DLmethoxybenzyl

Reaktlonsscheaa A

H H îAiw H H 5 H H tAju H H

^co2CH3 rX; ^CO2GH3 vH ^H2at

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Nach dem Reaktionsschema A wird Glyoxylsäuremethylester reduziert wird. Die Umsetzung des Tosylats der allgemeinen mit 2,4-Dimetoxybenzylamin kondensiert und das Produkt mit Formel V-a mit einem Azid, wie Natriumazid, liefert die entspre-

dem gemischten Anhydrid von Azidoessigsäure zum Azetidinon 60 chende Azidomethylverbindung der allgemeinen Formel VI.

der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Hydrierung dieser Sodann wird die Aminoschutzgruppe beispielsweise durch

Verbindung liefert die entsprechende Aminoverbindung, die in Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten und die erhal-

an sich bekannter Weise an der Aminogruppe geschützt wird. Es tene Aminoverbindung der allgemeinen Formel Vl-a in an sich wird die Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten. Bei bekannter Weise zur Verbindung der allgemeinen Formel VII

der Umsetzung dieser Verbindung mit Kaliumpersulfat wird die 65 acyliert. Die Reduktion dieser Verbindung und die anschlies-

Dimethoxybenzylgruppe abgespalten. Es wird die Verbindung sende Umsetzung der erhaltenen Aminomethylverbindung der der allgemeinen Formel IV erhalten, die beispielsweise mit algemeinen Formel VIII-a mit einem Glyoxylsäurederivat (die

Natriumborhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel V Carboxylgruppe wird durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe

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geschützt) liefert die Verbindung der allgemeinen Formel VIII. Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Acylhalogenid (RJ-X) liefert die 1,3-Diazabicycloverbindung der allgemeinen Formel Ia, in der R3 eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt. Die Abspaltung der Carboxylschutzgruppe liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die eingesetzten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden oder auf die nachstehend beschriebene Weise hergestellt.

Aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome sowohl im bicyclischen ß-Lactamringsystem und in einigen der Acylreste der Seitenkettensäuren können die Verbindungen auch in Stereoisomeren (Epimeren) vorkommen. Die Erfindung umfasst sämtliche Isomeren und Isomerengemische.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika oder Zwischenprodukte zur Herstellung derselben. In vitro Versuche haben ergeben, dass beispielsweise die 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l ,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure antibiotische Aktivität gegenüber Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis und anderen Bakterien entfaltet.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der allgeminen Formel I in Form üblicher Darreichungsformen oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Versuchen wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen erläutert.

Versuch A

cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetïdin-2-carbon-säuremethylester

Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzyl-amin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25° C mit einer Lösung von 10,05 g(0,114 Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das Imin als dunkelorange-farbene Schmiere.

Eine Lösung von 15,1 g (0,149 Mol) Azidoessigsäure in 130 ml wasserfreiem Methylchlorid wird bei 0° C im Eisbad tropfenweise mit21,0ml (0,15 Mol)Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 min bei 0° C gerührt und hierauf tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird weitere 45 min gerührt und sodann unter Argon in einen Tropftrichter überführt, der von aussen mit Trockeneis gekühlt wird. Der Tropftrichter wird auf einen Kolben aufgesetzt, der das vorstehend beschriebene Imin, 200 ml wasserfreies Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Sodann wird die Lösung des gemischten Anhydrids tropfenweise aus dem Tropftrichter bei 0° C in die Lösung des Imins gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 h bei 0°C gerührt. Sodann wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser, wässrigerNatriumbicar-bonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 300 g Kieselgel (60 bis 210 n) chromatographiert. Es wird ein weissli-cher Feststoff erhalten, der mit Diäthyläther digeriert wird. Hierbei fällt die Titelverbindung als weisser Feststoff an der nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 82 bis 84° C schmilzt. Die Verbindung hat bei der Dünnschichtchromatographie im System Benzol-Äthylacetat (1:1) an Kieselgel GF einen RrWert von 0,64.

