DE3779675T2 - 6-(disubstituiertes amino)carbapenam-verbindungen. - Google Patents
6-(disubstituiertes amino)carbapenam-verbindungen.Info
- Publication number
- DE3779675T2 DE3779675T2 DE8787103430T DE3779675T DE3779675T2 DE 3779675 T2 DE3779675 T2 DE 3779675T2 DE 8787103430 T DE8787103430 T DE 8787103430T DE 3779675 T DE3779675 T DE 3779675T DE 3779675 T2 DE3779675 T2 DE 3779675T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- groups
- alkyl
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 6- (DISUBSTITUTED AMINO) CARBAPENAM COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 24
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- LYRFVLDIAWKULM-MRVWCRGKSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2r,5r,6r)-6-(dimethylamino)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1C(=O)C[C@@H]2[C@H](C(N21)=O)N(C)C)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LYRFVLDIAWKULM-MRVWCRGKSA-N 0.000 description 5
- TVBBMJMVQZMRLW-FINAUTGASA-N 2-[(2r,3r)-3-(dimethylamino)-4-oxoazetidin-2-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)[C@@H]1[C@@H](CC(O)=O)NC1=O TVBBMJMVQZMRLW-FINAUTGASA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RSZPSQQHALSJDV-IYSWYEEDSA-N methyl 2-[(2r,3r)-3-(dimethylamino)-4-oxoazetidin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)C[C@H]1NC(=O)[C@@H]1N(C)C RSZPSQQHALSJDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 5
- IQRXWBIQBQBDLP-PSASIEDQSA-N methyl 2-[(3r,4r)-3-amino-2-oxo-4-prop-2-enylazetidin-1-yl]pent-2-enoate Chemical compound CCC=C(C(=O)OC)N1[C@H](CC=C)[C@@H](N)C1=O IQRXWBIQBQBDLP-PSASIEDQSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 5
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical class [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XJWBGNRMUIBGJS-NVXWUHKLSA-N methyl 2-[(3r,4r)-2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)-4-prop-2-enylazetidin-1-yl]pent-2-enoate Chemical compound O=C1N(C(=CCC)C(=O)OC)[C@H](CC=C)[C@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XJWBGNRMUIBGJS-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- WAFDWKYNSTVECG-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-[(4-nitrophenyl)methoxy]-3-oxopropanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1.[O-]C(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WAFDWKYNSTVECG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NCAJCJXTFVZXSQ-PSASIEDQSA-N (5r,6r)-3-(2-acetamidoethylsulfanyl)-6-(dimethylamino)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCCNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](N(C)C)[C@H]21 NCAJCJXTFVZXSQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LDIKKFOPLVSXKD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methyl]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LDIKKFOPLVSXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl bromide Chemical compound CC1=CC=C(S(Br)(=O)=O)C=C1 NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001453268 Comamonas terrigena Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IMEADYNTDUWEDU-CNZKWPKMSA-N NC1[C@@H]2N(C=CC2)C1=O Chemical class NC1[C@@H]2N(C=CC2)C1=O IMEADYNTDUWEDU-CNZKWPKMSA-N 0.000 description 1
- MHSNTZYKSLYGOM-RKDXNWHRSA-N PS-5 Chemical compound C1C(SCCNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](CC)[C@H]21 MHSNTZYKSLYGOM-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AICDYVDWYUUUGL-UHFFFAOYSA-L magnesium;propanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O AICDYVDWYUUUGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- SDYVWPDOURNSRC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCSSCCN SDYVWPDOURNSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNAJDTIOMGISDS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylsilane Chemical compound [SiH3]CC=C DNAJDTIOMGISDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/24—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft 6-(disubstituierte Amino)-carbapenamverbindungen und insbesondere Verbindungen der folgenden Formel:
- worin R&sub1; eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder eine Haloalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub2; eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenethyl- oder Dibenzylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COOR&sub4; oder -SO&sub2;R&sub5; bedeutet, worin R&sub4; eine Alkylgruppe oder eine unsubstituierte Benzyl-, Phenethyl- oder Dibenzylgruppe oder eine Benzyl-, Phenethyl- oder Dibenzylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe, bedeutet; und R&sub5; eine Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, substituiert durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe, bedeutet; und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe, die leicht abgespalten werden kann, bedeutet,
- und neue Zwischenprodukte, die für die Herstellung der obigen Verbindungen nützlich sind.
- Bekannte Antibiotika der Carbapenem-Reihen haben allgemein den Nachteil, daß sie durch Dehydropeptidase zersetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung neuer Antibiotika der 6-(disubstituierten Amino)-carbapenem-Reihen, die diesen allgemeinen Nachteil nicht aufweisen.
- 6-(unsubstituierte oder monosubstituierte Amino)-carbapenemverbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel:
- dargestellt werden,
- worin A ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Substituenten, wie eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, bedeutet,
- waren in der Vergangenheit als Antibiotika der 6-Aminocarbapenem-Reihen bekannt (vgl. US-Patentschriften Nrn. 4 218 459, 4 218 463 und 4 298 741).
- Die bekannten 6-(monosubstituierten Amino)-carbapenemverbindungen sind jedoch sehr instabil und in der Praxis schwer zu synthetisieren.
- Die Anmelderin hat ausgedehnte Versuche bei der Untersuchung von Antibiotika der Carbapenem-Reihen durchgeführt, die chemisch und gegenüber Dehydropeptidase stabil sind. Diese Untersuchungen haben zu der Entdeckung geführt, daß eine bestimmte Klasse von 6-(disubstituierten Amino)-carbapenemverbindungen chemisch und gegenüber Dehydropeptidase sehr stabil sind und daß die Verbindungen der obigen Formel (I) wichtige Zwischenprodukte für ihre Synthese sind.
- Die Gruppe oder Atomgruppierung, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, besitzt bevorzugt nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome.
- Die "Alkylgruppe" oder die Alkylgruppierung der "Haloalkylgruppe" kann linear oder verzweigt sein und umfaßt beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- und 2-Ethylhexylgruppen. Die Halogengruppierung in der "Kaloalkylgruppe" kann beispielsweise ein Fluor- oder Chloratom sein. Beispiele für die "Haloalkylgruppe" umfassen somit Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluorethyl-, Difluorethyl-, Fluorethyl- und Heptafluorpropylgruppen.
- Beispiele für einen Substituenten, der an dem aromatischen Ring der Benzyl-, Phenethyl-, Dibenzyl-, Phenyl- und Naphthylgruppen in den Aralkyl- und Arylgruppen vorkommen kann, sind Halogenatome, wie ein Fluoratom, Alkylgruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- und Ethylgruppen, Haloalkylgruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe, Alkoxygruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und eine Aminogruppe.
- Bevorzugte Gruppen R&sub1; in der Formel (I) umfassen Alkylgruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, und bevorzugte R&sub2;-Gruppen umfassen -COOR&sub4;, worin R&sub4; eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, und -SO&sub2;R&sub5;, worin R&sub5; eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- Die "Carboxyl-Schutzgruppe, die leicht abgespalten werden kann", die durch R&sub3; in der Formel (I) dargestellt wird, ist bevorzugt eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, die leicht abgespalten werden kann, beispielsweise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse. Spezifische Beispiele sind:
- (1) substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen,
- (2) Cycloalkylgruppen,
- (3) Cycloalkyl-Alkylgruppen,
- (4) substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen und
- (5) substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen.
- Diese Gruppen werden im folgenden näher erläutert.
- (1) Substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen
- (1-1) Im allgemeinen enthalten die Alkylgruppen 1 bis 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und sie können linear oder verzweigt sein. Typische Beispiele für die Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
- (1-2) Die Alkenylgruppen können linear oder verzweigt sein und enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Niedrige Alkenylgruppen sind geeignet. Beispiele solcher Alkenylgruppen sind Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl- und 3-Methyl-2-butenylgruppen.
- (1-3) Die Alkinylgruppen sind ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Dreifachbindung in der Kohlenstoffkette. Bei der vorliegenden Erfindung sind niedrige Alkinylgruppen besonders bevorzugt. Beispiele sind Propargyl- und Ethinylgruppen.
- (1-4) Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, insbesondere die Alkylgruppen, können durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse, die besteht aus Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, niedrigen Alkoxygruppen, niedrigen Alkylthiogruppen, Cycloalkyloxygruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthiogruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxygruppen (worin die Arylgruppierung bevorzugt eine Phenylgruppe bedeutet und durch ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Haloalkylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann), Arylthiogruppen (worin die Arylgruppierung bevorzugt eine Phenylgruppe ist und durch ein Halogenatom, ein niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Haloalkylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann), Di-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl)-aminogruppen, Acylaminogruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Aroyliminogruppen, Acyloxygruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Acylthiogruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Acylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin die Alkoxygruppe durch ein Halogenatom substituiert sein kann) und Aralkyloxycarbonylgruppen mit 8 bis 24 Kohlenstoffatomen (die Aralkylgruppe kann durch ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Haloalkylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein), substituiert sein.
- Die Acylgruppierung in den "Acylaminogruppen", "Aroylgruppen", "Acyloxygruppen", "Acylthiogruppen" und "Acylgruppen" bedeutet die Gruppe R&sub8;CO-, die durch Entfernung von OH aus einer organischen Carbonsäure entsteht. Beispiele für Gruppen R&sub8; sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen, die substituiert sein können durch Substituenten, wie Halogenatome, niedrige Alkoxygruppen, niedrige Haloalkylgruppen, eine Nitrogruppe und Di-(niedrige Alkyl)-aminogruppen.
- Typische Beispiele für Alkylgruppen solcher Substituenten umfassen:
- 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Ethoxypropyl-, Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Ethylthioethyl-, Methylthiopropyl-, Isopropylthioethyl-, Cyclohexyloxymethyl-, Cyclohexylthiomethyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyethyl-, p-Chlorphenoxymethyl-, p-Methoxyphenoxymethyl-, p-Trifluormethylphenoxymethyl-, p-Nitrophenoxymethyl-, Phenylthiomethyl-, p-Methoxyphenylthiomethyl-, p-Trifluormethylphenylthiomethyl-, p-Nitrophenylthiomethyl-, 2-Dimethylaminoethyl-, 3-Diethylaminopropyl-, Acetylaminomethyl-, Propionylaminomethyl-, Phthaloyliminomethyl-, Acetoxymethyl-, Acetoxyethyl-, Propionyloxymethyl-, Acetoxypropyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Trichloracetoxymethyl-, Dimethylaminoacetoxymethyl-, p-Methoxybenzoyloxymethyl-, p-Nitrobenzoyloxymethyl-, Phenylacetoxymethyl-, Acetylthiomethyl-, Acetylthioethyl-, Acetonyl-, Propionylmethyl-, Phenacyl-, p-Chlorphenacyl-, p-Bromphenacyl-, p-Methylphenacyl-, p-tert.-Butylphenacyl-, p-Ethylphenacyl-, p-Nitrophenacyl-, o-Nitrophenacyl-, p-Trifluormethylphenacyl-, p-Methoxyphenacyl-, Benzoylethyl-, Phenylacetonyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Carbamoylmethyl-, Carbamoylethyl-, tert.-Butoxycarbonylmethyl-, tert.-Amyloxycarbonylmethyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylmethyl-, 2,2,2-Tribromethoxycarbonylmethyl-, Benzyloxycarbonylmethyl-, Diphenylmethoxycarbonylmethyl-, Triphenylmethoxycarbonylmethyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonylethyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl-, Phenethyloxycarbonylmethyl- und 2-Amino-2-p-nitrobenzyloxycarbonylethylgruppen.
