BG97970A - Индолпиролокарбазолови производни - Google Patents

Abstract

Съединенията проявяват антитуморен ефект. Те са сформула в която r1 и r2, независимо един от друг, означават водороден атом, нисша алкилова, нисша алкенилова, нисша алкинилова, арилова,аралкилова или хетероциклична група, които могат да имат от 1 до 5 заместителя, избрани от групата, състояща се от карбоксилови, карбамоилови, сулфо-,амино-, циано-, нисши моноалкиламинови, нисши диалкиламинови и хироксилови групи и халогенни атоми,или група с формула -y-r3, в която y е карбонилова, тиокарбонилова или сулфонилова група, а r3 е водороден атом, нисша алкилова, циклоалкилова, циклоалкилалкилова, арилова, аралкилова, нисша алкокси-, хидразинова, аминова, ариламинова, карбамоилова или хетероциклична група, като нисшата алкилова, циклоалкиловата, циклоалкилалкиловата, ариловата, аралкиловата и хетероцикличната група могат да иматот 1 до 4 заместителя, избрани от групата, състояща се от халогенни атоми и по желание защитени хидроксилни, амино-, карбоксилни, карбамоилни, цианоинисши алкоксикарбонилни групи, а аминои карбамоиловата група могат да бъдат моноили дисубституиранис нисши алкилови групи, по желание заместени със субституенти от групата, включваща халогенни атоми, хидроксилни, амино-, карбоксилни, карбамоилови инисши алкоксикарбонилови групи, или r1 и r2 в комбинация представляват нисша алкилиденова група с 1до 4 заместителя от групата, състояща се от амино-, нисши моноалкиламинови, нисши диалкиламинови, хидроксилови, карбоксилови и сулфонилов

Description

Това изобретение е приложимо в медицината и се отнася до нови индолпиролокарбазолови производни подтискащи разпространението на антитуморни клетки и проявяващи противотуморен ефект, до метод за тяхното получаване и приложение.

В областта на туморната химиотерапия много химични съединения са Вече практически използвани като антитуморни агенти. Обаче ефектът не е адекватен при различни видове тумори и проблемът с резистентността на туморните клетки спрямо тези лекарства прави клиничното * приложение тези антитуморни агенти сложно (вж.

материалите от 47-ата конференция на японската общност за рака, стр.12 до 15 ,1988)

Поради това винаги е работено за създаване на нови карциностатични субстанции в областта на раковата терапия. По-специално изискват се такива субстанции, които да преодоляват резистентността на съществуващите карциностатици и да проявяват ефективност срещу такива видове тумори спрямо които съществуващите карциностатици не могат да проявяват достатъчно ефекти.

В светлината на гореизложеното, настоящите изобретатели обширно проучиха микробиалните метаболични продукти и в резултат откриха новото вещество ВЕ-13793С притежаващо антитуморна активност (12,13-дихидро-1,11-дихидрокси-5Н-индоло[2,3-а]пироло[3,4-с] карбазол-5,7(6Н)-дион) и са го описали [виж Японска патентна публикация No.20277/1991 и J.Antibiotics, 44,723-728 (1991)].

След това настоящите изобретатели създадоха индолопиролокарбазолови съединения имащи отлична антитуморна активност, чрез химична модификация на ВЕ13793С и ги описаха (вж. PCT/W091/18003).

За да се съ.здадат съединения имащи още по-висока антитуморна активност чрез химична модификация на порано описани индолопиролокарбазолови антитуморни съединения, настоящите изобретатели синтезираха много индолопиролокарбазолоВи производни проучвайки тяхната антитуморна активност и като резултат сега откриха че серия от съединения описана със следната обща формула са ноВи съединения притежаващи максимално отлична антитуморна активност.

Така това изобретение осигурява индолопиролокарбазолови производни описани със следната обща формула и техните фармацевтично приемливи соли.

(I)

където и R^ всеки независимо един от друг представлява водороден атом, нисша алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкипилова група, арилова група, аралкилова група, или хстсроцикличпа група (нисшата алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкипилова група, арилова група, аралкилова група, и хстсроцикличпа група могат да имат от 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща сс от карбоксилови групи, карбамоилови групи, сулфо групи, амино групи, циано групи, моно-нисши алкиламинови групи, ди-нисши алкиламинови групи, хироксилови групи и халогенни атоми) или група е формула Y-R^, където Y представлява карбонилова група, тиокарбонилова група или сулфопилоВа група, a R-⁵ представлява водороден атом, нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилоВа група, нисша алкокси група, хидразиноВа група, аминоВа група, ариламипоВа група. карбамоилоВа група или хетсроциклична група (нисша алкилоВа група, циклоалкилоВа група, циклоалкилалкилова група, арилоВа група, аралкилоВа група и хстсроцикличната група може да има 1 до 4 заместители избрани от групата състояща се от халогенни атоми, по избор защитени хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилни групи, цнано групи и нисши алкоксикарбонилоВи групи, а амино групата и карбамоилоВата група могат да бъдат моно субституирани е нисша алкилова група(и) по заместени със субституент(и) избрани от и л и д и желание грунат а

Включваща халогенни атоми, хидроксилни групи, амино групи.

карбоксилни групи, карбамоилоВи групи и нисши

алкоксикарбонилоВи групи); или

R.1 и R² β комби нация представляват нисша алкилиденоВа група (нисшата алкилиденоВа група може да има от I до 4 заместителя избрани от групата състояща се от амино групи, моно-нисши алкиламиноВи групи. ди-нисши алкиламиниВи групи, хидроксилоВи групи, карбоксилоВи групи и сулфонилоВи групи); или

R1 и R² комбинирани заедно е азотния атом образуват хетероциклична група (хстсроцикличната група може да има В пръстена си нисша алкилоВа група(и) по желание заместена е група(и) избрани от групата състояща се от амино групи, хидроксилни групи, карбоксилни групи и сулфо групи).

G предстаВлява пентозна или хексозна група и

X¹ и X² Всеки независимо един от друг предстаВляВат Водороден атом, халогенен атом, амино група, моно-нисша алкилоВа амино група, ди-нисша алкиламоноВа група, хидроксилоВа група, нисша алкокси група, аралкокси група, карбоксилна група, нисша алкокси карбонилоВа група или нисша алкилова група.

Терминът нисш използван в настоящото изобретение означава че броят на въглеродните атоми на групата или съединението към което се прилага този термин е 6 или помалко, за предпочитане 4 или по-малко.

Нисша алкилоВа група представляВа алкилоВа група е праВа или разклонена Верига е 1 до 6 Въглеродни атома, като например метилоВа група, етилоВа група, пропилоВа група. изопропилоВа група. бутилоВа група, изобутилоВа група, секбутилоВа група, терц-бутилоВа група, пентилоВа група, изопептилова група, неопснтилоВа група, хексилова група и т.н.

Нисша алкенилоВа група ВключВа алкснилоВа група е праВа или разклонена Верига имаща 3 до 6 Въглеродни атома, като например пропенилоВа група, 2-бутенилоВа група, 3бутенилова група, З-пентилоВа група, 4-хсксснилоВа група и т.н.

Нисша алкинилова група може да бъде алкинилоВа група е праВа или разклонена Верига имаща 3 до 6 Въглеродни атома, като например пропинилоВа група, 2-бутинилоВа група. 3бутинилоВа група, З-пентилоВа група, 4-хексинилоВа група и т.н.

Циклоалкиловата група Включва 3 до 6-членна циклоалкилоВа група, като например циклопропилоВа група, циклобутилова група, циклопснтилоВа група, циклохексилоВа група и т.н.

ЦиклоалкилоВата нисша алкилоВа група озпачаВа алкилоВа група субституирана с циклоалкилоВа група, където циклоалкилоВата и нисшата алкилова части имат горните значения, като примери за това са циклопропилметилоВа група, циклобутилметилова група, циклопентилметилоВа група, циклохексилметилова група, 1-циклопропилетилоВа група, 2-циклопропилетилоВа група, 1 -циклобутилстилоВа група, 2-циклобутилстилова група, 1 -циклопентилстилоВа група, 2-циклопентилетилоВа група, 1-циклохексилетилоВа група, 3-циклохсксилпропилова група, 3циклопептилпропилоВа група, 4-циклохексилбутилоВа група. 4-циклопентилбутилова група и т.н., и за предпочитане циклоалкилалкилоВата група има 4 до 10 Въглеродни атома общо.

Лриловата група може да бъде моноциклична или полициклична, арилоВите групи имащи 6 до 12 Въглеродни

атома могат да бъдат споменавани като фенилоВа група, нафтилова група и тетрахидронафтилоВа група.

АралкилоВата група означава нисша алкилоВа група субституирана с арилоВа група, където арилоВата и нисшата алкилоВа части имат горните значения, а аралкилоВите групи имащи 7 до 15 Въглеродни атома могат да бъдат споменавани като, например, бензилоВа група, фенетилоВа група, фенилпропилоВа група, фенилбутилоВа група, фенилпентилова група, нафтиметилоВа група и нафтиетилоВа група.

Хетероцикличната група ВключВа 5 или 6 членна хетероциклична група съдържаща 1 до 4 хетеро атома избрани от групата състояща се от азотни атоми, кислородни атоми и серни атоми и тук могат да бъдат споменавани ароматни хетероциклични групи като например пиролилоВа група, фурилоВа група, тиенилоВа група, оксазолилоВа група, изоксазолилоВа група, тиазолилоВа група, изотиазолилоВа група, имидазолилоВа група, пиразолилоВа група, оксадиазолилоВа група, тиадиазолилоВа група, триазолилоВа група, тетразолилоВа група, фуразинилоВа група, пиридилоВа група, пиридазинилоВа група, пиримидинилоВа група, пиразинилоВа група и триазинилоВа група; и неароматни хетероциклични група такива като например дихидротиенилоВа група, тетрахидротиенилоВа група, пиролинолоВа група, пиролидинилоВа група, имидазолидинилоВа група, имидазолинилоВа група, пиперидинолоВа група, пиперазинилоВа група, оксазолинилоВа група, оксазолидинилоВа група, изоксазолинилоВа група, изоксазолидинилоВа група, триазолинилоВа група, триазолидинилоВа група, изотиазолинилоВа група, изотиазолидинилоВа група, 1,2-дитиоланилова група, 1,3дитиоланилоВа група, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолилоВа група, дихидротиопиранилоВа група, тетрахидротиопиранилоВа група, 1,4-дитианилоВа група, 1,4-дитиинилоВа група, 1,4оксатиинилоВа група и тиоморфолиноба група.

Колкото до моно-нисшите алкиламиноВи групи могат да бъдат споменати метиламинова група, етиламиноВа група, пропиламиноВа група, изопропиламиноВа група, бутиламиноВа група, пентиламинова група, хексиламиноВа група и т.н., а като ди-нисши алкиламино групи могат да бъдат споменати диметиламино група, етилмстиламино група, диетиламино група, етилпропиламино група, дипропиламино група, бутилметиламино група, дибутиламино група, бутилетиламино група, метилпентиламино група, хексилметиламино група, етилхексиламино група и т.н.

Ариламиновата група означава аминова група субституирана с арилоВа група, където ариловата част има горните значения, и като ариламинова група могат да бъдат споменати например фениламиноВа група и нафтиламиноВа групаа.

Халогенните атоми са флуорен атом, хлорен атом, бромен атом и йоден атом.

_w Като нисши алкилиденоВи групи могат да бъдат споменати алкилиденоВи групи с праВа или разклонена Верига имащи 1 до 6 Въглеродни атома, като например метиленова група, етилиденоВа група, пропилиденоВа група, изопропилиденоВа група, бутилиденоВа група, изобутилиденоВа група, секбутилиденоВа група, пентилиденоВа група, изопентилиденоВа група, неопентилиденоВа група и хексилиденова група.

Нисшата алкокси група означаВа (нисша-алкилоВа)-О-група, където нисшата алкилова има горното значение, като например метокси група, етокси група, пропокси група, изопропокси група, бутокси група, изобутокси група, секбутокси група, терц-бутокси група, пентокси група, изопентокси група, неопентокси група, хексокси група и т.н.

Нисшата алкилоксикарбонилова група означаВа (нисша алкокси)-СО-група, където нисшата алкокси част има горното значение, като например метоксикарбонилоВа група, етоксикарбонилоба група, пропилоксикарбонилоВа група, изопропилоксикарбонилоба група, бутилоксикарбонилова група, изобутилоксикарбонилова група, пентилоксикарбонилоВа група, хексилоксикарбонилоВа група и т.н.

Аралкокси групата означава нисша алкокси група субституирана с арилова група, където ариловата и нисшата алкокси части имат гореспоменатите значения, като например бензилокси група, фенетилокси група, фенилпропокси група, α-нафтилметокси група, β-нафтилметокси група, нафтилетокси група, тетрахидронафтилметокси група и т.н. Споменатите примери за защитна група в по избор субституираната хидроксилна група са алканоилови групи имащи 2 до 6 въглеродни атоми като ацетилова група, пропионилова група и бутирилова група; ароилови групи като бензоилова група; субституирани или несубституирани аралкилови групи като бензилова група и 4метоксибензилова група; групи образуващи ацетал като ацетонид; и т.н.

Пентозната група и хексозната група означават пентозна група и хексозна група хидроксилните групи на които могат да бъдат субституирани със еднакви или различни Г до 3 групи избрани от групата състояща се от водороден атом, нисши алкилови групи, нисши алкилкарбонилокси групи, нисши алкокси групи, и амино групи, или окоислени и тук могат да бъдат посочени групи извлечени от пентози, като например рибоза, арабиноза, ксилоза и 2-деоксирибоза, и групи извлечени от хексози като например алоза, глюкоза, маноза, галактоза, глюкозамин, галактозамин, 2-диоксиглюкоза, 4-О-метилглюкоза, рамноза и глюкуронова киселина.

От съединенията описани с горната формула [I], за предпочитане са

тези съединения описани със следната формула

където

Rll и R^l всяко поотделно представляват водороден атом, нисша алкилова група, нисша алкенилова група, арилова група, аралкилова група, пиролилова група, оксазолилова група, изоксазолилова група, тиазолилова група, имидазолилова група пиридилова група, пиримидилова група, оксазолинилова група, оксазолидинилова група, имидазолинилова група, имидазолидинилова група, пиролидинилова група, пиперазинилова група, тиазинилова група, тиазолидинилова група (нисша алкилова група, нисша алкенилова група, арилова група, аралкилова група и хешероциклична група имаща 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща се от карбоксилни групи, карбамоилни групи, циано групи и хидроксилни групи), или група е формула -Y-R.31 ,където Y представлява карбонилова група, тиокарбонилова група или сулфонилова група, a R31 представлява водороден атом, нисша алкилова група, арилова група (нисшата алкилова група и ариловата група могат да имат 1 до 4 субституенти избрани от групата състояща се от халогенни атоми, по избор защитни хидроксилни групи, амино групи и карбоксилни групи), амино група, хидразино група, ариламино група, нисша алкокси група, карбамоилова група, пиролилова група, оксазолилова група, изоксазолилова група, тиазолилова група, имидазолилова група, пиридилова група, пиримидинилова група, оксазолинилова група, оксазолидинилова група, имидазолинилова група, имидазолидинилова група, пиролидинилова група, пиперазинилова група, тиазинилова група или тиазолидинилова група; или

R11 и R21 В комбинация представляват нисша алкилиденова група по избор имаща карбоксилна група(и), или

R11 и R21 В комбинация с азотния атом образуВат пиролидинилова група, имидазолидинилова група, имидазолинилова група, пиперидинова група, пиперазинилова група (тези хетероциклични групи могат да имат в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание субституирана със хидроксилна група(и)),

G1 представлява група с формулата

където \6 представлява водороден атом или нисша алкилова група, а RS представлява хидроксилна група или амино група, и χΐΐ и χ21 се свързват с и^олопиролокарбазоловите пръстени на 1θ³ и

2Р^а позиция и респективно на 10^та и lima позиция, като всеки поотделно представлява халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкокси група или аралкокси група.