Versuch B cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 10,0 g (0,0312 Mol) cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzy l)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und 200 ml Äthanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4,2 at 2 h bei 40 bis 45°C hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das rohe Amin als klare gelbe Schmiere. Das Produkt wird in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad auf 0" C abgekühlt. Sodann wird die Lösung mit 4,32 ml (0,0312 Mol) Triäthylamin und danach langsam mit einer Lösung von 5,32 g (0,0312 Mol) Phenoxyace-tylchloridin 40 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 h bei 0° C gerührt und sodann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlö-sung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein gelber Feststoff, der in Diäthyläther teilweise in Lösung geht. Die Lösung wird auf —25° C abgekühlt und filtriert. Es wird der cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester als weisser Feststoff erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 115,5 bis 116,0° C. Bei der Dünnschichtchromatographie im System Benzol-Äthylacetat (1:1) an Kieselgel hat die Verbindung einen RrWert von 0,38.

900 ml mit Argon sorgfältig entgastes Acetonitril werden mit 30,0 g (0,070 Mol) cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-3-phen-oxyacetylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester versetzt. Die Kristalle werden in das Reaktionsgefäss mit weiteren 50 ml entgastem Acetonitril gespült. Sodann wird die Lösung unter Argon auf 78° C erhitzt und mit einer entgasten Lösung von 75,6 g (0,28 Mol) Kaliumpersulfat und 37,5 g (0,14 Mol) Natriummono-hydrogenphosphat in 1400 ml Wasser versetzt. Die Zugabe der wässrigen Lösung erfolgt in Anteilen von 250 ml über einen Zeitraum von einer Stunde, wobei die Aussentemperatur auf 78 bis 82° C eingestellt wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Acetonitril abdestilliert. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird mit Kochsalz versetzt und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf etwa 100 bis 200 ml eingedampft. Nach Zusatz von etwa 300 ml Diäthyläther und Abkühlen auf —25° C kristallisiert die Titelverbindung aus. Die Verbindung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert; F. 140 bis 141° C. Die Verbindung hat bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GF im System Äthylacetat einen RrWert von 0,44 und im System Äthylacetat-Benzol (1:1) einen RrWert von 0,21.

Versuch C

cis-2-Hydroxymethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin

Eine Lösung von 13,5 g (0,049 Mol) cis-4-Oxo-3-phenoxyace-tylaminoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 975 ml Tetrahy-drofuran und 100 ml Wasser bei 0° C im Eisbad innerhalb eines Zeitraums von 10 min mit einer kalten Lösung von 3,75 g (0,099 Mol) Natriumborhydrid in 250 ml Wasser versetzt. Danach wird die Lösung 40 min bei 0°C gerührt und hierauf mit Eisessig versetzt, bis die Wasserstoffentwicklung abklingt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit festem Natriumbicarbonat und Kochsalz versetzt und fünfmal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Danach wird die Lösung zur Auskristallisation der Titelverbindung stehengelassen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 153 bis 154° C. Im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel GF mit

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Äthylacetat als Laufmittel hat die Verbindung einen RrWert von 0,10.

Versuch D

cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin

Eine Lösung von 4,30 g (0,022 Mol) von 98%ig reinem p-Toluolsulfonylchlorid in 24 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0° C im Eisbad mit 2,64 g (0,011 Mol) cis-2-Hydroxymethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin auf einmal versetzt. Die Lösung wird 3 h bei 0°C gerührt und sodann 15 h bei -25° C stehengelassen. Danach wird die Lösung auf 0°C erwärmt, mit 1,0 ml 85%iger Milchsäure versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtriern wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbgefärbter fester Rückstand, der in 375 ml heissem Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle geklärt und mit 200 ml Hexan versetzt wird. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert und umkristallisiert. Es wird das cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin vom F. 136°C (Zers.) erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GF mit Äthylacetat als Laufmittel hat die Verbindung einen RrWert von 0,47.

Ein Gemisch von 1,131 g (2,8 mMol) cis-4-Oxo-3-phenoxy-acetylamino-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin, 0,961 g (14,8 mMol) Natriumazid und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas 6 h auf 40° C und weitere 24 h auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen und mit Wasser gewaschen. Die wässri-gen Phasen werden vereinigt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die Äthylacetatextrakte vereinigt und mit wässriger Kochsalzlösung extrahiert. Danach wird die Äthylace-tatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbgefärbter halbkristalliner Rückstand. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgeschlämmt und an 25 g Kieselgel (60 bis 210 |i) chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Methylenchlorid (1:1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 142 bis 143° C unter Zersetzung schmilzt. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GF mit Äthylacetat als Laufmittel hat die Verbindung einen RrWert von 0,38.