- Geeignete Cycloalkylgruppen enthalten 3 bis 15 Kohlenstoffatome, bevorzugt 3 bis 10 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Sie können Cycloalkylgruppen mit einer niedrigen Alkylgruppe am Ring umfassen. Typische Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 4-Methylcyclohexyl- und 4-Ethylcyclohexylgruppen.
- Die Cycloalkyl-Alkylgruppen sind bevorzugt solche, in denen die Cycloalkylgruppierung die oben bei (2) beschriebene Bedeutung besitzt und die Alkylgruppierung eine niedrige Alkylgruppe ist. Spezifisch sind Cycloalkyl-Alkylgruppen mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 bis 14 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, geeignet. Beispiele solcher Cycloalkyl-Alkylgruppen sind Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylethyl- und Cycloheptylmethylgruppen.
- (4-1) Die Arylgruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und enthalten normalerweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 14 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Typische Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Tolyl, Xylyl und Naphthyl.
- (4-2) Die Arylgruppen können einen Substituenten am aromatischen Ring enthalten. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Niedrigalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Niedrighaloalkylgruppen, Acyloxygruppen, Acylaminogruppen, eine Carboxylgruppe, Niedrigalkoxycarbonylgruppen, eine Hydroxylgruppe und eine Nitrogruppe.
- Beispiele für Arylgruppen, die durch diese Substituenten substituiert sind, umfassen p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, p-Acetyloxyphenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-Nitrophenyl-, und 2,4-Dinitrophenylgruppen.
- (5-1) Die Aralkylgruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein, und die Alkylgruppierung ist bevorzugt eine Niedrigalkylgruppe. Die Aralkylgruppen können üblicherweise 7 bis 25 Kohlenstoffatome, bevorzugt 7 bis 22 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 7 bis 19 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiele solcher Aralkylgruppen umfassen Benzyl-, p-tert.- Butylbenzyl-, p-Methylbenzyl-, 2,4-Dimethylbenzyl-, 2,4,6- Trimethylbenzyl-, Benzhydryl-, 1,1-Diphenylethyl-, 1,1-Diphenylpropyl-, 1,1-Diphenylbutyl-, Trityl- und p-Methyltritylgruppen.
- (5-2) Ein Substituent kann an dem aromatischen Ring der Aralkylgruppe vorhanden sein. Geeignete Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Niedrigalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Niedrighaloalkylgruppen, Acyloxygruppen, Acylaminogruppen, eine Carboxylgruppe, Carboxylatsalzgruppen, Niedrigalkoxycarbonylgruppen, eine Hydroxylgruppe und eine Nitrogruppe. Typische Beispiele für die Aralkylgruppen, die durch diese Substituenten substituiert sind, umfassen p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Methoxybenzyl, p-tert.-Butoxybenzyl, 3,5-Bis-tert.-butoxy-4-hydroxybenzyl, m-Phenoxybenzyl, p-Trifluormethylbenzyl, o- oder p-Pivaloyloxybenzyl, p-Acetoxybenzyl, p-Benzoyloxybenzyl, p-2-Ethylhexanoylbenzyl, p-Benzamidobenzyl, p-Carboxybenzyl, p-Methoxycarbonylbenzyl, p-Ethoxycarbonylbenzyl, p-Butoxycarbonylbenzyl, p-Hydroxybenzyl, o- oder p-Nitrobenzyl, p-Chlorbenzhydryl, p-Methoxybenzhydryl, p-Acetoxybenzhydryl, p-Nitrobenzhydryl, m- oder p-Chlortrityl, p-Bromtrityl, p-Methoxytrityl, p-Ethoxytrityl und p-Nitrotrityl.
- Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) werden im folgenden aufgeführt:
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-methoxycarbonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-benzyloxycarbonyl-N-methyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-ethoxycarbonyl-N-methyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-ethyl-N-methoxycarbonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-trifluormethyl-N-methoxycarbonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-trifluorethyl-N-methoxycarbonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-fluorethyl-N-methoxycarbonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-propyl-N-methoxycarbonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-trifluormethyl-N-ethoxycarbonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-methansulfonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-ethansulfonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-benzolsulfonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-toluolsulfonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-(N-methyl-N-p-fluorbenzolsulfonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-trifluormethyl-N-methansulfonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-ethyl-N-methansulfonyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-fluorethyl-N-methansulfonyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N,N-dimethyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-ethyl]-amino-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-propyl]-amino-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-trifluormethyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-fluorethyl]-amino- 1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N,N-diethyl]-amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-ethyl-N-trifluorethyl]- amino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-ethyl-N-fluorethyl]-amino- 1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-methyl-N-benzyl]-amino-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat und
- p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-[N-ethyl-N-benzyl]-amino-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat.
- Die Verbindungen der Formel (I) haben drei asymmetrische Kohlenstoffatome an den 2-, 5- und 6-Stellungen, und die im folgenden aufgeführten Stereoisomeren treten auf.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen alle diese Isomeren. Unter diesen sind die Isomeren der Formel (I-a) und (I-b) besonders bevorzugt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, die in der Literatur nicht beschrieben werden. Sie können auf dem Weg, der im folgenden Reaktionsschema A dargestellt ist, unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel (II), die per se bekannt sind, hergestellt werden, oder sie können analog dem Verfahren für die Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden. Reaktionsschema A 1 Ozonolyse 2 Alkoholyse Veresterung Carbodiimidazol Jones Oxidation Hydrogenolyse Hydrolyse Cyclisierung Diazotierung Verbindung der Formel (I)
- In dem obigen Schema bedeuten X&sub1; und X&sub2; je ein Halogenatom, R&sub6; und R&sub7; bedeuten eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe, R&sub2;&sub1; bedeutet Gruppen, wie sie zuvor für R&sub2;, aufgenommen -COOR&sub4; in der Formel (V-1), definiert wurden, und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; besitzen die zuvor gegebenen Definitionen.
- Die Verbindung der Formel (II) [vgl. beispielsweise H. Aratani et al., Tetrahedron Letters, Bd. 26, Nr. 2, S. 223-226 (1985)] wird mit R&sub1;X&sub1; N-alkyliert. Die N-Alkylierung kann nach per se bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem Verfahren, das von R.E. Kuehne et al. in J. Am. Chem. Soc., 83, 1492 (1961) beschrieben wird, durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem Niedrigalkylhalogenid (R&sub1;X&sub1;), wie Methyliodid, bei einer Temperatur von 25 bis 40ºC in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
- Die entstehende Verbindung kann in die Verbindung der Formel (IV) durch Ozonolyse und anschließende Alkoholyse überführt werden. Die Ozonolyse ergibt eine Verbindung der folgenden Formel:
- Die Alkoholyse dieser Verbindung mit beispielsweise Methanol ergibt die Verbindung der Formel (IV). Die Ozonolyse und die Alkoholyse können nach per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise gemäß dem Verfahren, das von Aratani et al. in Tetrahedron Letters, 26, 223 (1985) beschrieben wird. Die Ozonolyse kann beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit Ozongas bei etwa -70 bis -60ºC in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Produkt kann am Rückfluß mit einem Alkohol, wie Methanol, ohne Isolierung erhitzt werden, wobei die Verbindung der Formel (IV) gebildet wird.
- Die entstehende Verbindung der Formel (IV) wird der Jones- Oxidation unter Bildung der Verbindung der Formel (V-1) unterworfen. Die Jones-Oxidation kann ebenfalls nach einem per se bekannten Verfahren [vgl. beispielsweise D.J. Hart et al., Tetrahedron Letters, 26, 5493 (1985)] durch Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit einer Schwefelsäure-Lösung aus Chromtrioxid durchgeführt werden.
- Der Substituent -COOR&sub4; an der Amißogruppe der 3-Stellung der Verbindung der Formel (V-1), die so erhalten wird, kann durch andere Substituenten, die durch R&sub2; zuvor definiert wurden, ersetzt werden. Spezifisch kann die Verbindung der Formel (V-1) zum Schutz der Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Seitenkette verestert werden [die Verbindung der Formel (VI)]. Sie wird dann entsprechend einem per se bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines 10%igen Pd-C-Katalysators bei Raumtemperatur unter Atmosphären- oder erhöhtem Druck, hydrogenolysiert, wobei die Gruppe -COOR&sub4; abgespalten wird [die Verbindung der Formel (VII)]. Sie wird dann mit einer Verbindung der Formel H&sub2;&sub1;X&sub2;, wie Alkylchlorformiat, Mesylchlorid, Tosylbromid und Methyliodid, umgesetzt. Schließlich wird die Carboxyl-Schutzgruppe durch Hydrolyse usw. abgespalten, wobei die Verbindung der Formel (V-2) erhalten wird.
- Die Verbindungen der Formeln (V-1) und (V-2), d.h. Verbindungen der folgenden Formel:
- worin R&sub1; und R&sub2; die oben gegebene Definition besitzen,
- sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) und/oder der zuvor erwähnten Antibiotika der di-(substituierten Amino)-carbapenem-Reihen.
- Die Verbindung der Formel (V) wird dann mit Carbodiimidazol zur Aktivierung der Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Seitenkette umgesetzt und dann mit Monomagnesiummalonat der folgenden Formel:
- nach einem per se bekannten Verfahren umgesetzt [vgl. beispielsweise D.G. Melillo et al., Tetrahedron Letters, 21, 2783 (1980)], um sie in die Verbindung der Formel (IX) zu überführen.
- Die Verbindung der Formel (IX) kann in die Verbindung der Formel (X) nach dem in den obigen Literaturstellen beschriebenen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Tosylazid in Anwesenheit einer organischen Base, überführt werden.
- Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (X) kann durch Erhitzen bei Rückflußtemperatur in Anwesenheit eines Rhodiumacetat-Dimeren in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Ergebnis wird die Verbindung der Formel (I) erhalten.
- Die Verbindung der Formel (I), die so gebildet wurde, kann abgetrennt und nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie, Lösungsmittelextraktion oder Umkristallisation, gereinigt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Antibiotika der 6-(disubstituierten Amino)-carbapenem-Reihen, welche chemisch und gegenüber Dehydropeptidase stabil sind, beispielsweise für Verbindungen der folgenden Formel:
- und ihre Salze. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in die Verbindungen der Formel (XI) kann auf dem Weg erfolgen, wie er im folgenden Reaktionsschema B dargestellt wird. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel (I) direkt der nächsten Reaktion ohne Isolierung und Reinigung unterworfen werden. Einzelheiten dieser Reaktion werden in den Beispielen 11 bis 13, 19 bis 21, 26 bis 28 und 33 bis 35 beschrieben. Reaktionsschema B Verbindung der Formel (I) [R&sub3; bedeutet eine Carboxyl-Schutzgruppe (R&sub3;&sub1;)] Eliminierung der Schutzgruppe Verbindung der Formel (XI) oder ein Salz davon
- In dem obigen Schema bedeutet φ eine Phenylgruppe, und R&sub1; und R&sub2; besitzen die zuvor gegebenen Definitionen.
- Die bei der obigen Reaktion erhaltenen Verbindungen der Formel (XI) besitzen gute antimikrobielle Aktivität, was aus den folgenden Testergebnissen hervorgeht, und sind sehr stabil, ohne daß sie den Nachteil besitzen, durch Dehydropeptidase zersetzt zu werden, was üblicherweise bei herkömmlichen Antibiotika der Carbapenem-Reihen der Fall ist. Sie sind somit ein nützliches antimikrobielles Mittel.
- Die antimikrobielle Aktivität wurde nach dem Agar- Verdünnungsverfahren gemäß dem standardisierten Verfahren der Japanese Society of Chemotherapy bestimmt. Eine zweifache Verdünnung der Testverbindung wurde unter Verwendung von M/50 Phosphat-Puffer (pH 7,0) hergestellt. 1 ml dieser Lösung und 9 ml eines Mueller-Hinton-Agarmediums (hergestellt von Difco Company) wurden in einer Petrischale mit einem Durchmesser von 9 cm unter Herstellung von Platten vermischt. Ein Test-Mikroorganismus wurde über Nacht in stationärem Zustand bei 35ºC mit einer Mueller-Hinton-Brühe (hergestellt von Difco) gezüchtet und mit physiologischer Salzlösung verdünnt, so daß eine Zelldichte von ungefähr 10&sup6; Zellen/ml erhalten wurde. 5 ul der Mikroorganismen-Suspension wurden zum Inokulieren der Agarplatten unter Verwendung eines Mikroplanters (hergestellt von Sakuma Seisakusho) verwendet. Die Platten wurden bei 35ºC während 18 Stunden inkubiert. Die niedrigste Konzentration der Testverbindung, bei der das Wachstum der Mikroorganismen vollständig inhibiert war, wird als minimale Inhibitorkonzentration (MIC) der Testverbindung gegenüber dem Testorganismus definiert.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: MIC (ug/ml) Testverbindung Testorganismus Verbindung [14] von Beispiel 13 Verbindung [22] von Beispiel 21 Verbindung [29] von Beispiel 28 Bacillus subtilis (ATCC 6633) Micrococcus luteus (ATCC 9341) Staphylococcus aureus (FDA 209p) Comamonas terrigena (B 996)
- Ein Acetonpulver wurde aus einer Mikrosomen-Fraktion von Hunde-Nieren hergestellt. Zu 250 mg des Acetonpulvers wurden 25 ml eines 20%igen Butanol-M/20-Tris-HCl-Puffers (pH 7,0) gegeben, und das Gemisch wurde heftig bei 5ºC während 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gegenüber 5 l Wasser dreimal als authentische Enzymprobe dialysiert.
- Die obige Enzymprobe (0,2 ml) wurde mit 0,2 ml einer Testverbindungs-Lösung, hergestellt in einer Konzentration von 1 mg/ml unter Verwendung von M/10-Tris-chlorwasserstoffsäure-Puffer (pH 7,0), vermischt. In einer Quarzcuvette mit einer Lichtweglänge von 1,0 mm, die bei 37ºC gehalten wurde, wurde die Abnahme in der Absorption bei 300 und 340 nm mit einem Hitachi-Doppelstrahl-Spektrophotometer (Modell 200-100) gemessen. Die O.D. zu Beginn der Reaktion wurde als 100% genommen, und die Stabilität der Testverbindung wurde als % O.D. zu jeder Reaktionszeit gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Figur 1 dargestellt. In der Figur bedeuten - - - die Ergebnisse, die mit dem Antibiotikum PS-5 erhalten werden; - - - die Ergebnisse, die mit der Verbindung [22] erhalten werden; - - - die Ergebnisse, die mit der Verbindung [14] erhalten werden, und -die Ergebnisse, die mit der Verbindung [29] erhalten werden.
- Aus der Figur 1 ist erkennbar, daß die erfindungsgemäße Verbindung als Zwischenprodukt für die Synthese einer Verbindung nützlich ist, die gegenüber Nieren-Dehydropeptidase stabil ist, was man aufgrund der bekannten Antibiotika der Carbapenem-Reihen nicht erwarten konnte.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 50,6 g (234 mmol) 6-Aminopenicillansäure [1] wurden in 400 ml Wasser, welches 24,8 g (234 mmol) Natriumcarbonat und 61,6 g (280 mmol) N-Carboethoxyphthalimid enthielt, gegeben, und das Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Methylenchlorid gewaschen, und 4n Chlorwasserstoffsäure wurde zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf etwa 2 zugegeben. Es wurde mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, wobei 76,4 g einer rohen Carbonsäure erhalten wurden. Sie wurde in 500 ml N,N- Dimethylformamid gelöst, und 37,1 g (441 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 27,5 ml (441 mmol) Methyliodid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid-Wasser getrennt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 80 g kristalliner Rückstand erhalten wurden. Er wurde aus siedendem Aceton umkristallisiert, wobei 48,2 g (57%) der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 174 bis 177,5ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,51 (3H, s, C&sub2;-Methyl),
- 1,81 (3H, s, C&sub2;-methyl),
- 3,79 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;),
- 4,63 (1H, s, H-2),
- 5,52 (1H, d, J=4Hz, H-5),
- 5,61 (1H, d, J=4Hz, H-6),
- 7,6-7,9 (4H, m, Phenyl).
- 130 g (0,361 mol) (2R, SR, 6R)-3,3-Dimethyl-2-methoxycarbonyl-7-oxo-6-phthalimid-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan [2] wurden in 1 1 Methylenchlorid gelöst, und 5 ml (33,4 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml einer kalten 0,1n wäßrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure gewaschen, mit 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 90 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
- Die Kristallisations-Mutterlauge wurde konzentriert, und der entstehende Rückstand wurde an einer Säule aus Silicagel (400 g) adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol/Ethylacetat (10:1) eluiert. Die Fraktionen der Eluate, die eine UV-Absorption in Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (5:1) zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 38 g (Gesamtausbeute: 128 g; 98,5%) der gewünschten Verbindung als kristalliner Rückstand erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 184 bis 185ºC
- IR ν CHCl&sub3; max 1785 (Schulter), 1775, 1725 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,47 (3H, s, C&sub2; Methyl),
- 1,64 (3H, s, C&sub2; Methyl),
- 3,76 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;),
- 4,58 (1H, s, H-2),
- 5,34 (1H, s, J=2Hz, H-5),
- 5,52 (1H, d, J=2Hz, H-6),
- 7,6-7,9 (4H, m, Phenyl).
- 70 g (194 mmol) (2R,5R,6S)-3,3-Dimethyl-2-methoxycarbonyl- 7-oxo-6-phthalimid-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan [3] wurden in 700 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf -60ºC abgekühlt, und eine Lösung von Tetrachlorkohlenstoff, welche 25 ml Chlor enthielt, wurde tropfenweise zu der gekühlten Lösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde bei -60ºC während 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer kalten gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat dreimal und anschließend mit Wasser zweimal gewaschen. Das gewaschene Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Sirup wurde an einer Säule aus Silicagel (750 g) unter Verwendung einer geringen Menge an Methylenchlorid adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Ethylacetat (30:1, 20:1) eluiert. Die Fraktionen des Eluats, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,54 in Silicagel-TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (4:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 42,3 g (60%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- Das Verhältnis von (3S,4R)-Isomer (trans) zu dem (3S,4S)- Isomer (cis) betrug gemäß ¹H-NMR etwa 2:1.
- IR ν CHCl³ max 1790, 1770, 1720 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,07 (3H, s,
- 2,30 (3H, s, " ),
- 3,74 (3x1/3 H, s, cis-Isomer Co&sub2;Me),
- 3,81 (3x2/3 H, s, trans-Isomer Co&sub2;Me),
- 5,53 (2/3 H, d, J=1,5Hz, trans-Isomer H-3),
- 5,62 (1/3 H, d, J=4,3Hz, cis-Isomer H-3),
- 6,15 (1/3 H, d, J=4,3Hz, cis-Isomer H-4),
- 6,18 (2/3 H, d, J=1,5Hz, trans-Isomer H-4),
- 7,55-7,85 (4H, m, Phenyl).
- 4,58 g (12,6 mmol) (3R,4R)- und (3S,4S)-4-Chlor-1-(1-methoxycarbonyl-3-methyl-1-propenyl)-3-phthalimid-2-azetidinon wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,05 ml (19,2 mmol) Allylsilan wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf -60ºC gekühlt, und 2,8 g (12,6 mmol unter Annahme, daß die Reinheit 90% war) Silbertetrafluorborat wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC im Verlauf von etwa 2 Stunden erwärmt. Es wurde dann bei 0ºC während 2 Stunden gerührt.
- Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, das Filtrat wurde nacheinander mit kalter gesättigter wäßriger Lösung aus Natriumhydrogencarbonat zweimal, mit Wasser einmal und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid einmal gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
- Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Sirup wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule aus Silicagel (120 g) adsorbiert.
- Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Ethylacetat (20:1, 10:1 und 6:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,30 in TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (4:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 3,72 g (80%) der gewünschten Verbindung als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 1780 (Schulter), 1760, 1720 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,12 (3H, s,
- 2,26 (3H, s, " ),
- 2,46 (2H, bt, J=7Hz, Methylen),
- 3,83 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;),
- 4,42 (1H, td, J=2,5 und 7,0Hz, H-4),
- 4,9-5,2 (2H, m, =C &sub2;),
- 5,12 (1H, d, J=2,5Hz, H-3),
- 5,43-5,90 (1H, m,
- 7,55-7,85 (4H, m, Phenyl).