Предпочитани съединения по-нататък са тези описани със следната формула

I?²

(lb) където R.12 представлява водороден атом или нисша алкилоВа група, R.22 представлява водороден атом, нисша алкилова група (нисшата алкилова група може да има 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща се от карбоксилни групи, карбамоилни групи, хидроксилни групи и циано групи), арилова група, аралкилова група (аралкиловата група и ариловата група могат да имат 1 до 4 заместителя избрани от групата състояща се от хидроксилни групи и карбоксилни групи), пиридилова

група, имидазолилова група, имидазолинилоВа група, тиазолилова група, пиролидинилова група, пиперазинилова група или група с формулата -YR.32, където Y представлява карбонилоВа група, тиокарбонилова група или сулфонилоВа група, а когато Y е карбонилова група или тиокарбонилова група, R^2 представлява водороден атом, нисша алкилова група, арилова група (нисшата алкилова група и ариловата група могат да имат 1 до 4 заместителя избрани от групата състояща се от халогенни атоми, по избор защитни хидроксилни групи, амино групи и карбоксилни групи), амино група, хидразинова група, ариламинова група, нисша алкокси група, карбамоилова група, пиридилова група, пиримидилова група, имидазолинилоВа група или пиролидинилова група, а когато Y е сулфонилова група , R^2 представлява нисша алкилова група или арилова група;

или r12 _и r22 g комбинация представляват нисша алкилиденова група имаща карбоксилна група (и); или r12 _и r22 g комбинация заедно е азотния атом образуват пиролидинилова група, пиперидинова група или пиперазинилова група (тези хетероциклични групи могат да имат в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание имащи хидроксилна група(и), и

Gl, X¹¹ и χ21 имат същите значения, както тези описани в погорната формула [1а].

За предпочитане представлява

а за предпочитане χϋ и χ21 са хидроксилни групи съответно на и ЦП1а позиция от индолопиролокарбазоловия пръстен.

Съединенията от това изобретение могат да съществуват под формата на фармацевтично приемливи соли. Такива соли включват соли с неорганични киселини като например солна киселина или сярна киселина и с органични киселини като например оцетна киселина, лимонена киселина, тартаратова киселина и малинова киселина. В случай, че съединенията от това изобретение съдържат киселинна група, киселинната група може да бъде под формата на алкални метални соли като например калиева сол и натриева сол; алкалоземни метални соли като например магнезиева сол и калциева сол; и соли с органични бази като етиламинова сол и аргининова W сол.

Съединение от по-горе описаната формула [I] се получава чрез взаимодействие на съединение описано със следната формула или негови производни, където функционалните групи са защитени

или

където Y представлява водороден атом или субституирана или несубституирана нисша алкилова група, а Х^, и G са дефинирани по-горе, със съединението описано със следната обща формула или негови производни, където в случай че _и R^3 притежаВат функционална група, всяка функционална група е защитена

R¹³

Η N - N ^{(IV) 2} \

R²³ където R13 и R^3 всяко независимо едно от друго представлява водороден атом, нисша алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкинилова група, арилова група, аралкилова група или хетероциклична група (нисша алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкинилова група, арилова група, аралкилова група и хетероцикличната група, може да има 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща се от карбоксилни групи, карбамоилни групи, сулфо групи, амино групи, циано групи, моно-нисши алкиламино групи, ди-нисши алкиламино групи, хидроксилни групи и халогенни атоми) или група с формула -Y-R3, където Y представлява карбонилова група, тиокарбонилова група или сулфонилова група, a представлява водороден атом, нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилова група, нисша алкокси група, хидразинова група, аминова група, ариламинова група, карбамоилова група или хетероциклична група (нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилова група и хетероцикличната група може да има 1 до 4 заместители избрани от групата състояща се от халогенни атоми, по избор защитни хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилни групи, циано групи и нисши алкоксикарбонилови групи, а амино групата и карбамоиловата група могат да бъдат моно или дисубституирани е нисша алкилова група(и) по желание заместени със субституент(и) избрани от групата включваща халогенни атоми, хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилови групи и нисши алкоксикарбонилови групи); или

R13 _и r23 комбинирани заедно с азотния атом образуват хетероциклична група (хетероцикличната група може да има в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание заместена е група(и) избрани от групата състояща се от амино групи, хидроксилни групи, карбоксилни групи и сулфо групи); ако е необходимо премахвайки защитната група(и) съществуващи в продукта, за да се получи съединение описано със обща формула

(Ic) където R13, R^3, χΐ, χ2, g са дефинирани по-горе;

или се извършва формилиране, алкилиране, алкенилиране, алкинилиране, аралкилиране, карбамоилиране, тиокарбамоилиране, алканоилиране или сулфонилиране на амино групата

от съединението с горната формула [1с] или неговите производни, където функционалните групи са защитени, когато R13 и R^3 представляват водороден атом или кондензиране на горното съединение или неговите производни със съединение описано със следната формула или негови деривати, където функционалната група е защитена

OHC-R⁶ [V] f** където R^ представлява водороден атом или карбоксилна група, или нисша алкилова група по желание имаща 1 до 4 заместителя избрани от групата състояща се от амино групи, моно-нисши алкиламино групи, ди-нисши алкиламино групи, хидроксилни групи, карбоксилни групи и сулфо групи и ако е необходимо премахвайки защитните групи в продукта; или редуцирайки двойните връзки на съединението с горната формула [1с], когато R13 и/или R^3 съдържат двойна връзка или съединението получено чрез кондензиране на съединението [1с] и съединението [V] или техни производни, където функционалните групи са защитени и ако е необходимо премахвайки защитните групи съществуващи в продукта; и ако е необходимо превръщайки полученото съединение от формула [I] в фармацевтично приемлива сол.

Понятията алкилиране, алкенилиране, алкинилиране, аралкилиране, алканоилиране и сулфонилиране са широко коментирани и означават всички реакции за вкарване на заместители отговарящи на и R.2 β структурата на съединенията от това изобретение, като например алкилирането означава вкарване на субституирани или несубституирани алкилови групи включени в това изобретение.

Взаимодействието на съединение е формула [II] или [III] (включително производни съдържащи функционална група) със съединение с формула [IV] (включително производни, където функционалните групи са зашитени) може да бъде осъществено в съответствие с реакция известна като per se на имид или киселинен анхидрид с хидразин или хидразинов дериват и може например да се проведе в отсъствието на разтворител или в инертен разтворител, като например разтворителя Ν,Ν-диметилформамид между около 0°С и температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане в интервала от около стайна температура до около 80 °C. Използваното количество от съединението е формула [IV] спрямо съединението е формула [II] или [III] не е точно ограничено и може да варира в широки граници в зависимост от вида на съединението, реакционните условия и т.н., но обикновено е удобно да се използва съединението е формула [IV] в количество в интервал най-малко 1 мол, за w предпочитане 1 до 10 мола, по-специално 3 до 5 мола на мол от съединението е формула [II] или [III]. По-нататък, когато съединението с формула [IV] е течност при температурата на реакцията е също възможна употребата на съединението в много необикновено количество, например в интервала от 10 до 40 мола на мол от съединението с формула [II] или [III], така че да го накараме да изпълнява ролята на разтворител.

По този начин може да бъде получено съединение с горната формула [1с], където съществуващите функционални групи са съответно защитени.

Така полученото съединение е формула [1с] в случая в който R¹³ и R²³ представляват Водороден атом или техни производни, където функционалните групи са защитени (тук се има предвид съединение с формула [1с-1]) може да бъде формилирано, алкилирано, алкенилирано, алкинилирано, аралкилирано, карбамоилирано, тиокарбамоилирано, алканоилирано или сулфонилирано, за да се получи съответно съединение е формула [1с] в случай че един от заместителите r1³ _и r23 представлява група е изключение на водородния атом дефиниран за тези групи.

Формилирането на съединение е формула [1с-1] може да бъде осъществено в съответствие е метод използван при формилиране на амино група и може например да бъде осъществено чрез нагряването на съединението заедно е мравчена киселина, формамид, диметилформамид или подобен, или чрез взаимодействието му със смес от мравчена киселина и киселинен анхидрид в подходящ разтворител или без какъвто и да е разтворител или по друг начин.

Взаимодействието на съединението е формула [1с-1] е мравчена киселина, формамид, диметилформамид, се осъществява обикновено при температура в границата от 30°С до температурата на кипене на разтВорителя, но ако е необходимо може също така да бъде осъществена под или над тази температура и бремето на реакцията е обикновено от 30 мин. до 2 дни. За предпочитане реакцията се провежда в присъствието на киселинен катализатор като солна киселина или сярна киселина.

формилирането на смес от мравчена киселина с киселинен анхидрид обикновено се осъществява при сравнително ниска температура в границата от -5°С до стайна температура, но ако е необходимо може да се проведе и извън тази граница. Времето на реакцията е обикновено 10 мин. до 5 часа, но ако е необходимо може да бъде съкратено или увеличено.

Алкилиране, алкенилиране, алкинилиране и аралкилиране на съединение с формула [1с-1] може да бъде проведено в съответствие е метода известен като per se. като

например взаимодействие с алкилиращ агент, алкенилиращ агент, алкинилиращ агент или аралкилиращ агент такива като алкил халогенид, алкенил халогенид, алкинил халогенид, аралкил халогенид, алкил мезилат, алкенил мезилат, аралкил мезилат, алкил тозилат или аралкил тозилат; или метод за кондензирането му с алдехид или кетон и намаляване на получения кондензат; или подобен. В същото време редукцията може да се проведе в съответствие с метод при който се използва мравчена киселина, метал или метален хидрид или обикновена каталитична редукция с използването на паладиев карбид или подобен.

Карбамоилирането и тиокарбамоилирането на съединение с формула [1с-1] може да бъде осъществено чрез взаимодействието му с изоцианатно съединение или тиоизоцианатно съединение в отсъствие на разтворител или в съответен разтворител. Реакционната температура може да бъде в граница от -20°С до температурата на кипене на разтворителя, по-специално от около 0°С до около 50°С. Алканоилирането на съединение с формула [1с-1] може да бъде осъществено чрез взаимодействието му с киселинен халогенид или киселинен анхидрид в отсъстви на разтворител или в съответен разтворител. Реакцията може обикновено да се осъществи при температура в граница от около -5°С до температурата на кипене на разтворителя, а ако е необходимо под тази температура.

Киселинния халогенид или киселинния анхидрид се използват обикновено в малък излишък спрямо съединението с формула [1с-1], но може ако е необходимо да бъде използвано в количество под и над това и реакционното време може да бъде обикновено 30 мин. до 2 дни.

Сулфонилирането на съединението с формула [1с-1] може да бъде осъществено чрез взаимодействието му с реагент като органичен сулфонов киселинен анхидрид или органичен сулфонилов анхидрид в присъствие или отсъствие на основа. Обикновено достатъчната реакционна температура е в границата от около -10°С до около 50°С, но може ако е необходимо да бъде под и над нея, а времето на реакцията може обикновено да бъде 30 мин. до 3 дни. Реагентът като например органичния сулфонов анхидрид или органичния сулфонилов халогенид е обикновено използван в малък излишък, но може също да бъде в количество под и над това. По-нататък кондензацията на съединение с формула [1с-1] със съединение с горната формула [V] (включително производните му, където функционалните групи са защитени) е така наречената реакция с образуване на ШифоВа база и може например да се осъществи в инертен разтворител, т.е. в разтворител като тетрахидрофуран, при температура от около 0°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от стайна температура до около 50°С. Реакционното време е обикновено в границата от 30 мин. до 2 дни, но може, ако е необходимо да бъде под и над тоВа време. Използваното количество от съединението с формула [V] спрямо съединението с формула [1с-1] не е строго ограничено, но обикновено е удобно да се използва съединението с формула [V] в граница от 1 до 50 мола, по-специално от 3 до 10 мола на мол от съединението с формула [1с-1].

Хидразоновото съединение получено чрез горната реакция, може да бъде подложено на обикновена каталитична хидрогенизация използвайли паладиев карбид или подобен, за да се получи съединение с формула [I], където R.1 или R² представляват водороден атом.

В следващите процеси защитата на функционалните групи в изходните съединения и премахването на защитните групи съществуващи в получените съединения може да се осъществи, като се използват широко известни методи в химическата област.

По-нататък изолирането и пречистването на съединенията получени чрез горните реакции може да бъде осъществено посредством методи наречени per se в областта на органичен химичен синтез, като наоример утаяване, селективно екстракционни методи с разтворител, рекристализация, хроматография и т.н.

Съединение с горната формула [II] се използва като начален изходен материал в гореспоменатите процеси може да бъде получено чрез гликозидиранс па съединение описано е обща формула

х' Н Н X² (VI) където ХД и Υ са дефинирани по-горе, получена чрез процес известен като per se [ Вж. J. Chem. Soc. Perkin Transaction I. pp 2475-2480 (1990)] или негово производно, където функционалните групи са защитени.

Гликозидирането па съединение с формула [VI | или неговото производно, където функционалните групи са защитени може да бъде осъществено чрез процеса известен като per sc | вж. J. Am. Chem. Soc. 60, 2559 (1938)], като например кондензирането му е производно па пептоза или хексоза, където хидроксилните групи са защитени, т.е. 1-бромо2,3,4,6-О-тетраацетилгл1окоза, използвайки като активен агент живачен цианид, сребърен карбонат, сребърен окис или подобен, за предпочитане сребърен окис в апротонен разтворител, т.е. разтворител като бензол, толуол или метилсн хлорид при температура от около 0°С до около 100°С, за предпочитане около 80°С.

Алтернативно съединението е формула |II] може също така да се получи в съотвестВие с процеса описан в гореспоменато PCT/W091/18003.

Но-нататък съединението с формула [III] може да бъде получено чрез обработване е основа на полученото съединение е формула [II], където функционалните групи са защитени.

За предпочитане като основа се използва воден разтвор на калиева основа и третирането с тази основа обикновено се извършва при стайна температура, но в някои случаи може също да бъде осъществено при загряване до около 50°С. Неутрализацията или подкиселяването на реакционната смес може ако е необходимо да сс осъществи в присъствието па солна киселина и така е възможно утаяването на съединението с формула | Il I ] под формата на кристали. Съединенията с формула |1| описани в това изобретение имат отлична антитуморна активност, както е показано в следните фармакологични тестове като примери.

(1) Терапевтичен ефект при тумор на мишка (1’388) Терапевтичния ефект на съединенията от това изобретение при тумор на мишка (1’388) е показан в таблиците 1 и 2 'Таблица 1

Ефект на съединението от пример 2 при 1’388

Тумор	(1)	(2) Доза (мг/кг/инжекционно	(3)	(4)
MST (дни) Т/(	(%)
		0	12.3±1.06	100
		1	15.8±0.84	128
1’388		3	17.8±1.92	145
		10	>26.4±18.82	>245
		30	>42.2±24.38	>343
		100	>47.2±18.90	>384
		Таблица 2
Ефект	на	съединението от	пример 5 при 1’388
	(1)	(2)	(.3)		(4)
Тумор		Доза	MST (дни)	(%)
		(мг/кг/инжекциопно)
		0	12.3 ±0.95	100
		1	16.8±0.84	137
Р388		3	17.8±1.92	145
		10	> 26.2±10.18	>213
		30	>23.4±9.74	> 190
		100	>36.4±8.05	>296

Пояснения към таблици 1 и 2 (1) Туморна ваксинация : 10^ ракови клетки бяха интрапсритониално ваксинирани (2) Доза : След туморната ваксинация всяка доза беше интрапсритониално прилагана всеки ден от 1вия до Ютия ден.

(3) MST : означава преживяни дни (4) Т/С (%) : (MST на третираната група/MST на контролната) хЮО (5) Standard : в случаи че Т/С е по-голямо или равно на 125 изпитваното съединение се счита че има забележителен антитуморен ефект (2) Развиване на инхибиторна активност при заразени е левкемиа клетки на мишка

Метод на измерване :

ΙΟΟμΙ-ви порции от клетъчна културална среда (10%-на зародишен волски серум-съдържащ RPMI-1640 среда) съдържаща 3x10-3 миша левкемична клетка (Р388) се поставят в микроплата с 96 отвора, клетките се култивират в присъствие на 5% СО₂ при 37°С за 24 часа, 10μ1 от всеки от изпитваните разтвори съдържащи изпитваните съединения се прибавят и след това клетките се култивират отново в присъствие на 5% СО₂ при 37°С за 24 часа. 10ц1-ви порции от 0.5% Тиазоилово синьо се прибавят към културалния бульон и инкубацията сс провежда в присъствие на 5% СО2 при 37°С за 2 часа, за да се осъществи ензимната реакция. 20% натриев додецил сулфат (ПДС) се прибавя за прекратяване на реакцията, и инкубацията по-нататък сс провежда при 37⁽⁾С за 4 часа, за да се разтвори образуваното багрило и сс измерва абсорбирани то при 550 пм след което се сравнява е контролната група. Резултатите са показани в таблица 3.