Versuch E

cis-2-Azidomethyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-4-oxoazetidin

Ein Gemisch von 10,0 g (0,0312 Mol) cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und 200 ml Äthanol wird bei einem Wasserstoff von 4,2 at 2 h bei 40 bis 45° C hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25° C abgekühlt und durch eine Filtrierhilfe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt der cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäu-remethylester.

Eine Lösung von 5,5 g (18,8 mMol) des erhaltenen Methylesters in 100 ml wasserfreiemToluol wird auf — 78°C abgekühlt, mit 2,5 ml (18,8 mMol) Triäthylamin versetzt und anschliessend rasch mit 35 ml (42 mMol) einer 12%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 min bei —78° C, 3 h bei —45°C in einem Gemisch von Acetonitril und Trockeneis als Kühlmittel gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingedampft. Sodann wird die Lösung bei 50 ml tert.-Butanol versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden

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die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter überführt und mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger Salzsäure und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft» Das kristalline Rohprodukt wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es wird der cis-^-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester vom F. 134 bis 135°C erhalten.

Eine Lösung von 10,5 g (26,7 mMol) des erhaltenen Methylesters in 500 ml Acetonitril wird mit Argon entgast und auf 80° C erwärmt. Sodann wird innerhalb eines Zeitraums von 1 h in 5 Anteilen eine entgaste Lösung von 15 g (55,5 mMol) Kaliumpersulfat und 7,5 g (28 mMol) Natriummonohydrogenphosphat in 150 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 3 h unter Argon als Schutzgas auf 80 bis 85° C erwärmt und gerührt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Dies wird dünn-schichtchromatographisch bestimmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) als Laufmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird der reine cis-3-tert.-Butoxycar-bonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester vom F. 140 bis 144°C erhalten.

Die Reduktion des erhaltenen Methylesters gemäss Versuch C mit Natriumborhydrid und die anschliessende Umsetzung des erhaltenen 2-Hydroxymethylazetidins in das entsprechende p-Toluolsulfonat (F. 160 bis 162°C Zers.) und die Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumazid gemäss Versuch D liefert die Titelverbindung.

Versuch F cis-3-Amino-2-azidomethyl-4-oxoazetidin lgcis-2-Azidomethyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-4-oxo-azetidin wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf 0° C abgekühlt und 30 min bei 0° C mit 0,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Danach wird die Lösung mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Versuch G

cis-3-Amino-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin Eine entgaste Lösung von 3,8 g (0,012 Mol) cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat gemäss Versuch B behandelt. Es wird der cis-3-Azido-4-oxoaze-tidin-2-carbonsäuremethylester erhalten, der durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel gereinigt wird.

Dercis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Natriumborhydrid gemäss Versuch C reduziert. Das Produkt wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es wird das cis-3-Azido-2-hydroxyme-thyl-4-oxoazetidin erhalten.

Aus dem cis-3-Azido-2-hydroxymethyl-4-oxoazetidin wird gemäss Versuch D das cis-3-Azido-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxy-methylazetidin hergestellt.

Eine Lösung von 5,0 g (0,011 Mol) cis-3-Azido-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin in 50 ml 50%iger wässriger Essigsäure wird langsam und unter Kühlen mit 2,0 g (0,03 Mol)

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Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt, filtriert und fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst und der pH-Wert mit Natriumcarbonat und Natronlauge auf 8,0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Versuch H

cis-2-Aminomethyl-4-oxo-3-mandeloylaminoazetidin cis-3-Amino-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidinwird mit O-Benzylmandeloylchlorid gemäss Versuch B umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird sodann zur entsprechenden 2-Azidomethylverbindung umgesetzt, die mit Zink und Essigsäure gemäss Beispiel 2 reduziert wird. Es wird das ris-2-Aminome-thyl-3-(a-benzyloxyphenylacetylamino)-4-oxoazetidin erhalten.