- 21,8 g (59,2 mmol) (3R,4R)-1-(1-Methoxycarbonyl-3-methyl-1- propenyl)-3-phthalimid-4-(2-propenyl)-2-azetidinon [5] wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 140 ml Methanol und 140 ml Methylenchlorid gelöst, und 16,4 ml (130 mmol) Dimethylaminopropylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 40 bis 45ºC während 17 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Sirup wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule aus Silicagel (600 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Ethylacetat/Methanol (10:1, 8:1 und 6:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,52 in TLC, entwickelt mit Ethylacetat/Methanol (3:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 10,9 g (77%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 3370, 1745, 1720, 1640, cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,74 (2H, s, NH&sub2;),
- 1,92 (3H, s,
- 2,17 (3H, s, " ),
- 2,37 (2H, bt, J 7Hz, Methylen),
- 3,6-3,8 (2H, m, H-3 und H-4),
- 3,73 (3H, s, Co&sub2;Me),
- 4,9-5,2 (2H, m, Vinyl),
- 5,4-6,0 (1H, m, Vinyl).
- 5,05 g (21,2 mmol) (3R,4R)-3-Amino-1-(1-methoxycarbonyl-3- methyl-1-propenyl)-4-(2-propenyl)-2-azetidinon [6] wurden in 30 ml Dioxan gelöst, und eine Dioxanlösung (60 ml) von 6,4 g (23,3 mmol) S-4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl-thiocarbonat wurde tropfenweise zu der Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Benzol (100 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde konzentriert, und der entstehende Sirup wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde an einer Säule aus Silicagel (500 g) adsorbiert, und die Säule wurde stufenweise mit Benzol und Benzol/Ethylacetat (10:1, 5:1 und 3:1) eluiert. Die Fraktionen der Eluate, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,20 in TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (4:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 7,66 g (97%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 3410, 1755, 1715 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,96 (3H, s
- 2,22 (3H, s, " ),
- 2,47 (2H, bt, J 6Hz, Methylen),
- 3,80 (3H, x, CO&sub2;CH&sub3;),
- 4,02 (1H, td, J=2,5 und 6Hz, H-4),
- 4,62 (1H, m, H-3),
- 5,05 (1H, b, NH),
- 5,20 (2H, x, Benzyl),
- 5,1-5,2 (1H, m, Vinyl),
- 5,55-6,20 (2H, m, Vinyl),
- 7,45 (5H, s, Phenyl).
- 1,15 g (3,09 mmol) (3R,4R)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-(1- methoxycarbonyl-3-methyl-l1-propenyl)-4-(2-propenyl)-2-azetidinon wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 3,58 g (155 mmol) Silberoxid und 3,85 ml (61,8 mmol) Methyliodld gegeben. Der Reaktor wurde verschlossen, und die Reaktion wurde in der Dunkelheit bei 40ºC während 16 Stunden durchgeführt.
- Ethylacetat wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Silicagel (60 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Ethylacetat (10:1, 5:1 und 3:1) eluiert. Die Fraktionen des Eluats, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,41 in TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (3:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 1,00 g (92%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 1755, 1730 (Schulter), 1700 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,93 (3H, s,
- 2,20 (3H, s, " ),
- 2,37 (2H, m, Methylen),
- 3,01 (3H, s, NMe),
- 3,74 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;),
- 3,98 (1H, td, J=2,5 und 6,0Hz, H-4),
- 4,8-5,2 (3H, m, Vinyl, H-3),
- 5,14 (2H, s, Benzyl),
- 5,3-5,8 (1H, m, Vinyl),
- 7,34 (5H, s, Phenyl).
- 4,90 g (12,7 mmol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-methylamino-1-(1-methoxycarbonyl-3-methyl-1-propenyl-4-(2-propenyl)-2-azetidinon [8] wurden in 140 ml Methanol gelöst, und unter Kühlen bei -65ºC wurde Ozongas in die Lösung während 4 Stunden geleitet. Dann wurde Stickstoff in die Lösung zum Austreiben des überschüssigen Ozongases geleitet. Dimethylsulfid (4 ml) wurde bei -65ºC zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert und bei verringertem Druck gut getrocknet. Der entstehende Sirup wurde in 50 ml Aceton gelöst, und 5,0 ml (13,4 mmol) Jones-Reagens wurden tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0ºC während 1 Stunde durchgeführt. Dann wurde eine geringe Menge an 2-Propanol zugegeben, und das Gemisch wurde weiter 10 Minuten gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10 ml bei verringertem Druck konzentriert und dann in Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Sirup wurde in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde bei 60ºC während 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die sauren Komponenten wurden daraus mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 4n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 2,73 g (74%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 3270, 1770, 1745, 1700 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,4-2,9 (2H, m, Methylen),
- 2,99 (3H, s, NMe),
- 3,7-4,1 (1H, m, H-4),
- 4,85 (1H, bs, H-3),
- 5,13 (2H, s, Benzyl),
- 7,2 (1H, bs, NH),
- 7,35 (5H, s, Phenyl),
- 9,03 (1H, bs, COOH).
- 410 mg (1,40 mmol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-methylamino-4-carboxymethyl-2-azetidinon [9] wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 250 mg (1,54 mmol) Carbonyldiimidazol wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
- Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 6 ml Tetrahydrofuran-Lösung von Magnesium-p-nitrobenzylmalonat, hergestellt in Tetrahydrofuran aus 603 mg (2,52 mmol) p-Nitrobenzylhydrogenmalonat und 144 mg (1,26 mmol) Magnesiumethoxid, gegeben.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt und bei 55 bis 60ºC während 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit kalter 0,3n Chlorwasserstoffsäure, einer kalten gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstehende Sirup wurde an einer Säule aus Silicagel (23 g) unter Verwendung von Methylenchlurid adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Aceton (10:1, 7:1, 5:1 und 3:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,35 in TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (2:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 351 mg (53%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 3390, 1770, 1750 (Schulter), 1700, 1520, 1350 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,70-3,15 (2H, m, C&sub1;' Methylen),
- 2,99 (3H, s, NMe),
- 3,54 (2H, bs, C&sub3;' Methylen),
- 3,91 (1H, m, H-4),
- 4,80 (1H, bs, H-3),
- 5,12 (2H, s, Benzyl),
- 5,23 (2H, s, Benzyl),
- 6,58 (1H, b, NH),
- 7,35 (5H, s, Phenyl),
- 7,52 (2H, d, J=7Hz, Phenyl),
- 8,22 (2H, d, J=7Hz, Phenyl).
- 1,53 g (3,26 mmol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-methylamino-4-(3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo)-propyl-2-azetidinon [10] wurden in 12 ml Acetonitril gelöst, und dann wurden 964 ml (4,89 mmol) Tosylazid zugegeben. Zu der Lösung wurden tropfenweise 0,73 ml (5,24 mmol) Triethylamin bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der entstehende Sirup wurde an einer Säule aus Silicagel (70 g) unter Verwendung einer geringen Menge an Methylenchlorid adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Aceton (10:1, 8:1, 6:1 und 4:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,56 in TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (2:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 1,55 g (96%) der gewünschten Verbindung ,als farbloser schaumartiger Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 3390, 2140, 1765, 1720 (Schulter), 1710, 1690 (Schulter), 1520, 1345 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- 63,03 (3H, s, NMe),
- 3,10-3,70 (2H, m, Methylen),
- 4,03 (1H, m, H-4),
- 4,93 (1H, bs, H-3),
- 5,20 (2H, s, Benzyl),
- 5,42 (2H, s, Benzyl),
- 6,72 (1H, b, NH),
- 7,43 (5H, s, Phenyl),
- 7,62 (2H, d, J=8,5Hz, Phenyl),
- 8,33 (2H, d, J=8,5Hz, Phenyl).
- 555 mg (1,12 mmol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-methylamino-4-(3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo)-propyl2-azetidinon [11] wurden in 60 ml Benzol gelöst, und etwa 20 mg Rhodiumacetat-Dimeres wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 40 Minuten erhitzt.
- Nachdem das Reaktionsgemisch abkühlen könnte, wurde es mit Benzol verdünnt, zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 524 mg (100%) der gewünschten Verbindung als schwachgelber schaumartiger Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 1770, 1750, 1735 (Schulter), 1695, 1520, 1345 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,60-2,93 (2H, m, C&sub4; Methylen),
- 3,13 (3H, s, NMe),
- 4,22 (1H, td, J=2,0 und 7,2Hz, H-4),
- 4,84 (1H, s, H-2),
- 5,21 (2H, s, Benzyl),
- 5,2-5,5 (1H, m, H-6),
- 5,34 (2H, bs, Benzyl),
- 7,45 (5H, s, Phenyl),
- 7,57 (2H, d, J=8Hz, Phenyl),
- 8,30 (2H, d, J=8Hz, Phenyl).
- 523 mg (1,12 mmol) p-Nitrobenzyl-(2R,5R,6R)-6-(N-benzyloxycarbonyl)-methylamino-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan- 2-carboxylat wurden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und unter Kühlen bei -50ºC wurden 0,234 ml (1,68 mmol) Triethylamin und dann 0,279 ml (1,35 mmol) Diphenylphosphorsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei -50ºC während 40 Minuten gerührt, und eine DMF-Lösung (2 ml) von 0,187 ml (1,34 mmol) Triethylamin und 200 mg (1,68 mmol) N-Acetylcysteamin wurde tropfenweise bei -50ºC zugegeben.
- Das Gemisch wurde bei -50ºC während 2 Stunden gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid gegossen, mit kaltem 0,1M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,0) dreimal gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde bei verringertem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. Die Lösung wurde an einer Säule aus Silicagel (25 g) adsorbiert, und dann wurde die Säule stufenweise mit Benzol/Aceton (5:1, 4:1 und 2:1) eluiert.
- Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,58 in TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (1:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 382 mg (60%) der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max 3430, 1775, 1720 (Schulter), 1690, 1665, 1520, 1330 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,00 (3H,s, NAc),
- 2,9-3,7 (6H, m, 3 x Methylen),
- 3,09 (3H, s, NMe),
- 4,37 (1H, td, J=3,0 und 9,0Hz, H-5),
- 5,24 (2H, s, Benzyl),
- 5,2-5,4 (1H, m, H-6),
- 5,29 (1H, d, J=14Hz,
- 5,55 (1H, d, J=14Hz,
- 6,12 (1H, b, NH),
- 7,46 (5H, s, Phenyl),
- 7,74 (2H, d, J=8Hz, Phenyl),
- 8,30 (2H, d, J=8Hz, Phenyl).