Таблица 3

Разбиване на инхибиторна активност при заразени е левкемия клетки на мишка Р388

Изпитвано съединение	50%инхибиторна концентрация (ИК50, μΜ)
Съединение	от	пример 1	<0.030
Съединение	от	пример 2	0.29
С ъединснис	от	пример 3	0.065
Съединение	от	пример 4	0.096
Съединение	от	пример 5	0.28
Съединение	от	пример 6	0.059
Съединение	от	пример 7	0.091
Съединение	от	пример 8	0.30
Съединение	от	пример 9	0.028
С ъединснис	от	пример 10	0.46
С ъединснис	от	пример 11	<0.026
С ъединение	от	пример 12	0.042
С ъединение	о т	пример 13	0.22
Съединение	от	пример 14	<0.027
Съединение	от	пример 15	0.31
Съединение	от	пример 17	0.044
Съединение	от	пример 22	0.11
Съединение	о т	пример 23	<0.025
Съединение	от	пример 24	0.001
Съединение	от	пример 25	0.048
Съединение	от	пример 27	0.027
Съединение	от	пример 28	<0.029
Съединение	от	пример 29	0.005
Съединение	от	пример 30	0.003
Съединснис	от	пример 31	0.011
Съединение	от	пример 33	0.11
Съединение	от	пример 34	0.019
Съединение	от	пример 35	0.17
Съединение	от	пример 36	0.002
Съединение	от	пример 37	0.095

Както е очевидно от резултатите от горния фармакологичен тест, съединенията от това изобретение притежават отлична антитуморна активност и са полезни като антитуморни агенти за контролиране и предотвравтяване на болести, по-специално за лечение на тумори. Когато съединение от това изобретение е използвано за такива приложения то обикновено е направено като фармацевтичен препарат, състоящ се от ефективно количество от него и фармацевтично приемлив носител или разтворител.

формите за приложение па съединението от това изобретение са многообразни и тук могат да бъдат споменати орални агенти, като например таблетки, капсули, прахове, гранули или течности или стерилизирани течни парентерални агенти, такива като разтвори или суспензии, или супозитории, мехлеми или подобни.

Твърди препарати могат да бъдат получени под формата на таблетки, капсули, гранули или прахове или могат също така да бъдат получени използвайки подходящи добавки. Такива добаВки могат да бъдат често използвани добавки, които представляват захариди, като например лактоза и глюкоза; нишестета например от царевица, пшеница, ориз; мастни киселини като например стеаринова киселина; неорганични соли като магнезиев мстасиликат алуминат и безводен калциев фосфат; синтезирани ма кромолску ли като полиВинилпиролидон и полиалкиленгликол; мастни кисели соли като калциев стсарат и магнезиев стсарат; алкохоли като стеарилоВ алкохол и бензилов алкохол; синтезирани целулозни деривати като метилцелулоза.

карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза.

хидроксипропилмстилцслулоза; и още желатин, талк, зеленчукови масла, гума арабика и др.

Твърди препарати като таблетки, капсули, гранули, прахове съдържат ефективната съставка най-общо от 0.1 до 100 тегловни %, за предпочитане от 5 до 100 тегловни %.

Течните препарати сс получават под формата на суспензии, сиропи, инжекционни разтВори или капки използващи подходящи добавки, които често се употребяват В течни препарати, такива като Вода, алкохоли, масла от зеленчуци, като например соеВо масло, сусамово масло и фъстъчено масло.

Но-конкретно удобни разтворители В случаи на парентерално приложение като мускулни инжектиране. Венозно инжектиране, подкожно инжектиране са например дестилирана Вода, Водни разтвори на лидокаин хидрохлорид (за мускулно инжектиране), физиологичен разтвор. Водни разтвори на глюкоза, етанол. полиетилен гликол, течности за венозно инжектиране (Водни разтвори на лимонена киселина и натриев цитрат и т.н.). електролитни разтвори (за Венозна употреба) и т.н. и техни смесени разтворители. Тези инжекционни разтвори могат да приемат такива форми, които да разтварят самия прах или прибавените подходящи добавки по Време на употреба, като изключим случаите, когато инградиентите са разтворени предварително. Такива инжекционни разтвори съдържат обикновено 0.1 до 10 тегловни %, за предпочитане 1 до 5 тегловни % ефективна съставка.

По-нататък течният агент па суспензията, сиропа (или подобен) за орално приложение може обикновено да съдържа 0.5 до 10 тегловни % от ефективния компонент.

Предпочитаната доза на съединенията от това изобретение може да варира в зависимост от вида на това съединение, от честотата на приложението му. специфичното място на приложение, степента на заболяването, от възрастта на пациентите, от диагнозата на лекарите, от вида на тумора и т.н., но най-честата дневна доза при възрастен пациент може да бъде например в границата от 10 до 500 мг. в случай на орално приложение и в границата от 10 до 100 мг при парентерално приложение, за предпочитане венозно инжектиране.

Честотата на приложение зависи от методите на приложение и от симптомите, но е от 1 до 5 пъти дневно.

Тук също могат да бъдат приложени ритмични методи па приложение т.е. всеки втори или всеки трети ден.

Това изобретение се описва детайлно с по-долните примери, но не се ограничава от тях.

11римср A

Съединението представено е формулата

3.4г от глцкопиранозил)

12,13-дихидро-1,11-дихидрокси-13-(в-1)-5Н-индоло[2,3-а]пироло[3,4-с|карбазол

5,7(6Н)-дион се разтваря в 120мл от 10% воден разтвор на калиев хидроокис и разтвора се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционният разтвор се неутрализира с добавяне на 120мл 2N солна киселина и утаените червени кристали се филтрират, промиват е вода и изсушават до получаване на З.Ог от

съединението.

FAB-MS(m/z): 520 (М) + , 521 (М + Н) +

1H-NMR (400 MIIz, DMSO-d₆), δ (ppm): 3.42 (lll.m),

3.56-3.70 (211,m), 3.76 (lll,m), 3.95-4.10 (211,m), 4.95 (lII,d,J = 4.6Hz), 5.24 (1II,d,J = 5.411/), 5.32 (1 II,dd,J = 4.9. 5.1Hz).

7.06 (2H,dd,.1 = 7.6, 7.SIIz), 7.09 (1II,d,.1 = 8.011/.),

7.20 (1 II,d,J = 7.8Hz), 7.40 (lII,d,J = 7.811/), 8.36 (111,d,.1 = 7.611/), 8.51 (III,d,.1 = 7.611/), 10.13 (lH,s), 10.52 (lll,s), 11.11 (lH,s)

IpuMcp В

Съединението със следната формула

50ма. ребекамицин ее разтВаря В 5мл. Ν,Ν-диметилформамид. добаВя се 5мл. 2N Воден разтВор на натрисВ хидрохлорид и сместа ее разбъркВа при 80°С за 3 часа. Към реакционния разтВор се прибаВя бОмл. Вода, сместа ее изстудяВа е лед и жълтата утайка, която се получаВа се ВъзстаноВяВа е филтрация. Тя се подлага на колонна хроматография Върху силикагел (Вътрешен диаметър 1.5см, дължина 45см). колоната се промиВа е хлороформ, подлага се на елюиранс е хлороформ-тстрахидрофуран (10:1) и фракцията съдържаща желания продукт ее концентрира до сухо. Полученият жълт прах ее промиВа е хлороформ, за да ее получи 6.4мг. от исканото съединение.

Стойност RF: 0.51 (произВедено от Merck Co., Kicsel gel 6О1^?254’ промиВащ разтВоритсл: хлороформ: метанол: тетрахидрофуран: оцетна киселина = 10:1:1:0.2) FAB-MS(m/z): 571 [M+IIJ+

Hl-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 10.9 (lll,s),

9.07 (lIl,d,J = 7.8IIz), 8.92 (lH,d,J = 7.8IIz), 7.78 (2H,t,J = 7.8IIz),

7.53 (lII,d,J=7.8IIz), 7.50 (III,d,.1 = 7.8,Hz), 7.03 (111.d.J = 8.91 Iz).

3.96 (211,m), 3.87 (HI,m), 3.61 (311.s). 3.54-3.73 (311.m).

Пример 1

Съединението представено със формулата

(I)

3.51г. от 12,13-дихидро-1,11-дихидрокси-13-(р-1>глцкопирапозил)-511-индоло|2.3-а]пироло[3.4-с]карбазол-5.7(611)-дион се разтварят В 8мл. хидразинхидрат (Wako Pure Chemical Industries. Ltd.) и реакцията ее осъществява при стайна температура за два часа.

След реакцията се прибавя 18()мл. чиста вода и рн на разтвора се довежда до 5.0 е концентрирана солна киселина, сместа се охлажда достатъчно е лед и получената утайка се събира чрез филтриране, промива се е чиста вода и се изсушава под налягане за да се получи 3.51 и. от исканото съединение представено е формула (1) (добив 97%)

LAB-MS (m/z) :535 (М + П)+

Hl-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) :10.9 (III, brs), 10.4 (HI. s), 10.0 (III, s), 8.72 (III, d, J=7.8Hz), 8.54 (III. d. J=7.8Hz), 7.19 (2H, t, J=7.8IIz), 7.19 (211, t, J=7.8IIz), 7.05 (HI. d. J=9.3IIz), 7.02 (III, d, .1=7.811/), 7.00 (HI, d, J=7.8IIz). 5.42 (III. brd. J=5.8IIz), 5.35 (III, brs), 5.22 (III, brd, J=4.4Hz), 4.96 (211, brs). 4.91 (III. brd, J=5.3Hz), 4.01 (211, m). 3.73 (III, m), 3.63 (211,m). 3.39 (lH.m)

11ример 2

Съединението представено с формула 2

N=CH-СООН

(2)

3.47г. от съединението получено в пример 1 се разтваря в 20мл. Ν,Νдиметилформамид (ДМф), чрез разбъркване при стайна температура. 20мл. от разтвор съдържащ 100мг/мл. глиоксилова киселина (Sigma Co.) се прибавя на части и така се получава утайка, която се втърдява до субстанция подобна на гсл. След това се прибавят 200мл. чиста вода и реакционния разтвор се изстудява е лед. след филтриране се получава утайка, промива се с чиста вода и се изсушава при понижено налягане до получаване на 3.85г. от исканото съединение с формула 2 (добив 100%) l'AB-MS (т/х): 591 (М + П)+

С ч I-NMR (400MI Iz, DMSO-d₆), δ (ppm) :11.1 (III, brs), 10.5 (III, brs), 10.1 (III, brs), 9.01 (III, s), 8.69 (HI. d. J=7.8IIz). 8.53 (1П, d, J=7.8Hz), 7.23 (211, t, J=7.8Hz), 7.10 (III, d. .1=9.311/). 7.06 (III, d, .1=7.8), 7.04 (HI, d, J=7.8IIz), 5.44 (III, brs), 5.34 (III, brs). 5.24 (III, brs), 4.95 (III, brd, J=5.9IIz), 4.02 (211, m), 3.76 (III, m). 3.64 (211, m), 3.40 (lll,m)

IpiiMcp 3

Съединението представено с формулата

(3)

24мг. от съединението получено В пример 1, се разтварят В ().5мл. Ν,Νдиметилформамид (ДМф), чрез разбъркване при стайна температура, прибавят се 0.2мл. 15%-сн яитарен полуалдехид (Aldrich Chemical Co.) и един час по-късно сс прибавят 5мл. чиста вода. След реакцията разтворът се изстудява с лед и чрез филтриране се получава утайка, промива се с чиста вода и сс изсушава при понижено налягане до получаване на 25.3мг. от исканото съединение описано с формула 3. (добив 91%)

ГЛВ-MS (m/z) : 619 (М + П)+

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 12.1 (III, hrs). 11.0 (111. hrs). 10.4 (III, hrs), 10.0 (III, hrs), 8.69 (III. hrs). 8.68 (lH.d. .1=7.81 Iz). 8.51 (lH.d. .1=8.31 Iz), 7.19 (211, t. .1=7.81 Iz). 7.07 (III. d, .l=9.3IIz). 7.04 ( lH.d. .1=7.811/), 7.01 (III, d. .1=7.811/,), 5.43 (III. hrd. .1=5.411/). 5.33 (111. hrs). 5.22 (111, hrs). 4.93 (III, hrd, .1=4.91 Iz), 4.01 (211, m). 3.74 (III, m). 3.63 (211, m), 3.40 (III, m)

I IpiiMcp 4

Съединението описано c формулата 4

(4)

511мг. от рсбскамицин |съединението описано В J. Antibiotics 40. 668-678 (1987)] сс разтваря в Змл. хидразинхидрат (Wako Pure Chemical Industries. Ltd.) и се разтворът се оставя да престои при стайна темпаратура за 1 час. Добавя се 200мл. чиста вода и получената утайка сс събира чрез филтриране, промива с 1()0мл. чиста вода и се изсушава при понижено налягане до получаването на 497мг. от искания б-М-аминорсбскамицин описан с формула 4 (добив 95%)

ΙΑΒ-MS (m/z) : 585 (M + IIp

ΊΙ-NMR (400Mhz, I)MSO-d₆), δ (ppm), 10.64 (III. brs). 9.24 (III. d.

J = 7.8IIz), 9.07 (III, d, J = 7.8IIz), 7.70 (211, t, J = 7.81Iz), 7.45 (111. d.

.1=7.8IIz), 7.42 (III, d, J = 7.81Iz), 6.93 (III, d, J = 8.8IIz), 5.42 (III. d.

,l = 5.8IIz), 5.33 (III. t, J = 5.4IIz), 5.03 (311, brs). 3.97 (211, m). 3.84 (Ш.т), 3.59 (311, s), 3.50 ~ 3.70 (3H, m)

IpiiMep 5

Съединението предстаВено е формула 5

NH-СНО

(5)

[Процес Л]

5г. от съединението получено В пример 1 се разтВаря В бОмл. N.Nдиметилформамид, прибаВя се 1.8мл. концентрирана солна киселина, сместа се загряВа при бОоС В продължение на 4 часа. прибаВя се 0.8 мл. концентрирана солна киселина и сместа се затопля при 37оС за 16 часа. Полученото се смссВа е !л. стилоВ ацетат. и сместа се промиВа последоВатслно с 2%-ен Воден ра.зтВор на натриеВ бикарбонат и Вода и тогаВа етил ацетатния слои се дехидрира е безВоден натриеВ сулфат и се концентрира до сухо, за да се получи З.Зг. оранжеВ прах.

Гой се разтВаря В метан(А1 се подлага на колонна хроматография Върху Sephadex IЯ120 (Вътрешен диаметър Зсм. дължина 54см, елктрано е метанол) и фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, за да се получи 2413.бмг. от исканото съединение описано е формула 5, като оранжеВ прах.

[Процес В]

25.9мг. от съединението описано В пример Л се разтВарят В 0.5 мл. N.Nдиметилформамид, прибаВят се 15мг. формохидразид и сместа се нагряВа при 70оС за 2часа. Полученото се смесВа е 70мл. стилоВ ацетат и сместа се промиВа ВъВ Вода (20мл.). Етил-ацетатния слой се дехидрира е безВоден натриеВ сулфат и се концентрира до сухо, за да се получи 2б.9мг. оранжеВ прах. Той се разтВаря В метанол и се подлага на колонна хроматография върху Sephadex LI 120 (вътрешен диаметър 1.5см. дължина 48см. елюирано с метанол) и фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, за да се получи 16.3мг. от исканото съединение описано е формула 5, като оранжев прах.

RT стойност : 0.35 (произведено от Merck Co.. Kiescl gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-мстапол-тстрахидрофурап = 2:1:1)

LAB-MS (m/z) : 562 (М) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.0 (III, brs), 10.8 (III. s).

10.4 (III. s), 10.0 (III, s), 8.64 (111, d, .1 = 8.311/.), 8.47 (III, d. .1 = 8.311/.), 8.44 (III, s), 7.21 (2H, L J = 7.8IIz), 7.06 (111, d, .1 = 9.711/.). 7.05 (III, d, J = 7.8IIz), 7.02 (III, d, J = 7.8Hz), 5.43 (III, d, .1 = 5.811/.). 5.36 (III, brs), 5.22 (III, d, J = 5.4IIz), 4.92 (111, d, .1 = 5.411/), 4.02 (211, m). 3.75 (111, m), 3.62 (211, m), 3.39 (III, m)

11римср 6

Съединението описано c формулата

NH- COCH

N

H (6)

ЗОмл. оцетна киселина и 2мл. оцетен анхидрид се смесват с 510мг. от съединението получено в пример 1 и съединението се разтваря в сместа чрез загряване при 90оС. Прибавя се вода, за да се допълни сместа до ЗООмл. и реакционния продукт се адсорбира в колона Diaion НР20 (вътрешен диаметър Зсм, дължина 13.5см), след това колоната се промива с ЗООмл метанол. Метаноловия елюат се концентрира до сухо, утайката се разтваря в 50мл. метанол и разтворът се концентрира до около 5мл. Прибавят се ЮОмл. етилов ацетат, сместа се оставя да пренощува при 4оС и получената оранжева утайка се филтрира до получаване на 426мг. от исканото съединение описано с формула 6.