Eine Suspension von 14 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlen-stoff als Katalysator und 0,06 Mol cis-2-Aminomethyl-3-(a-benzyloxyphenylacetylamino)-4-oxoazetidin in 2 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Versuch I

cis-3-Amino-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin wird mit einem Säurehalogenid der nachstehend aufgeführten, gegebenenfalls geschützten Carbonsäuren umgesetzt:

Benzoesäure,

p-Toluylsäure,

4-Äthylbenzoesäure,

4-tert.-Butylbenzoesäure,

m-Methoxybenzoesäure,

4-n-Butoxybenzoesäure,

2-Chlorbenzoesäure,

4-Brombenzoesäure,

4-Hydroxybenzoesäure,

3-Trifluormethylbenzoesäure,

Phenylessigsäure,

a-Aminophenylessigsäure,

a-Carboxyphenylessigsäure,

4-Fluorphenylessigsäure,

3-Hydroxyphenylessigsäure und

4-Trifluormethylphenylessigsäure.

Die Umsetzung erfolgt gemäss Versuch B. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäss Versuch D zur2-Azidomethylverbin-dung umgesetzt. Nach Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen werden folgende Verbindungen erhalten: cis-2-Azidomethyl-3-benzoylamino-4-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-(p-tolylamino)-azetidin, cis-2-Azidomethyl-3-(4-äthylbenzoylamino)-4-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-3-(4-tert.-butylbenzoylamino)-4-oxoaze-tidin,

cis-3-(m-Methoxybenzoylamino)-2-azidomethyl-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-(4-n-butoxybenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-(2-chlorbenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-(4-brombenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-(4-hydroxybenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-

azetidin,

cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin,

cis-3-(a-Aminophenylacetylamino)-2-azidomethyl-4-oxoaze-

tidin,

cis-2-Azidomethyl-3-(a-carboxyphenylacetylamino)-4-oxoaze-tidin.

cis-2-Azidomethyl-3-(4-fluorphenylacetylamino)-4-oxoazetidin, cis-2-Azidomethyl-3-(3-hydroxyphenylacetyIamino)-4-oxoazeti-din und cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-(4-trifluormethylphenylacetyla-mino)-azetidin.

Versuch K

cis-2-Aminomethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin Eine Suspension von 0,499 g (1,81 mMol) cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidinund 0,189 g 10%igem Pal-ladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird bei Atmosphärendrack 1 h bei 40° C hydriert. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als farblose Schmiere.

Versuch L

Die Reduktion der in Versuch I aufgeführten 2- Azidomethyl-3-substituierten-4-oxoazetidine gemäss Versuch H oder K liefert folgende 2-AminomethylVerbindungen: cis-2-Aminomethyl-3-benzoylamino-4-oxoazetidin, cis-2-Aminomethyl-4-oxo-3-(p-tolylamino)-azetidin, cis-2-Aminomethyl-3-(4-äthylbenzoylamino)-4-oxoazetidin, cis-2-AminomethyI-3-(4-tert.-butylbenzoylamino)-4-oxoaze-tidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(m-methoxybenzoylamino)-4-oxoaze-tidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(4-n-butoxybenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(2-chlorbenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(4-brombenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(4-hydroxybenzoylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Aminomethyl-4-oxo-3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-

azetidin,

cis-2-Aminomethyl-4-oxo-3-phenylacetylaminoazetidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(a-aminophenylacetylamino)-4-oxoaze-

tidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(a-carboxyphenylacetylamino)-4-oxoaze-tidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(4-fluorphenylacetylamino)-4-oxoaze-tidin,

cis-2-Aminomethyl-3-(3-hydroxyphenylacetylamino)-4-oxoaze-tidin und cis-2-AminomethyI-4-oxo-3-(4-trifluormethylphenylacetyl-amino)-azetidin.

Versuch M

cis-2-Azidomethyl-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin

Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzyl-amin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25° C mit einer Lösung von 10,05 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt der N-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-iminoessigsäuremethylester als dunkelorange-gefärbte Schmiere.

Ein Gemisch von 2,1 g (7,1 mMol) 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäure [vgl. J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3034], 5 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wird 2/z h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das Produkt wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Es wird das 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessig-säurechlorid vom F. 104 bis 112°C erhalten.

1,43 g N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester

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werden in 13 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 1 ml Triäthylamin versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Innerhalb 10 min wird eine Lösung von 2,0 g (6,4 mMol) 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 h wird das Gemisch mit Wasser und 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein rotgefärbtes Öl, das an Kieselgel chromatographiert wird. Es wird der cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester erhalten.

Der Carbonsäuremethylester wird mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat gemäss Versuch E umgesetzt. Es wird dercis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoa-zetidin-2-carbonsäuremethylester erhalten.

Der Methylester wird gemäss Versuch C mit Natriumborhydrid reduziert, die erhaltene 2-Hydroxymethylazetidinverbin-dung in das p-Toluolsulfonat überführt und mit Natriumazid gemäss Versuch D zur Titelverbindung umgesetzt.

Versuch N

Bei Verwendung von p-Methoxybenzylalkohol,Isoborneol, Benzylalkohol oder 2,2,2-Trichloräthanol anstelle von tert.-Butanol in Versuch E wird der cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxoazetidin-2-carbon-säuremethylester, cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-isobornyloxy-carbonylamino-4-oxo-azetidin-2-carbonsäuremethylester, cis-3-BenzyIoxycarbonyIamino-l-(2,4-dimethoxybenzyI)-4-oxoazeti-din-2-carbonsäuremethylester bzw. der cis-l-(l ,2-Dimethoxy-benzyl)-4-oxo-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-azetidin-

2-carbonsäuremethylester erhalten. Der3-Isobornyloxycarbonylamino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-

4-oxo-azetidin-2-carbonsäuremethylester kann auch durch Umsetzung der 3-Aminoverbindung mit Isobornyloxycarbo-nylchlorid in Gegenwart einer Base nach dem in Chem. Pharm. Bull., Bd. 20 (1972), S. 1017, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Umsetzung der vorgenannten Methylester mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat gemäss Versuch H liefert folgende Verbindungen:

cis-3-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxoazetidin-2-car-bonsäuremethylester,

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäure-methylester,

cis-3-BenzyIoxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäureme-thylester und cis-4-Oxo-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-azetidin-2-carbonsäuremethylester.

Die Reduktion der vorgenannten Methylester mit Natriumborhydrid gemäss Versuch C, die Umwandlung der erhaltenen 2-Hydroxymethylazetidine in die entsprechenden p-Toluolsulfo-nate und die Umsetzung dieser Verbindungen mit Natriumazid gemäss Versuch D liefert folgende Azidomethylverbindungen: cis-2-Azidomethyl-3-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-isobornyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin,

cis-2-Azidomethyl-3-benzyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin und cis-2-Azidomethyl-4-oxo-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-azetidin.

Beispiel 1

3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo-[3.2.0] heptan-2-carbonsäure

Eine Suspension von 0,499 g (1,81 mMol) cis-2-Azidomethyl-

4-oxo-3-phenoxyacetylaminoazetidin und 0,189 g 10%igem Pal-ladium-auf-Kohlenstoff in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 h

633 290

bei Atmosphärendruck und 40° C hydriert. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt eine farblose Schmiere, die in 15 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und sodann mit einer Lösungvon0,314g(l,91 mMol) Glyoxylsäurebenzylester in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas 2'Ah bei Raumtemperatur gerührt und sodann 15 h bei 0° C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es wird derN-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester als farbloser Feststoff erhalten.

Eine Lösung von 50 mg (0,13 mMol) des Benzylesters in 1,8 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0° C unter Argon als Schutzgas mit 16 (xLiter (0,20 mMol) wasserfreiem Pyridin und hierauf mit 14 [iLiter (0,20 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 0°C gerührt, sodann mit Äthylacetat versetzt und durch eine Glasfilternutsche, die mit 1,0 g Kieselgel bedeckt ist, rasch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene halbkristalline gelbe Schmiere wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Methanol umkristallisiert. Es wird der 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäurebenzylester als ein Gemisch der C-2 Epimeren erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 148 bis 150°C. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GF mit Äthylacetat als Laufmittel beträgt der RrWert 0,55.

Eine Suspension von 14 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlen-stoff und 28 mg (0,064 mMol) 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetyl-amino-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäurebenzylester in 2 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1 h hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel GF mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure (90:8:2) einen RrWert von 0,31 besitzt.

Beispiel 2

3-Acetyl-6ß-benzyloxycarbonylamino-7-oxo-l,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

Gemäss Versuch B wird cis-3-Amino-4-oxo-2-p-toluolsulfo-nyloxymethylazetidin mit Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt. Es wird das cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylacetidin erhalten.

Gemäss Versuch D wird das cis-3-Benzyloxycarbonylamino-

4-oxo-2-p-toluolsulfonyloxymethylazetidin zum cis-2-Azidome-thyl-3-benzyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin umgesetzt.

Gemäss Versuch G wird das cis-2-Azidomethyl-3-benzyloxy-carbonylamino-4-oxoazetidin mit Zinkstaub in 50%iger wässriger Essigsäure reduziert. Die Umsetzung des erhaltenen Rohproduktes mit Glyoxylsäurebenzylester in Methylenchlorid gemäss Beispiel 1 liefert den N-(cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester,der gemäss Beispiel 1 mit Acetylchlorid zum 3-Acetyl-6ß-benzyloxy-carbonylamino-7-oxo-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbon-säurebenzylester umgesetzt wird.

Gemäss Beispiel 1 wird der erhaltene Benzylester durch Hydrogenolyse zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 3

3-Acetyl-6ß-mandeloylamino-7-oxo-l,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird cis-2- Aminome-thyl-3-(a-benzyloxyphenylacetylamino)-4-oxoazetidin mit Glyoxylsäurebenzylester umgesetzt und das erhaltene Produkt mit

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8

Acetylchlorid acetyliert. Es wird der 3-Acetyl-6ß-(a-benzyloxy-phenylacetylamino)-7-oxo-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-car-bonsäurebenzylester erhalten, der nach der Hydrogenolyse die Titelverbindung ergibt.

5

Beispiel 4

Gemäss Beispiel 1 wirdN-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester mit Propio-nylchlorid umgesetzt. Es wird der 7-Oxo-6ß-phenoxyacetyl-amino-3-propionyl-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäu- 10 rebenzylester erhalten.

Absorptionsspektrum: 5,57 u (ß-Lactamgruppe), 5,7 [x (Estergruppe), 6,00 |x (Amidgruppen).

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise wird die 7-Öxo-6ß-phenoxyacetyl- 15 amino-3-propionyl-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure erhalten.

In gleicherweise werden die 3-Propionyl-, 3-Butyryl-und 3-Valerylderivate der 7-Oxo-l,3-diazabicycIo[3.2.0]heptan-2-car-bonsäure hergestellt. 20

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 1 wird N-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester mit Chloramei- 25 sensäureäthylester umgesetzt. Es wird der3-Äthoxycarbonyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäurebenzylester erhalten.

IR-Absorptionsspektrum: 5,56 u (ß-Lactamgruppe), 5,66 |x (Estergruppe), 5,85 und5,90 u (Amidgruppen und Carbonat- 30 gruppe).

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise wird die 3-Äthoxycarbonyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-car-bonsäure erhalten. 35

In gleicher Weise werden die 3-Alkoxycarbonylderivate anderer vorstehend beschriebener 7-Oxo-l ,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäuren hergestellt.

Beispiel 6

Gemäss Beispiel 1 wird N-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-

2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäurebenzylester mit p-Toluyl-säurechlorid oder p-Anisoylchlorid umgesetzt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:

7-Oxo-6ß-phenoxyacetylamino-3-(p-toluoyl)-l,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäurebenzylester.

IR-Absorptionsspektrum: 5,58 u (ß-Lactamgruppe, 5,70 |x (Estergruppe), 5,90, 5,96 und 6,10 (x (Amidgruppen).

3-(p-Anisoyl)-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicy-clo[3.2.0]heptan-2-carbonsäurebenzylester; F. 148 bis 150°C.

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise oder nach anderen üblichen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten: 7-Oxo-6ß-phenoxyacetylamino-3-(p-toluoyl)-l,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure und

3-(p-Anisoyl)-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo-[3.2.0] heptan-2-carbonsäure.

In gleicher Weise können andere vorstehend beschriebene 7-Oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäureester mit dem Säurechlorid einer Benzoesäure acyliert werden. Es werden die entsprechenden Verbindungen der Erfindung erhalten.

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 1 wirdMethansulfonylchlorid mitN-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäu-rebenzylester umgesetzt. Es wird der 3-Methansulfonyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-car-bonsäurebenzylester vom F. 117 bis 120° C erhalten.

Nach Abspaltung der Benzylester-Schutzgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise oder nach anderen üblichen Verfahren wird die 3-Methansulfonyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure erhalten.

In gleicher Weise können die 3-substituierten Sulfonylderi-vate der anderen vorstehend beschriebenen 7-Oxo-l ,3-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäuren hergestellt werden.

M

Claims

633 290

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-l ,3-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

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(I) COOH

in der R2 eine gegebenenfalls durch einen Q _4-AlkyI- oder C| _4-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxymethyl-oder eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen C(_4-Alkyl-oder Q _4-Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe, eine a-Aminobenzyl-, a-Hydroxybenzyl- oder a-Carboxybenzyl-gruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeutet, und R4 einen Q _5-Alkanoylrest, einen Ci-s-Alkoxycarbonylrest, einen Halogen-acetyl- oder Dihalogenacetylrest, einen gegebenenfalls durch einen C|_4-Alkyl-oderCi_4-Alkoxyrest, eineTrifluormethyl-gruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls am Benzolkern durch einen Ci_4-Alkyl- oder C| _4-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylacetylgruppe, eine Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, a-Toluolsulfonyl- oderp-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

15

20
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylhalogenid der allgemeinen Formel R4-Hal einsetzt, in der R4 eine Acetyl-, Propionyl-, Äthoxycarbonyl-, p-Anisoyl-, p-Toluoyl- oder Methansulfonylgruppe bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einsetzt, in der R2 eine Phenoxymethylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Acetyl-7-oxo-6ß-phenoxyacetylamino-l,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(cis-4-Oxo-3-phenoxyacetylamino-2-azetidinylmethyl)-iminoessigsäure-benzylester mit Acetylchlorid umsetzt und anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 3-Acetyl-6ß-benzyloxycarbonyl-amino-7-oxo-l ,3-diazabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure den N-(cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyl)-iminoes-sigsäurebenzylester mit Acetylchlorid umsetzt und anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltet.

25

r2conh

(VIII)

35

06R-

in der R2 die vorstehende Bedeutung hat und R3 ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel

R4-Hal in der R4 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Carboxylschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure mit einer Base in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einsetzt, in der R3 eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einsetzt, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einsetzt, in der R3 eine 2,2,2-Trichloräthyl, C4_6-tert.-Akyl-, C5_7-tert.-Alkenyl-, C-_7-tert.-Alkinyl-, Ci_6-Alkanoylmethyl-, N-Phthali-midomethyl-, Benzoylmethyl-, Naphthoylmethyl-, Furoylme-thyl-, Thienoylmethyl-, Nitrobenzoylmethyl-, Halogenbenzoyl-methyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylme-thyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxy-benzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-,Trityl-,Trimethylsilyl-oderTriäthylsilylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einsetzt, in der R3 eine 2,2,2-Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhy-dryl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.

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Die Grundstruktur der Penicilline ist ein 4-Thia-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan-7-on-Ringsystem folgender Struktur

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6 5^S-

30

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Verbindungen mit dieser Struktur waren in den letzten 20 Jahren Gegenstand intensiver Forschung, die sich in zahlreichen wissenschaftlichen Veröffentlichungen und Patenten wiederspiegelt.

Seit einigen Jahren sind Bemühungen im Gange, Verbindungen mit analogen Ringsytemen herzustellen. Beispiele für diese Penicillinanalogen sind die l-Azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Ver-bindungen [vgl. Mollu.Mitarb.,Z. Naturforsch. (B),Bd. 24 (1969), S. 942, E arie u. Mitarb., J. Chem. Soc. (C), 1969, S. 2093 und Lowe u.Mitarb., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1973, S. 328], 4-Oxa-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Verbindungen [vgl. Deshpandeu. Mitarb., J. Chem. Soc. (C), 1966, S. 1241, Wolfe u. Mitarb., Can. J. Chem., Bd. 50 (1972), S. 2902, Goldingu. Mitarb., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1973, S. 293, DT-OSen 2219 601,23 56862 und 2411856, JA-OS 90 07263 und NL-OS 73.13 896], 1,4-Diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Verbindungen [vgl. Bose u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3437 und DT-OS 2219601] sowie 3-Thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Verbindungen[vgl. Boseu. Mitarb., J. Chem. Soc. (C), 1971, S. 188].