- 144 mg (0,25 mmol) p-Nitrobenzyl-(5R,6R)-3-(2-acetamidoethylthio)-6-(N-benzyloxycarbonyl)-methylamino-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat [13] wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 5 ml 0,1M Natriumphosphat- Puffer (pH 7,8) und 100 mg 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden in einer Paar-Vorrichtung in einem Wasserstoffstrom unter 4 Atmosphären geschüttelt.
- Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit 0,01M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,4) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, und 0,01M Natriumphosphat- Puffer (pH 7,4) wurde zur Einstellung der Gesamtmenge der Lösung auf 55 ml zugegeben. Die Lösung wurde an einer Säule aus QAE Sephadex A-25 (25 ml), equilibriert mit 0,01M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,4), adsorbiert.
- Die Säule wurde mit 0,01M Natriumphosphat-Puffer gewaschen und mit 0,01M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,4, 100 ml) und 0,4M wäßrigem Natriumchlorid (100 ml) gemäß einem linearen Konzentrationsgradienten-Verfahren eluiert. Die Fraktionen, die ein Absorptionsmaximum bei 303 nm an einem UV-Spektrum zeigten, wurden gesammelt, und 10 ml 0,1M Natriumphosphat- Puffer (pH 7,4) und 3,5 g Natriumchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser auf eine Gesamtmenge von 80 ml verdünnt.
- Die Lösung wurde durch eine Säule aus Diaion CHP-20 (25 ml) geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Wasser/50%iger wäßriger 2-Propanollösung gemäß dem linearen Konzentrationsgradienten-Verfahren eluiert. Die Fraktionen, die ein Absorptionsmaximum bei 303 nm an einem UV-Spektrum zeigten, wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 66 mg (57%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- [α]²&sup0; +54,5º (C 0,198, H&sub2;O)
- UV λ H&sub2;O max (ε) : 303,5 nm (8.800)
- IR ν KBr max 1755, 1695, 1660, 1600 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (D&sub2;O, DSS Innenstandard)
- δ 2,00 (3H, s, NAc),
- 2,8-3,3 (4H, m, 2 x Methylen),
- 3,02 (3H, s, NMe),
- 3,40 (2H, t, J=6,6Hz, Methylen),
- 4,29 (1H, td, J=2,9 und 9,0Hz, H-5),
- 5,07 (1H, d, J=2,9Hz, H-6),
- 5,22 (2H, s, Benzyl),
- 7,50 (5H, s, Phenyl).
- 15,0 g (51,3 mmol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-methylamino-4-carboxymethyl-2-azetidinon [9] (Beispiel 8) wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, und ein geringer Überschuß einer Diazomethan-Ether-Lösung (etwa 200 ml) wurden bei 0ºC zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC während 2 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Sirup wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule aus Silicagel (400 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Ethylacetat (4:1, 2:1 und 1:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,30 in TLC, entwickelt mit Benzol/Ethylacetat (1:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 13,1 g (83%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,6-3,0 (2H, m, Methylen),
- 3,04 (3H, s, HMe),
- 3,75 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;),
- 3,8-4,15 (1H, m, H-4),
- 4,85 (1H, bs, H-3),
- 5,18 (2H, s, Benzyl),
- 6,7-6,9 (1H, b, NH),
- 7,45 (5H, s, Phenyl).
- 5,29 g (0,0176 mol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon [15] wurden in 40 ml Methanol gelöst, und 1,25 g 10%iges Palladium- auf-Kohle wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 4,5 kg/m² geschüttelt.
- Der Katalysatur wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei 2,84 g einer Aminverbindung erhalten wurden. Die Aminverbindung wurde in 50 ml Methylenchlorid in einer Atmosphäre aus Stickstoff gelöst, und unter Eiskühlung wurden 1,99 ml (0,0259 mol) Methylchlorformiat und 4,34 ml (0,0311 mol) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, und das Verschwinden des Rohmaterials wurde mittels der Ninhydrin-Reaktion bestimmt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und nach der Zugabe von Ethylacetat wurde das ausgefallene Salz durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert und durch eine Säule aus Silicagel (300 g) gereinigt. Die Fraktionen, die mit Benzol/Aceton (1:1) eluiert waren, wurden gesammelt, wobei 1,70 g (Ausbeute 43%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- IR-Spektrum IR ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹ : 3420, 1780, 1740, 1710
- NMR-Spektrum (CDCl³) δppm:
- 2,80 (2H, m, C&sub5;-H&sub2;); 3,00 (3H, s, N-C &sub3;);
- 3,63 (6H, s, CO&sub2; x&sub2;); 3,95 (1H, m, C&sub4;-H);
- 4,83 (1H, d, J=2,5Hz, C&sub3;-H); 7,35 (1H, br, -N ).
- 74 mg (0,32 mmol) 3-(N-Carbomethoxy-N-methyl)-amino-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon [16] wurden in 0,65 ml Methanol und 0,32 ml Wasser gelöst, und bei 0ºC wurden 0,32 ml (0,32 mmol) einer 1n wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur während 2 Stunden umgesetzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Säule aus Amberlite CG-50 (H&spplus;-Form; 40 ml), die mit Methanol gewaschen war, unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel geleitet. Fraktionen, die Azidität zeigten, wurden zur Trockene eingedampft und azeotrop mit Chloroform destilliert, wobei 54 g (Ausbeute 78%) der gewünschten Verbindung, welche schäumte, erhalten wurden.
- IR-Spektrum ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹ : 1770 (Schulter), 1745, 1702
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δppm:
- 2,68 (2H, d, J=8Hz, C&sub5;-H&sub2;); 2,93 (3H, s, N- &sub3;);
- 3,70 (3H, s, COOCH&sub3;); 3,95 (1H, dt, J=2,5Hz und 8Hz,
- C&sub4;-H); 4,72 (1H, d, J=2,5Hz, C&sub3;-H).
- 460 mg (2,13 mmol) (3R,4R)-3-(N-Carbomethoxy-N-methyl)amino-4-carboxy-2-azetidinon [17] wurden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst, und 280 mg (2,34 mmol) Carbonyldiimidazol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
- Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 10 ml einer wasserfreien THF-Lösung von Magnesiumsalz, hergestellt aus 917 mg (3,83 mmol) p-Nitrobenzylmalonat und 219 mg (1,92 mmol) Magnesiumethoxid, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann bei 55ºC während 15 Stunden umgesetzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit kalter 0,5n Chlorwasserstoffsäure, einer kalten gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
- Das getrocknete Produkt wurde unter verringertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der entstehende Sirup wurde an einer Säule aus Silicagel (20 g) adsorbiert und stufenweise mit Benzol/Aceton (10:1, 5:1, 3:1 und 2:1) eluiert, wobei 408 mg (Ausbeute 44%) der gewünschten Verbindung als schaumartiger Sirup erhalten wurden.
- IR-Spektrum ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹ : 3400, 1770, 1710, 1605, 1520, 1350
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δppm:
- 2,95 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,06 (2H, m, C&sub5;-H&sub2;);
- 3,62 (2H, s, C&sub7;-H&sub2;); 3,71 (3H, s, CO&sub2; &sub3;);
- 3,93 (1H, m, C&sub4;-H); 4,78 (1H, d, J=2,5Hz, C&sub3;-H);
- 5,28 (2H, s, CO&sub2; &sub2;-Ar); 6,61 (1H, br, N );
- 7,52 (2H, d, J=9,0Hz, Ar); 8,22 (2H, d, J=9,0Hz, Ar).
- 222 mg (0,51 mmol) (3R,4R)-3-(N-Carbomethoxy-N-methyl)- amino-4-[3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxopropyl]-2-azetidinon [18] wurden in 2 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde mit Eis in einem stickstoffstrom gekühlt. 114 ul (0,82 mmol) Triethylamin und 151 mg (0,77 mmol) p-Toluolsulfonylazid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei der obigen Temperatur und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert und an einer Säule aus Silicagel (10 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Aceton (10:1, 5:1, 3:1 und 2:1) eluiert, wobei 220 mg (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung als schaumartiger Sirup erhalten wurden.
- IR-Spektrum ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹ : 3400, 2280, 1765, 1705, 1645, 1605, 1520
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δppm:
- 2,96 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,33 (2H, m, C&sub5;-H&sub2;);
- 3,98 (1H, m, C&sub4;-H); 4,85 (1H, d, J=2,5Hz, C&sub3;-H);
- 5,38 (2H, s, O-CH&sub2;-Ar); 6,78 (1H, br, N-H);
- 7,56 (2H, d, J=9,0Hz, Ar); 8,24 (2H, d, J=9,0Hz, Ar).
- 304 mg (0,0725 mmol) (3R,4R)-3-(N-Carbomethoxy-N-methyl)- amino-4-[3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxo-3-diazopropyl]- 2-azetidinon [19] wurden in 30 ml Benzol gelöst. Eine geringe Menge an Rhodiumacetat-Dimerem wurden zugegeben, und die Lösung wurde entlüftet und 20 Minuten am Rückfluß erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in Luft gekühlt, und 30 ml Benzol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert, wobei 234,5 mg (Ausbeute 82%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- IR-Spektrum ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹ : 1770, 1750, 1700, 1610
- HMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δppm:
- 2,79 (2H, d, J=7Hz, C&sub4;-H&sub2;); 3,02 (3H, s, N-CH&sub3;);
- 3,70 (3H, s, &sub3;OCO-N); 4,18 (1H, brt, J=7Hz, C&sub5;-H);
- 4,80 (1H, s, C&sub2;-H); 5,0-5,4 (3H, br, O &sub2;-Ar & C&sub6;-H);
- 7,50 (2H, d, J=9Hz, Ar); 8,17 (2H, d, J=9Hz, Ar).
- 228 mg (0,527 mmol) (4R,5R)-p-Nitrobenzyl-6-(N-carbomethoxy-N-methyl)-amino-1l-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dion-2- carboxylat [20] wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf -50ºC gekühlt, und 110 ul (0,790 mmol) Triethylamin und 131,6 ul (0,632 mmol) Diphenylphosphorylchlorid wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur 1 Stunde gerührt. Weiter wurden 1 ml Dimethylformamid-Lösung von 88,3 ul (0,632 mmol) Triethylamin und 94 mg (0,79 mmol) N-Acetylcysteamin tropfenweise zugegeben.