Rf стойност : 0.43 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 576 (М) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.7 (III, s),

10.4 (1H, brs), 10.05 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=7.8Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.20 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.0-7.06 (3H, m), 5.35-5.45 (2H, m),

5.23 (1H, brs), 4.92 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.10 (3H, s)

Пример 7

Съединението представено с формулата

(7)

72.5мг. от съединението получено в пример 1 се разтваря в смес от 8мл. тетрахидрофуран и 5мл. метанол, прибавят се 140μ1. 2Ν солна киселина и 13.2μ1. 37%-ен воден разтвор на формалдехид и сместа се разбърква при стайна температура за 2 часа и се концентрира до сухо. Полученото се разтваря в 5мл. Ν,Ν-диметилформамид, 80мг. от 10%-ен паладиев карбид и сместа се редуцират в присъствие на водород при стайна температура за 2 часа и после се филтрира на Celite. Прибавят се 80мл. етилов ацетат към получения филтрат, сместа се промива последователно с 2%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и вода и след това получения етил ацетатен слой се дехидрира и се концентрира до сухо, до получаването на 28.8мг. оранжев прах. Той се арзтваря в малко количество метанол и разтворът се подлага на колонна хроматография на Sephadex LH-20 (вътрешен диаметър 1.5см, дължина 90см, елюиране е метанол) до получаване на 17.1 мг. от исканото съединение представено с формула 7, като оранжев прах.

Rf стойност : 0.49 (произведено от Merck Co. Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран-оцетна киселина = 20:10:10:1)

FAB-MS (m/z) : 549 (M + H) ⁺ !H-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 10.9 (1H, s), 10.4 (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.19 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 5.73 (1H, q, J = 5.4Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.7Hz), 5.35 (1H, brs), 5.22 (1H, d , J = 5.4IIz), 4.90 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.96-4.03 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.74 (3H, d, J = 5.4Hz)

Пример 8

Съединението описано е формулата

(8)

500мг. от съединението получено в пример 2 се арзтваря в бмл. Ν,Νдиметилформамид (ДМф), прибавя се 75ма. от 10%-ен паладиев карбид (Pd-C), осъществява се хидрогенизация при стайна температура за 3 часа при разбъркване. Реакционната смес се филтрира през книжен филтър В който е постаВен диатомит, за да се отдели Pd-C и 150мл. Вода се прибавят към филтрата. Сместа се довежда go ph 5 е 1N натриева основа и след това се екстрахира е етилов ацетат (200мл. х

5). Етил ацетатния слой се концентрира и след филтрация се получават кристали В количество 182.3мг. от исканото съединение представено с формула 8.

FAB-MS (m/z) : 593 (М + Н) ⁺

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 12.6 (1H, brs), 10.9 (III, s),

10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.52 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.8Hz), 6.99-7.05 (3H, m), 5.90 (1H, brs), 5.42 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.4Hz), 5.21 (1H, d, J=4.9Hz), 4.89 (1H, d, J=5.4Hz), 4.03 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.74 ( 1H, m), 3.63 (2H, m), 3.39 (1H, m)

Пример 9

Съединението описано c формулата

NHCONH 2
	.14
	>=О
	Т J	Н 1
	но	ОН.
ЛГ·	рон
	hcTSJ
	(он
	он
	ЗОмл. метанол се	прибавят към 501.7мг от съединението получено в

пример А и 501.7мг. семикарбазид хидрохлорид, прибавят се 0.325мл. триетиламин и сместа се нагрява при обратен хладник за 8 часа. След реакцията реакционния разтвор се концентрира до сухо, прибавят се ЗООмл. метил етил кетон (МЕК) и 200мл. вода, провежда се екстракция и още ЗООмл. от МЕК се прибавят към водния слой, за да се осъществи рейкстракция. МЕК слоевете се комбинират и се концентрират до сухо, прибавят се ЗООмл. метанол към утайката, за да я разтворят, разтворът се подлага на колонна хроматография на Sephadex LI I-20 (Зх28см) и елюирането се осъществява с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 461мг. от исканото съединение описано с формула (9), като червен кристалоподобен прах.

Rf стойност : 0.15 (произведено от Merck Co. Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 577 (М) ⁺

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz), 8.66 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.01-7.07 (3H, m), 6.41 (2H, brs),

5.44 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.38 (1H, brs), 5.23 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.91 (1H, brs), 4.00-4.09 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.39 (1H, m)

Пример 10

Съединението описано с формулата

(10)

4мл. метанол се прибавят кум 22мл. от съединението получено в пример А и 20мг. тиосемикарбазид и се сместа се нагрява на обратен хладник за 22 часа. Ракцинният разтвор се концентрира до сухо, утайката се разтваря в 4мл. метанол, разтворът се подлага на колонна хрматография на Sephadex LH-20 (1.8 х 35см) и се провежда елюяция е метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 10.7мг. от исканото съединение описано с формула (10)

Rf стойност : 0.29 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран- = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 594 (М + Н) ⁺ !H-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.4 (III, brs),

10.1 (1H, brs), 9.73 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.49 (1H, d,

J = 7.8Hz), 8.27 (2H, s), 7.21 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.01—7.12 (3H, m),

5.45 (1H, brs), 5.37 (III, brs), 5.24 (1H, brs), 4.91 (1H, brs),

3.97-4.10 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.40 (1H, m)

Пример 11

Съединението описано е формулата

9.5мг. от съединението получено в пример 1 се разтварят в 2мл. тетрахидрофуран (ТХф), към разтвора се прибавят ЗОмг. метансулфонов анхидрид (Aldrich Chemical Co.) и сместа се оставя да престои при стайна температура 48 часа. Реакционният разтвор се концентрира до сухо, утайката се разтваря в 2мл. метанол и се подлага на колонна хроматография на Sephadex LH-20 (1.8 х 34см) и се елюира е метанол. Фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, за да се получи 8.3мг. от исканото съединение описано е формула (11).

Rf стойност : 0.48 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 612 (М) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.5 (1H, brs),

10.4 (1H, s), 10.1 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 7.9IIz), 8.50 (1H, d,

J = 7.7Hz), 7.22 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.43 (1H, d,

J = 5.8Hz), 5.36 (1H, brs), 5.22 (1H, d, J=5.2Hz), 4.89 (1H, d,

J = 4.8Hz), 4.03 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, m)

Пример 12

Съединението описано с формулата

(12)

метанол тетрахидрофуран се прибавят към 11.7мг. от

1мл.

съединението получено в пример 1, за да се образува разтвор, прибавя се 0.1мл. пропионов анхидрид (Aldrich Chemical Co.) и сместа се разбърква при стайна температура за 4 часа. Прибавят се 2мл. вода и Змл. метанол към реакционния разтвор, сместта се оставя да престои 30 мин. и се концентрира до сухо и се прибавят Змл. метанол до образуването на разтвор. Разтворът се подлага на колонна хроматография на Sephadex LH-20 (1.8 х ЗОсм) и се елюира с метанол, фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 6.2мг. от исканото съединение описано е формула (12).

Rf стойност : 0.55 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

Bl-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.6 (III, brs),

10.4 (1H, brs), 10.0 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.47 (III, d, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 5.30-5.45 (2H, m), 5.21 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.38 (1H, m), 2.39 (2H, q, J = 9.3Hz), 1.16 (3II, t, J = 7.3Hz)

Пример 13

Съединението описано с формулата

9.9мг. от съединението получено В пример 1 се разтварят в 2мл. тетрахидрофуран, прибавят се О.Обмл. трифлуорацетатен анхидрид (Aldrich Chemical Co.) и сместа сеоставя да престои при стайна температура за 15мин. Към реакционния разтвор се прибавят 2мл. вода, сместа се концентрира до сухо, прибавят се 2мл. вода и Юмл. етилов ацетат, провежда се екстракция и получения етил ацетатен слой се концентрира до сухо. Получената субстанция се разтваря в Змл. метанол, подлага се на колонна хроматография на Sephadex LH-20 (1.8 х ЗОсм) и се елюира с метанол и фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо като се получават 9.6мг. от исканото съединение описано с формула (13)

Rf стойност : 0.53 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1) FAB-MS (m/z) : 630 (М) ⁺

4I-NMR (500MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 12.7 (1H, brs), 11.0 (1H, brs), 10.5 (1H, brs), 10.1 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.45 (1H, d, J=7.9Hz), 7.21 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.42 (III, d, J=5.8Hz), 5.35 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 4.91 (1H, d, J=5.5Hz), 4.02 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.39 (1H, m)

Пример 14

Съединението описано с формулата

(14)

4мл. метанол и 4мл. бензол се прибавят към 31.6мг. от съединението получено в пример 8 до образуването на разтвор, прибавят се 0.15мл. триметилсилилдиазометан (10%-ен хексаноВ разтвор, Tokyo Kasei Co.) и сместа се оставя да престои при стайна температура за Юмин. и се концентрира до сухо, като се получават 29.3мг. метилов естер на съединението получено в пример (8). Той се разтваря в 5мл. метанол, прибавя се О.бмл. концентрирана амонячна вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционния разтвор се концентрира до сухо, прибавят се Змл. метанол към утайката, за да се образува разтвор и разтворът се подлага на колонна хроматография на Sephadex LH-20 (1.8 х Збсм) и се елюира с метанол. Фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 16.9мг. от исканото съединение описано с формула (14).

Rf стойност : 0.22 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 592 (M + H) +

Ш-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 10.9 (1H, s), 10.4 (III, brs), 10.0 (III, brs), 8.69 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.77 (1H, brs), 7.39 (1H, brs), 7.19 (2H, t, J = 7.8Hz), 6.98-7.05 (311, m), 6.25 (1H, t, J = 3.9Hz), 5.41 (1H, d, J=5.4Hz), 5.35 (1H, brs), 5.20 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.87 (1H, d, J=5.4Hz), 4.02 (2H, m), 3.74 (III, m), 3.68-3.70 (4H, m), 3.39 (1H, m)

Пример 15

2мл. метанол се прибавят към 11мл.от съединението получено в пример А и 10мг. 2-хидразинопиридин (Aldrich Chemical Co.) до образуването на разтВор и разтворът се загрява на обратен хладник за 1.5 часа. Реакционният разтвор се концентрира до сухо, прибавят се ЗОмл. вода и 50мл. етилов ацетат, водният слой се довежда до рн 5 с 1N солна киселина, екстрахира се и полученият етил ацетатен слой се концентрира до сухо. Получения суров продукт се разтваря в 2мл. метанол, подлага се на колонна хроматография на Sephadex LH-20 (1.8 х Збсм) и се елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират go сухо, като се получават Юмг. от исканото съединение описано с формула (15).

Rf стойност : 0.46 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 612 (М + Н) +

41-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.4 (III, s), 10.0 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.48 (III, d, J = 7.8Hz), 7.95 ( 1H, d, J=4.9Hz), 7,62 (1H, t, J=7.8IIz), 7.18 (211, t, J = 7.8Hz), 7.00—7.08 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.78 (III, dd, J=4.9, 7.8Hz), 5.44 (1H, d, J=5.8Hz), 5.37 (1H, brs), 5.23 (111, d, J = 5.8Hz), 4.92 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.41 (1H, m)

Пример 16

Съединението описано c формулата

4мл. метанол се прибавят към 24мг. от съединението получено в пример

А и 4-хидразинобензоена киселина (Aldrich Chemical Co.) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворът се подлага иа колонна хроматография на Sephadex LH-20 (1.8 х 44см) и се елюира с метанол. Фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 20.9 мг. от исканото съединение описано е формула (16) под формата на червен кристалоподобен прах.

Rf стойност : 0.31 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 655 (М + Н) ⁺

4I-NMR (500MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (1H, s), 10.5 (1H, brs), 10.1 (1H, brs), 9.11 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.18 (2H, t , J = 7.6Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 6.84 (2H, d, J= 8.3Hz), 5.20-5.60 (3H, brs), 4.96 (1H, brs), 4.03 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.41 (1H, m)

Пример 17

Съединението описано е формулата

(17) бмл. от 50%-ен метанол се прибавят към 26мг. от съединението получено в пример А и 38мг. оксаминов хидразин (Aldrich Chemical Co.) и сместа се разбърква при загряване от 80оС за 20 часа. Реакционния разтвор се концентрира до сухо, прибавят се 15мл. вода и 50мл. етилов ацетат, сместа се довежда до рн 2 с 1N солна киселина и се екстрахира.

Етил ацетатният слой се концентрира и чрез филтриране се получава кристална утайка в количество Юма. от желаното съединение описано е формула (17).

Rf стойност : 0.38 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OF254, промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 606 (М + Н) ⁺

ΊΙ-NMR (500MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.4 (1H, s), 11.0 (III, s), 10.4 (III, s), 10.0 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.46 (III, d, J = 7.9FIz), 8.38 (HI, s), 8.11 (1H, s), 7.21 (2H, t, J = 7.9Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.41 ( 1H, d, J = 5.8Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.8Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.03 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, m)

Пример 18

Съединението описано c формулата

(18)

26.7мг. от съединението получено в пример 1 и 5.5мг. от янтарен анхидрид се разтварят в 0.5мл. пиридин и разтворът се разбърква при стайна температура за 18 часа. Той се концентрира до сухо при понижено налягане и утайката се разтваря в малко количество от N.Nдиметилформамид и се подлага па високо ефективна течна хроматография (ВЕТХ) (Chromatolex ODS, 20 х 250мм. подвижна фаза: 20% ацетонитрил). фракциите съдържащи желания продукт се концентрират, за да се премахне ацетоиитрила, довеждат се go pl I 2 и се екстрахират с ЮОмл. етилов ацетат. Етил ацетатния слой се дехидрира е безводен натриев сулфат и се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в мстанол и се подлага па колонна хроматография на Sephadex IJI-20 (вътрешен диаметър 1.5см, дължина 90см, елюиранс с метанол) и фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се образува 9.7мг. от желаното съединение описано с формула (18) под формата на оранжев прах.

ΒΕΊΧ ; Rt, 5.Змии, (колона : Chromatolex ODS, вътрешен диамет ър 4.6мм, дължина 250мм, детекция; UV 305пт, дебит; 1мл./мин.. движеща се фаза ; 27.5% ацетонитрил : трифлуороцетна киселина = 1000:1)

FAB-MS (m/z) : 657 (M + Na) +

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.0 (III. s). 10.7 (III, brs).

10.4 (III, brs), 10.1 (111, brs), 8.64 (III, d, .1 = 7.911/). 8.47 (111. d. .1 = 7.911/), 7.19 (211, t, .1 = 7.811/). 7.01-7.07 (311, m). 5.42 (211. brs).

5.22 (III, brs), 4.92 (111, brs), 4.02 (211. m). 3.75 (HI. m), 3.63 (211.

m), 3.40 (III, m), 2.65 (211, 1. .1=7.311/). 2.52 (211. t, .1=7.311/)

IpuMcp 19

Съединението описано с формула

(19)

ЗОмг. от съединението получено В пример 1 се разтварят В 0.5мл. N.Nдимстилформамид, прибаВят сс 0.1мл. мстилоВ йодид и сместа се разбъркВа при стайна тсмпаратура за 18 часа. Тя се смссВа е 5()мл. етилоВ ацетат, сместа сс промиВа последователно с 1%-сп Воден разтвор на натриеВ бикарбонат и Вода и етилоВия ацстатсн слой се дсхидратира с бсзВодсн натриеВ сулфат и сс концентрира до сухо. Утайката се разтВаря В метанол и сс подлага на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.5 х 90 см. ел1оиранс е метанол) и фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като сс получаВат 18.0мг. от желаното съединение описано с формула (19) под формата на оранжсВ прах.

Rf стойност : 0.51 (произВедено от Merck Co.. Kiesel gel 6ОГ254. промиващ разтворител; хлороформ-мстанол-тетрахидрофуран-оцетна киселина = 20:10:10:1)

FAB-MS (m/z) : 563 (M + II) +

41-NMR (400MHz. DMSO-d₆), δ (ppm) : 10.9 (III. s). 10.3 (HI. s).

9.95 (111, s), 8.70 (III, d. ,I = 8.3IIz), 8.53 (HI. d, .1 = 8.311/), 7.18 (211. t, .1 = 7.811/), 7.00-7.06 (311, m), 5.41 (III, d. .1=5.411/). 5.34 (HI. t. .1 = 5.411/), 5.19 (III, d, .1 = 5.411/), 4.86 (HI. d. .1 = 5.411/), 4.02 (211.

m), 3.75 (III, m). 3.62 (211, m), 3.39 (III. m). 3.02 (611, s)

Пример 20

Съединението описано c формулата

(20)

82.1мг от t-бутилоксикарбонил (Вос)-глицин се разтваря В 1мл. мстилен хлорид, разтворът сс разбърква при изстудяване с лед за 15мип. прибавят се 96.7мг. дициклохсксилкарбодиимид разтворен в 1мл. мстилен хлорид и сместа сс разбърква при изстудяване с лед за 15мип. Към нея се прибавя 227.6мг. от съединението получено в пример 1. разтворено в бмл. пиридин и сместа се разбърква при стайна температура в продължение па 17 часа. Реакционният разтвор се концентрира до сухо, утайката сс разтваря в етилов ацетат. разтворът сс промива последователно с наситен физиологичен разтвор, подкислсна вода (pH 2) и вода и етил ацетатния слой сс дехидратира с безводен натриев сулфат и се концентрира до сухо. Утайката сс подлага на силикагел колонна хроматография (1.5 х 55см, слюиране с толуол : метанол = 6:1) ιι фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получава 105.2мг. от Вос производно на желаното съединение описано с формула (20), като оранжев прах. Гои се разтваря в 1.2мл. трифлуороцетна киселина и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на ЗОмин. до отстраняването на Вос групата. Реакционният разтвор се концентрира до сухо, утайката се разтваря в 15мл. вода и рП на разтвора се довежда до 7.5-8 и се екстрахира е п-бутанол. Прибавя се 40мл. вода към п-бутанолния слой (50мл.) и рП на сместа е довежда до 2 с разредена солна киселина и се концентрира до сухо. Полученият оранжев прах се разтваря в метанол и се подлага на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.5 х 38см,ел1оиранс с метанол), фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 63.7 мг. хидрохлорид на исканото съединение описано с формула (20), като оранжев прах.

ВЕГХ; Rt, 8.7мин. (колона:С11Гота1о1ех ODS, вътрешен диаметър 4.6мм, дължина 250мм, детекция; UV 305пт, дебит; 1мл./мин., движеща фаза; 20% ацепюнитрил : трифлуороцетна киселина = 1000:1 — > 70% ацетонитрил : трифлуороцетна киселина = 1000:1, ЗОмин. линеен градиент)

FAB-MS (m/z) : 592 (М + Н) ⁺

4I-NMR (хидрохлорид, 4()0MIlz, DMSO-d₆), δ (ppm) : 11.3(111, brs), 11.0 (III, brs), 10.5 (111, s), 10.1 (III, s). 8.62 (III, d, .1=8.311/.), 8.46 (HI. d, .1 = 8.311/), 8.31 (211, s), 7.19 (211, t, .1 = 7.811/), 7.03-7.08 (311. m), 5.46 (III, brs), 5.34 (III, brs). 5.27 (III, brs). 4.91 (III. bid. .1 = 4.911/), 4.03 (211, m), 3.98 (2H, s), 3.76 (III. m), 3.64 (211, m), 3.40 (HI, m)

Пример 21

Съединението описано с формулата

(21)

4()мг. от съединението получено В пример Л се разтварят в Змл. N.Nдиемтилформамид, прибавят се 42.2мг. 1-деокси-1-хидразин-1)-сорбипюл и 0.1 мл. триетиламин и сместа се загрява на обратен хладник за 16 часа. Сместа се довежда до стайна температура, подлага се на колонна хроматография на Sephadex Id 1-20 (1.8 х 20см) и се слюира с метанол. Фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 20.0 мг. от исканото съединение представено с формула (21).

I AB-MS (m/z) : 699 (М + Н) +

ΊΙ-NMR (400MHz, I)MSO-d₆), δ (ppm): 10.91 (III, s), 10.35(111. brs),9.96 (III, brs) , 8.73 ( III, d, J = 8.9 Hz) , 8.54 (III, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (211, t, J = 8.4 Hz) , 7.00 - 7.10 ( 311, m ) , 5.76 ( III , t. J = 3.8 Ilz) , 5.42 ( III, d, J = 5.5 Hz), 5.37 ( III , b r s ) , 5.22 ( III , d, J = 5.5 Ilz ), 4.89 ( 111 , b r s ), 4.67 ( III, d, J = 3.4 Ilz ), 4.45 ( 111.

d. J = 5.1 Hz ) , 4.37 ( 111, d, J = 7.0 Ilz ) , 4.25 - 4.43 ( 211, m ).

4.00 ( 2H , m), 3.55 - 3.80 (711, m ) , 3.44 - 3.52 ( 211, m ) , 3.353.44 ( 211, m ), 3.05 - 3.20 ( 2H,m )

Пример 22

Съединението описано е формулата

100мг. от съединението получено В пример Л се разтварят в 5мл. N.Nдиметилформамид, прибавят сс ЮОмг. карбохидразид и сместа се разбърква при 80оС в продължение на 3 часа исе концентрира до сухо. Утайката се разтваря в метанол и неразтворимите вещества се отделят чрез филтриране на Ccllite. Полученият филтрат сс концентрира и утайката се разтваря в малко количество метанол. подлага се на колонна хроматография па Sephadex LI 1-20 (1.5 х 20см) и се елюира е метанол. Получените фракции съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо,като сс получават 91.2мг. от исканото съединение описано с формула (22)

RI стойност : 0.1 (произведено от Merck Co., Kicsel gel 6OF254. промиващ разтворител; хлороформ-мстанол-тетрахидрофурап = 2:1:1)

FAB-MS (m/z): 593 (M+ 11)+

ΊΙ-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.96 (III, s), 10.40 (HI, s). 10.01 (III, s). 8.95 (III, s), 8.65 (HI, d, .1=8.21 Iz), 8.50 (111, d, J=8.2IIz), 7.90 (HI, s), 7.17 (211, t, .1=6.91 Iz), 7.00-7.10 (311, m), 5.43 (III, d, J=4.11Iz), 5.38 (HI. brs), 5.20 (111, s), 4.90 (HI, s), 4.39 (2H, brs), 4.04 (211, m), 3.75 (111, m), 3.553.70 (211, m), 3.38 (III, m)

Пример 23

Съединението описано е формулата

(23)

15.0мг. от съединението получено В пример Л се разтВарят В 1мл. N.Nдиметилформамид, прибаВят се 32мг. З-хидроксибензилхидразин дихидрохлорид и 0.1 мл. 10%-ен Воден разтВор на натриеВ бикарбонат и сместа се разбъркВа при 80оС за 4 часа. Тя се смссВа с 5()мл. стилоВ ацетат, сместа се промиВа последоВателно е 0.2N солна киселина и наситен физиологичен разтВор и стилоВия ацетатен слой се дехидратира с безВодсн натриеВ сулфат и се концентрира до сухо. Утайката се разтВаря В малко количсстВо метанол. подлага се на колонна хроматография на .Sephadex LI 1-20 (1.8 х 15см) и се ел1оира е метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получаВат 15.3мг. от исканото съединение описано е формула (23)

Rf стойност : 0.22 (произВедсно от Merck Co.. Kicscl gel 601’254. промиВащ разтВоритсл; хлороформ-мстанол-тетрахидрофуран = 5:1:1)

FAB-MS (m/z) : 641 (М+ 11)+

4I-NMR (200MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.90 (III, s), 10.38 (III, s). 9.99 (III, s), 9.30 (III, s), 8.70 (III, d, J=8.1IIz), 8.53 (HI, d, J=8.5IIz), 6.86-7.22 (811.

m). 6.61 (III, dd, .1=2.2, 8.4IIz), 6.03 (III, t, J=5.1IIz), 5.43 (111, d, J=5.41 Iz).

5.35 (III, t, J=5.01 Iz), 5.22 (III, d, .1=5.41 Iz), 4.89 (111, d, .1=5.41 Iz), 4.19 (211.

d, .1=5.1 Hz), 4.00 (211, m), 3.72 (III, m), 3.53-3.70 (211, m), 3.38 (1II.ni)

I IpiiMCp 24

Съединението описано е формулата

(24)

64.6мг. от съединението получено В пример А се разтварят в 2мл. N.Nдимстилформамид, ЗОмг. 2-цианоетилхидразин и сместа сс разбърква при 90оС за 1.5 часа. Прибавят се 50мл. 0.2N солна косслина към реакционния разтвор и сместа сс екстрахира с стилов ацета (5()мл. х 2). Етиловия ацетатен слой се концентрира до сухо и утайката се разтваря в малко количество метанол, подлага сс иа колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.8 х ЗОсм) и сс слюира е метанол. Фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо, като се получават 45.0мг. от исканото съединение описано е формула (24)

Rf стойност : 0.39 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6OE254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 3:1)

ΙΑΒ-MS (m/z) : 588 (M + 11) +

ΊΙ-NMR (200MHz, DMSO-d₆). δ (ppm): 10.91 (111, s), 10.36 (III, s), 9.98 (III, s). 8.70 (III. d, J=8.4IIz), 8.53 (111, d, J=8.4Hz), 7.18 (211, t. .1=8.41 Iz). 6.957.10 (311, m), 6.15 (111, t. .1=4.21 Iz), 5.42 (111, d, .1=5.711/.), 5.34 (III. brs), 5.23 (III, d, .1=4.41 Iz). 4.91 (III. d. .1=5.31 Iz), 4.00 (211, m). 3.72 (III. m). 3.55-3.70 (211, m). 3.39 (111, m), 3.30 (211, td. .1=4.2. 6.21 Iz). 2.69 (211.1. .1=6.211/.)

IpuMcp 25

Съединението описано c формулата

(25)

1.09г. от съединението получено В пример А ее разтварят В 35мл. Ν,Νдиметилформамид - 2мл. Вода, прибавят се 455мг. 2-хидразипо-2имидазолин хидробромид и 211 мг. сода бикарбонат и сместа се разбърква при 8(юС за 2 часа и ее концентрира до сухо. Утайката ее разтваря В ЗООмл. 0.2N солна киселина и ее екстрахира е N-бутаиол (1л. х 2). БутанолоВия слои се концентрира до сухо и утайката се разтваря В малко количество метанол, подлага ее на колонна хроматография на Sephadex LII-20 (3.0 х 80см) и ее слюира е метанол. фракциите съдържащи желания продукт ее концентрират до сухо, като ее получават 650мг. от исканото съединение описано е формула (25)

Rf стойност : 0.55 (произведено от Merck Co., Kicsel gel 6OF254. промиващ разтворител; п-бутанол :оцепта киселина : Вода = 4:1:1) FAB-MS (m/z) : 603 (М +11) +

ΊΙ-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.2 (Ш, s), 10.90 (III. brs). 10.50 (HI. s), 10.14 (III, s). 9.42 (111, brs), 8.92 (III, brs). 8.62 (III, d, .1=10.611/), 8.45 (III, d, .1=9.511/), 7.22 (211, t. .1=6.51 Iz), 7.02-7.10 (311. m). 5.48 (III. d. .1=4.711/), 5.32 (211, brm), 4.94 (III, d, .1=3.51 Iz), 4.04 (211, m). 3.70-3.90 (511. m), 3.54-3.70 (211, m), 3.41 (III, m)

11римср 26

Съединението описано c формулата

Η (26)

48.3ми. от съединението получено В пример А сс разтварят В 1мл. N.Nдиметилформамид, прибавят се 14.3мг. 1-амини-4-(2хидроксиетил)пиперазин и 0.1мл. наситен воден разтвор па натриев бикарбонат и сместа сс разбърква при 8()оС за 2 часа. Тя се разпределя между 50мл. стилов ацетат и 50мл. вода, към водния слой сс прибавят 5мл. от 0.2 солна киселина и сместа сс екстрахира с N-бутанол (ЮОмл. х 2). Вутаноловия слой сс концентрира до сухо и утайката се разтваря в малко количество метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.8 х ЗОсм) и се елкшра с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като сс получават 22мг. от исканото съединение описано с формула (26)

RI стойност : 0.53 (произведено от Merck Co.. Kiesci gel бОЬ’254промиващ разтворител; п-бутанол : оцетна киселина : вода = 4:1:1)

FAB-MS (m/z) : 648 (М + Н) +

ΊΙ-NMR (400MIIz, I)MSO-d₆), δ (ppm): 10.92 (HI. s), 10.50 (211. hrs), 10.10 (III, s), 8.66 (III, d. .1=7.211/), 8.50 (HI. d, .1 = 8.911/). 7.18 (211, t, .1 = 8.911/), 7.02-7.12 (311, m), 5.46 (HI, d, .1=5.611/). 5.25-5.40 (311, brm), 4.86 (HI, d, .1=5.611/), 3.95-4.20 (411. m), 3.70-3.90 (411. m), 3.55-3.70 (411, m), 3.20-3.50 (611, m)

I IptiMcp 27

Съединението описано c формулата

(27)

24.0мг. от съединението получено В пример Л се разтварят В О.бмл. N.Nдиметилформамид, прибавят се Юмг. t-бутилкарбазинова киселина и сместа сс разбърква при 80оС за 6 часа. Тя се смесва с 5()мл. етилоВ ацетат, сместа сс промиВа послсдоВатслно с Вода (ЗОмл. х 2) и наситен физиологичен разтВор, етилоВия ацетатен слои сс дехидратира с безводен натриев сулфат и сс концентрира до сухо. Утайката се разтваря в 1мл. метанол, подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.6 х 20см) и се елюира е метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като сс получават 27.23мг. от исканото съединение описано е формула (27)

Rf стойност : 0.42 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 601’254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 4:1)

FAB-MS (m/z) : 634 (М+ 11) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-dj, δ (ppm): 10.99 (III, s). 10.42 (III. s).

10.02 (HI, s), 9.82 (111, brs), 8.65 (III, d, J = 7.7IIz), 8.49 (111. d.

J = 7.7IIz), 7.18 (211, t, J = 7.7IIz), 7.00-7.10 (311. m), 5.42 (111. brs).

5.35 (III. brs). 5.21 (III, brs), 4.90 (HI, brs), 4.02 (211, m). 3.72

m), 3.56-3.70 (211, m), 3.40 (111, m), 1.50 (911, s)

Пример 28

Съединението описано c формулата

(28) и съединението описано с формулата

(29)

177мг. от съединението получено В пример 1 се разтварят В бмл. N.Nдимстилформамид, прибаВят сс 0.68мл. алилоВ бромид и сместа се разбърква при стайна температура за 1 ден. Към сместа се прибаВят 200мл. Вода, сместа се екстрахира е стилоВ ацетат (200мл. х 3) и етиловия ацетатен слои се дехидратира с наситен физиологичен разтвор и се концентрира до сухо. Утайката сс разтваря В Змл. метанол. подлага сс на колонна хроматография на Sephadex 1,11-20 (2.5 х 40см) и се елкшра е метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 42.1мг. от исканото съединение описано е формула (28) и 67.5мг. от съединението описано е формулата (29).

Съединението описано с формула (28)

RI' стойност : 0.68 (произведено от Merck Co.. Kiescl gel 6()1^54. промиващ разтворител; хлороформ-мстанол = 2:1:)

I AB-MS (111/z) : 575 (М+ 11) +

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.90 (111, s), 10.38 (111. s). 9.98 (III, s), 8.70 (III. d, J = 9.0Hz), 8.52 (III, d, .1 = 10.211/). 7.20 (211. t, J = 7.7IIz), 6.95-7.08 (311, m). 5.92 (211, m). 5.40 (111. d. .1 = 6.411/.). 5.32 (111. m), 5.20 (211. m). 5.05 (III. d. .1=11.511/.). 4.88 (III. d. .1 = 5.811/), 4.00 (211, m), 3.67-3.78 (311. m). 3.58-3.65 (211, m). 3.35 (111, m)

Съединението описано c формулата (29)

Rf стойност : 0.75 (произведено от Merck Co.. Kiescl gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-мстанол = 2:1)

4I-NMR (400MHz, l)MSO-d₆), δ (ppm): 10.91 (111. s), 10.40 (III.

brs), 10.00 (III, brs), 8.66 (III, d, J = 9.4IIz), 8.50 (III, d. .1 = 9.411/.).

7.18 (211, t. .1=8.011/.), 7.00-7.10 (311, m), 5.90 (211, ddt, .1=6.3. 10.2.

17.0Hz), 5.42 (III, d. J = 5.3Hz), 5.33 (HI, brs), 5.23 (211. d.

J = 17.0IIz), 5.22 (III, brs), 5.04 (2H, d, J = 10.2IIz), 4.91 (111. brs).

4.02 (211, m), 3.97 (411. d, J = 6.3IIz), 3.70 (III, m). 3.51-3.66 (211, m

3.35 (111, m)

11римср 29

Съединението описано е формулата

и съединението описано е формулата

20.0мг. от съединението получено В пример 1 се разтварят в 1мл. Ν,Νдиметилформамид, прибавят се О.Змл. бензилов бромид, и сместа сс разбърква през нощта. Тя сс смесва с 40мл. стилов ацетат, сместа се промива последователно с Вода (ЗОмл. х 2) и наситен физиологичен разтвор и етиловия ацетатен слой се дехидратира с безводен натриев сулфат и сс концентрира до сухо. Утайката сс разтваря в 1мл. метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.6 х ЗОсм) и се елкшра е метанол. Фракциите съдържащи желаните продукти се концентрират до сухо, като сс получават 13.2мг. от исканото съединение описано с формула (30) и 7.2мг. от съединението описано с формула (31)

Съединението описано с формула (30)

Rf стойност : 0.44 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6()1^54. промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 3:1)

LAB-MS (m/z) : 715 (М+ 11) +

4I-NMR (200MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.85 (III, s), 10.35 (III, s).

9.96 (111, s), 8.65 (III, d, J = 8.5IIz). 8.45 (III, d, J = 9.0IIz). 7.50-7.65 (411, m), 7.10-7.40 (811, m), 6.95-7.10 (3H, m). 5.40 (III, d, .1=5.411/). 5.30 (III, brs), 5.18 (III. d, .1 = 4.911/), 4.83 (III, d, ,1 = 4.911/). 4.58 (211, s), 4.55 (211, s), 4.00 (211, m), 3.46-3.80 (311, m), 3.36 (III. m)

Съединението описано c формула (31)

Rf стойност : 0.38 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 6()1^54. промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 3:1)

LAB-MS (m/z) : 625 (M+ 11) +

4I-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.88 (III, s). 10.40 (HI, brs). 10.00 (III, brs), 8.67 (HI, d, J = 7.9IIz), 8.51 (III, d, ,1 = 7.311/.),

7.50 (211, d, ,1 = 6.911/), 7.30 (2H, t, J = 6.9IIz), 7.21 (111, t, J =6.91 Iz).

7.16 (211, 1, ,1 = 7.311/), 6.96-7.07 (311, m), 6.13 (III, t. ,1 = 5.311/). 5.42 (III, d, J = 5.9IIz), 5.21 (HI, d, ,1 = 5.311/), 4.91 (III, brs), 4.55 (HI.

brs), 4.28 (2П, d, J = 5.3IIz), 4.02 (211, m), 3.72 (III, m). 3.55-3.70 (211, m), 3.40 (III, m)

11ример 30

Съединението описано c формула

1.4мг. от съединението получено 0 пример А се разтварят в ЗОмл. N.Nдимстилформамид, прибавят сс 1г. метилов карбазинад и сместа сс разбърква при 80оС за 2 часа. Към сместа се прибавя 400мл. вода и тя сс екстрахира с етилов ацетат (5(Х)мл. х 3), полученият стил ацетатен слой се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в 5мл. метанол. подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (3.0 х 80см) и сс W елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо, като се получават 1.3г. от исканото съединение описано с формула (32)

Rf стойност : 0.18 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 4:1)

ΙΑΒ-MS (m/z) : 592 (M + II) +

4I-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.00 (III, s), 10.42 (III. brs), 10.18 (HI, s), 10.04 (III, brs), 8.64 (III, d, J = 7.6IIz), 8.47 (111. d. J = 8.3IIz), 7.20 (211, t, .1=8.311/), 7.00-7.10 (311, m). 5.42 (III. brs).

5.35 (III, brs), 5.21 (III, brs), 4.91 (HI, brs), 4.02 (211, m). 3.75 (3H. s), 3.50-3.70 (311, m). 3.40 (III, m)

I IpuMcp 31

Съединението описано е формулата

90.0мг. от съединението получено В пример А се разтварят в 1мл. N.Nдимстилформамид, 67мг. (2R,3S)-3,4-O-u3onponuAugcn-2.3,4трихидроксибутанкарбохидразид и сместа се разбърква при 80оС за 7 часа и след това при стайна температура за 3 дни. Към сместа се прибавят 50мл. вода и тя се екстрахира с етилов ацетат (50мл. х 2). Полученият стил ацетатен слой сс концентрира до сухо. Утайката се разтВаря В 3 мл. метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.8 х 25см) и се елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо, като сс получават 112мг. от исканото съединение описано с формула (33)

Rf стойност : 0.14 (произведено от Merck Co., Kiesel gel 601’254промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 4:1)

FAB-MS (m/z) : 692 (M+ 11) +

4I-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.01 (lll.s), 10.70 (III. s),

10.45 (111, s), 10.05 (III, s). 8.75 (111, d, .1=7.411/), 8.47 (HI. d. .1 = 7.411/). 7.21 (211, I. .1 = 7.411/), 7.00-7.10 (311, m). 6.26 (HI. d. .1 = 6.711/), 5.44 (III, d, .1=5.911/), 5.39 (III. hrs). 5.24 (1H. d. .1 = 5.911/), 4.93 (111, d. .1 = 5.911/), 4.31 (III, dd, .1 = 6.7. 11.9Hz). 4.22 (III, t, J = 6.7IIz), 4.10 (111, ddd, .1 = 6.7, 6.7, 11.9Hz), 4.05 (211. m). 3.91 (HI, t, .1 = 6.711/), 3.76 (III, m), 3.57-3.71 (211, m), 3.40 (III. m).

1.45 (311. s), 1.36 (311. s)

11ример 32

Съединението описано е формулата

Η¹

25.0мг. от съединението получено В пример 1 се разтварят В 5мл. безводен тетрахидрофуран, прибавят се Юмг. р-толуолсулфоноВ анхидрид и сместа сс разбъркВа при стайна температура за 1 ден.Реакционният разтвор сс концентрира до сухо и утайката се разтваря В 1мл. метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.8 х 20см) и сс слюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 12.3мг. от исканото съединение описано е формула (34)

Rf стойност : 0.49 (произведено от Merck Co.. Kicscl gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тстрахидрофуран = 3:1:1)

FAB-MS (m/z) : 688 (Μ +11) +

4I-NMR (300MHz, l)MSO-d₆), δ (ppm): 10.98 (III, s). 10.87 (III, s).

10.42 (III. s), 10.05 (III, s), 8.54 (III. d, .1 = 7.911/.), 8.38 (HI. d. .1 = 7.911/), 7.84 (211 . d, .1 = 8.711/), 7.44 ( d, .1 = 8.711/.), 7.19 (211, t. .1 = 7.911/). 7.00-7.08 (311. m), 5.43 (III, d, J =4.71 Iz), 5.35 (111. brs). 5.23 (III, d. .1=4.911/), 4.90 (III, d, .1 = 4.411/), 4.04 (211. m). 3.75 (HI. m), 3.55-3.70 (211, m), 3.40 (HI, m), 2.42 (311, s)

IpiiMcp 33

Съединението описано е формулата

(35)

20.Ома. от съединението получено в пример 1 се разтварят В 2мл. тетрахидрофуран, прибавят се 0.1мл. фснилоВ изоцианат и сместа сс разбърква при стайна температура за 2 часа. Реакционният разтвор се концентрира до сухо и утайката се разтваря В 1мл. метанол. подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.6 х ЗОсм) и сс слюира е метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като сс получават 12мг. от исканото съединение описано е формула (35)

RI стойност : 0.38 (произведено от Merck Co.. Kicsel gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

LAB-MS (m/z) : 653 (М+ 11) +

ΊΙ-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.00 (III. s). 10.40 (HI. brs), 10.10 (III, brs), 9.48 (111, s), 9.50 (1II, s), 8.67 (III. d, J = 8.3IIz).

8.50 (III, d, J = 8.3IIz), 7.48 (211, d, J = 7.8IIz), 7.27 (211, t, .1 = 7.811/),

7.20 (211, t, J = 7.8IIz), 6.95-7.10 (411, m), 5.43 (HI. d, .1=4.211/.). 5.30 (III, brs), 5.23 (III, brs), 4.95 (III, brs). 4.03 (211. m), 3.75 (HI. m).

3.58-3.70 (211, m), 3.38 (HI. m)

Пример 34

Съединението описано c формулата

15.0мг. от съединението получено в пример 1 се разтварят в 2мл. тетрахидрофуран, прибавят сс 16рл. бензоилхлорид и сместа се разбърква при стайна температура за 2 часа. Разтворителят сс отделя чрез дестилация и утайката сс разтваря в 1мл. метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex Ι,Η-20 (1.6 х 20см) и се елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като сс получават 12мг. от исканото съединение описано с формула (36)

Rf стойност : 0.57 (произведено от Merck Co.. Kiesel gel 601'254промиващ разтворител; хлороформ-метаиол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 639 (М+ 11) +

ΊΙ-NMR (200MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.35 (111. brs), 11.04 (HI.

s). 10.45 (111, brs), 10.08 (III, brs), 8.66 (III, d, J = 8IIz), 8.49 (HI. d.

.1 = 8.511/). 8.04 (211, d. .1 = 7.111/), 7.55-7.78 (311. m), 7.20 (211. t.

.1 = 8.511/). 7.00-7.15 (311. m), 5.45 (211, brs), 5.25 (HI.brs). 4.97 (HI. brs), 4.02 (211, m), 3.55-3.82 (311,m). 3.41 (III. m)

11ример 35

Съединението описано c формулата

(37)

25.0мг. от съединението получено В пример А се разтварят В 1.5мл. N.Nдиметилформамид, прибаВят сс ЗОмг. α-пиколинохидразид и сместа сс разбърква при 8()оС за 2 часа. Тя се смесва е 5()мл. етилов ацетат. сместа сс промива последователно с вода и наситен физиологичен разтвор, дехидратира сс с безводен натриев сулфат и се концентрира до сухо. Утайката сс разтваря в 1мл. метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex 1,11-20 (1.8 х 15см) и сс слюира с метанол. Фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават ЗОмг. от исканото съединение описано с формула (37)

Rf стойност : 0.58 (произведено от Merck Co., Kiesel gel бОГ'254промиващ разтворител; хлороформ-мстанол-тетрахидрофуран = 2:1:1)

LAB-MS (m/z) : 640 (M + I1) +

Ή-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.43 (HI. s). 11.02 (HI. s).

10.45 (III, s), 10.07 (III, s), 8.82 (111, d, .1=4.211/.), 8.75 (111. d. .1 = 7.311/), 8.48 (III, d, .1 = 7,811/), 8.12 (211, m). 7.75 (111. m). 7.20 (211, I. .1 = 7.011/), 7.00-7.15 (311, m), 5.45 (III, d. .1=6.311/). 5.40 (HI. brs). 5.25 (III, d, .1 = 6.311/), 4.96 (III, brs), 4.04 (211, m), 3.76 (Hl. m ). 3.55-3.72 (211, m), 3.42 (III, m)

Пример 36

Съединението описано е формулата и»- ^он

(38)

ЗО.Омг. от съединението получено В пример А се разтварят В 1мл. N.Nдимстилформамид, прибавят се 30мг. 2-хидразиноетанол и сместа се разбърква при 80оС за 2 часа. Тя се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в 1мл. метанол, подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.8 х 20см) и се елюира е метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 32мг. от исканото съединение описано с формула (38)

Rf стойност : 0.32 (произведено от Merck Co., Kicsel gel 601^;254· промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 2:1)

41-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.91 (HI. s). 10.35 (HI. brs). 9.98 (III, brs), 8.70 (III, d, .1 = 6.711/), 8.53 (III. d. .1 = 6.911/).

7.18 (211, t, .1 = 7.611/). 6.99-7.06 (311, m), 5.76 (III, t, .1=5.211/). 5.41 (III. d, .1=5.611/), 5.32 (III, brs), 5.20 (III, d, .1 = 5.211/). 4.90 (III. brs), 4.51 (III, t, .1 = 4.911/), 3.96-4.06 (211, m), 3.73 (lll.m). 3.55-3.70 (411, m). 3.39 (III, m), 3.12 (211, m)

11римср 37

Съединението описано c формулата

4().0мг. от съединението получено В пример Л се разтварят в 2мл. N.Nдиметилформамид, прибавят се 1()мг. 1-аминопиролидин хидрохлорид и ().1мл. воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се разбърква при 80оС за 2 часа. Прибавят се 40мл. вода и сместа се екстрахира с стилов ацетат (40мл. х 2). Полученият стил ацетатен слои се дехидратира с безводен натриев сулфат и сс концентрира до сухо. Утайката сс разтваря В 1мл. метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.8 х 20см) и сс слюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 1()мг. от исканото съединение описано с формула (39)

Rf стойност : О.ЗЗ (произведено от Merck Co., Kicscl gel 6()(-254. промиващ разтворител; хлороформ-мстанол = 4:1)

I AB-MS (m/z) : 589 (М + Н) +

ΊΙ-NMR (300МП/, I)MSO-d₆), δ (ppm): 10.91 (111, s). 10.35 (III, s). 9.95 (III, s), 8.78 (III. d, J =8.311/), 8.52 (III. d. .1 = 8.311/), 7.16 (211, t, .1 = 7.611/). 6.98-7.06 (311, m), 5.40 (III. d, .1 = 5.511/). 5.33 (III. t. .1 = 5.711/). 5.18 (III. d, .1=5.511/). 4.85 (III, d, .1 = 4.811/). 4.02 (211.

m). 3.74 (III, m). 3.53-3.68 (211, m). 3.30-3.42 (511, m), 1.97 (411, m)

IpuMcp 38

Съединението описано е формулата

(40)

90.Ома. от 6-бензилоксиметил-1,11-дибензилокси-12,13-дсхидро-511индоло[2,3-а]пироло|3,4-с)карбазол-4,7(611)-дион, съединение описано в PCT/W091/18003, 1.3g. сребърен окис и 550ма. от 4А молекулно сито ее суспендират в ЗОмл. безводен бензол. След загряване на обратен хладник за 20мин. Прибавя се на капки за Юмин. разтвор от 416.4мг. а-бромо-3деокси-3-азидо-2,4,6-триацетил-1)-гл1окоза в 5мл. безводен бензол. След по-нататъшно загряване на обратен хладник за 2 дни, неразтворимите частици сс филтрират използвайки Cellite. филтрата се концентрира до сухо и утайката се разтваря в 150мл. стилов ацетат. промива сс последователно с 0.2N солна киселина, вода и наситен физиологичен разтвор, дехидратира сс с безводен натриев сулфат и сс концентрира до сухо. Утайката се разтваря в 5мл. хлороформ, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI1-20 (3.0 х 80см) и се елюира с хлороформ. Фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо и утайката се пречиства чрез тънкослойна хроматография |пхексан:ацетон:тетрахидрофура11=3:1:0.1 (КГ:0.5). след това толуол:ацстон = 10:1 (КГ:0.5)| като се получават 9.2мг. от 6бензилоксимстил-1,11 -дибензилокси-12,13-дехидро- 13-(β-Ι)гл1окопиранозил)-5Н-индоло|2,3-а]пироло-[3,4-с]карбазол-5,7(6Н)-дион. 9.2мг. от полученото съединение сс разтварят в 1л. хидразин монохидрат, и разтворът сс разбърква при стайна температура за 4 часа. Гой се смесва с ЗОмл. етилов ацетат и сместа се промива последователно с 0.2Ν солна киселина, вода и наситен физиологичен разтвор, дехидратира се с безводен натриев сулфат и сс концентрира до сухо. Утайката се разтваря в 0.5мл. тетрахидрофуран - 1мл. метанол. прибавя се паладисво черно и сместа се разбърква е помощта на водородна струя при стайна температура за 3 часа. Неразтворимите частици се филтрират използвайки Cclite, към филтрата се прибавят 1.5мл. 10% хлороводород-метанол и сместа сс концентрира до сухо. Утайката сс разтваря в 0.5мл. метанол и сс подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.0 х 15см) и сс елюира с метанол. Фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо, като се получават 2.0мг. от исканото съединение описано е формула (40)

Rf стойност : 0.5 (произведено от Merck Co.. Kiescl gel бОГ’254. ^n_ бутанол:оцстна киселина:вода = 4:1:1)

FAB-MS (m/z) : 534 (M+ 11) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.80 (HI, s), 10.48 (HI. s).

10.20 (III, s), 8,79 (111, d, J = 7.91Iz), 8.52 (311, br), 8.50 (HI, d, .1=9.2IIz), 7.61 (III, d, ,1 = 6.611/), 7.16 (HI, dd, .1 = 9.2, 9.2Ilz). 7.10 (HI, dd. .1 = 9.2, 9.2Hz). 7.05 (1H, dd, .1 = 9.2, 9.211/), 7.00 (HI. dd.

.1 = 9.2, 9.2Hz), 6.42 (HI. d, .1 = 5.211/), 6.16 (HI. d, .1 = 3.911/), 5.18 (HI. br), 4.93 (HI. br), 4.40 (111, m), 4.16 (HI, in), 4.03 (111. m). 3.78 (111, m), 3.68 (III, m), 3.42 (III, m)

11римср 39

Съединението описано c формулата

(41)

ЗОмг. от съединението получено В пример А ее разтварят в 1.5мл. N.Nдиметилформамид, прибавят се 60мг. цианоацетохидразид и сместа се разбърква при 80оС за 9 часа. Тя се смесва с ЗОмл. етилов ацетат. сместа се промива последователно с вода и наситен физиологичен разтвор, етил ацетатният слой се дехидратира с безводен натриев сулфат и се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в малко количество метанол, подлага се на колонна хроматография па Sephadex LII-20 (1.5 х 15см) и се сл1оира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 27.8мг. от исканото съединение описано с формула (41)

Rl стойност : 0.53 (произведено от Merck Co.. Kicsel gel 6OF254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофуран = 3:1:0.1)

FAB-MS (m/z) : 601 (M+ 11) +

4I-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.14 (HI. s), 11.01 (HI. s).

10.42 (III, s), 10.04 (III, s), 8.65 (111, d, .1 = 7.611/). 8.47 (HI. d. .1 = 7.611/). 7.21 (211, t, .1 = 7.611/), 7.05 (311, t, .1 =7.611/), 5.41 (211, d. .1 = 4.511/). 5.19 (HI. d, .1 = 6.811/), 4.90 (III, d, .1 = 6.811/), 4.13 (211, s). 4.04 (211, hr), 3.75 (III, m), 3.64 (211, m), 3.43 (111, m)

11римср 40

Съединението описано е формулата

(42)

1г. om 12,13-дихидро-1,11-дихидрокси-13-(3-1)-гл1окопиранозил)-51 Iиндоло|2.3-а|пироло-|3,4-с|карбазол-5,7(61I)-guon се разтварят в 25мл. тетрахидрофуран прибавя се етерен разтвор на диазомстан в излиш ък, сместа сс разбърква при 4оС за цяла нощ и получената жълта утайка сс събира чрез филтриране.Тя сс разтваря в Змл. хидразин монохидрат и разтворът реагира при стайна температура за 1.5 часа. След реакцията се прибавя 200мл. чиста вода, получената утайка се събира чрез филтриране, промива сс последователно с чиста вода и метанол и сс изсушава при понижено налягане, като се получават 683.4мг от исканото съединение описано е формула (42)

ΒΕΊΧ; Rt. 1().5мин (колона : Chromatolcx ODS, вътрешен диаметър 4.6мм, дължина 250мм. детекция; UV 305пт, дебит; 1мл./мин., движеща сс фаза; метанол : вода = 6:4)

FAB-MS (m/z) : 563 (М + Н) +

Ή-NMR (300MHz, l)MSO-d₆), δ (ppm): 10.9 (III, s), 8.87 (III, d. .1 = 7.811/), 8.65 (III, d, J=7.8IIz), 7.35 (III, t, J = 7.8IIz), 7.23 (III. t. .1 = 7.811/), 7.25 (III, d, .1 = 7.811/), 7.18 (III, d, .1 = 7.811/), 6.90 (111. d. .1 = 9.311/), 5.40 (111, brs), 5.18 (HI. brs), 5.00 (211, brs). 4.90 (211. brs), 4.06 (611, s), 4.00 (211, m). 3.78 (III, m), 3.63 (211, m). 3.42 (III. m)

11ример 41

Съединението описано c формулата

N=CH-COOH

(43)

708.8мг. от исканото съединение описано е формула (43) се получаВа от 679мг. от съединението получено В пример (40) съгласно процеса описан В пример (2)

ВЕТХ; Rt, 10.9мин (колона : Chromatolex ODS. Вътрешен диаметър 4.6мм, дължина 250мм, детекция; UV ЗЮпт, дебит; 1мл./мин., дВижеща се фаза; ацепюнитрил : Вода = 2:8 —> ацетонитрил : Вода = 6:4. ЗОмин. линеен градиент)

FAB-MS (m/z) : 618 (М) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-dJ, δ (ppm): 13.5 (III. brs), 11.1 (111. s). 9.01 (III, s), 8.83 (111, d, J = 7.8IIz), 8.63 (III, d, J = 7.8IIz), 7.39(III,

t. .1 = 7.811/), 7.37 (III, t, J = 7.8IIz), 7.29 (111, d, .1 = 7.811/.). 7.22(HI.

d, .1 = 7.811/), 6.94 (111, d. J = 9.3IIz), 5.43 (111, d, .1 = 5.411/). 5.22(111.

d, J = 5.4IIz), 5.01 (III, brs), 4.93 (111, d, .1 = 5.411/.), 4.07 (611. s).4.05 (III, m), 3.96 (1II, m), 3.79 (III, m), 3.60 (211, m). 3.44 (11I. m)

I IpuMcp 42

Съединението описано е формулата

(44)

704мг. от съединението получено В пример 41 се разтварят в 10мл. Ν,Νдиметилформамид, прибавят се 60мг. 10% паладиев карбид (Pd-C) и сместа се подлага на хидрогенизация при стайна температура за 6 часа при разбъркване. Реакционната смес сс филтрира през Celite положен Върху книжен филтър, за да се отдели Pd-C, към филтрата сс прибавят 200мл. етилов ацетат и сместа сс екстрахира с 50мл. воден разтвор на натриев бикарбонат (pH 8). Водният слой се довежда go pH 2 и сс екстрахира с етилов ацетат (500мл.). Етил ацетатният слой сс екстрахира с 2%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат (70мл.). Слоят от 2%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат се концентрира при понижено налягане, адсорбира се в колона Diaion IIP 20 (вътрешен диаметър Зсм, дължина ЗОсм), промива сс с вода и след това се елктра с ЗООмл. метанол. Мстаноловият елюат сс концентрира до сухо, утайката сс разтваря в малко количество Ν,Ν-димстилформамид и разтворът сс подлага на ВЕТХ (колона : Chromatolcx ODS. вътрешен диаметър 20мм, дължина 250мм, детекция; UV ЗЮпт, дебит; 9мл./мин„ движеща се фаза; ацетонитрил : вода = 25:75). фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, утайката сс разтваря в малко количество вода, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex G-15 (вътрешен диаметър Зсм, дължина бЗсм) и сс елктра е

Вода : метанол = 9:1. фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират и охлаждат до сухо, като се получават 84.2мг. натриева сол на исканото съединение описано е формулата (44).

ВЕТХ; Rt, 8.9мин (колона : Chromatolcx ODS, вътрешен диаметър 4.6мм. дължина 250мм, детекция; UV 310пт, дебит; 1мл./мин., движеща сс «раза; ацетонитрил : вода : трифлуорооцетна киселина = 300:700:1)

FAB-MS (m/z) : 643 (M + Na) +

4I-NMR (400MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.9 (HI, hrs). 8.85 (HI. d. .1 = 7.811/), 8.63 (HI, d, .1 = 7.811/.), 7.33 (III, t, .1 = 7.811/). 7.31 (HI. t. .1 = 7.811/), 7.24 (III, d, .1 = 7.811/), 7.16 (HI, d, .1 = 7.811/), 6.89 (111. d. .1 = 9.311/), 5.63 (III, brs), 5.42 (HI, brs), 5.10 (III, brs), 4.99 (HI, brs). 4.06 (611, s), 4.02 (211, m), 3.80 (III, m), 3.67 (111, t, J = 8.811/), 3.58 (III, m), 3.42 (III, t, .1 = 8.311/), 3.34 (211, s)

I 1ример 43

Съединението описано е формулата

N=CH-COOH

(45)

23.8мг. от исканото съединение описано с формула (45) се получава от 70мг. от съединението получено в пример (4) в съответствие е процеса от пример (2)

I AB-MS (m/z) : 641 (М + П) ⁺

Ίί-NMR (400М1Г/, I)MSO-d₆), δ (ppm): 10.8 (1Н. s). 9.26 (111. d. .1 = 7.811/), 9.09 (111. d, .1 = 7.811/,). 8.94 (III, s). 7.78 (III. d. .1 = 7.81 Iz). 7.74 (HI. d, .1 = 7.811/,), 7.50 (211, t, .1=7.811/.). 6.98 (HI. d. .1 = 9.31 Iz). 5.44 (III, d, J = 5.911/,), 5.33 (111, brs), 5.09 (111, d. .1=5.411/). 3.96 (211, m), 3.85 (111, m), 3.67 (211, m), 3.59 (311, s), 3.56 (111. m)

IpuMcp 44

Съединението описано с формулата

(46)

210мг. от исканото съединение описано с формула (46) се получават от 1г. от съединението получено в пример (43) в съответствие е процеса от пример (42)

FAB-MS (m/z) : 643 (М+ 11) +

ΊΙ-NMR (500MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.7 (HI. s), 9.26 (III, d. .1 = 7.811/), 9.09 (III. d, J = 7.8IIz), 7.74 (III, d, J = 7.8Hz). 7.71 (111. d. .1 = 7.811/), 7.46 (211, 1, .1 = 7.811/). 6.93 (111, d. .1=9.211/.). 6.00 (111. brs), 5.42 (HI, brs), 5.31 (III, brs), 5.03 (III, brs). 3.96 (211, brs). 3.85 (211, s), 3.83 (111, m), 3.59 (311, s), 3.50-3.70 (311, m)

I IpiiMep 45

Съединението описано c формулата

(47)

48.2мг. от исканото съединение описано с формула (47) се получават от

51.4мг. от съединението получено в пример (4) в съответствие с процеса от пример (5)

FAB-MS (m/z) : 613 (М + Н) +

Ή-NMR (400MHz, I)MSO-d₆), δ (ppm): 10.9 (111, brs). 10.8 (III. brs), 9.20 (III, m), 9.03 (HI, m), 8.48 (III, s), 7.75 (HI. d, .1 = 7.811/).

7.70 (HI, d, .1 = 7.811/.), 7.45 (211, t, .1 = 7.811/.), 6.93 (HI. brt. ,1 = 9.311/).

5.41 (211, m), 5.04 (III, d, J=5.9IIz), 3.99 (2H, brs), 3.86 (HI. m). 3.60 (311, s). 3.52-3.67 (311, m)

IpuMep 46

Съединението описано с формулата

(48)

13мг. от исканото съединение описано с формула (48) се получава от

14.1 мг. от съединението получено в пример (4) в съответствие с процеса от пример (6)

FAB-MS (m/z) : 627 (М + Н) +

4I-NMR (500MHz, I)MSO-d₆), δ (ppm): 10.8 (211, s), 9.20 (III. m). 9.04 (III, m), 7.74 (2H, m), 7.47 (211, m), 6.93 (111, m). 5.41 (HI. m). 5.32 (111, brs), 5.04 (111, m), 3.96 (2H, brs), 3.85 (III, m), 3.58 (311. s), 3.50-3.70 (3H, m), 2.12 (311, s)

I ipuMcp 47

Съединението описано c формулата

1мл. от хидразин монохидрат се смесва с 3.2мг. от 12,13-дихидро-2.10дихидрокси-13-(р-Е>-глюкопирапозил)-511-ипдоло[2,3-а]пироло-[3,4с|карбазол-5,7(6П)-дион, сместа се разбърква при стайна температура за 2 часа. Тя се смесва е стил ацетат - 0.2N солна киселина и етил ацетатния слой сс промива последователно е вода и наситен физиологичен разтвор и сс концентрира до сухо. Утайката се разтваря в малко количество метанол. подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.0 х 5см) и се елюира е метанол. фракциите съдържащи желания продукт сс концентрират до сухо, за да се получи З.Омг. от исканото съединение описано е формула (49)

Rf стойност : 0.22 (произведено от Merck Co.. Kicsel gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол-тетрахидрофурап — 3:1:1)

FAB-MS (m/z) : 534 [М] ⁺ •ΙΊ-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.16 (III, s), 9.76 (III. s). 9.73 (III, s), 8.90 (III, d, J = 7.3IIz), 8.82 (III, d, J = 7.3IIz), 7.18 (III. d, .1=2.011/), 6.98 (III, d, J = 2.0IIz), 6.83 (2ΙΊ, dt, J = 2.0, 7.3IIz), 5.97 (III, d, .1 = 7.211/), 5.84 (III, t, .1 = 3.311/), 5.32 (III, d, .1 = 5.311/), 5.10 (111, d, .1=5.311/), 4.93 (III, d, J = 5.211/), 4.90 (211, s), 4.04-3.86 (211, m), 3.78 (III, Ill), 3.60-3.35 (311, m)

IpuMcp 48

Съединението описано е формулата

HNCHO

(50)

0.4мл. от хидразин хидрат сс смесват с 7.1 ма. от 2.10-дифлуор-12.13дихидро-13-(Р-1)-гл1окопира11озил)-511-ипдоло|2,3-а]пироло-|3.4-с|карбазол5.7(611)-дион и сместа сс разбърква при стайна температура за 40мин. Прибавят сс 1.34мл. концентрирана солна киселина и сместа се екстрахира е стилов ацетат. Стил ацетаптия слой се промива е вода и се концентрира. Утайката се разтваря в 3.7мл. ЬкМ-диметилформамид и 0.37мл. концентрирана солна киселина, разтворът сс разбърква при стайна температура цяла нощ. Гой се смесва е етилов ацетат и вода и стил ацетаптия слой се концентрира до сухо. Утайката сс разтваря в малко количество етанол. Подлага се на колонна хроматография на Sephadex IJI-20 и сс ел1оира е етанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 4.6мг. от исканото съединение описано е формула (50)

FAB-MS (m/z) : 566 |М] ⁺

Ή-NMR (400MIIz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.9 (III, s), 10.8 (III. brs). 9.07 (III, dd, .1 = 5.8, 8.8Hz), 9.01 (III, dd, .1=5.9. 8.81 Iz). 8.45 (111. s). 7.93 (III, brd, .1 = 8.81 Iz), 7.44 (111, brd, J = 8.8IIz), 7.27 (211. m), 6.28 (111, d, .I = 8.8IIz), 6.20 (III, brs), 5.42 (III, brs), 5.13 (111. brd.

.1 = 5.411/), 4.96 (III, d, .1 = 5.411/), 4.09 (Ш, brd, .1 = 7.31 Iz). 3.94 (211, m), 3.83 (III. brd, .1 = 7.31 Iz), 3.58 (III, m), 3.45 (III, m)

IpuMCp 49

Ci.cguHeiiucmo описано c формулата

(51) където Bn представлява бензилова група.

ЮОмг. от 6-бензилоксимстил-11,11-дибензилокси-12.13-guxugpo-5I Iиндоло|2,3-а|пироло-|3,4-с]карбазол-5,7(6П)-дион, 1.4г сребърен окис и 0

0.7г. 4А молекулно сито се суспендират в 40мл. безводен бензол, суспензията се загрява на обратен хладник за 20мин. и тогава се прибавя на капки за период от 1()мип. разтвор на 1-бром-2.3.5-3-О-ацстил-1)рибоза в Юмл. безводен бензол. Сместа отново се загрява па обратен W хладник за 3 часа и неразтворимите частици се филтрират използвайки

Cclitc.

филтратът се концентрира до сухо и утайката се разтваря в 10()мл. етилов ацетат, разтворът се промива последователно с 0.2N солна киселина, вода и наситен физиологичен разтвор, изсушава се е безводен натриев сулфат и се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в хлороформ, подлага се на колонна хроматография на Sephadex 141-20 (2.5 х 20см) и се слюира с хлороформ, фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, утайката се подлага на колонна хроматография на силикагел (2.5 х 25см) и се слюира с толуол-етилов ацетат (3:1) и фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо. Утайката сс подлага на по-нататъшно пречистване чрез тънкослойна хроматография (толуол-стилов ацетат =5:1 (RI’=0.6)) като се получават 20.8мг. 6-бснзилоксимстил-1.11дибснзилокси-12,13-дихидро-13-(Р-1)-рибофуранозил)-511-индоло|2.3а|пироло|3,4-с]карбазол-5,7(6Н)-дион.

20.8мг. от това съединение сс разтварят в 2мл. хидразин монохидрат и разтворът сс разбърква при стайна температура за 2 часа. Той се смесва с ЗОмл. стилов ацетат, сместа се промива последователно с 0.2N солна киселина, вода и наситен физиологичен разтвор и се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в метанол. подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.0 х 15см) и сс елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, и утайката сс пречиства чрез тънкослойна хроматография (хлороформ-метанол =10:1 (Rf=0.5)). за да се получи 2.9мг. от исканото съединение описано с формула (51)

Rf стойност : 0.5 (произведено от Merck Co., Kiescl gel 601'254. промиващ разтворител; хлороформ-метанол = 10:1)

AB-MS (m/z) : 684 |М| ⁺

4I-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.45 (III, s), 8.90 (111. d. J=0.75IIz), 8.68 (III, d, J=0.75Ilz), 7.18 (211, d, J = 0.75Hz). 7.11 (211. d, J = 0.75IIz), 7.20-7.50 (1111, m), 5.35-5.45 (511, m), 5.17 (111, d, J = 0.38IIz), 5.10 (111, d, J=0.45IIz), 4.98 (211, s). 3.90-4.00 (211. m). 3.60-3.70 (211, m)

I IpiiMcp 50

Съединението описано c формулата

JU°^h

Hl\l

ЗЗ.Оми. от съединението получено В пример А се разтварят в Змл. N.Nдиметилформамид, прибавят се 8.4мг. хидроксиацетохидразид и сместа се разбърква при 8()оС за 2 часа. Тя се концентрира до сухо и утайката се разтваря В малко количество метанол, подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.5 х 25см) и се елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо и утайката се разтваря в ЗОмл. етилов ацетат. Разтворът се промива е вода и етил ацетатния слой се изсушава с безводен натриев сулфат и се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в малко количество метанол, подлага се на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.5 х τ

15см) и се елюира с метанол. фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо, като се получават 29.0мг. от исканото съединение описано с формула (52)

FAB-MS (m/z) : 593 [М + П] ⁺

Ή-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 11.00 (III, s), 10.55 (III. s).

10.41 (111, s), 10.02 (III, s), 8.63 (III, d, J = 7.8IIz), 8.47 (III. d,

J = 7.8Hz), 7.20 (211, t, .1 = 7.8IIz), 7.04 (311, m), 5.88 (III. t. .1 = 7.04).

5.41 (HI. d, .1 = 6.21 Iz), 5.35 (III, br), 5.20 (III, d. .1 = 6.211/). 4.90 ( HI.

d. J = 6.211/), 4.16 (211, d, .1 = 5.711/), 4.03 (2H. m), 3.74 (HI, m). 3.593.68 (211, m), 3.39 (111. m)

Пример 51

Съединението описано c формулата

HN

(53)

35.Ома. от съединението получено В пример А се разтварят в 1.0мл. N.Nдимстилформамид, прибавят се 35мг. стилхидразиноВ оксалат и 0.5мл. наситен Воден разтвор на натриев бикарбонат, сместа се разбърква при 8(юС за 1 ден. Тя се концентрира до сухо и утайката се разтваря в малко количество метанол, подлага сс на колонна хроматография на Sephadex LI 1-20 (1.5 х 15см) и се слюира е метанол. Фракциите съдържащи желания продукт се концентрират до сухо като се получават 20.8мг. от исканото съединение описано е формула (53)

Rf стойност : 0.5 (произведено от Merck Co., Kicsel gel 601’254. промиващ разтворител ; хлороформ : метанол : тетрахидрофуран = 2:1:1)

FAB-MS (m/z) : 563 | M +11 ] +

4I-NMR (300MHz, DMSO-d₆), δ (ppm): 10.90 (III, s), 10.35 (111. s). 9.96 (111, s), 8.72 (111, d, .1=7.911/), 8.54 (1II. d, .1 = 7.911/). 7.17 (211. I. .1 = 7.911/), 7.03 (311, m). 5.72 (111. t, .1 = 4.811/), 5.41 (III, d. .1 = 6.311/), 5.35 (III, t, .1 = 4.011/), 5.21 (III, d, ,1 = 4.011/), 4.87 (111. d. .1 = 6.311/), 3.96-4.09 (211, m), 3.73-3.77 (III, m), 3.58-3.67 (211. m). 3.37-3.45 (HI, m), 3.07 (211, m), 1.09 (311. t, .1=7.111/)

Пример 52

50г. om съединението от пример 5 сс разтварят в разтвор па 600а. макроаол 400 на японската фармакопея разтворен в 400а. дестилирана вода за инжекции и разтворът се филтрира през филтър с големина на порите 0.2рм. за да сс отделят бактериите. 5мл.-ови порции от филтрата се наливат в измити и стерилизирани ампули в съответствие с конвенционален метод и ампулите сс затварят, за да се получи инжекция съдържаща 250мг. на ампула от съединението от пример 5.

Венозното приложение се осъществява чрез агент, т.е 5 до 10мл. от инжекцията (250 до 500мг. от съединението от пример 5) разтворени в 50()мл. инфузионен разтвор, като 5% глюкоза.

Claims (13)

1. Патентни претенции

   1. Съединение представено със следната обща формула и фармацевтично приемлива сол (I) където и 1<2 Всеки независимо един от друг представлява Водороден атом, нисша алкилоВа група, нисша алкенилова група, нисша алкинилова група, арилова група, аралкилова група, или хетероциклична група (нисшата алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкинилова група, арилова група, аралкилова група, и хетероциклич на група могат да имат от 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща се от карбоксилови групи, карбамоилови групи, сулфо групи, амино групи, циано групи, моно-нисши алкиламинови групи, ди-нисши алкиламинови групи, хироксилови групи и халогенни атоми) или група с формула -Y-R-\ където Y представлява карбонилова група, тиокарбонилова група или сулфонилова група, a R^ представлява водороден атом, нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилова група, нисша алкокси група, хидразинова група. аминова група, ариламинова група. карбамоилоВа група или хетероциклична група (нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилова група и хстероцикличната група може да има 1 до 4 заместители избрани от групата състояща сс от халогенни атоми, по избор защитени хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилни групи, циано групи и нисши алкоксикарбонилоВи групи, а амино групата и карбамоилоВата група могат да бъдат моно или дисубституирани с нисша алкилова група(и) по желание заместени със субституснт(и) избрани от групата включваща халогенни атоми, хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилови групи и нисши алкоксикарбонилоВи групи); или

   1<1 и 1<2 в комбинация представляват нисша алкилиденова група (нисшата алкилиденова група може да има от 1 до 4 заместителя избрани от групата състояща ее от амино групи, моно-нисши алкиламинови групи, ди-нисши алкиламипиви групи, хидроксилови групи, карбоксилови групи и сулфонилови групи);

   *' UAU

   RJ и 1<2 комбинирани заедно е азотния атом образуват хетероциклична група (хстероцикличната група може да има в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание заместена е група(и) избрани от групата състояща се от амино групи, хидроксилни групи, карбоксилни групи и сулфо групи).

   G представлява пентозна или хсксозна група и

   X¹ и Х2 всеки независимо един от друг представляват водороден атом, халогенен атом, амино група, моно-писша алкилова амино група, ди-нисша алкиламонова група, хидроксилова група, нисша алкокси група, аралкокси група, карбоксилна група, нисша алкокси карбонилова група или нисша алкилова група.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1 описано е формула (ю) където и R^l Всяко поотделно прсдстаВляВат Водороден атом, нисша алкилоВа група, нисша алкенилоВа група, арилоВа група, аралкилоВа група, пиролилоВа група, оксазолилоВа група, изоксазолилоВа група, тиазолилоВа група, имидазолилоВа група пиридилоВа група, пиримидилова група, оксазолинилоВа група, оксазолидипилоВа група, имидазолинилоВа група. имидазолидинилоВа група, пиролидинилоВа група, пиперазинилоВа група, тиазинилоВа група. тиазолидинилоВа група (нисша алкилова група, нисша алкенилоВа група, арилова група, аралкилоВа група и хетероциклична група имаща 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща сс от карбоксилни групи, карбамоилни групи, циапо групи и хидроксилни групи), или група е формула -Y-R·^ ,където Y представлява карбонилова група, тиокарбонилова група или сулфонилова група, a представлява водороден атом, нисша алкилова група, арилова група (нисшата алкилова група и ариловата група могат да имат 1 до 4 субституенти избрани от групата състояща се от халогенни атоми, по избор защитни хидроксилни групи, амино групи и карбоксилни групи).

   амино група, хидразино група, ариламино група, нисша алкокси група.

   карбамоилова група, пиролилоВа група. оксазолилоВа изоксазолилоВа група, тиазолилоВа група, имидазолилоВа пиридилоВа група, пиримидинилова група, оксазолинилоВа група.

   група.

   група.

   оксазолидипилоВа група, имидазолинилоВа група. имидазолидинилоВа група, пиролидинилоВа група, пиперазинилоВа група, тиазинилоВа група или тиазолидинилоВа група; или ,_вч·*·rII u в комбинация представляват нисша алкилидснова група по избор имаща карбоксилна група(и), или

   R11 и R²1 в комбш 1ация с азотния атом образуват пиролидинилова група, имидазолидинилова група, имидазолинилова група, пипсридинова група, пипсразинилова група (тези хстсроциклични групи могат да имат в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание субституирана със хидроксилна група(и)),

   G^] представлява група е формулата

   ИЛИ където R² представлява водороден атом или нисша алкилова група, a представлява хидроксилна група или амино група, и

   Х11 и X²¹ се свързват е идолопиролокарбазоловите пръстени на 1^^а и 2Р^а позиция и респективно на 1()^П1а и 11^п1а позиция, като Вески поотделно представлява халогенен атом, хидроксилна група, нисша алкокси група или аралкокси група.
3. 3. Съединение съгласно претенция 1 описано е формулата (1Ь) където R^² представлява водороден атом или нисша алкилова група.

   R²² представлява водороден атом, нисша алкилова група (нисшата алкилова група може да има 1 до 5 заместителя избрани от групата състояща сс от карбоксилпи групи, карбамоилни групи, хидроксилни групи и циано групи), арилова група, аралкилова група (аралкиловата група и ариловата група могат да имат 1 до 4 заместителя избрани от групата състояща сс от хидроксилни групи и карбоксилпи групи), пиридилова група, имидазолилова група, имидазолинилова група, тиазолилова група, пиролидинилова група, пиперазипилова група или група е формулата -Y-R-32, където Y представлява карбонилова група, тиокарбопилова група или сулфонилова група, а когато Y е карбонилова група или тиокарбопилова група, R^² представлява водороден атом, нисша алкилова група, арилова група (нисшата алкилова група и ариловата група могат да имат 1 до 4 заместителя избрани от групата състояща сс от халогенни атоми, по избор защитни хидроксилни групи, амино групи и карбоксилпи групи), амино група, хидразинова група, ариламинова група, нисша алкокси група, карбамоилова група, пиридилова група, пиримидилова група, имидазолинилова група или пиролидинилова група, а когато Y е сулфонилова група , R-^² представлява нисша алкилова група или арилова група;

   или

   Rl² и R²² в комбинация представляват нисша алкилиденова група имаща карбоксилна група(и); или

   R^² и R²² в комбинация заедно е азотния атом образуват пиролидинилова група, пиперидинова група или пиперазипилова група (тези хетероциклични групи могат да имат в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание имащи хидроксилна група(и). и οΐ,χΐι и х21 имат същите значения, както са определени в претенция

   2.
4. 4. Съединение с общата формула 111 съгласно претенция I или

   W фармацевтично приемлива сол. като фармацевтично приемлива субстанция.
5. 5. Метод за получаване на съединение е обща формула |1| съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива сол, състоящ се във Взаимодействие на съединение представено със следната формула или негово производно, където функционалните групи са защитени където Y представлява водороден атом или субституирани или несубституирапа нисша алкилова група, aXL и G имат същите значения, както в претенция 1.

   със съединението описано със следната обща формула или негови производни, където в случай че _и j<23 притежават функционална група, всяка функционална група е защитена

   Η Ν-Ν /R¹³ \

   _R23 (IV) където и всяко независимо едно от друго представлява водороден атом, нисша алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкинилова група, арилова група, аралкилова група или хетероциклична група (нисша алкилова група, нисша алкенилова група, нисша алкинилова група, арилова група, аралкилова група и хстсроцикличната група.

   може да има 1 go 5 заместителя избрани от групата състояща сс от карбоксилни групи, карбамоилпи групи, сулфо групи, амино групи, циано групи, моно-nucuiu алкиламино групи, диHUCUIU алкиламино групи, хидроксилни групи и халогенни атоми) или група е формула -Y-R³, където Y представлява карбонилова група, тиокарбонилова група или сулфонилова група, a R³ представлява водороден атом, нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилова група, нисша алкокси група, хидразинова група, аминова група, ариламинова група, карбамоилова група или хетероциклична група (нисша алкилова група, циклоалкилова група, циклоалкилалкилова група, арилова група, аралкилова група и хетероцикличната група може да има 1 до 4 заместители избрани от групата състояща се от халогенни атоми, по избор защитни хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилпи групи, циано групи и нисши алкоксикарбонилови групи, а амино групата и карбамоиловата група могат да бъдат моно или ди-субституирани с нисша алкилова група(и) по желание заместени със субституент(и) избрани от групата включваща халогенни атоми, хидроксилни групи, амино групи, карбоксилни групи, карбамоилови групи и нисши алкоксикарбонилови групи); или

   R13 и R23 комбинирани заедно е азотния атом образуват хетероциклична група (хетероцикличната група може да има в пръстена си нисша алкилова група(и) по желание заместена е група(и) избрани от групата състояща сс от амино групи, хидроксилни групи, карбоксилни групи и сулфо групи); ако е необходимо премахвайки защитната група(и) съществуващи в продукта, за да сс получи съединение описано със обща формула (lc) където Rl³, r23, Χζ χ2, G са дефинирани по-горс;

   или сс извършва формилиранс. алкилиранс, алкенилиранс, алкинилиране, аралкилирапе, карбамоилиране.

   тиокарбамоилиранс, алканоилиранс или сулфонилиранс на RB амино групата ( - N ) от съединението с горната формула 11с| или неговите производни, където функционалните групи са защитени, когато R 1 ³ и R23 представляват водороден атом или кондензиране на горното съединение или неговите производни със съединение описано със следната формула или негови деривати, където функционалната група е защитена

   OIIC-R⁶ [V] където представлява водороден атом или карбоксилиа група, или нисша алкилова група по желание имаща 1 до 4 заместителя избрани от,групата състояща се от амино групи, моно-нисши алкиламино групи, ди-нисши алкиламино групи, хидроксилни групи, карбоксилни групи и сулфо групи и ако е необходимо премахвайки защитните групи в продукта; или редуцирайки двойните връзки на съединението с горната формула |1с], когато 1<'³ и/или R2³ съдържат двойна връзка или съединението получено чрез кондензиране на съединението |1с] и съединението |V| или техни производни, където функционалните групи са защитени и ако е необходимо премахвайки защитните група(и) съществуващи В продукта; и ако е необходимо превръщайки полученото съединение от формула [I] в фармацевтично приемлива сол.
6. 6. Съединение описано със следната обща формула и негово производно, където функционалните групи са защитени където Х^, Х^ ц G имат същите значения, като В претенция

   1.
7. 7. Метод за получаване на съединение е обща формула [III] съгласно претенция 6, който сс състои в третиране е основа на съединение представено със следната обща формула или негово производно, където функционалните групи са защитени където Υ представлява водороден атом или субституирана или несубституирана нисша алкилова група и Х^, ц G имат същите значения, както В претенция 1.
8. 8. ЛекарстВено средство съдържащо съединение е обща формула |1|, съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.
9. 9. Антитуморно средство съдържащо съединение с обща формула |1|, съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.
10. 10. фармацевтично получаване включващо съединение е обща формула |1|, съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител или разтворител.
11. 11. Метод за лечение на рак, състоящ се в прилагане спрямо пациента на ефективно количество на съединението с обща формула (1|, съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива сол
12. 12. Приложение на съединение е обща формула [I], съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за контрол и предотвратяване на заболяване.
13. 13. Приложение на съединение с обща формула |1|. съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за производство на лекарства с антитуморна активност.