- Das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur 2 Stunden und dann während 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 0,1M Phosphat-Puffer (pH 7,0) dreimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
- Der Rückstand wurde an einer Säule aus Silicagel (10 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Aceton (5:1, 3:1, 2:1, 1:1 und 1:2) eluiert, wobei 222 mg (Ausbeute 78%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- Spezifische Drehung: [α]D²³: +31,7º (c 0,5, CH&sub2;Cl&sub2;)
- UV-Spektrum λ CH&sub2;Cl&sub2; max nm (ε): 271 (12900), 321 (13800)
- IR-Spektrum ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹: 1780, 1700
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δppm:
- 1,97 (3H, s, NHCO &sub3;); 2,70-3,60 (m, 6H, C&sub4;-H&sub2; und S- &sub2;- &sub2;-N); 3,00 (3H, s, N- &sub3;);
- 3,74 (3H, s, &sub3;OCO-N); 4,28 (1H, dt, J=3,0Hz und 9,0Hz, C&sub5;-H); 5,20 (1H, d, J=14,0Hz, OCH -Ar);
- 5,21 (1H, br, C&sub6;-H); 5,45 (1H, d, J=14,0Hz, OC H-Ar);
- 6,18 (1H, br, N Ac); 7,62 (2H, d, J=9,0Hz, Ar);
- 8,20 (1H, d, J=9,0Hz, Ar).
- 190 mg (4R,5R)-p-Nitrobenzyl-6-(N-carbomethoxy-N-methyl)- amino-3-acetamidethylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7- on-2-carboxylat [21] wurden in 9,5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 9,5 ml 0,1M Phosphat-Puffer (pH 7,38) wurden zugegeben. Platinoxid (190 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 4,5 Atmosphären geschüttelt.
- Der Katalysator wurde unter Verwendung von Celite durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und erneut durch Celite filtriert.
- Das Filtrat wurde an einer Säule aus QAE Sephadex A-25 (20 ml), equilibriert mit 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,4), adsorbiert. Die Säule wurde mit einer 0-5%igen wäßrigen Natriumchlorid-Lösung (80 ml, 80 ml) gemäß einem linearen Gradientenverfahren eluiert.
- Fraktionen, die eine Aktivität im UV-Spektrum (maximale Wellenlänge etwa 303 nm) und im Bioassay zeigten, wurden gesammelt (60 ml), und 3 g Natriumchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde an einer Säule aus Diaion CHP-20 (20 ml) adsorbiert. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer 0-50%igen wäßrigen Lösung aus Isopropanol eluiert. Fraktionen, die eine UV-Absorption bei 303,5 nm zeigten, wurden lyophilisiert, wobei 57,2 mg (Ausbeute 41%) der gewünschten Verbindung als schwachgelbes Pulver erhalten wurden.
- Spezifische Drehung [α]D²³: +45,2º (c 0,25, H&sub2;O)
- UV-Spektrum λH&sub2;O max nm(ε): 303,5 (10600)
- IR-Spektrum ν KBr max cm&supmin;¹: 1760, 1700, 1660, 1600
- NMR-Spektrum (D&sub2;O, DSS) δppm: 2,00 (3H, s, NHCO &sub3;); 2,70-3,45 (6H, m, C&sub4;-H&sub2; und -S- &sub2;- &sub2;-N-); 3,00 (3H, s, N-CH&sub3;);
- 3,76 (3H, s, CH&sub3;OCO); 4,35 (1H, dt, J=3,0Hz und 9,0Hz, C&sub5;-H); 5,12 (1H, d, J=3,0Hz, C&sub6;-H).
- 430 mg (1,40 mmol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-methylamino-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon [15] wurden in 8 ml Methanol gelöst, und 100 mg 10%iges Palladium-auf- Kohle wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden in einem Stickstoffstrom bei einem Druck von 4 Atmosphären in einer Paar-Vorrichtung geschüttelt.
- Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde.
- Der Sirup wurde in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und unter Rühren bei 0ºC wurden 0,293 ml (2,10 mmol) Triethylamin und dann 0,13 ml (1,68 mmol) Methansulfonylchlorid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0ºC während 1 Stunde und dann bei 5ºC während 16 Stunden umgesetzt.
- Während das Reaktionsgemisch bei 0ºC gerührt wurde, wurden 30 ul Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid suspendiert und an einer Säule aus Silicagel (10 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweie mit Benzol/Aceton (5:1, 3:1 und 2:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine Iodverfärbung bei einem Rf von 0,36 in TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (2:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 246 mg (70%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- IR ν KBr max : 3220, 1735, 1710, 1320, 1150 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,64 (1H, dd, J=9,0 und 16,8Hz, -C H-CO&sub2;Me),
- 2,95 (1H, dd, J=4,5 und 16,8Hz, -CH -CO&sub2;Me),
- 2,98 (3H, s, NMe oder NMs),
- 3,03 (3H, s, NMs oder NMe),
- 3,75 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;),
- 4,03 (1H, ddd, J=2,7, 4,5 und 9,0Hz, H-4),
- 4,70 (1H, d, J=2,7Hz, H-3),
- 6,77 (1H, bs, NH).
- 1,79 g (7,15 mmol) (3R,4R)-3-(N-Methansulfonyl)-methylamino-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon [23] wurden in 16 ml Methanol und 7,5 ml Wasser gelöst. Unter Rühren bei 0ºC wurden 7,1 ml einer 1n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0ºC während 2,5 Stunden gerührt.
- Etwa 10 ml Amberlite CG-50 (H&spplus;-Form) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser zur Einstellung seines Gesamtvolumens auf 80 ml verdünnt und durch eine Säule aus Amberlite CG-50 (H&spplus;-Form) (100 ml) geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen. Die Fraktionen in den Eluaten, die Azidität (pH 3-4) zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde.
- Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und Methylenchlorid wurde zugegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert, wobei 975 mg (58%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- IR ν KBr max : 3450, 1740, 1700, 1335, 1150 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;)
- δ 2,5-2,9 (2H, m, Methylen),
- 2,96 (3H, s, NMe oder NMs),
- 3,03 (3H, s, NMs oder NMe),
- 4,07 (1H, m, H-4).
- (H-3 war durch den Peak von HDO verdeckt und konnte nicht nachgewiesen werden.)
- 800 mg (3,39 mmol) (3R,4R)-4-Carboxymethyl-3-(N-methansulfonyl)-methylamino-2-azetidinon [24] wurden in 9 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und 604 mg (3,72 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt.
- Eine Tetrahydrofuran-Lösung (12 ml) aus Magnesium-p-nitrobenzylmalonat, erhalten durch Rühren von 1,30 g (5,44 mmol) p-Nitrobenzylhydrogenmalonat und 310 mg (2,71 mmol) Magnesiumethoxid in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur während 4 Stunden und Trocknen des entstehenden Produkts, wurde zu der obigen Reaktionsmischung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 10 Minuten und dann bei 45 bis 50ºC während 16 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck auf etwa 3 ml konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 0,5n wäßriger Lösung von Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der entstehende Sirup wurde in einer geringen Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Silicagel (40 g) adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Aceton (5:1, 3:1 und 2:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,56 in TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (1:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 806 mg (58%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max : 3390, 1765, 1740 (Schulter), 1715, 1520, 1345 und 1150 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,82 (1H, dd, J=9,2 ud 18,0H
- 2,96 (3H, s, NMe oder NMs),
- 3,00 (3H, s, NMs oder NMe),
- 3,25 (1H, dd, J=4,4 und 18,0Hz,
- 3,62 (2H, s,
- 4,01 (1H, ddd, J=2,6, 4,4 und 9,2Hz, H-4),
- 4,63 (1H, d, J=2,6Hz, H-3),
- 5,27 (2H, s, Benzyl),
- 6,45 (1H, b, NH),
- 7,55 (2H, d, J=9Hz, Phenyl),
- 8,25 (2H, d, J=9Hz, Phenyl).
- 848 mg (2,05 mmol) (3R,4R)-3-(N-Methansulfonyl)-methylamino-4-(3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxopropyl)-2-azetidinon [25] wurden in 7 ml Acetonitril gelöst, und eine Acetonitril-Lösung (3 ml) von 607 mg (3,08 mmol) Tosylazid wurde zugegeben. Während das Reaktionsgemisch unter Eiskühlen gerührt wurde, wurden 0,46 ml (3,30 mmol) Triethylamin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Öl wurde an einer Säule aus Silicagel (30 g) unter Verwendung einer geringen Menge an Methylenchlorid adsorbiert. Die Säule wurde stufenweise mit Benzol/Aceton (8:1, 6:1, 4:1 und 2:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,64 in TLC, entwickelt mit Benzol/Aceton (1:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 725 mg (81%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- IR ν CHCl&sub3; max : 3400, 2150, 1770, 1720, 1650, 1525, 1350, 1155 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,97 (3H, s, NMe oder NMs),
- 3,02 (3H, s, NMs oder NMe),
- 3,08 (1H, dd, J=9,0 und 17,6Hz, -C H-),
- 3,58 (1H, dd, J=3,9 und 17,6Hz, -CH -),
- 4,06 (1H, ddd, J=2,7, 3,9 und 9,0Hz, H-4),
- 4,73 (1H, d, J=2,7Hz, H-3),
- 5,40 (2H, s, Benzyl),
- 6,56 (1H, bs, NH),
- 7,58 (2H, d, J=9Hz, Phenyl),
- 8,28 (2H, d, J=9Hz, Phenyl).
- 600 mg (1,37 mmol) (3R,4R)-4-(3-Diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxopropyl)-3-(N-methansulfonyl)-methylamino-2- azetidinon [26] wurden in 60 ml Benzol suspendiert, und etwa 30 mg Rhodiumacetat-Dimeres wurden zugegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluß 50 Minuten erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, es wurde mit Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid zweimal gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 503 mg (90%) der gewünschten Verbindung als fester Rückstand erhalten wurden.
- IR ν KBr max: 1760, 1740, 1510, 1340, 1145 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMF-d&sub7;, TMS Innenstandard)
- δ 3,09 (3H, s, NMe oder NMs),
- 3,13 (3H, s, NMs oder NMe),
- 3,2-3,6 (2H, m, Methylen),
- 4,55 (1H, td, J=2,7 und 72,0Hz, H-5),
- 4,98 (1H, s, H-2),
- 5,32 (1H, d, J=2,7Hz, H-6),
- 5,47 (2H, s, Benzyl),
- 7,79 (2H, d, J=9Hz, Phenyl),
- 8,35 (2H, d, J=9Hz, Phenyl).
- 502 mg (1,22 mmol) p-Nitrobenzyl-(2R,5R,6R)-3,7-dioxo-6-(N- methansulfonyl)-methylamino-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carboxylat [27] wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und unter Rühren bei -30 bis -40ºC wurden 0,256 ml (1,84 mmol) Triethylamin und dann 0,304 ml (1,47 mmol) Diphenylphosphorylchlorid langsam tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -30 bis -40ºC während 1 stunde gerührt. Dann wurde eine N,N-Dimethylformamid-Lösung (2,7 ml) von 233 mg (1,95 mmol) N-Acetylcystamin und 0,221 ml (1,59 mmol) Triethylamin tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei -35ºC während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Methylenchlorid gegossen und mit 0,1M Phosphat-Puffer (pH 7,0) dreimal und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid einmal gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde sorgfältig bei verringertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Wenn die Menge des Rückstands ungefähr 5 ml erreicht hatte, schieden sich Kristalle ab. Ether wurde zugegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Methylenchlorid/Ether (1:1) gewaschen, wobei 344 mg (55%) der gewünschten Verbindung als schwachgelbe Kristalle erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 172 bis 175ºC (Zers.)
- UV λ CH&sub2;Cl&sub2; max nm(ε): 272 (12000), 323 (12700)
- IR ν CHCl&sub3; max : 3420, 1775, 1670, 1515, 1340, 1150 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
- δ 1,98 (3H, s, NAc),
- 3,01 (6H, s, NMe und NMs),
- 2,8-3,1 (2H, m, Methylen),
- 3,25-3,60 (4H, m, Methylen x 2),
- 4,37 (1H, td, J=2,9 und 9,2Hz, H-5),
- 5,06 (1H, d, J=2,9Hz, H-6),
- 5,23 (1H, d, J=13,2Hz,
- 5,51 (1H, d, J=13,2Hz,
- 6,18 (1H, bt, J 6Hz, NH),
- 7,66 (2H, d, J=9Hz, Phenyl),
- 8,25 (2H, d, J=9Hz, Phenyl).
- 153 mg (0,298 mmol) (5R,6R)-3-(2-Acetamidoethylthio)-6-(N- methansulfonyl)-methylamino-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat [28] wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 5 ml 0,1M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,8) und 120 mg Platinoxid wurden zugegeben. Unter Verwendung einer Paar-Vorrichtung wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde in einem Wasserstoffstrom bei einem Druck von 4 Atmosphären geschüttelt. 5 ml 0,1M Natriumphosphat-Puffer und 30 mg Platinoxid wurden neu zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom unter einem Druck von 4 Atmosphären geschüttelt.
- Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,4) gegeben, und der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit der obigen Lösung gewaschen. 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,4) wurde zu dem Filtrat zur Einstellung der Gesamtmenge der Lösung auf 90 ml zugegeben. Es wurde durch eine Säule von QAE-Sephadex A-25 (22 ml), equilibriert mit 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,4), geleitet.
- Die Säule wurde mit 20 ml 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,4) gewaschen und mit 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,4) und mit 0,4M wäßriger Natrimchlorid-Lösung gemäß dem linearen Konzentrationsgradienten-Verfahren eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die ein Absorptionsmaximum nahe 305 nm auf einem UV-Spektrum zeigten, wurden gesammelt, und 16 ml 0,1M Phosphat-Puffer (pH 7,4) und 4,5 g Natriumchlorid wurden zugegeben. Wasser wurde zur Einstellung der Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml zugefügt.
- Die Lösung wurde durch eine Säule von Diaion CHP-20 (20 ml) geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Wasser/einer 50%igen wäßrigen Lösung von 2-Propanol gemäß dem linearen Konzentrationsgradienten-Verfahren eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die ein Absorptionsmaximum bei 305 nm an einem UV-Spektrum zeigten, wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 46 mg (38%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
- [α]D²¹ + 64,2º (c 0,123, H&sub2;O)
- UV λ H&sub2;O max nm(ε): 305 (8300)
- IR ν KBr max: 3360, 1755, 1660, 1595, 1330, 1150 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (D²O, DSS Innenstandard)
- δ 1,98 (3H, s, NAc),
- 3,00 (3H, s, NMe oder NMs),
- 3,12 (3H, s, NMs oder NMe),
- 2,75-3,50 (6H, m, Methylen x 3),
- 4,43 (1H, td, J=2,7 und 9,0Hz, H-5),
- 5,11 (1H, d, J=2,7Hz, H-6)
- ¹³C-NMR (D&sub2;O, DSS Innenstandard)
- 24,4 (q, N- - H&sub3;),
- 33,3 (t, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-NHAc),
- 34,3 (q, N-CH&sub3;),
- 39,6 (q, N-SO&sub2;CH&sub3;),
- 40,2 (t, C-4 oder -S-CH&sub2;-CH&sub2;-NHAc),
- 42,0 (t, C-4 oder -S- H&sub2;-CH&sub2;-NHAc),
- 58,9 (d, C-5),
- 71,8 (d, C-6),
- 129,8 (s, C-3 oder C-2),
- 141,3 (s, C-3 oder C-2),
- 170,4 (s, - O&sub2;Na),
- 176,2 (s, N- -CH&sub3; oder C-7),
- 176,8 (s, N- -CH&sub3; oder c-7).
- 5 g (0,016 mol) (3R,4R)-3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)- amino-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon [15] wurden in 80 ml Methanol gelöst, und nach der Zugabe von 1,4 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4 Atmosphären während 4 Stunden katalytisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei eine Aminverbindung erhalten wurde. Die Aminverbindung wurde in 150 ml Methanol gelöst, und unter Eiskühlen wurden 150 ml einer Ether-Lösung von Diazomethan zugegeben, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur während 4 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde an einer Säule aus Silicagel adsorbiert. Die Säule ,wurde stufenweise mit Ethylacetat/Methanol (5:1 und 3:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine Iodverfärbung bei einem Rf von 0,48 durch Silicagel-TLC, entwickelt mit Ethylacetat/Methanol (3:1), zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 859 mg der gewünschten Verbindung [30] erhalten wurden. 647 mg einer Methylaminoverbindung mit einem Rf von 0,36 wurden gewonnen.
- NMR (CDCl&sub2;)
- δ 2,40 (6H, s,
- 2,53 (1H, dd, J=9,0 und 16,0Hz, C H-COO),
- 2,78 (1H, dd, J=4,5 und 16,0Hz, CH -COO),
- 3,53 (1H, d, J=1,5Hz, H-3),
- 3,72 (3H, s, OMe),
- 3,90 (1H, m, H-4),
- 6,53 (1H, br, NH). (2) Methylierung mit Methyliodid
- 304 mg (1,76 mmol) der Methylaminoverbindung, die bei (1) gewonnen wurde, wurden in 6 ml Methanol gelöst, und 491 ul (3,53 mmol) Triethylamin und 220 ul (3,53 mmol) Methyliodid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert und an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 113 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- 68 mg (0,365 mmol) (3R,4R)-3-Dimethylamino-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon [30] wurden in 3,6 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, und 3,6 ml 0,1n Natriumhydroxid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3 ml IRC-CG50 (H&spplus;) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und durch 10 ml CG50 (H&spplus;) geleitet. Die Lösung, die dürchging, wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei 51 mg (Ausbeute 82%) der freien Form der Titelverbindung erhalten wurden. Die freie Verbindung wurde in 1 ml Wasser gelöst, und unter Eiskühlen wurden 2,7 ml 0,1n HCl zugegeben. Das Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei sein Hydrochlorid erhalten wurde.
- δ 2,91 (2H, m, C &sub2;-COOH),
- 3,10 (6H, s,
- 4,30 (1H, dt, J=2,5 und 7,0Hz, H-4),
- 4,55 (1H, d, J=2,5Hz, H-3).
- 105 mg (0,5 mmol) (3R,4R)-4-Carboxymethyl-3-dimethylamino- 2-azetidinon-hydrochlorid [31] wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und bei Raumtemperatur wurden 98 mg (0,6 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur während 2 Stunden umgesetzt.
- 2 ml einer Dimethylformamid-Lösung von Magnesium-p-nitrobenzylmalonat, erhalten durch Rühren von 239 mg (1 mmol) p-Nitrobenzylhydrogenmalonat und 58 mg (0,5 mmol) Magnesiumethoxid in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur während 15 Stunden und Trocknen des Produktes, wurden zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50ºC während 15 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Ethylacetat gegossen und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Waschlösungen wurden vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in einer geringen Menge Ethylacetat gelöst und an vier Silicagelplatten (20 x 20 cm) adsorbiert und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (3:1) entwickelt. Fraktionen mit einer UV-Absorption bei einem Rf von 0,52 wurden gesammelt, wobei 23 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹: 1755 (β-Lactam, Ester CO), 1720 (Keton CO)
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,40 (6H, s,
- 3,00 (2H, m, -CH&sub2;-CO),
- 3,50 (1H, d, J=1,5Hz, H-3),
- 3,60 (2H, s, CH&sub2;-COOPNB),
- 3,95 (1H, m, H-4),
- 5,30 (2H, s, COO &sub2;-Ar),
- 6,43 (1H, br, NH),
- 7,55 (2H, d, J=9,0Hz,
- 8,25 (2H, d, J=9,0Hz,
- 188 mg (0,57 mmol) (3R,4R)-3-Dimethylamino-4-(3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo)-propyl-2-azetidinon [32] wurden in 5 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt, und 1,5 ml Acetonitril, enthaltend 148 mg (0,75 mmol) Tosylazid und 113 ul (0,80 mmol) Triethylamin, wurden zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht, und dann wurde 1 Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Ethylacetat gegossen, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Ethylacetat gelöst und an einer Säule aus Silicagel (15 g) adsorbiert. Die Säule wurde mit 110 ml Ethylacetat/Methanol (10:1) und 120 ml Ethylacetat/Methanol (5:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,08 auf Silicagel-TLG, entwickelt mit Ethylacetat, zeigten, wurden bei verringertem Druck getrocknet, wobei 152 mg (Ausbeute 75%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹: 2195 (Diazo), 1760 (β-Lactam), 1720 (Keton CO)
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ 2,39 (6H, s,
- 3,00 (1H, dd, J=9,0 und 17,5Hz, C H-CO),
- 3,42 (1H, dd, J=4,0 und 17,5Hz, CH -CO),
- 3,56 (1H, d, J=2,5Hz, H-3),
- 4,00 (1H, ddd, J=2,5 und 4,0 und 9,0Hz, H-4),
- 5,37 (2H, s, C &sub2;Ar),
- 6,82 (1H, s, NH),
- 7,55 (2H, d, J=9,0Hz,
- 8,24 (2H, d, J=9,0Hz,
- 78 mg (0,22 mmol) (3R,4R)-4-(3-Diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo)-propyl-3-dimethylamino-2-azetidinon [33] wurden in 15 ml Benzol gelöst, und 7 mg Rhodiumacetat-Dimeres wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Ethylacetat gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 69 mg (Ausbeute 97%) der gewünschten Verbindung [34] erhalten wurden.
- ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹ : 1765 (β-Lactam, Ester, Keton CO).
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ 2,50 (1H, dd, J=18,5 und J=9,0Hz, C H-CO),
- 2,70 (6H, s,
- 2,83 (1H, dd, J=18,5 und J=7,0Hz, CH -CO),
- 4,0-4,35 (2H, m, H-5 und H-6),
- 4,80 (1H, s, H-2),
- 5,20 (1H, d, J=13,5Hz, C H-Ar),
- 5,36 (1H, d, J=13,5Hz, C H-Ar),
- 7,53 (2H, d, J=9,0Hz,
- 8,23 (2H, d, J=9,0Hz,
- 69 mg (0,21 mmol) p-Nitrobenzyl-(2R,5R,6R)-6-dimethylamino- 3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat [34] wurden in 1,5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf -35ºC gekühlt, und 45 ul (0,32 mmol) Triethylamin und 58 ul (0,28 mmol) Diphenylphosphorylchlorid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur während 30 Minuten umgesetzt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch die Bildung eines Fleckens, der eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,46 auf Silicagel-TLC, entwickelt mit Ethylacetat, zeigte, verfolgt, und dann wurde die nachfolgende Reaktion durchgeführt. Insbesondere wurden 0,5 ml Dimethylformamid-Lösung von 54 ul (0,38 mmol) Triethylamin und 46 mg (0,38 mmol) N-Acetylcysteamin allmählich tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei -35ºC gegeben. Die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Ethylacetat gegossen und mit 30 ml 0,1M Phosphat-Puffer (pH 8,9) und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Die Waschlösungen wurden erneut mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde, und 26 mg Kristalle der gewünschten Verbindung wurden durch Filtration gesammelt. Die Mutterlauge wurde bei verringertem Druck konzentriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde an einer Säule aus Silicagel (7 g) adsorbiert. Die Säule wurde mit Ethylacetat, Aceton und Ethylacetat/Methanol (2:1) eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei einem Rf von 0,15 auf Silicagel-TLC, entwickelt mit Aceton, zeigten, wurden gesammelt und bei verringertem Druck getrocknet, wobei 49 mg (Ausbeute 83%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- [α]D²¹ + 57,4º (c=0,5, CHCl&sub3;)
- λ CH&sub2;Cl&sub2; max nm(ε): 325 (12500) 271 (12500)
- ν CHCl&sub3; max cm&supmin;¹: 1775 (β-Lactam CO) 1695 (Ester CO) 1670 (Amido CO) 1520, 1350 (Nitro)
- NMR (CDCl&sub3;):
- δ 2,00 (3H, s, COCH&sub3;),
- 2,50 (6H, s,
- 2,85-3,60 (6H, m, CH&sub2;x3),
- 3,93 (1H, d, J=3,0Hz, H-6),
- 4,31 (1H, dt, J=3,0 und 9,0Hz, H-5),
- 5,25 (1H, d, J=13,5Hz, C H-Ar),
- 5,53 (1H, d, J=13,5Hz,, CH -Ar),
- 5,97 (1H, br, NH),
- 7,70 (2H, d, J=9,0Hz,
- 8,26 (2H, d, J=9,0Hz,
- 40 mg (0,09 mmol) p-Nitrobenzyl-(5R,6R)-3-(2-acetamidoethyl)-thio-6-dimethylamino-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat [35] wurden in 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml 0,01M Phosphat-Puffer (pH 7,2) gelöst und katalytisch in Anwesenheit von 50 mg Platinoxid bei Raumtemperatur bei 4 Atmosphären während 3 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und bei verringertem Druck konzentriert. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, und Natriumchlorid wurde bis zu einer Konzentration von 5% zugegeben. Die Lösung wurde an einer Säule von CHP-20 (20 ml) adsorbiert. Die Säule wurde mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Fraktionen in den Eluaten, die eine UV-Absorption bei 307 nm zeigten, wurden lyophilisiert, wobei 2 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- UV λ H&sub2;O max nm(ε): 307 (11500)
- IR ν KBr max cm&supmin;¹: 1740 (β-Lactam CO), 1672 (Amid CO), 1600 (Carboxylat).
Claims (9)
1. Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R&sub1; für eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6
Kohlenstoffatomen oder für eine Halogenalkylgruppe mit nicht mehr
als 6 Kohlenstoffatomen steht; R&sub2; für eine Alkylgruppe mit
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe
mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-,
Phenethyl- oder Dibenzylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel
-COOR&sub4; oder -SO&sub2;R&sub5; steht, in denen R&sub4; eine Alkylgruppe oder
eine unsubstituierte Benzyl-, Phenethyl- oder
Dibenzylgruppe oder eine Benzyl-, Phenethyl- oder Dibenzylgruppe,
substituiert durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe
bedeutet und R&sub5; eine Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe
oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, substituiert durch
ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6
Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit nicht mehr als
6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 6
Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet; und R&sub3;
für ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare
Carboxyl-Schutzgruppe steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; fur eine Alkylgruppe mit nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatomen steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; für -COOR&sub4; steht, worin R&sub4; eine
Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder
eine Benzylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; für -SO&sub2;R&sub5; steht, worin R&sub5; eine
Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; aus der Gruppe bestehend aus
einer unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe
oder einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe,
substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse bestehend
aus Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, Alkoxy- oder
Alkylthiogruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyloxy- oder Cycloalkylthiogruppen mit 3 bis 12
Kohlenstoffatomen, einer Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe, die
durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als
6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit nicht mehr
als 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituiert
sein kann, Di-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl)-aminogruppen, Acylaminogruppen
mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Aroyliminogruppen,
Acyloxygruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Acylthiogruppen mit
2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Acylgruppen mit 2 bis 16
Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 14
Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom substituiert sein
können, Aralkoxycarbonylgruppen mit 8 bis 24
Kohlenstoffatomen, wobei die Aralkylgruppe durch ein Halogenatom, eine
Alkoxygruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine
Halogenalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, ausgewählt
ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie die in der folgenden Formel
dargestellte Konfiguration:
hat.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-Nitrobenzyl-
(2R,5R,6R)-6-(N-benzyloxycarbonyl)-methylamino-3,7-dioxo-1-
azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat,
(4R,5R)-p-Nitrobenzyl-6-(N-methoxycarbonyl-N-methyl)-amino-1-azabicyclo-
[3.2.0]heptan-3,7-dion-2-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-
(2R,5R,6R)-3,7-dioxo-6-(N-methansulfonyl)-methylamino-1-
azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat.
8. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Antibiotikums der 6-(disubstituierten
Amino)carbapenem-Reihe.
9. Verbindung, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen
haben.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61051556A JPS62209079A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | 二置換アミノカルバペナム類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3779675D1 DE3779675D1 (de) | 1992-07-16 |
| DE3779675T2 true DE3779675T2 (de) | 1992-12-10 |
Family
ID=12890266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8787103430T Expired - Lifetime DE3779675T2 (de) | 1986-03-11 | 1987-03-10 | 6-(disubstituiertes amino)carbapenam-verbindungen. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4812563A (de) |
| EP (1) | EP0237027B1 (de) |
| JP (1) | JPS62209079A (de) |
| DE (1) | DE3779675T2 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0350210A3 (de) * | 1988-06-30 | 1990-08-01 | Merck & Co. Inc. | 6-Amido-1-methyl-2-(substituierte-thio)-carbapeneme |
| US5395931A (en) * | 1988-06-30 | 1995-03-07 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl-2-(substituted-thio)carbapenems |
| US5138050A (en) * | 1988-06-30 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl carbapenems |
| EP0350211A3 (de) * | 1988-06-30 | 1990-07-25 | Merck & Co. Inc. | 6-Amido-1-methyl-carbapeneme |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US6090785A (en) * | 1992-10-15 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298741A (en) * | 1978-07-24 | 1981-11-03 | Merck & Co., Inc. | 6-Amido-3-substituted-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| AU548727B2 (en) * | 1981-03-12 | 1986-01-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Beta-lactam acetic acid derivatives |
| EP0163452A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-12-04 | Eli Lilly And Company | Verfahren zur Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an der C-4-Stellung von 3-Acylaminoazetidinonen |
-
1986
- 1986-03-11 JP JP61051556A patent/JPS62209079A/ja active Pending
-
1987
- 1987-03-10 DE DE8787103430T patent/DE3779675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-10 US US07/024,160 patent/US4812563A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-10 EP EP87103430A patent/EP0237027B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-19 US US07/246,071 patent/US4996314A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4812563A (en) | 1989-03-14 |
| EP0237027A2 (de) | 1987-09-16 |
| DE3779675D1 (de) | 1992-07-16 |
| EP0237027A3 (en) | 1987-12-16 |
| EP0237027B1 (de) | 1992-06-10 |
| US4996314A (en) | 1991-02-26 |
| JPS62209079A (ja) | 1987-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0199446B1 (de) | Penemverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CH657853A5 (de) | Carbapenemderivate, deren herstellung und solche verbindungen enthaltende praeparate. | |
| CH634579A5 (en) | Process for preparing cephem compounds | |
| DE69723864T2 (de) | Ethyliden-derivate tricyclyscher carbapenems | |
| DE3785878T2 (de) | 3,4-disubstituierte-2-azetidinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE3109086C2 (de) | ||
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| DE3779675T2 (de) | 6-(disubstituiertes amino)carbapenam-verbindungen. | |
| US4267177A (en) | β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof | |
| US4210661A (en) | Synthetic β-lactam compounds, a process for their preparation and compositions containing them | |
| DE69521012T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4,5-Dihydro)2-thiazolyl-3-Azetidinthiolderivaten | |
| US5116832A (en) | Penem derivatives production and use thereof | |
| PL169584B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL | |
| DE69004143T2 (de) | 6-Fluorshikiminsäurederivate. | |
| HAYASHI et al. | 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic acids. V. Synthesis and antibacterial activities of" 1-thiathienamycin" and related compounds | |
| AT396472B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-antibiotika | |
| JPH0471913B2 (de) | ||
| CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
| SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| YOSHIDA et al. | 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic Acids. III. Synthesis of 6-Ethylpenems | |
| JPH02178262A (ja) | １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体 | |
| JPS6310758A (ja) | 光学活性ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| EP0133670A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren | |
| JP2008502675A (ja) | １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |