NO178929B - Indolopyrolkarbazol-derivater - Google Patents
Indolopyrolkarbazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178929B NO178929B NO924593A NO924593A NO178929B NO 178929 B NO178929 B NO 178929B NO 924593 A NO924593 A NO 924593A NO 924593 A NO924593 A NO 924593A NO 178929 B NO178929 B NO 178929B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- brs
- methanol
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 248
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000625 hexosyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- -1 alkenyl alkynyl Chemical group 0.000 abstract description 71
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 abstract description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 378
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FETFZHLVPOJEBR-UHFFFAOYSA-N 133805-03-5 Chemical compound N1C2=C3NC4=C(O)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(O)=CC=C2 FETFZHLVPOJEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSQFHYQBCYIAKE-UHFFFAOYSA-N J-109384 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(O)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(O)=C21 BSQFHYQBCYIAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSQFHYQBCYIAKE-RJZBGXQMSA-N O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3NC4=C(O)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(O)=C21 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3NC4=C(O)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(O)=C21 BSQFHYQBCYIAKE-RJZBGXQMSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- FIRBJEGOIRDYDQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;oxolane Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 FIRBJEGOIRDYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZWOKLWMSAILAS-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-hydrazinylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO AZWOKLWMSAILAS-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNQTGRKBYNURK-QCUUGYDUSA-N 2,10-difluoro-12,13-dihydro-12-[β-d-glucopyranosyl]-5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3NC4=CC(F)=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=C(F)C=C21 NKNQTGRKBYNURK-QCUUGYDUSA-N 0.000 description 1
- XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound NN1CCN(CCO)CC1 XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SIPFOHKENUQXOW-UHFFFAOYSA-N 6-benzyloxymethyl-1,11-dibenzyloxy-12,13-dihydro-5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione Chemical compound O=C1C(C2=C3[CH]C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=C3NC2=C2N[C]3C(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=CC3=C22)=C2C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 SIPFOHKENUQXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTSAKMSVTHDBCS-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrazine Chemical compound [NH3+]N.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WTSAKMSVTHDBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrolidin-1-amine;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1 KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1OC SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical group ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er nyttig innen feltet medisin og vedrører nye indolpyrrolkarbazol-derivater som inhiberer formering av antitumorceller og utviser en antitumoreffekt, samt fremstilling og anvendelse derav.
Innen feltet cancerkjemoterapi har mange forbindelser alle-rede fått praktisk anvendelse som antitumormiddel. Imidler-tid er deres effekt på forskjellige typer tumor ikke alltid like tilstrekkelig, og problemet med tumorcellers resistens mot disse medisiner gjør klinisk anvendelse av disse antitumormidler komplisert [se den 47. Japan Society of Cancer
General Meeting Article, s. 12 - 15 (1988)].
Under slike forhold har utvikling av nye karsinostatiske bestanddeler alltid blitt utført innen feltet cancerterapi. Spesielt er bestanddeler nødvendige som unngår resistens mot eksisterende karsinostatiske substanser og som utviser effektivitet mot slike typer cancer mot hvilke eksisterende karsinostatiske substanser ikke kan utvise tilstrekkelige effekter.
I lys av tingenes tilstand er det undersøkt en rekke mikro-bielle metabolittprodukter, og blant annet funnet ny forbindelse med antitumoraktivitet BE-13793C (12,13-dihydro-1,ll-dihydroksy-5H-indol[2,3-a]pyrrol[3,4-c]karbazol-5,7 (6H)-dion), og som vist i japansk utlegningsskrift nr. 20277/1991 og J. Antibiotics, 44, 723-728 (1991)].
Deretter har foreliggende oppfinnelse tilveiebragt indolpyrrolkarbazol-forbindelser med utmerket antitumoraktivitet ved kjemisk modifisering av BE-13793C, og vist dem (i
I den hensikt å tilveiebringe nye forbindelser med utmerket antitumoraktivitet ved kjemisk modifisering av tidligere viste indolpyrrolkarbazol-antitumorforbindelser, har foreliggende oppfinnelse fremstilt indolpyrrolkarbazol-derivater, undersøkt deres antitumoraktivitet og som et resultat funnet at en serie forbindelser, representert ved den følgende generelle formel, er nye forbindelser med ekstremt utmerket antitumoraktivitet.
Således er det i henhold til oppfinnelsen tilveiebragt indolpyrrolkarbazol-derivater representert med den følgende generelle formel (I):
samt farmasøytisk akseptabeble salter derav, hvor
R<1> og R<2> hver uavhengig betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, fenylgruppe, fenylalkylgruppe eller en pyridyl- eller imidazolinylgruppe (den lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, fenylgruppen, fenylalkylgruppen, pyridyl- eller imidazolinylgruppen kan hver ha 1 - 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av karboksylgrupper, karbamoylgrupper, cyanogrupper, hydroksylgrupper og halogenatomerj, eller er en gruppe med formelen -Y-R<3>, og hvor Y representerer en karbonylgruppe, tiokarbonylgruppe eller sulfonylgruppe, og R<3> betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, trifluormetylgruppe, fenylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydrazingruppe, aminogruppe, fenylaminogruppe, karbamoylgruppe eller pyridylgruppe (den lavere alkylgruppe, fenylgruppen og pyridylgruppen kan hver ha 1 - 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksylgrupper, vicinale hydroksylgrupper beskyttet med alkylen, aminogrupper, karboksylgrupper og cyanogrupper); eller
R<1> og R<2> er kombinert til å representere en lavere alkylidengruppe (som kan være substituert med karboksylgrupper); eller
R<1> og R<2> er kombinert med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet og danner en piperazin- eller pyrrolidingruppe (som kan være substituert med én eller flere lavere alkylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere hydroksylgrupper) ,
G representerer en heksosegruppe, og
X<1> og X<2> representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller lavere alkoksygruppe.
Betegnelsen "lavere" anvendt i foreliggende beskrivelse, betyr at antall karbonatomer i gruppen eller forbindelsen, til hvilken denne betegnelse er knyttet, er 6 eller mindre, fortrinnsvis 4 eller mindre.
Betegnelsen "lavere alkylgruppe" er en rettkjedet eller for-grenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og eksempler på slike er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en sek-butylgruppe, en tert-butylgruppe, en pentylgruppe, en iso-pentylgruppe, en neopentylgruppe, en heksylgruppe, etc.
En "lavere alkenylgruppe" innbefatter en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 3-6 karbonatomer, og eksempler på slike er en propenylgruppe, en 2-butenylgruppe, en 3-butenylgruppe, en 3-pentenylgruppe, en 4-heksenylgruppe, etc.
En "lavere alkynylgruppe" kan være en rettkjedet eller for-grenet alkynylgruppe med 3-6 karbonatomer, og eksempler på slike er en propynylgruppe, en 2-butynylgruppe, en 3-buty-nylgruppe, en 3-pentynylgruppe, en 4-heksynylgruppe, etc.
En "cykloalkylgruppe" innbefatter en 3 - 6 leddet cykloalkylgruppe, og eksempler på slike er en cyklopropylgruppe, en cyklobutylgruppe, en cyklopentylgruppe, en cyklohéksy1-gruppe, etc.
En "cykloalky1lavere alkylgruppe" betyr en gruppe som er substituert med en cykloalkylgruppe, hvor den lavere cyklo-alky 1- og lavere alkyldeler har henholdsvis de ovenfor gitte betydninger, eksempler på slike er cyklopropylmetylgruppe, en cyklobutylmetylgruppe, en cyklopentylmetylgruppe, en cyklohéksylmetylgruppe, en 1-cyklopropyletylgruppe, en 2-cyklopropyletylgruppe, en 1-cyklobutyletylgruppe, en 2-cyklobutyletylgruppe, en 1-cyklopentyletylgruppe, en 2-cyklopentyletylgruppe, en 1-cykloheksyletylgruppe, en 3-cyklohéksylpropylgruppe, en 3-cyklopentylpropylgruppe, en 4-cyklohéksylbutylgruppe, en 4-cyklopentylbutylgruppe, etc., og fortrinnsvis inneholder cykloalkylalkylgruppen totalt 4-10 karbonatomer.
"Alkylgruppen" kan være monocyklisk eller polycyklisk, og blant arylgrupper med 6-12 karbonatomer kan nevnes f.eks. en fenylgruppe, en naftylgruppe og en tetrahydronaftyl-gruppe.
Med "aralkylgruppen" menes en lavere alkylgruppe substituert med en arylgruppe, hvor henholdsvis arylgruppen og den lavere alkyldelen har de ovenfor gitte betydninger, og som aralkylgrupper med 7-15 karbonatomer kan nevnes slike som eksempelvis en benzylgruppe, en fenetylgruppe, en fenylpro-pylgruppe, en fenylbutylgruppe, en fenylpentylgruppe, en naftylmetylgruppe og en naftyletylgruppe.
En "heterocyklisk gruppe" innbefatter en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer, og det kan nevnes at aromatiske heterocykliske grupper, såsom eksempelvis en pyrrolylgruppe, en furyl-gruppe, en tienylgruppe, en oksazolylgruppe, en isoksazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en isotiazolylgruppe, en imidazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en oksadiazolylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en triazolylgruppe, en tetrazolylgruppe, en furazanylgruppe, en pyridylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe og en triazinyl-gruppe; og ikke-aromatiske heterocykliske grupper, såsom eksempelvis en dihydrotienylgruppe, en tetrahydrotienyl-gruppe, en pyrrolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en imidazolidinylgruppe, en imidazolinylgruppe, en piperidinol-gruppe, en piperazinylgruppe, en oksazolinylgruppe, en oksazolidinylgruppe, en isoksazolinylgruppe, en isoksazolidinyl-gruppe, en tiazolinylgruppe, en tiazolidinylgruppe, en iso-tiazolinylgruppe, en isotiazolidinylgruppe, en 1,2-ditiolanylgruppe, en 1,3-ditiolanylgruppe, en 1,2-ditiolyl, en 1,3-ditiolylgruppe, en dihydrotiopyranylgruppe, en tetrahydro-tiopyranylgruppe, en 1,4-ditianylgruppe, en 1,4-ditiinyl-gruppe, en 1,4-oksatiinylgruppe og en tiomorfolinylgruppe.
Som "mono-lavere alkylaminogrupper" kan eksempelvis nevnes en metylaminogruppe, en etylaminogruppe, en propylamino-gruppe, en isopropylaminogruppe, en butylaminogruppe, en pentylaminogruppe, en heksylaminogruppe, etc, og som "di-lavere alkylaminogrupper" kan eksempelvis nevnes en dimetyl-aminogruppe, en etylmetylaminogruppé, en dietylaminogruppe,• en etylpropylaminogruppe, en dipropylaminogruppe, en butyl-metylaminogruppe, en dibutylaminogruppe, en butyletylamino-gruppe, en metylpentylaminogruppe, en heksylmetylamino-gruppe, en etylheksylaminogruppe, etc.
"Arylaminogruppen" betyr en aminogruppe substituert med en arylgruppe, hvori aryldelen har de ovenfor gitte betydninger, og som arylaminogruppe kan nevnes slike som eksempelvis en fenylaminogruppe og en naftylaminogruppe.
"Halogenatomer" innbefatter et fluoratomer, et kloratom, et bromatom og et jodatom.
Som "lavere alkylidengrupper" kan nevnes rettkjedede og for-grenede alkylidengrupper med 1-6 karbonatomer, såsom eksempelvis en metylengruppe, en etylidengruppen, en propy-lidengruppe, en isopropylidengruppe, en butylidengruppe, en isobutylidengruppe, en sek-butylidengruppe, en pentyliden-gruppe, en isopentylidengruppe, en neopentylidengruppe og en heksy1idengruppe.
"Lavere alkoksygruppe" betyr en (lavere alkyl)-O-gruppe, hvori den alvere alkyldel har den ovenfor gitte betydning, og eksempler på slik er en metoksygruppe, en etoksygruppe, en isobutoksygruppe, en sek-butoksygruppe, en tertbutoksy-gruppe, en pentoksygruppe, en isopentoksygruppe, en neopen-toksygruppe, en heksoksygruppe, etc.
En "lavere alkyloksykarbonylgruppe" betyr en (lavere alkoksy)-CO-gruppe hvori den lavere alkoksydel har den ovenfor gitte betydning, og eksempler på slike er en metoksy-karbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en propyloksykarbo-nylgruppe, en isopropyloksykarbonylgruppe, en butyloksy-karbonylgruppe, en isobutyloksykarbonylgruppe, en pentyl-oksykarbonylgruppe, en heksyloksykarbonylgruppe, etc.
En "aralkoksygruppe" betyr en lavere alkoksygruppe substituert med en arylgruppe, hvori henholdsvis aryldelen og den lavere alkoksydel har de ovenfor gitte betydninger, og eksempler på slike er en benzyloksygruppe, en penetyloksy-gruppe, en penylpropoksygruppe, en a-naftylmetoksygruppe, en p<->naftylmetoksygruppe, en naftyletoksygruppe, en tetrahydro-naftylmetoskygruppe, etc.
Som eksempler på en beskyttende gruppe i en "eventuelt substituert hydroksylgruppe" kan nevnes alkanoylgrupper med 2 - 6 karbonatomer, såsom en acetylgruppe, en propionylgruppe og en butyrylgruppe; aroylgrupper, såsom en benzoylgruppe; substituerte eller usubstituerte aralkylgrupper, såsom en benzylgruppe og en 4-metoksybenzylgruppe; grupper som danner et acetal, såsom et acetonid; etc.
"Pentosegruppe" og "heksosegruppe" betyr en pentosegruppe og en heksosegruppe hvis hydroksylgrupper kan være substituert med like eller forskjellige 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, lavere alkylkarbonyloksygrupper, lavere alkoksygrupper og aminogrupper, eller oksyderte slike, og det kan eksempelvis nevnes grupper avledet fra pentose, såsom eksempelvis ribose, arabinose, xylose og 2-deoksyribose, og grupper avledet fra heksoser, såsom eksempelvis allose, glukose, mannose, galaktose, glukosamin, galaktosamin, 2-deoksyglukose, 4-0-metylglukose, rhamnose og glukoronsyre.
Foretrukne blant forbindelsene i følge den nevnte formel [I], tilveiebragt ifølge oppfinnelsen, er forbindelser representert ved den følgende formel:
hvor
R<11> og R<21> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, arylgruppe, aralkylgruppe, pyrrolylgruppe, oksazolylgruppe, isoksazolylgruppe, tiazolylgruppe, imidazolylgruppe, pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe, oksazolinylgruppe, oksazolidinylgruppe, imidazolinylgruppe, imidazolidinylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperazinylgruppe, tiazinylgruppe, tiazolidinylgruppe, (den lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, arylgruppe, aralkylgruppe og heterocykliske gruppe kan ha 1
- 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av karboksylgrupper, karbamoylgrupper, cyanogrupper og hydroksylgrupper) , eller en gruppen med formelen -Y-R<31>, og hvori Y betyr en karbonylgruppe, en tiokarbonylgruppe eller sulfonylgruppe, og R<31>, betyr et hydrogenaom, lavere alkylgruppe, arylgruppe (den lavere alkylgruppe og arylgruppe kan ha 1 - 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, eventuelt beskyttede hydroksylgrupper, aminogrupper og karboksylgrupper, aminogruppe, hydrazingruppe, arylaminogruppe, lavere alkoksygruppe, karbamoylgruppe, pyrrolylgruppe, oksazolylgruppe, isoksazolylgruppe, tiazolylgruppe, imidazolylgruppe, pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe, oksazolinylgruppe, oksazolidinylgruppe, imidazolinylgruppe, imidazolidinylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperazinylgruppe, tiazinylgruppe eller tiazolidinylgruppe; eller
R<11> og R<21> er kombinert for å representere en lavere alkylidengruppe, eventuelt med én eller flere karboksylgrupper, eller
R1<1> og R<21> er kombinert sammen med nitrogenatomet til hvilke de er knyttet til å danne en pyrroidinylgruppe, imidazolidinylgruppe, imidazolinylgruppe, piperidinogruppe eller pieprazinylgruppe, (disse heterocykliske grupper kan i ringen være substituert med én eller flere lavere alkylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere hydroksygrupper) ,
G<1> betyr en gruppe med formelen
og hvor R<7> betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<8> betyr en hydroksylgruppe eller aminogruppe, og
X<11> og X<21> binder sammen indolpyrrolkarbazolringene, henholdsvis ved 1- eller 2-stillingen og 10- eller 11-stil-1ingen, og hvor hver, uavhengig av hverandre, betyr et halogenatom, hydroksylgruppe, lavere alkoksygruppe eller aralkoksygruppe.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de representert ved den følgende formel
hvor
R<12> betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe,
R<22> betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe (den lavere alkylgruppe kan inneholde 1-5 substituenter valgt fra gruppen bestående av karboksylgrupper, karbamoylgrupper, hydroksylgrupper og cyanogrupper), arylgruppe, aralkylgruppe (arylgruppen og aralkylgruppen kan ha 1 - 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksylgrupper og karboksylgrupper) , pyridylgruppe, imidazolylgruppe, imidazolinylgruppe, tiazolylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperazinylgruppe eller en gruppe med formelen -Y-R<32>, og hvor Y betyr en karbonylgruppe, tiokarbonylgruppe eller sulfonylgruppe, og hvor Y er en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe, R<32 >betyr et hydrogenatom, lavere alkylgruppe, arylgruppe (den lavere alkylgruppe og arylgruppe kan ha l - 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, eventuelt beskyttede hydroksylgrupper, aminogrupper og karboksylgrupper) , aminogruppe, hydrazingruppe, arylaminogruppe, lavere alkoksygruppe, karbamoylgruppe, pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe, imidazolinylgruppe eller pyrrolindinylgruppe, og hvor Y er en sulfonylgruppe, R<32> betyr en lavere alkylgruppe eller arylgruppe; eller
R<12> og R<22> er kombinert til å gi en lavere alkylidengruppe med én eller flere karboksylgrupper; eller
R<12> og R<22> er kombinert sammen med nitrogenatom til hvilket de er bundet under dannelse av en pyrrolidinylgruppe, piperidingruppe eller piperazinylgruppe (disse heterocykliske grupper kan i ringen ha én eller flere lavere alkylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere hydroksylgrupper), og
G1, X<11> og X<21> har de samme betydninger som definert for formelen [la].
Fortrinnsvis er G<1> generelt
og foretrukket som X<11> og X21 er hydroksylgrupper bundet til henholdsvis 1-stillingen og 11-stillingen i indolpyrrol-karbazolringen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelse kan eksistere i form av farmasøytisk akseptable salter. Slike salter innbefatter addisjonssalter med uorganiske syrer, såsom feks saltsyre og svovelsyre, og med organiske syrer såsom feks eddiksyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre. Ytterligere i det tilfel-let forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder en syre-gruppe, kan syregruppen eksistere i form av et alkalimetall-salt, såsom feks et kaliumsalt og et natriumsalt; salter av jordalkalimetall såsom feks et magnesiumsalt og et kalsium-salt; og salter med organiske baser, såsom et etylaminsalt og et argininsalt.
En forbindelse med formel [I] ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette en forbindelse representert med den følgende formel eller et derivat derav, hvori funksjonelle grupper er beskyttet eller
hvor
Y betyr et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert lavere alkylgruppe, og X<1>, X<2> og G har de tidligere ovenfor gitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel eller et derivat derav, hvori R<13> og R23 inneholder en funksjonell gruppe, hvor hver funksjonell gruppe er beskyttet
hvor
R<1>3 og R<23> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, lavere alkynylgruppe, arylgruppe, aralkylgruppe eller heterocyklisk gruppe (den lavere alkylgruppe, lavere alkynylgruppe, lavere alkynylgruppe, arylgruppe, aralkylgruppe og heterocyklisk gruppe kan hver være substituert med 1-5 substituenter valgt fra gruppen bestående av karboksylgrupper, karbamoylgrupper, sulfogrupper, aminogrupper, cyanocrupper, mono-lavere alkylaminogrupper, di-lavere alkylaminogrupper, hydroksylgrupper og halogenatomer), eller en gruppe med formelen -Y-R<3>, og hvor Y betyr en karbonylgruppe, tiokarbonylgruppe eller fulfonylgruppe, og R<3> betyr et hydrogenatom, lavere alkylgruppe, cykloalkylgruppe, cykloalkylalkylgruppe, arylgruppe, aralkylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydrazingruppe, aminogruppe, arylaminogruppe eller karbamoylgruppe eller heterocyklisk gruppe, (den lavere alkylgruppe, cykloalkylgruppe, cykloalkylalkylgruppe, arylgruppe, aralkylgruppe og heterocyklisk gruppe kan hver være substituert med 1-4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, eventuelt beskyttende hydroksygrupper, aminogrupper, karboksylgrupper, karbamoylgrupper, cyanogrupper og lavere alkoksykarbonylgrupper, og aminogruppen og karbamoylgruppen kan hver være mono- eller di-substituert med lavere alkyl-gruppe (r) , eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, hydroksylgrupper, aminogrupper, karboksylgrupper, karbamoylgrupper og lavere alkoksykarbonylgrupper); eller
R13 og R<23> kombinert sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet under dannelse av en heterocyklisk gruppe (den heterocykliske gruppe kan være ringsubstituert med én eller flere lavere alkylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra aminogrupper, hydroksylgrupper, karboksylgrupper og sulfogrupper); og om nødvendig, fjerne den eller de beskyttende grupper som er tilstede i produktet til å gi en forbindelse med den generelle formel
hvor R13, R23, X1, X<2> og G har de ovenfor angitte betydninger, eller enten formylere, alkylere, alkenylere, alkynyl-ere, aralkylere, karbamoylere, tiokarbamoylere, alkanoylere eller sulfonylere aminogruppen
av forbindelsene
av formelen [lc] eller derivatet derav, hvori de funksjonelle grupper er beskyttet når R<13> og R23 betyr et hydrogenatom, eller kondenserer den ovenfor nevnte forbindelse eller derivat derav med en forbindelse representert med den følg-ende formel eller derivat derav, hvori en funksjonell gruppe
er beskyttet
hvor R<6> betyr et hydrogenatom eller karbamoylgruppe, eller en lavere alkylgruppe eventuelt med 1-4 substituenter valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, mono-lavere alkylaminogrupper, di-lavere alkylaminogrupper, hydroksylgrupper, karboksylgrupper og sulfogrupper,
og om nødvendig, fjerne de beskyttende grupper tilstede i produktet, eller redusere dobbeltbindinger i forbindelser med den viste formel [Ic] når R<13> og/eller R<23> inneholder en dobbeltbinding eller forbindelsene er femstilt ved kondense-ring av forbindelsen [Ic] og forbindelsen [V] eller derivatet derav hvori de funksjonelle grupper er beskyttede, og om nødvendig, fjerne de tilstedeværende beskyttende grupper i produktet, samt pm nødvendig omdanne den resulterende forbindelse med formel [I] til et farmasøytisk akseptabelt salt.
De anvendte betegnelser alkylering, alkenylering, alkynylering, aralkylering, alkanoylering og sulfonylering må tolkes vidt, og betyr alle reaksjoner for å innføre substi-tuentene tilsvarende R<1> og R<2> i strukturen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og eksempelvis betyr alkylering innføring av en substituert eller usubstituert alkylgruppe som omfattes av oppfinnelsen.
Omsetningen av en forbindelse med formel [II] eller [III] (i det etterfølgende innbefattende et derivat derav hvori en funksjonell gruppe er innført) med en forbindelse med formel [IV] (i det etterfølgende innbefattende et derivat derav hvori dens funksjonelle grupper er beskyttet) kan utføres ved omsetning på kjent måte av et imid eller syreanhydrid med et hydrazin eller hydrazinderivat og kan eksempelvis utføres i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et oppløsningmiddel som N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet, fortrinnsvis i området
romtemperatur til 80°C.
Den anvendte mengde av forbindelsen med formel [IV] til forbindelsen med formel [II] eller [III] er ikke spesielt kritisk og kan varieres over et bredt område i henhold til type forbindelse, reaksjonsbetingelser etc, men vanligvis er det passende å anvende forbindelsen med formel [IV] i en mengde i området minst 1 mol, fortrinnsvis 1-10 mol, og mer spesielt 3-5 mol pr. mol av forbindelsen med formel [II] eller [III]. Videre, når forbindelsen med formel [IV] er flytende ved reaksjonstemperaturen, er det også mulig å anvende forbindelsen i en stor overskuddsmengde, eksempelvis i området 10-40 mol pr. mol av forbindelsen med formel [II] eller [III], slik at den tjener som oppløsningsmiddel.
Derved kan det erholdes en forbindelse med den ovenfor gitte formel [Ic], hvori de tilstedeværende funksjonelle grupper enkelte ganger er passende beskyttet.
Den således erholdte forbindelse med formel [Ic] kan i det tilfelle hvor R<13> og R<23> representerer et hydrogenatom eller et derivat derav hvori den funksjonelle gruppe er beskyttet (i det etterfølgende generelt betegnet som forbindelse [Ic-1]), formyleres, alkyleres, alkenyleres, alkynyleres, aralkyleres, karbamoyleres, tiokarbamoyleres, alkanoyleres eller sulfonyleres til å gi den tilsvarende forbindelse med formel [Ic] når minst én av R13 og R<23> representerer en annen gruppe enn et hydrogenatom definert for disse grupper.
Formylering av en forbindelse med formel [Ic-1] kan utføres i henhold til en fremgangsmåte vanligvis anvendt ved formylering av en aminogruppe, og kan eksempelvis utføres ved å oppvarme forbindelsen sammen med maursyre, formamid, dimetylformamid eller lignende, eller ved å omsette forbindelsen med en blanding av maursyre og et syreanhydrid i et inert oppløsningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel, eller på hvilken som helst annen måte.
Omsetning av forbindelsen med formel [Ic-1] med maursyre, formamid, dimetylformamid, eller lignende blir vanligvis utfort ved en temperatur innen området 30°C til oppløsnings-midlets kokepunkt, men om nødvendig kan den også utføres ved en temperatur over og under en slik temperatur, reaksjons-tidene ligger vanligvis i området 30 min til 2 døgn. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført i nærvær av sur katalysa-tor, såsom saltsyre eller svovelsyre.
Formylering under anvendelse av maursyre i nærvær av et syreanhydrid blir vanligvis utført ved relativt lav temperatur, i området -5°C til romtemperatur, men kan om nødvendig utføres under og over dette områdee. Ytterligere er reaksjonstiden vanligvis 10 min - 5 timer, men kan om nødvendig forlenges eller forkortes.
Alkylering, alkenylering, alkynylering og aralkylering av forbindelsen med formel [Ic-1] kan utførers i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte, eksempelvis ved omsetning med et alkyleringsmiddel, alkenyleringsmiddel, alkynyleringsmiddel eller aralkyleringsmiddel, såsom eksempelvis et alkylhalogenid, et alkenylhalogenid, et akynylhalogenid, et aralkylhalogenid, et alkylmesylat, et alkenylmesylat, et aralkylmesylat, et alkyltosylat eller et aralkyltosylat; eller ved en fremgangsmåte for å kondensere det med en aldehydforbindelse eller ketonforbindelse og redusere det resulterende kohdensat, eller lignende. Den anvendte reduksjon kan være en hvori det anvendes maursyre, et metall eller metallhydrid, eller en vanlig metode, såsom katalytisk reduksjonsmetode under anvendelse av palladium-karbon eller lignende.
Karbamoylering og tiokarbamoylering av en forbindelse med formel [Ic-1] kan utførers ved å omsette den med en til-svaremnde isocyanatforbindelse eller tioisocyanatforbindelse i fravær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan være i området
-20°C til oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis i
området 0-50°C.
Alkanoylering av en forbindelse med formel [Ic-1] kan utføres ved å omsette forbindelsen med det tilsvarende syrehalogenid eller syreanhydrid i fravær av et oppløs-ningsmiddel eller i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan vanligvis utføres ved en temperatur i området -5°C til oppløsningsmidlets kokepunkt, men kan om nødvendig utføres ved en lavere temperatur.
Syrehalogenidet eller syreanhydridet blir vanligvis anvendt i en mengde som utgjør et lite overskudd i forhold til forbindelsen med formel [Ic-1], men kan om nødvendig anvendes i en mengde under og over denne mengde, og reaksjonstiden kan vanligvis ligge i området 30 min til 2 døgn.
Sulfonylering av en forbindelse med formel [Ic-1] kan utføres ved å omsette den med en en reaktant såsom en tilsvarende organisk sulfonsyreanhydrid eller organisk sulfonylhalogenid i nærvær eller fravær av en base. Reaksjonstemperaturen vil vanlighvis ligge i området -10°C til 50"C, men reaksjonen kan om nødvendig utføres ved en temperatur over eller under dette område. Reaksjonstiden kan vanligvis ligge i området 30 min - 3 døgn. En reaktant såsom et organisk sulfonsyreanhydrid eller organisk sulfonylhalogenid blir vanligvis anvendt i et lite overskudd, men kan om nødvendig anvendes i en mengde over eller under denne mengde.
Videre er kondensasjonsreaksjonen av en forbindelse med formel [lc-1] med en forbindelse med den ovenfor viste formel [V] (innbefattende et derivat derav hvori den funksjonelle gruppe er beskyttet) en såkalt Schiff base-dannelsesreaksjon og kan eksempelvis utføres i et oppløs-ningsmiddel inert til omsetningen, f.eks. i et oppløsnings-middeel som tetrahydrofuran, ved en temperatur i området 0°C til oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis i området fra romtemperatur til ca. 50°C. Reaksjonstiden vil vanligvis ligge i området 30 min til 2 døgn, men kan om nødvendig være kortere eller lengre.
Den anvendte mengde av forbindelsen med formel [V] i forhold til forbindelsen med formel [Ic-1] er ikke kritisk, men det er passende å anvende forbindelsen med formel [V] i en mengde på 1-50 mol, spesielt 3-10 mol pr. mol av forbindelsen med formel [Ic-1].
Hydrazonforbindelsen som erholdes ved den ovenfor nevnte omsetning kan underkastes vanlig katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium-karbon eller lignende til å gi en forbindelse med formel [I] hvor RT1 eller R<2> betyr et hydrogenatom.
I de ovenfor nevnte framgangsmåter kan beskyttelse av funksjonelle grupper i råmaterialforbindelsene og fjerning av beskyttende grupper tilstede i de dannede forbindelser utføres under anvendelse av vanlige eller evéntualmetoder som er kjent på det kjemiske område.
Ytterligere kan isolasjon bg rensing av forbindelsene erholdt ved de ovenfor viste omsetninger utføres i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen den organiske syntese-kjemi, f.eks. ved utfelningsmetoder, oppløsningsmiddel-ekstraksjonsmetoder, omkrystallisering, kromatografi etc.
En forbindelse med den ovenfor viste formel [II], anvendt som utgangsmateriale for foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles ved glykosidering av en forbindelse med formelen
hvor X<1>, X<2> og Y har de ovenfor gitte betydninger, fremstilt i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte [jfr. J. Chem. Soc. Perkin Transactions I. s. 2475-2480
(1990)] eller fra et derivat derav hvori de funksjonelle grupper er beskyttet.
Glykosidering av en forbindelse med formel [VI] eller et derivat derav hvori de funksjonelle grupper er beskyttet, kan utføres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte [jfr. J.Amer. Chem. Soc. 60, 2559 (1938)], f.eks. ved å kondensere forbindelsen med et reaktivt derivat av en pentose eller en hektose hvori hydroksylgruppen er beskyttet, f.eks. l-brom-2,3,4,6-0-tetraacetylglykose, under anvendelse av et aktiveringsmiddel såsom kvikksølvcyanid, sølvkarbonat, sølv-oksyd el.lign., fortrinnsvis sølvoksyd, i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. et oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen, metylenklorid, ved en temperatur i området 0'C til ca. 100°C, fortrinnsvis ca. 80°C.
Alternativt kan en forbindelse med formel [II] også fremstilles i henhold til fremgangsmåten vist i den tidligere nevnte PCT/W091/18003.
Ytterligere kan en forbindelse med formel [III] fremstilles ved å behandle den således erholdte forbindelse med formel [II] eller derivat derav hvori de funksjonelle grupper er beskyttet, med en base.
Som base anvendes fortrinnsvis en vandig oppløsning av kaliumhydroksyd og behandlingen med denne base kan vanligvis utføres ved romtemperatur, men i visse tilfeller kan den også utføres ved behandling i opptil en temperatur på ca. 50°C.
Nøytralisering eller surgjøring av reaksjonsblandingen kan om nødvendig utføres under anvendelse av saltsyre, og det er derved mulig å utfelle forbindelsen med formel [III] som krystaller.
Forbindelser med formel [I] tilveiebragt i henhold til forbindelsen utviser utmerket antitumoraktivitet, som det fremgår av de følgende farmakologiske forsøkseksempler.
fl) Terapeutisk effekt på musetumor ( P388)
Den terapeutiske effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på musetumor (P388) er vist i Tabell 1 og Tabell 2
( 2) Inhiberende virkning på formering av museleukemi- celler Målemetode: 100 pl porsjoner av et cellekulturmedium (10% føtal bovint serum-inneholdende RPMI-1640-medium) inneholdende 3 x IO<3 >museleukemi-celler (P388) ble påført en mikrotiterplate med 96 brønner, og cellene ble dyrket under 54% C02 ved 37°C i 24 timer, 10 pl av hver prøveoppløsing av hver av prøvefor-bindelsene ble tilsatt, og cellene ble ytterligere dyrket under 54% C02 ved 37°C i 24 timer. 10 ul-porsjoner av 0,5% Tiazolyl-blått ble tilsatt til kulturmediene, og inkuba-sjonen ble utført under 5% C02 ved 37'C i 2 timer for å utføre den enzymatiske reaksjon. 20% natriumdodecylsulfat (SDS) ble tilsatt for å avbryte reaksjonen, og inkubering ble ytterligere utført ved 37°C i 4 timer for å oppløse den dannede farve, og absorpsjon ved 550 nm ble målt og sammen-lignet med kontrollgruppen. Resultatene er vist i Tabell 3.
Som det fremgår av resultatene av de ovenfor viste farmakologiske forsøk, utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerket antitumorvirkning og er nyttige som antitumormidler for å kontrollere eller forhindre sykdommer, spesielt for behandling av cancer. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes for slike formål blir den vanligvis formulert til et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av forbindelsen, og med en farmakologisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Som administrasjonsformer for anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan forkjellige former velges, eksempelvis kan nevnes orale midler, såsom tabletter, kapsler, pulvere, granulater eller væsker, steriliserte, flytende parenterale midler såsom eksempelvis oppløsninger eller suspensjoner, eller suppositorier, salver eller lignende.
Faste preparater kan fremstilles, og de kan foreligge i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller kan også fremstilles under anvendelse av egnede additiver. Slike additiver kan være additiver som vanligvis anvendes og innbefatter sakkarider, såsom laktose og glukose, stivelse såsom fra mais, hvete og ris, fettsyre såsom stearinsyre, uorganiske salter f.eks. magnesium-metasilikataluminat og vannfritt kalsiumfosfat, syntetiske makromolekyler såsom polyvinylpyrrolidon og polyalkylenglykol, fettsyresalter såsom kalsiumstearat og magnesiumstearat, alkoholer såsom stearylalkohol og benzylalkohol, syntetiske cellulosederi-vater såsom metylcellulose, karboksymetylcellulose, etyl-cellulose og hydroksypropylmetylcellulose, samt videre gelatin, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabicum etc.
Faste preparater, såsom disse tabletter, kapsler, granuler og pulvere inneholder en effektiv beatanddel i en mengde på 0,1-100 vekt%, fortrinnsvis 5-100 vekt%.
Flytende preparater fremstilles i form av suspensjoner, siruper, injeksjoner eller dråper under anvendelse av egenede additiver som vanligvis anvendes i væskepreparater, såsom vann, alkoholer eller olje som stammer fra vegetabi-ler, såsom eksempelvis soyabønneolje, jordnøttolje og sesamolje.
Oppløsningsmidler egnet for parenteral administrasjon i form av intramuskulær injeksjon, intravenøs injeksjon eller subkutan injeksjon innbefatter f.eks. destillert vann for injeksjon, vandige lidokainhydrokloridoppløsninger (for intramuskulær injeksjon), fysiologisk saltoppløsning, vandige glykoseoppløsninger, etanol, polyetylkenglykol, væsker for intravenøs injeksjon, (f.eks. vandig oppløsning av sitronsyre og natriumsitrat osv.), elektrolyttoppløsnin-ger (for intravenøst drypp og intravenøs injeksjon) etc, og deres blandede oppløsningsmidler.
Disse injeksjoner kan være i form av selve pulveret til hvilket egnede additiver tilsettes for å oppløse dette ved tidspunktet for anvendelse, ytterligere kan bestanddelene være oppløst på forhånd. Slike injeksjoner inneholder vanligvis 0,1-10 vekt%, fortrinnsvis 1-5 vekt% av den effektive bestanddel.
Ytterligere inneholder et flytende middel for en suspen-sjon, sirup eller lignende for oral administrasjon vanligvis 0,5-10 vekt% av den effektive bestanddel.
Den foretrukne dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan varieres i henhold til type forbindelse som anvendes, type og tilføringsfrekvens for administrasjon av forbindelsen, det spesielle sted som skal behandles, sykdomsgrad, pasi-entens alder, legenes diagnose, type tumor etc, men som en tilnærmet standard vil dose pr. døgn pr. voksen person eksempelvis være i området 10-500 mg for oral administrasjon og i området 10-100 mg for tilfelle av parenteral administrasjon, fortrinnvis intravenøs injeksjon. Administrasjons-frekvensen varierer avhengig av administrasjonsmetoder og symptomer, men vil vanligvis være 1-5 ganger pr. døgn. Ytterligere kan det også tilpasses administrasjonsmetoder såsom intermittent administrasjon, eksmepelvis hvert annet døgn eller hvert tredje døgn.
Oppfinnelsen skal beskrives mere spesifikt ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel A
Forbindelse representert ved formelen
3,4 g 12,13-dihydro-l,ll-dihydroksy-l3-(P-D-glukopyranosyl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion ble oppløst i 120 ml 10%-ig vandig kaliumhydroksydoppløsning, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 120 ml 2N saltsyre, og de utfelte røde krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket, og gav 3,0 g av den nevnte forbindelse. FAB-MS(m/z): 520 (M)<+>, 521 (M+H)<+>
^-H.NMR (400 MHz, DMS0-d6) , S (ppm) : 3,42 (lH,m) , 3,56-3,70 (2H,m), 3,76 (lH,m), 3,96-4,10 (2H,m), 4,95 (1H,d,J=4,6 Hz), 5,24 (lH,d,J=5,4 Hz), 5,32 (lH,dd,J=4,9, 5,1Hz), 7,06 (2H,dd,J=7,6, 7,8Hz), 7,09 (lH,d,J=8,0 Hz), 7,20 (lH,d,J=7,8 Hz), 7,40 (lH,d,J=7,8 Hz), 8,36 (lH,d,J=7,6 Hz), 8,51 (lH,d,J=7,6 Hz), 10,13 (lH,s), 10,52 (lH,s), 11,11 (lH,s).
Eksempel B
Forbindelsen representert ved formel
50 mg rebeccamycin ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid og 5 ml av en 2N vandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt og blandingen omrørt ved 80°C i 3 timer, 60 ml vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen avkjølt med is, og den gule utfeining ble gjenvunnet ved filtrering. Dette ble underkastet kolonnekromatografi på kiselgel (indre diameter 1,5 cm, lengde 45 cm), og kolonnen ble vasket med kloroform og eluering ble utført med kloroform-tetrahydrofuran (10:1), og fraksjonen inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet. Det resulterende gule pulver ble vasket med kloroform for å gi 6,4 mg av den nevnte forbindelse.
Rf-verdi: 0,51 (fremstilt av Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran : eddiksyre =10:1:1:0,2).
FAB-verdi-MS(m/z): 571 [M+H]<+>
<1->H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , S (ppm) : 10,9 (lH,s) , 9,07
(lH,d,J=7,8 Hz), 8,92 (lH,d,J=7,8 Hz), 7,78 (2H,t,J=7,8 Hz), 7,53 (lH,d,J=7,8 Hz), 7,50 (lH,d,J=7,8 Hz), 7,03 (lH,d,J=8,9 Hz), 3,96 (2H,m), 387 (lH,m), 3,61 (3H,s), 3,54-3,73 (3H,m).
Eksempel 1
Forbindelsen representert ved formelen
3,51 g 12,13-dihydro-l,ll-dihydroksy-13-(P-D-glukopyrano-syl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion ble oppløst i 8 ml hydrazinhydrat (Wako Pure Chemical Inustries, Ltd.)* og reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen ble 180 ml renset vann tilsatt og oppløsningens pH ble justert til 5,0 med konsentrert saltsyre, blandingen ble avkjølt tilstrekkelig med is og den resulterende bunnfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket og renset med vann og tørket under nedsatt trykk, som gav 3,51 g av den nevnte forbindelse, representert ved formel (1). (Utbytte: 97%).
F AB—MS (m/z) :53 5 (M + H)
1 H-NMR (4 0 0MHz, DMSO-dt) . 6 (p pm) : 1 0. 9
(1H, brs), 10. 4 (1H. s) . 10. 0 (1H. s) . 8. 7 2
(1H. d, 3=7. 8Hz) . 8. 54 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 7. 19 (2H. t. 3 = 7. 8Hz). 7. 19 (2H. t, 3 = 7. 8Hz). 7. 05 (1H. d. J = 9- 3Hz). 7. 02 (1H. d. 3 = 7.
8Hz), 7. 00 (1H, d. 3 = 7. 8Hz). 5. 42 (1H. brd.
J = 5. 8Hz). 5. 35 (1H. brs), 5. 22 (1H. brd. J =
4. 4Hz), 4. 96 (2H, brs), 4. 91 (1H. brd, J = 5.
3 Hz) , 4. 0 1 (2H, m) . 3. 7 3 (1H. m) , 3. 6 3 (2 H.
m) . 3. 3 9 (1H, m)
Eksempel 2
Forbindelsen representert ved formelen
3,47 g av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 20 ml N,N-dimetylformamid (DMF), mens oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur ble 20 ml av en 100 mg/ml oppløsn-ing av glykolsyre (Sigma Co.) tilsattet porsjonsvis, hvorved en bunnfelling ble dannet og størknet til en gellignende tilstand. Ytterligere ble 200 ml renset vann tilsatt og reaksjnsoppløsningen ble avkjølt med is og den resulterende bunnfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket med renset vann og tørket under nedsatt trykk, som gav. 3,85 g av den nevnte forbindelse, representert ved formel (2). (Utbytte: 100%) .
F AB—MS (m/z) :59 1 (M+H)
* H —NMR (4 0 0MHz, DMSO-d.) . 8 (ppm) : 1 1. 1
(1 H. b r s) , 10. 5 (1H, brs), 10. 1 (1 H, b r s)
9. 01 (1H, s) . 8. 69 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 8. 53
(1H, d, 3 = 7. 8Hz), 7. 23 (2H, t. 3 = 7. 8Hz). 7. 10 (1H, d. J = 9. 3Hz). 7. 06 (1H. d. 3 = 7. 8Hz), 7. 04 (1H, d, 3 = 7. 8Hz) , 5. 44 (1 H, brs), 5. 34
(1H. brs), 5. 24 (1H. brs). 4. 95 (1H, brd, 3 =
5. 9Hz). 4. 02 (2H, m). 3. 76 (1H, m), 3. 64
(2H, m) , 3. 4 0 (1H. m)
Eksempel 3
Forbindelsen representert ved formelen
24 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid (DMF), og mens oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur ble 0,2 15%-ig ravsyre semialdehyd (Aldrich Chemical Co.) tilsatt, og 1 time senere ble 5 ml renset vann tilsatt. Etter at reaksjonsoppløsningen ble avkjølt med is, ble den resulterende utfelling oppsamlet ved filtrering, vasket med renset vann og tørket under redusert trykk til å gi 25,3 mg av den nevnte forbindelse representert ved formel (3). (Utbytte: 91%).
F AB -MS (m/z) : 6 1 9 (M+H)
1 H-NMR (4 0 0MHz, DMSO—d6) . 8 (ppm) : 1 2. 1
(1H. brs). 11- 0 (1H. brs). 10. 4 (1H. brs).
10. 0 (1H. brs) . 8. 6 9 (1H. brs) . 8. 6 8 (1H. d,
J = 7. 8Hz). 8. 51 (1H. d. J = 8. 3Hz). 7. 19 (2H.
t. 3 = 7. 8Hz). 7. 07 (1H. d. J=9. 3Hz). 7. 04
(1H. d. 3 = 7. 8Hz). 7. 01 (1H, d. 3 = 7. 8Hz). 5.
43 (1H. brd. J = 5. 4Hz). 5. 33 (1H. brs). 5. 22
(1H. brs). 4. 93 (1 H. brd. J = 4. 9Hz). 4. 01
(2H. m) . 3. 7 4 (1 H. m) . 3. 6 3 (2H. m) . 3. 4 0
(1H. m)
Eksempel 4
Forbindelsen representert ved formel
511 mg rebeccamycin [forbindelsen beskrevet i J. Antibiotics 40, 668-678 (1987)] ble oppløst i 3 ml hydrazinhydrat (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/°9 oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. 200 ml renset vann ble tilsatt, og den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 100 ml renset vann og tørket under redusert trykk for å gi 497 mg av det nevnte 6-N-amino-rebeccamycin representert ved formel (4). (Utbytte: 97%)
F AB—MS (m/z) : 5 85 (M+H)
<1>H-NMR (4 0 0MHz. DMSO-d6) . 6 (ppm) : 10. 64
(1H. brs). 9. 24 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 9. 07 (1H.
d. 3 = 7. 8Hz) . 7. 70 (2H, t. 3 = 7. 8Hz). 7. 45
(1H. d. 3 = 7. 8Hz) . 7. 42 (1H. d. 3 = 7. 8Hz) . 6. 93 (1H. d. J = 8. 8Hz). 5. 42 (1H. d. J = 5. 8Hz). 5. 33 (1H. t. J = 5. 4Hz). 5. 03 (3H. brs). 3. 97
(2H. m) . 3. 84 (1H. m) . 3. 5 9 (3H. s) . 3. 50-3.
7 0 (3H. m)
Eksempel 5
Forbindelsen representert ved formelen
[Fremgangsmåte A]
5 g av forbindelsen erholdt i eksempel 1 ble oppløst i 60 ml N,N-dimetylformamid, 1,8 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 60'C i 4 timer. Ytterligere 0,8 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 37°C i 16 timer. Den erholdte blanding ble blandet med 1 1 etylacetat, og deretter vasket etter hverandre med en 2% vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann, og deretter ble etylacetatlaget tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 3,3 g orange pulver. Dette ble oppløst i metanol og underkastet kolonnekromatografi på "Sephadex LH 20" (indre diameter 3 cm, lengde 54 cm, eluert med metanol) og fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet, som gav 2413,6 mg av forbindel-slen representert ved formel (5) som et orange pulver.
[Fremgangsmåte B]
25,9 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid og 15,0 mg formohydra-zid ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70<*>C i 2 timer. Den erhildte blanding ble blandet med 70 ml etylacetat, og blandingen ble vasket med vann (20 ml). Etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 26,9 mg orange pulver. Dette ble oppløst i metanol og underkastet kolonnekromatografi på "Sephadex LH 20" (indre diameter 1,5 cm, lengde 48 cm, eluert med
metanol) og fraksjonen inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet, som gav 16,3 mg av forbindelsen representert ved formel (5) i form av et orange pulver. Rf-verdi: 0,35 (produsert av Merck Co., Kieselgel F 602524<®> fremkallingsoppløsningsmiddel; kloroform-metanol-tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 5 6 2 (M)
* H — NMR (4 0 0MHz, DMS0-d6) , 6 (ppm) : 1 1. 0
(1H. brs). 10. 8 (1H. s) . 10. 4 (1H. s) . 10. 0
(1H. s), 8. 64 (1H. d, J = 8. 3Hz). 8. 47 (1H. d,
J = 8. 3Hz), 8. 44 (1H. s). 7. 21 (2H. t. 3 = 7.
8Hz). 7. Q6 (1H. d. J = 9. 7Hz), 7. 05 (1 H. d, J =
7. 8Hz), 7. 02 (1H. d, 3 = 7. 8Hz), 5. 43 (1H, d,
J = 5. 8Hz). 5. 36 (1H, brs), 5. 22 (1 H. d. J = 5. 4 Hz) . 4. 9 2 (1H. d, J = 5. 4 Hz) , 4. 0 2 (2H. m) 3. 7 5 (1H. m) . 3. 6 2 (2H, m) . 3. 3 9 (1 H. m)
Eksempel 6
Forbindelsen representert ved formel
30 ml eddiksyre og 2 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 510 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1, og forbindelsen ble oppløst i blandingen ved oppvarming til 90°C. Vann ble tilsatt til å gi et volum på 300 ml, og reaksjonsproduktet ble adsorbert på en kolonne av "Diaion HP 20" (indre diameter 3 cm, lengde 13,5 cm) og etter vasking av kolonnen med 600 ml vann ble den eluert med 300 ml metanol. Metanoleluatet ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 500 ml metanol og oppløsingen konsentrert til ca. 5 ml. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen fikk henstå over natten ved 4<e>C og den resulterende orange utfelling ble oppsamlet ved filtrering og gav 426 mg av forbindelsen representert ved formel (6). Rf-verdi: 0,43 (produsert av Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallingsoppløsningsmiddel; kloroform-metanol-tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 5 7 6 (M)
1 H-NMR (4 0 0MHz. DMS0-d6) . <5 (ppm) : 1 1. 0
(1H, s) . 10. 7 (1H. s) . 10. 4 (1H. brs). 10. 05
(1H. s) . 8. 64 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 8. 47 (1 H. d, 3 = 7. 8Hz). 7. 20 (2H. t, 3 = 7. 8Hz). 7. 01-7.
06 (3H. m) . 5. 3 5 - 5. 4 5 (2H. m) , 5. 23 (1 H.
brs). 4. 92 (1H. brs). 4. 02 (2H. m). 3. 74
(1H. m) . 3. 5 8-3. 7 0 (2H. m) 3. 4 0 (1 H. m) . 2.
1 0 (3H, s)
Eksempel 7
Forbindelsen representert ved formel
72,5 g av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i en blanding av 8 ml tetrahydrofuran og 5 ml metanol, 140 pl 2N saltsyre og 13,2 pl 37% vandig formal-dehydoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert til tørrhet. Det erholdte produkt ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid og 80 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt, blandingen underkastet reduksjon under hydrogengass ved romtemperatur i 2 timer og deretter filtrert på "Celite". 80 ml etylacetat ble tilsatt til det resulterende filtrat, og blandingen ble vasket etter hverandre med 2% vandig karbonatoppløsning og vann, og deretter ble det resulterende etylacetatlag tørket og konsentrert til tørrhet til å gi 28,8 mg orangefarvet pulver. Dette ble oppløst i en liten mengde metanol og oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på "Sephadex LH-20 (indre diameter 1,5 cm, lengde 90 cm, eluert med metanol) til å gi 17,1 mg av tittelforbindelsen (7) i form av et orange pulver.
Rf-verdi: 0,49 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform-metanol-tetrahydrofyran-eddiksyre =20:10:10:1).
F AB -MS (m/z) : 5 49 (M+H)
1 H-NMR (400 MHz, DMS0-d6), 5 (p pm) :10. 9
(1 H. s) . 10. 4 (1 H, s) . 9. 9 8 (1 H, s) . 8. 7 2
(1H, d, J = 7. 8Hz), 8. 54 (1H, d, J = 7. 8Hz)./ 7.
19 (2H. t. J = 7. 8Hz). 7. 0 0-7. 0 6 (3H. m) . 5. 73 (1H. q. J = 5. 4Hz) . 5. 43 (1H, d. J = 5. 7Hz). 5. 3 5 (1 H. brs), 5. 2 2 (1 H, d. J =5. 4 Hz) . 4. 90
(1H, d, J = 5. 4Hz). 3. 96-4. 03 (2H, m) 3. 74
(1H. m) . 3. 5 8-3. 7 0 (2H. m) . 3. 4 0 (1 H, m) . 2.
7 4 (3H, d. J = 5. 4Hz)
Eksempel 8
Forbindelsen representert ved formel
500 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 2 ble oppløst i 6 ml N,N-dimetylformamid (DMF), 75 mg 10% palladium-kull (Pd-C) ble tilsatt og hydrogenering utført ved romtemperatur i 3,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble filtrert under anvendelse av et filterpapir på hvilket det var utspredt diatomer jord for å fjerne Pd-C, og 150 ml vann ble tilsatt til filtratet. Blandingens pH ble justert til 5 med IN NaOH, og deretter ekstrahert med etylacetat (5 x 200 ml). Etylacetatlaget ble konsentrert og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering til å gi 182,3 mg av forbindelsen representert med formel (8).
FAB-MS (m/z) : 5 9 3 (M + H) <*>
<1> H-NMR (4 0 0MH z. DMSO-cU). 6 (ppm) : 1 2. 6
(1H. brs). 10. 9 (1H. s) , 10. 4 (1H; s) . 10. 0
(1H. s) , 8. 69 (1H, d. J = 8. 3Hz), 8. 52 (1H, d,
J = 7. 8Hz). 7. 18 (2H, t, J = 7. 8Hz). 6. 9 9-7.
05 (3H. m) . 5. 90 (1H. brs). 5. 42 (1H. d. J = 5.
4Hz). 5. 35 (1H. t, J = 5. 4Hz). 5. 21 (1H. d. J = 4. 9Hz). 4. 89 (1H. d. J = 5. 4Hz). 4. 03 (2 H,
m) . 3. 8 3 (2H. s) . 3. 7 4 (1 H. m) . 3. 6 3 (2H. m)
3. 3 9 (1H. m)
Eksempel 9
Forbindelsen med formelen
30 ml metanol ble tilsatt til 501,7 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A og 501,7 mg semikarbazid-hydroklorid og 0,325 ml trietylamin ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsoppløsningen konsenterert til tørrhet, 300 ml metyletylketon (MEK) og 200 ml vann ble tilsatt og ekstraksjonsoperasjonen ble utført og ytterligere 300 ml MEK ble tilsatt til vannlaget for ytterligere ekstraksjon. MEK-lagene ble kombinert og konsentrert til tørrhet, og 300 ml metanol ble tilsatt til resten for å oppløse denne, og oppløsningen ble krornatografert på "Sephadex LH-20" (3 x 28 xm) og eluering ble utført med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet til å gi 460 mg av forbindelsen representert ved formel (9) i form av et rødt krystall-lignedne pulver.
RF-verdi: 0,15 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkal-lingsoppløsningsmiddel ; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 5 7 7 (M)
1 H-NMR (4 0 0MHz, DMS0-d() , 6 (ppm) : 1 1. 0
(1H, s) . 10. 4 (1H. s) . 10. 0 (1H. s) . 8. 68
(1H, d, 3 = 7. 8Hz) . 8. 66 (1H. brs). 8. 51 (1H.
d, 3 = 7. 8Hz) . 7. 20 (2H, t. 3 = 7. 8Hz). 7. 01 — 7. 0 7 (3H. m) , 6. 4 1 (2H. brs). 5. 44 (1H. d. J = 5. 4Hz), 5. 38 (1H. brs). 5. 23 (1H, d, J = 4.
9Hz). 4. 91 (1H. brs). 4. 00-4. 09 (2H. m). 3.
75 (1H, m) . 3. 6 0-3. 6 8 (2H, m) , 3. 39 (1H, m)
Eksempel 10
Forbindelsen representert ved formelen
Til 22 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A og 20 mg tiosemikarbazid ble det tilsatt 4 ml metanol, og den erholdte blanding ble kokt under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble oppløst i 4 ml metanol, og oppløsningen ble underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 35 cm) og elueringen ble utført med metanol. Fraksjonen inneholdende det ønskede produkt ble knosentrert til tørrhet og gav 10,7 mg av forbindelsen representert med formelen (10).
Rf-verdi: 0,29 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 5 94 (M+H) *
* H- NMR (4 0 0MHz. DMSO-d.) . 5 (ppm) : 1 1. 0
(1H. s) . 10. 4 (1H. brs). 10. 1 (1H. brs). 9.
73 (1H. brs). 8. 65 (1H. d. J=7. 8Hz). 8. 49
(1H, d. J = 7. 8Hz). 8. 27 (2H, s) . 7. 21 (2H. t, 3 = 7. 8Hz) . 7. 01~7. 12 (3H. m) . 5. 45 (1H,
brs). 5. 37 (1H, brs). 5. 24 (1H. brs). 4. 91
(1H, brs). 3. 9 7 — 4. 10 (2H, m) . 3. 74 (1H. m)
3. 6 2 (2H. m) , 3. 4 0 (1H, m)
Eksempel 11
Forbindelsen representert ved formelen
9,5 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 1 ble oppløst i 2 ml tetraehyudrofuran (THF) og til oppløsningen ble det tilsatt 30 mg metansulfonsyreanhydrid (Aldrich Chemical Co.) og blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 2 ml metanol, underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 34 cm) og eluert med metanol. Fraksj onene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet til å gi 8,3 mg av forbindelsen representert ved formelen (11).
Rf-verdi: 0,48 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 6 1 2 (M)
* H — NMR (4 0 0MHz, DMSO-ds) . 6 (p pm) : 1 1. 0
(1H. s) , 10. 5 (1H, brs) , 10. 4 (1H. s) . 10. 1
(1H, s) . 8. 67 (1H. d. 3 = 7. 9Hz). 8. 50 (1H, d, 3 = 7. 7Hz), 7. 22 (2H. t. 3 = 7. 6Hz). 7. 0 2-7.
07 (3H. m) . 5. 43 (1H, d, J = 5. 8Hz) , 5. 36 (1H,
brs). 5. 22 (1H. d. J = 5. 2Hz). 4. 89 (1H, d, J =
4. 8Hz) 4. 03 (2H, m) . 3. 75 (1H, m) . 3. 63
(2H, m) 3. 4 0 (1H, m)
Eksempel 12
Forbindelsen representert ved formelen
1 ml av metanolen og 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 11,7 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 for å gi en oppløsning, 0,1 ml propiohsyreanhydrid (Aldrich Chemical Co.) ble tilsatt og blandigen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 2 ml vann og 3 ml metanol ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og blandingen fikk henstå i 30 min og ble deretter konsentrert til tørrhet og 3 ml metanol ble tilsatt til å gi en oppløsning. Oppløsningen ble underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 30 cm) og eluert med metanol, og fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet til å gi 6,2 mg av forbindelsen representert ved formelen (12).
Rf-verdi: 0,55 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
<i>H-NMR (4 0 0MHz, DMS0-d6) , 6 (ppm) : 1 1. 0
(1H. s) . 10. 6 (1H. brs). 10. 4 (1H. brs). 10.
0 (1H. s) . 8. 64 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 8. 47 (1H.
d, 3 = 7. 8Hz), 7. 20 (2H. t. 3=7. 8Hz). 7. 0 0-
7. 0 8 (3H. m) . 5. 3 0-5. 4 5 (2H. m) . 5. 2 1 (1 H. m) . 4. 9 2 (1H. m) . 4. 0 2 (2H. m) , 3. 7 5 (1H, m) . 3. 62 (2H. m) . 3. 38 (1H. m) . 2. 39 (2H. q. J = 9.
3Hz) . 1. 16 (3H. t. 3 = 7. 3Hz)
Eksempel 13
Forbindelsen representert ved formelen
9,9 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 1 ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, 0,06 ml trifluoreddiksyreanhydrid (Aldrich Chemical Co.) ble tilsatt og blandingen fikk henstå ved romtemperautr i 15 min. 2 ml vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og denne ble konsentrert til tørrhet. 2 ml vann og 10 ml etylacetat ble tilsatt, og ekstraksjon ble utført og det resulterende etylacetatlag ble konsentrert til tørrhet. Det resulterende råprodukt ble oppløst i 3 ml metanol, underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 30 cm) og eluert med metanol, og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 9,5 mg av tittelforbindelsen representert ved formel (13). Rf-verdi: 0,53 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkållings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
F AB—MS (m/z) : 630 (M)
* H — NMR (5 0 0MHz, DMS0-d6) . 6 (ppm) : 1 2. 7
(1H, brs). 11. 0 (1H. brs). 10. 5 (1H, brs).
10. 1 (1H. brs). 8. 61 (1H. d. J = 7. 6Hz). 8. 45
(1H. d. J = 7. 9Hz) . 7. 21 (2H. t. J = 7. 6Hz). 7.
0 2-7. 0 7 (3H, m) . 5. 42 (1H, d. J = 5. 8Hz) , 5.
35 (1H, brs), 5. 21 (1H, brs), 4. 91 (1H, d, J =
5. 5Hz), 4. 02 (2H. m), 3. 76 ( 1 H. m) . 3. 61
(2H. m) . 3. 3 9 (1H. m)
Eksempel 14
Forbindelsen representert ved formelen
4 ml metanol og 4 ml benzen ble tilsatt til 31,6 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 8, til å gi en oppløs-ning til hvilken det ble tilsatt 0,15 ml trimetylsilyl-diazometan (10% heksanoppløsning, Tokyo Kasei Co.)/ og blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 10 min og ble konsetrert til tørrhet til å gi 29,3 mg av metylesteren av forbindelsen erholdt i eksempel 8. Denne ble oppløst i 5 ml metanol, og 0,6 ml konsentrert ammoniakk ble tilsatt og blandingen ble omrørt i romtemperatur i 16 timer. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert til tørrhet og 3 ml metanol ble tilsatt til resten til å gi en oppløsning som ble underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 36 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsetrert til tørrhet for å gi 16,9 mg av forbindelsen representert ved formelen (14).
Rf-verdi: 0,22 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
F AB —MS (m/z) :5 9 2 (M+H)
* H — NMR (4 0 0MHz. DMSO-d.) . 8 (ppm) : 1 0. 9
(1H. s) , 10. 4 (1H. brs). 10. 0 (1 H. brs). 8.
69 (1H. d. 3 = 7. 3Hz). 8. 52 (1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 77 (1H, brs). 7. 39 (1 H. brs), 7. 19 (2H, t.
J = 7. 8Hz) . 6. 98~7. 05 (3H, m) , 6. 25 (1 H. t. J = 3. 9Hz). 5. 41 (1H. d. J = 5. 4Hz), 5. 35 (1H, brs), 5. 20 (1H, d, J = 5. 4Hz), 4. 87 (1 H, d, J = 5. 4Hz) , 4. 02 (2H, m) , 3. 74 (1H, m) , 3. 6 8~3.
7 0 (4H. m) , 3. 3 9 (1H, m)
Eksempel 15
Forbindelsen representert ved formel
Til 11 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A og 10 mg 2-hydrazinpyridin (Aldrich Chemical Co.) ble det tilsatt 2 ml metanol til å gi en oppløsning som ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til tørrhet, 30 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt, og vannlaget ble justert til pH 5 med IN saltsyre, hvoretter ekstraksj onen ble utført og det resulterende etylacetatlag ble konsentrert til tørrhet. Det resulterende råmateriale ble oppløst i 2 ml metanol og underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 36 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble konsentrert til tørrhet til å gi 10 mg av forbindelsen representert ved formel (15).
Rf-verdi: 0,46 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
F AB — MS (m/z) : 6 1 2 (M-t-H) *
* H - NMR (4 0 0MHz, DMSO-d6) , 6 (ppm) : 1 1. 0 (1H, s) . 10. 4 (1H. s) , 10. 0 (1H. s) , 9. 34 (1H, s) , 8. 65 (1H. d, J=8. 3Hz). 8. 48 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 7. 95 (1H, d, 3 = 4. 9Hz), 7. 62 (1H, t. 3 = 7. 8 H z ) . 7. 18 (2H. t, 3 = 7. 8Hz), 7. 0 0 — 7. 08 (3H, m) 6. 86 (1 H, d. 3 = 7. 8Hz), 6. 78
(1H, dd. J = 4. 9. 7. 8Hz). 5. 44 (1H. d, J = 5.
8Hz). 5. 37 (1H. brs). 5. 23 (1H, d, J=5. 8Hz). 4. 92 (1H. brs), 4. 02 (2H, m) , 3. 76 (1 H. m) , 3. 6 4 (2 H, m) . 3. 4 1 (1 H, m)
Eksempel 16
Forbindelsen representert ved formelen
Til 24 mg av forbndelsen erholdt ifølge eksempel A og 4 hydrazinbenzosyre (Aldrich Chemical Co.) ble det tilsatt 4 ml metanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,8 x 44 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet og gav 20,9 mg av forbindelsen med formel (16) som et rødt krystallignende pulver.
Rf-verdi: 0,31 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 6 5 5 (M + H) <*>
1 H-NMR (5 0 OMH z, DMSO-ds) . 5 (p pm) : 1 1. 0 (1H, s) . 10. 5 (1H. brs) . 10. 1 (1 H. brs) . 9. 1 1 (1H. s) , 8. 65 (1H. d. 3 = 7. 9Hz) . 8. 4 8 (1 H. d, 3 = 7. 9Hz). 7. 80 (2H. d. J=8. 3Hz). 7. 18 (2H. t. 3 = 7. 6Hz). 7. 01-7. 08 (3H. m) . 6. 84 (2H, d. J = 8. 3Hz), 5. 2 0-5. 6 0 (3H. brs). 4. 9 6 (1H. brs) . 4. 0 3 (2H. m) . 3. 7 6 (1H. m) 3. 6 5 (2H. m) . 3. 4 1 (1H. m)
Eksempel 17
Forbindelsen representert ved formel
Til 26 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A og 38 mg oxamhydrazin (Aldrich Chemical Co.) ble det tilsatt 6 ml 50% metanol og blandingen ble omrørt under oppvarming til 80'C i 20 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til tørrhet og 15 ml vann og 50 ml etylacetat og blandingen justert til pH 2 med IN saltsyre, og ekstraksjonsoperasjonen ble utført. Etylacetatlaget ble konsentrert, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering til å gi 10 mg av forbindelsen med formel (17).
Rf-verdi: 0,38 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) :6 0 6 (M+H) <*>
<1>H-NMR (5 0 0MHz, DMSO-d.) . 6 (ppm) : 1 1. 4 (1H, s), 11. 0 (1H, s), 10. 4 (1H. s) . 1 0. 0 (1H. s). 8. 63 (1H. d. 3 = 7. 9Hz), 8. 46 (1H. d. J=7. 9Hz) . 8. 3 8 (1H. s) . 8. 1 1 (1H. s) . 7. 2 1 (2H. t. 3 = 7. 9Hz), 7. 0 2-7. 0 7 (3H, m) . 5. 4 1 (1H, d. J = 5. 8Hz), 5. 35 (1H. t. J = 5. 8Hz). 5.
19 (1H. d. J = 5. 2Hz) . 4. 89 (1 H. d. J = 5. 5Hz) . 4. 03 (2H. m). 3. 76 (1H. m) . 3. 63 (2H. m) , 3. 4 0 (1H, m)
Eksempel 18
Forbindelsen representert med formel
26,7 mg av forbindelsen i eksempel 1 og 5,5 mg ravsyrean-hydrid ble oppløst i 0,5 ml pyridin og oppløsningen ble omrørt ved romtemeperatur i 18 timer. Oppløsingen ble
konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk, og residuet ble oppløst i en liten mengde N,N-dimetylformamid og underkastet høyeffekts væskekromatografi (HPLC) ["Chromatolex ODS", 20 x 250 mm, bevegelig fase: 20% acetonitril]. Fraksjonene
inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert for å fjerne acetonitril, justert til pH 2 og ekstrahert med 100 metylacetat. Etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsetrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i metanol og underkastet kolonnekromatografi på "Sephadex LH-20" (indre diameter 1,5 cm, lengde 90 cm,
eluert med metanol) og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet til å gi 9,7 mg av forbindelsen med formel (18) som et orange pulver.
HPLC; Rt, 5,3 minutter (kolonne: "Chromatolex ODS", indre diameter 4,6 mm, lengde 250 mm, påvisning; UV 305 nm, strømningshastighet 1 ml/min, bevegelig fase: 27,5% acetonitril : trifluoreddiksyre = 1000:1).
FAB-MS (m/z) : 657 (M+Na) *
<1>H-NMR (4 0 0MHz. DMSO-d6) . 6 (ppm) : 1 1. 0
(1H, s) . 10. 7(1H. brs). 10. 4 (1H. brs). 10.
1 (1H, brs). 8. 64 ( 1 H. d. 3 = 7. 9Hz). 8. 47
(1H, d. 3 = 7. 9Hz). 7. 19 (2 H. t. 3 = 7. 8Hz). 7.
01-7. 0 7 (3H, m) . 5. 42(2H. brs). 5. 22(1 H.
brs). 4. 92 (1H. brs). 4. 02 (2H. m). 3. 75
(1 H, m) . 3. 6 3 (2 H. m) 3. 4 0 ( 1 H. m) . 2. 6 5
(2H, t, 3 = 7. 3Hz) . 2. 52 (2H. t. 3=7. 3Hz)
Eksempel 19
Forbindelsen representert ved formel
30 mg av forbindelsen i eksempel 1 ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, 0,1 ml metyliodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Dette ble blandet med 50 ml etylacetat, blandingen ble vasket etter hverandre med en 1% vandig natriumbikarbonatoppløsning og så med vann, og etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i metanol og underkastet kolonnekromatografi på
"Sephadex LH-20" (1,5 x 90 cm, eluert med metanol), og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 18,0 mg av den nevnte forbindelsen med formel (19) som et orange pulver.
Rf-verdi: 0,51 (Merck Co., Kieselgel 60F254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran :
eddiksyre = 20:10:10:1.
F AB -MS (m/z) :5 6 3 (M+H) *
1 H-NMR (4 0 0MHz, DMSO-d6) . <5 (ppm) : 1 0. 9
(1H. s) . 10. 3 (1H. s) . 9. 95 (1H, s). 8. 70
(1H. d. J = 8. 3Hz). 8. 53 (1H. d. J = 8. 3Hz). 7.
18 (2H. t. J=7. 8Hz). 7. 00-7. 06 (3H. m). 5. 41 (1H. d. J = 5. 4Hz). 5. 34 (1H. t. J = 5. 4Hz). 5. 19 (1H, d, J = 5. 4Hz). 4. 86 (1 H. d. J = 5. 4 Hz) . 4. 0 2 (2H. m) . 3. 7 5 (1H, m) . 3. 6 2 (2H.
m) . 3. 3 9 (1H. m) . 3. 0 2 (6H. s)
Eksempel 20
Forbindelsen representert ved formelen
82,1 mg t-butyloksykarbonyl(Boe)-glycin ble oppløst i 1 ml metylenklorid og oppløsningen ble omrørt under isavkjøling i
15 min. 96,7 mg dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 1 ml metylenklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt under
isavkjøling i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt 227,6 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 1, oppløst i 6 ml pyridin, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble
vasket i rekkefølge med mettet saltlake, surt vann (pH 2) og deretter vann, og etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble underkastet kiselgelkolonne-kromatografi (1,5 x 55 cm, eluert med toluen : metanol = 6:1), og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet til å gi 105,2 mg av Boc-derivatet av forbindelsen representert med formel (20) i form av et orange pulver. Dette ble oppløst i 1,2 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min for å fjerne Boc-gruppen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet oppløst i 15 ml vann, og oppløsningen justert til pH 7,5-8 og ekstrahert med n-butanol. 40 ml vann ble tilsatt til n-butanollaget (50mml), og blandingen ble justert til pH 2 med fortynnet saltsyre og konsetrert til tørrhet. Det resulterende orange pulver ble oppløst i metanol og underkastet kolonnekromatografi på "Sephadex LH-20" (1,5 x 38 cm, eluert med metanol) og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 63,77 mg av hydrokloridet av forbindelsen representert ved formel (20) i form av et orange pulver.
HPLC; Rt 8,7 minutter (kolonne: "Chromatolex ODS", indre diameter 4,6 mm, lengde 250 mm, påvisning: UV 205 nm, strømningshastighet: 1 ml/min, bevegelig fase 20% acetonitril : trifluoreddiksyre = 1000:1 > 70% acetonitril : trifluoreddiksyre = 1000:1, 30 min lineær gradient) FAB-MS(m/z): 592 (M+H)<+>
%-NMR (hydroklorid, 400 MHz, DMS0-d6), S (ppm):
11. 3 (1H. brs). 11. 0 (1H, brs). 10. 5 (1H. s) . 10. 1 (1H. s) . 8. 6 2 (1H. d. J = 8. 3Hz), 8. 4 6 (1H. d. J = 8. 3 Hz) . 8. 3 1 (2H. s) . 7. 19 (2H.
t, 3 = 7. 8Hz) . 7. 0 3-7. 0 8 (3H. m) . 5. 46 (1H.
brs) . 5. 3 4 (1H. b r s) . 5. 2 7 (1H. b r s) . 4. 9 1
(1H. brd. 3 = 4. 9Hz) . 4. 0 3 (2H. m) . 3. 98 (2H.
s) . 3. 7 6 (1H. m) . 3. 6 4 (2H. m) . 3. 4 0 (1H. m)
Eksempel 21
Forbindelsen representert ved formel
40,0 g av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 3 ml N,N-dimetylformamid, 42,2 mg 1-deoksy-l-hydrazino-D-sorbitol, og 0,1 ml trietylamin ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Dette fikk synke til romtemperatur, ble satt på en kromatografikolonne av "Sephadex LH-20" (1,8 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 10,0 mg av forbindelsen representert ved formel (21).
F AB—MS (m/z) :6 9 9 (M+H)*
1 H-NMR (4 0 0MHz. DMSO-d,) , 6 (p pm) : 1 0. 91
(1 H. s) . 10. 3 5 (1H. brs). 9. 96 (1 H. brs). 8.
73 (1H. d, J = 8. 9Hz). 8. 54 (1H. d, J = 8. 9Hz). 7. 20 (2H, t. J = 8. 4Hz) . 7. 00-7. 10 (3H. m) , 5. 76 (1H, t. J = 3. 8Hz). 5. 42 (1 H. d, J=5.
5Hz), 5. 37 (1H. brs). 5. 22 (1H. d. J =5.
5Hz). 4. 89 (1H, brs). 4. 67 ( 1 H, d, J = 3.
4Hz), 4. 45 (1H, d. J = 5. 1Hz), 4. 37 (1H. d, J = 7. 0Hz) , 4. 2 5-4. 4 3 (2H, m) . 4. 00 (2H, m) . 3. 5 5-3. 8 0 (7H. m) , 3. 4 4-3. 5 2 (2H, m) . 3. 35-3. 44 (2H. m) . 3. 05-3. 20 (2H, m)
Eksempel 22
Forbindelsen representert ved formelen
100 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid, 100 mg karbohydrazid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80'C i 3 timer og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i metanol og det uopp-løselige materiale ble fjernet ved filtrering. Det resulterende filtrat ble konsentrert, og residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,5 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 91,2 mg av forbindelsen representert ved formel (22). Rf-verdi: 0,1 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) :5 9 3 (M+H)
<1>H-NMR (400MHz, DMS0-d6) . 6 (ppm) : 1 0. 9 6
(1H, s) . 10. 4 0 (1H. s), 10. 0 1 (1H. s) . 8. 9 5
(1H. s) . 8. 65 (1H. d. J = 8. 2Hz). 8. 5 0 (1H. d,
J = 8. 2Hz) . 7. 90 (1H. s) . 7. 17 (2H. t. J=6.
9Hz) . 7. 0 0-7. 10 (3H. m) . 5. 4 3 (1H, d. J = 4.
1Hz). 5. 38 (1H, brs). 5. 20 (1H, s). 4. 90
(1H. s) . 4. 39 (2H, brs). 4. 04 (2H. m) . 3. 75
(1H, m) . 3. 5 5-3. 7 0 (2H. m) . 3. 38 (1H. m)
Eksempel 23
Forbindelsen representert ved formel
15,0 av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 1 ml N,N-dimetylformamid, 32 mg 3-hydroksybenzylhydrazin-dihydroklorid og 0,1 ml 10% vandig natriumbikarbonatopp-løsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Dette ble blandet med 50 ml etylacetat, blandingen ble vasket etter hverandre med 0,2N saltsyre og med mettet saltlake, og etylacetatlaget ble tørket med tørt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,8 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 15,3 mg av forbindelsen representert ved formel (23).
Rf-verdi: 0,22 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 5:1:1).
FAB-MS (m/z). : 6 4 1 (M+H)
<1>H-NMR (2 00MHz, DMS0-ds) , 6 (ppm) : 1 0. 9 0
(1H, s) , 10. 3 8 (1H. s) . 9. 9 9 (1 H, s) . 9. 3 0
(1H. s) . 8. 70 (1H. d, J = 8. 1Hz). 8. 53 (1H, d.
J = 8. 5Hz), 6. 8 6-7. 2 2 (8H. m) . 6. 6 1 (1H. dd.
J = 2. 2. 8. 4Hz). 6. 03 (1H. t. J = 5. 1Hz). 5. 43
(1H, d. J = 5. 4Hz) . 5. 35 (1H. t. J = 5. 0Hz). 5.
22 (1H. d. J = 5. 4Hz). 4. 89 (1H. d. J = 5. 4Hz). 4. 19 (2H. d. J = 5. 1Hz), 4. 00 (2H. m) , 3. 72 (1H. m) . 3. 5 3-3. 7 0 (2H. m) . 3. 3 8 (1H. m)
Eksempel 24
Forbindelsen representert ved formelen
64,6 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid, 30 mg 32-cyanoetylhydrazin, <p>g blandingen ble omrørt ved 90<*>C i 1,5 time. 50 ml 0,2N saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). Etylacetatlaget ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,8 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 45,0 mg av forbindelsen representert ved formel (24).
Rf-verdi: 0,39 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel; kloroform : metanol = 3:1).
FAB-MS (m/z) : 5 88 (M+H) <*>
* H-NMR (2 0 0MHz. DMS0-ds) , 6 (ppm) : 1 0. 9 1
(1H. s). 10. 36 (1H. s). 9. 98 (1H, s). 8. 70
(1H. d, J = 8. 4Hz) . 8. 53 (1H. d. J = 8. 4Hz) , 7.
18 (2 H. t. J = 8. 4'Hz). 6. 95-7. 10 (3H, m) , 6. 15 (1H. t. J = 4. 2Hz). 5. 42 (1H, d. J = 5. 7Hz), 5. 34 (1H, brs). 5. 23 (1H. d. J = 4. 4Hz). 4. 91
(1H. d. J = 5. 3Hz). 4. 00 (2H. m) . 3. 72 (1H. m). 3. 55-3. 70 (2H. m). 3. 39 (1H. m). 3. 30
(2H. td. J = 4. 2. 6. 2Hz), 2. 69 (2H. t. J = 6.
2Hz)
Eksempel 25
Forbindelsen representert ved formelen
1,09 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 35 ml N,N-dimetylformamid - 2 ml vann, 455 mg 2-hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid og 211 mg natriumbikarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 300 ml 0,2N saltsyre og ekstrahert med n-butanol (11 x 2). Butanollaget ble konsentrert til tørrhet og residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (3,0 x 80 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert, til tørrhet for å gi 650 mg av den nevnte forbindelse representert ved formel (25).
Rf-verdi: 0,55 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®. fremkallings-oppløsningsmiddel, n-butanol : eddiksyre : vann = 4:1:1)
FAB-MS (m/z) : 6 0 3 (M+H)
<I>fl-NMR (4 0 0MHz. DMSO-d,) . 6 (ppm) : 1 1. 2 (1H. s) , 10. 90 (1H. brs), 10. 50 (1H, s) . 10. 14 (1H, s). 9. 42 (1H, brs). 8. 92 (1H, brs), 8. 62 (1H, d, J = 10. 6Hz) . 8. 45 (1H, d. J = 9. 5Hz), 7. 22 (2H. t. J = 6. 5Hz), 7. 02-7. 10
(3H, m) . 5. 48 (1H, d, J = 4. 7Hz), 5. 32 (2H. brm), 4. 9 4 (1 H. d, J = 3. 5 Hz) . 4.0 4 (2H, m) 3. 7 0-3. 9 0 (5H, m) , 3. 5 4-3. 7 0 (2H. m) . 3. 4 1
(1 H. m)
Eksempel 26
Forbindelsen representert ved formel
48,3 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 1 ml N,N-dimetylformamid, 14,3 mg l-amino-4-(2-hydroksyetyl)-piperazin og 0,1 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80<e>C i 2 timer. Dette ble fordelt mellom 50 ml etylaceltat og 50 ml vann, 5 ml 0,2N saltsyre ble tilsatt til vannsjiktet, og blandingen ble ekstrahert med n-butanol (100 ml x 2). Butanollaget ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en kolonne av "Sephadex LH-20" (1,8 x 30 cm) og eluert
med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 22 mg av forbindelsen representert ved formel (26).
Rf-verdi: 0,53 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®. fremkallings-oppløsningsmiddel, n-butanol : eddiksyre : vann = 4:1:1)
F AB —MS (m/z) : 6 4 8 (M + H)
* H — NMR (4 0 0MHz. DMS0-ds) 6 (ppm) : 10. 92
(1H. s) . 10. 50 (2 H. brs). 10. 10 (1 H. s). 8.
66 (1H. d. 3 = 7. 2Hz). 8. 50 (1H. d. J = 8. 9Hz). 7. 18 (2H. t. J = 8. 9Hz) . 7. 02-7. 12 (3H. m) . 5. 4 6 (1 H. d. J = 5.6Hz). £. 25-5. 40(3 H.
brm). 4. 86 (1 H. d. J = 5. 6Hz). 3. 95-4. 20
(4H. m) . 3. 7 0-3. 9 0 (4H. m) . 3. 5 5 -3. 7 0 (4 H.
m) . 3. 2 0-3. 5 0 (6H, m)
Eksempel 27
Forbindelsen representert ved formel
24 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 0,6 ml N,N-dimetylformamid, 10 mg t-butylkarbazinat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80°C i 6 timer. Dette ble blandet med 50 ml etylacetat, blandingen ble vasket etter hverandre med vann (30 ml x 2) og mettet saltvann, og etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20" - kolonne (1,6 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 27,2 mg av forbindelsen representert med formel (27).
Rf-verdi: 0,42 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®. fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 4:1)
FAB-MS (m/z) :6 3 4 (M + H)
* H —NMR (4 0 0MHz, DMS0-ds) . 6 (ppm) : 1 0. 9 <9>
(1H. s) . 10. 42 (1H. s) . 10. 02(1 H. s). 9. 82
(1H. brs). 8. 65 (1H. d. 3 = 7. 7Hz). 8. 49 (1H. d, J = 7.7Hz).7. 18 (2H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 00-7. 10(3 H. m). 5. 4 2(1 H. brs). 5. 35 (1H.
brs). 5. 21 (1H. brs). 4. 90 (1H. brs). 4. 02
(2H. m) . 3. 7 2 (1H. m) . 3. 5 6-3. 7 0 (2H. m) , 3.
4 0 (1H. m) . 1. 5 0 (9H. s)
Eksempel 28
Forbindelsen representert ved formelen
og forbindelsen representert ved formelen
177 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 6 ml N,N-dimetylformamid, 0,68 ml allylbromid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 døgn. 200 ml vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml x 3), og etylacetatlaget ble tørket med mettet saltlake og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 3 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (2,5 x 40 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt de ønskede produkter ble konsentrert til tørrhet for å gi henholdsvis 42,1 mg av forbindelsen representert med formel (28) og 67,5 mg av forbindelsen representert ved formel (29).
Formelen representert ved formel ( 28)
Rf-verdi: 0,68(Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol =2:1).
FAB-MS (m/z) : 5 7 5 (M+H)
* H — NMR (400 MHz, DMS0-d6), 5 (ppm) : 10. 90
(1H. s). 10. 38 (1H, s). 9. 9 8 (1 H. s). 8. 70
(1H. d. J = 9. OHz). 8. 52 (1 H. d. J = 10. 2Hz),
7. 20 (2H. t. 3 = 7. 7Hz). 6. 9 5-7. 0 8 (3H. m) . 5. 92 (2H, m). 5. 40 (1H, d. J = 6. 4Hz), 5. 32
(1H. m), 5. 20 (2 H. m) . 5. 05 (1H. d, J = 1 1.
5Hz) , 4. 88 (1H. d, J = 5. 8Hz), 4. 00 (2H. m) ,
3. 6 7-3. 7 8 (3H, m) . 3. 5 8-3. 6 5 (2H, m) , 3. 35
(1H, m)
Forbindelsen representert ved formel ( 29 )
RF-verdi: 0,75 (Merck Co., Kieselgel 6OF254 fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 2:1).
1 H-NMR (4 0 0MHz, DMSO-de) . <5 (p pm) : 1 0. 9 1
(1H, s) , 10. 40 (1H, brs). 10. 00 (1H. brs). 8. 66 (1H. d. J = 9. 4Hz). 8. 50 ( 1 H. d. J = 9.
4Hz). 7. 18 (2H. t. J = 8. 0Hz). 7. 00-7. 10
(3H. m) . 5. 9 0 (2H. dd t. J = 6. 3, .10. 2. 17.
0Hz) . 5. 42 (1H. d. J = 5. 3Hz). 5. 33 (1H.
brs). 5. 23 (2H. d, J = 17. 0Hz). 5. 22 (1H.
Eksempel 29
Forbindelsen representert ved formelen
og forbindelsen representert ved formelen 2 0 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 1 ml N,N-dimetylformamid, 0,3 ml benzylbromid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Dette ble blandet med 40 ml etylacetat, blandingen ble vasket etter hverandre med vann (30 ml x 2) og så med mettet saltlake, og etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,6 x 30 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt de ønskede produkter ble konsentrert til tørrhet for å gi henholdsvis 13,2 mg av forbindelsen representert ved formel (30) og 7,2 mg av forbindelsen representert ved formel (31).
Forbindelsen representert ved formel ( 30)
Rf-verdi: 0,44 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkal-lingsoppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 3:1). FAB-MS (m/z) : 7 1 5 (M + H)
* H —NMR (2 0 0MHz. DMS0-d«) . 6 (ppm) : 1 0. 85
(1H. s) . 1 0. 3 5 (1H. s) . 9. 9 6 (1H. s) . 8. 6 5
(1H. d. J = 8. 5Hz). 8. 45 (1 H, d. J = 9. 0Hz). 7.
50-7. 65 (4 H. m). 7. 10-7. 40 (8H. m), 6. 95-7. 1 0 (3H. m) . 5. 4 0(1 H, d, J = 5. 4Hz) , 5. 3 0
(1H. brs), 5. 1 8 (1 H. d. J = 4. 9 Hz) . 4. 8 3 (1 H.
d, J = 4. 9Hz). 4. 58 (2H. s), 4. 55 (2H, s). 4.
00 (2H, m) , 3. 4 6-3. 80 (3H, m) , 3. 36 (1H, m)
Forbindelsen representert ved formel ( 31)
Rf-verdi: 0,38 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkallings-oppløsningsmiddel, klorofom : metanol = 3:1).
FAB-MS (m/z) : 6 2 5 (M+H)
* H — NMR (300 MHz. DMS0-d6). 6 (ppm) : 10. 88
(1H. s) . 10. 40 (1H. brs). 10. 00 (1H. brs),
8. 67 (1H. d. 3 = 7. 9Hz). 8. 51 (1H, d. 3 = 7.
3Hz) , 7. 50 (2H, d. J = 6. 9Hz), 7. 30 (2H. t. J = 6. 9Hz). 7. 21 (1H, t. J = 6. 9Hz). 7. 16 (2H, t. 3 = 7. 3Hz) , 6. 9 6-7. 0 7 (3H. m) . 6. 13 (1 H, t. J
= 5. 3Hz), 5. 42 (1H, d, J = 5. 9Hz), 5. 21 (1H. d. J = 5. 3Hz) , 4. 91 (1H. brs). 4. 55 (1H, brs) . 4. 28 (2H. d. J = 5. 3Hz) , 4. 02 (2H. m) . 3. 72 (1H. m) . 3. 5 5-3. 7 0 (2H. m) . 3. 40 (1H.
m)
Eksempel 30
Forbindelsen representert ved formelen
1,4 g av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 30 ml N,N-dimetylformamid, l g metylkarbazinat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. 400 ml vann ble tilsatt til blandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (500 ml x 3) . Det resulterende etylacetatlag ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 5 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (3,0 x 80 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt de ønskede produkter ble konsentrert til tørrhet for å gi 1,3 g av forbindelsen representert ved formel (32).
Rf-verdi: 0,18 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 4:1).
FAB-MS (m/z) :59 2 (M + H)*
1 H —NMR (3 0 0MHz. DMSO-d6) . 6 (ppm) : 1 1. 00 (1H. s) . 10. 42 (1H. brs). 10. 18 (1 H. s). 10. 0 4 (1H. br s) . 8. 6 4 (1H. d. J = 7. 6 Hz) . 8. 4 7
(1H. d. J = 8. 3Hz) . 7. 20 (2H. t. J = 8. 3Hz) . 7. 0 0-7. 10 (3H. m) . 5. 4 2 (1H. brs) . 5. 3 5 (1 H. brs). 5. 21 (1H. brs). 4. 91 (1H. brs). 4. 02
(2H. m) . 3. 75 (3H. s) . 3. 5 0-3. 7 0 (3H. m) . 3.
4 0 (1H. m)
Eksempel 31
Forbindelsen representert ved formel
90 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 1 ml N,N-dimetylformamid, 67 mg (2R,3S)-3,4-0-ispropyli-den-2,3,4-trihydroksybutan-karbohydrazid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 7 timer og så ved romtemperatur i 3 døgn. 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). Det resulterende etylacetatlag ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 3 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (3,0 x 80 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt de ønskede produkter ble konsentrert til tørrhet for å gi 112 mg av forbindelsen representert ved formel (33),
Rf-verdi: 0,14 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 4:1).
FAB-MS (m/z) :6 9 2 (M+H) <*>
* H — NMR (3 0 0MHz, DMSO-dt) . 6 (ppm) : 11. 0 1
(1H, s) . 10. 70 (1H, s) . 10. 45 (1 H. s), 10. 05
(1H. s) . 8. 7 5 (1H, d. J = 7. 4 Hz) , 8. 4 7 (1 H, d,
J = 7. 4Hz). 7. 21 (2H. t, J = 7. 4Hz). 7. 00-7. 10 (3H. m) . 6. 2 6 (1 H. d. J = 6. 7 Hz) , 5. 4 4 (1 H.
d, J = 5. 9Hz), 5. 39 (1H. brs). 5. 24 (1H. d. J =
5. 9Hz) . 4. 93 (1H, d, J = 5. 9Hz). 4. 31 ( 1 H.
dd, J = 6. 7. 11. 9Hz) , 4. 22 (1H. t. J = 6. 7Hz).
4. 10 (1H. ddd. J = 6. 7. 6. 7. 11. 9Hz). 4. 05
(2H. m) . 3. 91 (1H. t, J = 6. 7Hz). 3. 76 (1 H.
m) . 3. 5 7-3. 71 (2 H. m) . 3. 4 0 (1 H. m) . 1. 45
(3H, s) . 1. 3 6 (3H. s)
Eksempel 32
Forbindelsen representert ved formelen
25 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 5 ml vannfri tetrahydrofuran, 10 mg p-toluensulfonsyre-anhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i l ml metanol,
underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,8 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 12,3 mg av forbindelsen representert ved formel (34).
Rf-verdi: 0,49 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 3:1:1).
FAB-MS (m/z) : 6 8 8 (M+H)
1 H — NMR (3 0 0MHz. DMS0-d6) . 6 (ppm) : 1 0. 98
(1H. s) . 10. 87 (1H. s) . 10. 42 (1H. s) , 10. 05
(1H. s) . 8. 54 (1H. d. 3 = 7. 9Hz). 8. 38 (1 H. d.
3 = 7. 9Hz) . 7. 84 (2H. d. J = 8. 7Hz), 7. 44 (£ "
d. J = 8. 7Hz), 7. 19 (2H. t. 3 = 7. 9Hz). 7. 00-
7. 08 (3H. m), 5. 4 3 (1H. d, 3=4. 7Hz). 5. 35 (1H, brs) . 5. 23 (1H. d. 3 = 4. 9Hz) . 4. 90 (1 H. d. J = 4. 4 Hz) . 4. 0 4 (2H, m) , 3. 7 5 (1 H. m) . 3.
5 5-3. 7 0 (2H. m) , 3. 4 0 (1H. m) , 2. 4 2 (3H. s)
Eksempel 33
Forbindelsen representert ved formelen
20 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, 0,1 ml fenylisocyanat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromato-graf i på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,6 x 30 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsetrert til tørrhet for å gi 12 mg av forbindelsen representert ved formel (35).
Rf-verdi: 0,38 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) : 6 5 3 (M+H)
* H — NMR (4 0 0MHz. DMS0-d6) . 6 (ppm) : 1 1. 00
(1H. s). 10. 4 0 (1 H. brs). 10. 10 (1H. brs).
9. 48 (1H. s) . 9. 50 (1H, s) , 8. 67 (1H. d. J=8.
3Hz). 8. 50 (1H. d. J = 8. 3Hz), 7. 48 (2H. d. J = 7. 8Hz) . 7. 27 (2H. t. 3 = 7. 8Hz). 7. 20 (2H, t. J = 7. 8Hz).6. 95-7. 1 0 (4H. m) 5. 4 3 (1 H. d. J
= 4. 2Hz) . 5. 30 (1H. brs). 5. 23 (1 H. brs). 4. 9 5 (1H, brs). 4. 0 3 (2H. m) . 3. 7 5 (1 H, m) . 3. 5 8-3. 7 0 (2H. m) . 3. 3 8 (1H. m)
Eksempel 34
Forbindelsen representert ved formelen
15 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 1 ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, 16 pl benzoylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløs-ningsmidlet ble destillert vekk, og residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,6 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 12 mg av forbindelsen representert ved formel (3 6) .
Rf-verdi: 0,57 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1) .
FAB-MS (m/z) :639 (M+H)
1 H-NMR (2 0 0MHz, DMS0-d6) , 6 (ppm) : 1 1. 35
(IK. brs) . 11. 0 4 (1H. s) , 10. 4 5 (1 H. brs) .
10. 08 (1H, brs). 8. 66 (1H. d. J = 8Hz). 8. 49
(1H. d. J=8. 5Hz), 8. 04 (2H. d. J=7. 1Hz). 7.
5 5-7. 7 8 (3H. m) 7. 20 (2H. t. J = 8. 5Hz). 7.
0 0-7. 1 5 (3H. m) . 5. 4 5 (2H, brs). 5. 2 5 (1 H.
brs). 4. 97 (1H. brs). 4. 02 (2H. m) . 3. 55-3.
8 2 (3H. m) . 3. 4 1 (1H. m)
Eksempel 35
Forbindelsen representert ved formelen
25 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 1,5 ml N,N-dimetylformamid, 30 mg oc-picolinohydrazid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Dette ble blandet med 50 ml etylacetat, og blandingen ble vasket etter hverandre med vann og mettet saltlake, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,8 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 30 mg av forbindelsen representert ved formel (37).
Rf-verdi: 0,58 (Merck Co., Kieselgel 60F254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:l:l).
FAB-MS (m/z) :6 4 0 (M+H)
* H —NMR (3 0 0MHz, DMS0-d6) . 6 (ppm) : 1 1. 43
(1H, s) . 11. 02 (1H. s) . 10. 45 (1H. s). 10. 07
(1H. s) , 8. 82 (1H. d, J = 4. 2Hz), 8. 75 (1H. d,
3 = 7. 3Hz). 8. 48 (1H, d. 3 = 7. 8Hz), 8. 12 (2H. m) . 7. 75 (1H, ra), 7. 2 0 (2 H. t, 3 = 7. OHz). 7. 00-7. 15 (3H, m). 5. 45 (1H. d. J = 6. 3Hz). 5. 40 (1H, brs). 5. 25 (1 H. d. J = 6. 3Hz). 4. 96 (1H. brs). 4. 04 (2H. m) . 3. 76 (1H. m) . 3. 55-3. 7 2 (2H. m) . 3. 4 2 (1H. m)
Eksempel 36
Forbindelsen representert ved formelen
30 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 1 ml N,N-dimetylformamid, 30 mg 2-hydrazinoetanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,8 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 32 mg av forbindelsen representert ved formel (38).
Rf-verdi: 0,32 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 2:1).
* H — NMR (3 0 OMHz. DMS0-d6) . 5 (ppm) : 10. 91
(1 H, s) , 10. 35 (1H, brs), 9. 98 (1H, brs), 8.
7 0 (1H. d, J = 6. 7 Hz) . 8. 5 3 (1H, d. J = 6. 9 Hz) . 7. 1 8 (2H. t, J = 7. 6 Hz) . 6. 9 9- 7. 0 6 (3H, m) . 5. 76 (1H. t. J = 5. 2Hz) . 5. 41 ( 1 H, d. J = 5.
6Hz), 5. 32 (1H. brs), 5. 20 ( 1 H. d. J = 5.
2Hz), 4. 90 (1H. brs), 4. 51 ( 1 H, t. J = 4.
9Hz) , 3. 9 6-4. 0 6 (2H. m) , 3. 73 (1H, m) , 3. 55
-3. 7 0 (4H, m) . 3. 3 9 (1H, m) , 3. 1 2 (2H, m)
Eksempel 37
Forbindelsen representert ved forbindelsen
40 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid, 10 mg 1-aminopyrrolidin-hydroklorid og 0,1 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. 40 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (40 ml x 2). Det resulterende etylacetatlag ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 1 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,8 x 20 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 10,0 mg av forbindelsen representert ved formel (39).
Rf-verdi: 0,33 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol = 4:1).
FAB-MS (m/z) :589 (M+H)
* H —NMR (3 0 0MHz, DMSO — d6), 6 (ppm) : 10. 91
(1 H. s) , 1 0. 3 5 (1 H. s) . 9. 9 5 (1 H. s) . 8. 7 8
(1H, d, J = 8. 3Hz). 8. 52 (1H. d. J = 8. 3Hz). 7.
16 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 6. 98-7. 06 (3H. m) 5. 40 (1H, d, J = 5. 5Hz) , 5. 33 (1H. t, J=5. 7Hz). 5. 18 (1H. d, J = 5. 5Hz). 4. 85 (1H, d. J = 4.
8Hz). 4. 0 2 (2H, m) , 3. 7 4 (1H. m) . 3. 5 3-3. 6 8
(2H. m) . 3. 3 0-3. 4 2 (5H, m) . 1. 9 7 (4H. m)
Eksempel 38
Forbindelsen representert ved formel
90 mg 6-benzyloksymetyl-l,ll-dibenzyloksy-12,13-dehydro-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbaz ol-4,7(6H)-dion, en forbindelse vist i PCT/WO91/18003, 1,3 g sølvoksyd og 550 mg av en 4Å molekylsikt ble suspendert i 30 ml vannfri benzen. Etter koking ved tilbakeløp i 20 min ble det tilsatt dråpevis i løpet av 10 min en oppløsning av 416,4 mg cx-brom-3-deoksy-3-azido-2,4,6-triacetyl-D-glukose oppløst i 5 ml vannfri benzen. Etter ytterligere koking ved tilbakeløp i 2 døgn ble uoppløselige bestanddeler filtrert fra under anvendelse av "Celite". Filtratet ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppløst i 150 ml etylacetat og vasket i rekkefølge med 0,2 N saltsyre, vann og deretter mettet saltlake, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 5 ml kloroform, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (3,0 x 80 cm) og eluert med kloroform. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet, og resten ble renset ved preparativ tynnsjikts-kromatografi [n-heksan : aceton : tetrahydrofuran = 3:1:0,1 (Rf: 0,5), deretter toluen : aceton = 10:1 (RF: 0,5)] til å gi 9,2 mg 6-benzyloksymetyl-l, ll-dibenzyloksy-12 ,13-dehydro-13-(e-D-glucopyra-nosyl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo-[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion.
9,2 mg av den erholdte forbindelse ble oppløst i 1 ml hydrazinmonohydrat og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningen ble blandet med 30 ml etylacetat, og blandingen ble vasket i rekkefølge med 0,2 N saltsyre, vann og deretter med mettet saltlake, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 0,5 ml tetrahydrofuran - 1 ml metanol, palladium svart ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en hydrogenstrøm ved romtemperatur i 3 timer. De uoppløselige bestanddeler ble filtrert fra under anvendelse av "Celite", og 1,5 ml 10% hydrogenklorid-metanol ble tilsatt til filtratet og blandingen konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 0,5 ml metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (10,9 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble
konsentrert til tørrhet til å gi 2,0 mg av forbindelsen representert med formelen (40).
Rf-verdi: 0,5 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel n-butanol : eddiksyre : vann = 4:1:1).
FAB-MS (m/z) :53 4 (M+H)*
* H-NMR (4 0 0MHz. DMS0-d«) , 5 (ppm) : 1 0. 80
(1 H. s) , 1 0. 4 8 (1 H. s) , 10. 20 (l.H, s) , 8. 79
(1H. d, 3 = 7. 9Hz). 8. 52 (3H, br), 8. 50 ( 1 H.
d. J = 9. 2Hz), 7. 61 (1H. d. J = 6. 6Hz). 7. 16
(1H, dd, J = 9. 2. 9. 2Hz), 7. 10 (1 H. dd, J = 9.
2, 9. 2Hz) . 7. 05 (1 H. dd, J = 9. 2, 9. 2Hz). 7.
00 (1H, dd. J = 9. 2, 9. 2Hz), 6. 42 (1H, d, J = 5.
2Hz), 6. 16 (1H. d, J = 3. 9Hz). 5. 18 (1H, br). 4. 9 3 (1H. br). 4. 4 0 (1H, m) . 4. 1 6 (1H, m) . 4.
0 3 (1 H. m) . 3. 7 8 (1 H, m) . 3. 6 8 (1 H. m) . 3. 4 2
(1H. m)
Eksempel 39
Forbindelsen representert ved formel
30 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel A ble oppløst i 1,5 ml N,N-dimetylformamid, 60 mg cyanoacetoksyhydrazid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Dette ble blandet med 30 ml etylacetat, og blandingen ble vasket etter hverandre med vann og med mettet saltlake, og etylacetatlaget ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,5 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 27,8 mg av forbindelsen representert ved formel (41) .
Rf-verdi: 0,53 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 3:1:0,1).
FAB-MS (m/z) :60 1 (M+H)*
<i>H-NMR (3 0 OMHz. DMSO-ds) . 8 (ppm) : 1 1. 14
(1H. s) . 11. 01 (1H. s) . 10. 42 (1H. s) , 10. 04
(1H. s) . 8. 65 (1H. d, J = 7. 6Hz). 8. 47 (1H. d.
J = 7. 6H2). 7. 21 (2H. t, J=7. 6-Hz) . 7. 05 (3H.
t. J=7. 6Hz), 5. 41 (2H. d. J = 4. 5Hz), 5. 19
(1H, d. J = 6. 8Hz). 4. 90 (lH.-d. J.= 6. 8Hz). 4.
13 (2H. s) , 4. 0 4 (2H. br) . 3. 75 (1H, m) , 3- 64
(2H. m) . 3. 4 3 (1H. m)
Eksempel 40
Forbindelsen representert ved
1 g 12,13-dihydro-l,ll-dihydroksy-13-(3-D-glukopyranosyl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion ble oppløst i 25 ml tetrahydrofuran, en eteroppløsning av en overskuddsmengde av diazometan ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved 4°C over natten og den gule utfelling somdannet seg, ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble oppløst i 3 ml hydrazin-monohydrat, og oppløsningen ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 1,5 time. Etter reaksjonen ble 200 mg renset vann tilsatt, og den - resulterende felling ble samlet ved filtrering, vasket med renset vann og så med metanol og tørket under redusert trykk for å gi 683,4 mg av forbindelsen representert ved formelen (42).
HPLC; Rt, 10,5 minutter (kolonne: "Chromatolex ODS", indre diameter 4,6 mm, lengde 250 mm, påvisning, UV 305 nm, strøm-ningshastighet 1 ml/min, bevegelig fase, metanol : vann = 6:4)
FAB-MS (m/z) : 5 6 3 (M+H)
* H — NMR (3 0 0MHz, DMS0-d6) . 6 (ppm) : 1 0. 9
(1H, s) , 8. 87 (1H, d. 3 = 7. 8Hz), 8. 65 (1H, d.
3 = 7. 8Hz) , 7. 35 (1H. t. 3 = 7. 8Hz). 7. 23 (1 H.
t, 3 = 7. 8Hz), 7. 25 (1H, d, 3 = 7. 8Hz), 7. 18
(1H. d. 3 = 7. 8Hz) . 6. 90 (1H. d, J = 9. 3Hz), 5. . 40(1 H, brs). 5. 18(1 H. brs). 5. 00(2 H.
brs). 4. 90 (2H. brs). 4. 06 (6H. s). 4. 00
(2H. m) . 3. 7 8 (1 H. m) . 3. 6 3 (2H. m) 3. 4 2
(1H. m)
Eksempel 41
708,8 mg av forbindelsen representert ved formel (43) ble erholdt fra 679 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 40, ifølge fremgangsmåten i eksempel 2.
HPLC; Rf 10, 9 min (kolonne: "Chromatolex ODS", indre diameter 4,6 mm, lengde 250 mm, påvisning; UV 310 nm, strømningshastighet: 1 ml/min, bevegelig fase acetonitril : vann = 2,8 acetonitril : vann = 6:4, 30 min lineær gradient).
FAB-MS (m/z) : 6 1 8 [M]
1 H — NMR (4 0 0MH z, DMSO- d6) , 8 (p pm) : 1 3. 5
(1H. brs). 11. 1 (1H. s) , 9. 01 (1 H. s) . 8. 83
(1H. d. J = 7. 8Hz) . 8. 63 (1H. d. J = 7. 8Hz). 7.
39 (1H. t. 3 = 7. 8Hz) , 7. 37 (1H. t. 3 = 7. 8Hz) . 7. 29 (1H, d. J = 7. 8Hz). 7. 22 (l.H. d. J = 7.
8Hz). 6. 94 (1H. d. J = 9. 3Hz), 5. 43 (1H. d. J = 5. 4Hz). 5. 22 (1H. d. J = 5. 4Hz). 5. 01 (1H.
brs). 4. 93 (1H. d. J = 5. 4Hz). 4. 07 (6 H. s).
4. 0 5 (1 H. m) . 3. 9 6 (1H. m) . 3. 7 9 (1H. m) . 3. 6 0 (2H. m) . 3. 4 4 (1H, m)
Eksempel 42
Forbindelsen representert ved formelen
704 mg av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 41 ble opp-løst i 10 ml N,N-dimetylformamid, 60 mg 10% palladium-karbon (Pd-C) ble tilsatt, og blandingen ble underkastet hydrogenering ved romtemperatur i 6 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble filtrert under anvendelse av filterpapir på hvilket det var utspredt "Celite" for å fjerne Pd-C, 200 ml etylacetat ble tilsatt til filtratet, og blandingen ble ekstrahert med 50 ml vandig natriumbi-karbonatoppløsning (pH 8). Vannlaget ble justert til pH 2 og ektrahert med etylacetat (500 ml). Etylacetatlaget ble ekstrahert nmed 2% vandig natriumbikarbonatoppløsning (70 ml). Laget av 2% vandig natriumbikarbonatoppløsning ble konsentert under redusert trykk, adsorbert på en kolonne av "Diaion HP 20" (indre diameter 3 cm, lengde 30 cm), vasket med vann, og så eluert med 300 ml metanol. Metanoleluatet ble konsentret til tørrhet, residuet ble oppløst i en liten mengde N,N-dimetylformamid, og løsningen ble underkastet preparativ HPLC (kolonne: "Chromatolex ODS", indre diameter 20 mm, lengde 250 mm, påvisning; UV 310 nm, strømningshas-tighet 9 ml/min, bevegelig fase acetonitril : vann = 25:75). Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i en liten mengde vann, underkastet kolonnekromatografi på "Sephadex G-15"
(indre diameter 3 cm, lengde 63 cm) og eluert med vann : metanol = 9:1. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt
ble konsentrert og deretter frysetørket for å gi 84,2 mg av natriumsaltet av forbindelsen representert ved formel (44).
HPLC: Rt, 8,9 min (kolonne: "Chromatolex ODS", indre diameter 4,6 mm, lengde 150 mm, påvisning; UV 310 nm, strømningshastighet 1 ml/min, bevegelig fase, acetonitril : vann : trifluoreddiksyre = 300:700:1).
FAB-MS (m/z) : 6 4 3 (M+Na) <*>
1 H - NMR (4 0 0MH z. DMS O- d6) , 6 (ppm) : 10. 9
(1H. brs). 8. 85 (1H. d. J = 7. 8Hz). 8. 63 (1H,
d. J = 7. 8Hz). 7. 33 (1H. t. 3 = 7. 8Hz). 7. 31
(1H. t. J = 7. 8Hz). 7. 24 (1H. d. 3=7. 8Hz). 7. 16 (1H. d. 3 = 7. 8Hz) , 6. 89 (1H, d, J = 9. 3Hz), 5. 63 (1H. brs). 5. 42 (1H. brs). 5. 10 (1H, brs). 4. 9 9 (1 H, brs), 4. 06 (6H. s). 4. 02
(2H, m), 3. 80 (1H, m). 3. 67 (1H, t. J = 8.
8Hz). 3. 58 (1H. m). 3. 4 2 (1H. t. J = 8. 3Hz),
3. 34 (2H, s)
Eksempel 43
Forbindelsen representert ved formelen
23,8 mg av forbindelsen representert ved formel (45) ble erholdt fra 70 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 4, i henhold til den samme fremgangsmåte som i eksempel 2. FAB-MS (m/z) : 6 4 1 (M+H) <* >1 H - NMR (400 MHz. DMSO-ds). 5 (ppm) : 10. 8 (1H. s) . 9. 26 (1H, d. 3 = 7. 8Hz) . 9. 09 (1 H. d. 3 = 7. 8Hz). 8. 94 (1H. s), 7. 78 (1 H, d. 3 = 7. 8Hz) , 7. 74 (1H. d. 3 = 7. 8Hz). 7. 50 (2H. t. J = 7. 8Hz) . 6. 98 (1H, d. J = 9. 3Hz). 5. 44 (1 H. d,
J = 5. 9Hz), 5. 33 (1H. brs), 5. 09 (1 H, d. J = 5.
4 Hz) . 3. 9 6 (2H, m) . 3. 8 5 (1 H. m) . 3. 6 7 (2H, m) . 3. 59 (3H. s) . 3. 56 (1H. m)
Eksempel 44
Forbindelsen representert ved formel
210 mg av forbindelsen representert ved formel (46) ble erholdt fra 1 g av forbindelsen erholdt i eksempel 43, i henhold til den samme fremgangsmåte som i eksempel 42. FAB-MS (m/z) : 6 43 (M + H)
1 H-NMR (5 0 0MH z. DMS O — ds) , 5 (ppm) : 1 0. 7
(1H, s) . 9. 26 (1H. d. 3 = 7. 8Hz) . 9. 09 (1H. d, 3 = 7. 8Hz) . 7. 74 (1H, d, 3=7. 8Hz). 7. 71 (1H.
d. 3 = 7. 8Hz), 7. 46 (2H, t, 3=7. 8Hz). 6. 93
(1H, d, J = 9. 2Hz), 6. 00 (1H. brs), 5. 42 (1H.
brs), 5. 31 (1H, brs). 5. 03 (1H. brs). 3. 96
(2H, brs) . 3. 85 (2H. s) . 3. 83 (1 H. m) . 3. 59
(3H. s) , 3. 5 0-3. 7 0 (3H. m)
Eksempel 45
Forbindelsen representert ved formel
48,2 mg av forbindelsen representert ved formel (47) ble erholdt fra 51,4 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 4, i henhold til den samme fremgangsmåte som i eksempel 5.
FAB-MS (m/z) : 6 1 3 (M+H)
* H —NMR (4 0 0MHz, DMS0-ds) , 8 (ppm) : 1 0. 9
(1 H, brs), 10. 8 (1 H, brs), 9. 2 0 (1 H. m) , 9.
03 (1 H. m) , 8. 48(1 H, s). 7. 75 (1H, d. J = 7.
8Hz) . 7. 70 (1H. d. J = 7. 8Hz). 7. 45 (2H, t. J = 7. 8Hz), 6. 93 (1H. brt, J = 9. 3Hz). 5. 41 (2H,
m) , 5. 04 (1H, d, J = 5. 9Hz), 3. 99 (2H, brs),
3. 86 (1H, m) , 3. 60 (3H, s) , 3. 5 2-3. 6 7 (3H.
m)
Eksempel 46
Forbindelsen representert ved formelen
13 mg av forbindelsen representert ved formelen (48) ble erholdt fra 14,1 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 4, i henhold til den samme fremgangsmåte som i eksempel 6.
FAB-MS (m/z) :6 2 7 (M + H)
1 H - NMR (5 0 0MHz, DMSO- d€) , 6 (ppm) : 10. 8
(2H, s) . 9. 20 (1H, m) , 9. 04 (1H, m) , 7. 74
(2H. m) . 7. 4 7 (2H, m) 6. 9 3 (1 H. m) . 5. 4 1
(1 H. m) . 5. 3 2 (1 H. brs). 5. 04 (1 H. m) . 3. 96
(2H. brs). 3. 85 (1H. m) 3. 58 (3H, s) . 3. 50-3. 7 0 (3H, m) . 2. 12 (3H, s)
Eksempel 47
Forbindelsen representert ved formel
1 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt til 3,2 mg 12,13-dihydro-2,10-dihydroksy-13-(3-D-glukopyranosyl)-5H-indolo-[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dette ble fordelt med etylacetat-0,2N saltsyre, og etylacetatlaget ble vasket etter hverandre med vann og mettet saltlake og konsentrert
til tørrhet. Residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,0 x 5 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 3,0 mg av forbindelsen representert ved formel (49).
Rf-verdi: 0,22 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkallings-oppløsningsmiddel kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 3:1:1).
FAB-MS (m/z) : 5 3 4 [M]
<1>H_NMR (3 0 0MHz. DMSO-de) . 5 (ppm) : 1 1- 1 6
(1H. s) . 9. 76 (1H. s) . 9. 73 (1H. s) . 8. 90
(1H. d. 3 = 7. 3Hz) . 8. 82 (1H. d. 3 = 7. 3Hz) . 7.
18 (1H. d. 3 = 2. 0Hz) . 6. 9 8 (1H. d. 3 = 2. 0Hz) . 6. 83 (2H. dt. 3 = 2. 0. 7. 3Hz) . 5. 97 (1 H. d. J = 7. 2Hz) . 5. 84 (1H. t. J = 3. 3Hz) . 5. 32 (1H. d.
J = 5. 3Hz) . 5. 10 (1H. d. J = 5. 3Hz) . 4. 93 (1H. d. J = 5. 2Hz). 4. 90 (2H. s). 4. 0 4- 3. 8 6 (2H.
m) . 3- 7 8 (1H. m) . 3. 6 0-3. 3 5 (3H. m)
Eksempel 48
Forbindelsen representert ved formelen
0,4 ml hydrazinhydrat ble tilsatt til 7,1 mg 2,10-difluor-12,13-dihydro-13-(P-D-glukopyranosyl)-5H-indolo[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. 1,34 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og konsentrert. Residuet ble oppløst i 3,7 ml N,N-dimetylformamid og 0,37 ml konsentrert saltysyre, og oppløsningen ble omrørt mved romtempetatur over natten. Dette ble fordelt mellom etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i en liten mengde etanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne bg eluert med etanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 4,6 mg av forbindelsen representert ved formel (50).
FAB-MS (m/z) : 566 [M]<+>
%-NMR (400 MHZ, DMS0-d6) , 5 (ppm) : 11,9 (1H, s) , 10,8 (1H, brs), 9,07 (1H, dd, J=5,8, 8,8 Hz), 9,01 (1H, dd, J=5,9, 8,8 Hz), 8,45 (lH, s), 7,93 (1H, dd, J=8,8 Hz, 7,44 (1H, brd, J= 8,8 Hz), 7,27 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,20 (1H,
brs), 5,42 (1H, brs), 5,13 /1H, brd, J=5,4 Hz), 4,96 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,09 (1H, nrd, J=7,3 Hz), 3,94 (2H, m), 3,83 (1H, lord, J=7,3 HZ), 3,58 (1H, m) , 3,45 (1H, m) .
Eksempel 49
Forbindelsen representert ved formel
hvori Bn representerer en benzylgruppe.
100 mg 6-benzyloksymetyl- 1,ll-dibenzyloksy-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion, 1,4 g sølvoksyd og 0,7 g av 4Å molekylsikt ble suspendert i 40 ml vannfritt benzen, suspensjonen ble oppvarmet under til-bakeløp i 20 minutter, og så ble løsningen av l-brom-2,3,5-tri-O-acetyl-D-ribose i 10 ml vannfritt benzen tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen ble igjen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, og de uoppløselige bestanddeler ble filtrert under anvendelse av "Celite".
Filtratet ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat og løsningen ble vasket etter hverandre med 0,2N saltsyre, vann og mettet saltlake, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i kloroform, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (2,5 x 20 cm) og eluert med kloroform. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet, residuet ble kromatografert på en kolonne av kiselgel (2,5 x 25 cm) og eluert med toluen-etylacetat (3:1), og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble igjen renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (toluen-etylacetat = 5:1 (Rf = 0,6) for å gi 20,8 mg av 6-benzyloksymetyl-1,ll-dibenzyloksy-12,13-dihydro-13-(3-D-ribofu-ranosyl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion.
20,8 mg av denne forbindelse ble oppløst i 2 ml hydrazino-hydrat, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dette ble blandet med 30 ml etylacetat, blandingen ble vasket etter hverandre med 0,2N saltsyre, vann og så med mettet saltlake og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i metanol, underkastet kromatografi på "Sephadex LH-20" (1,0 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsetrert til tørrhet, og residuet ble renset ved preparativ tynnsjikts-kromatografi (kloroform-metanol = 10:1 (Rf = 0,5) for å gi 2,9 mg av forbindelsen representert ved formel (51).
Rf-verdi: 0,5 (Merck Co., Kieselgel 6OF254®, fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol =10:1).
FAB-MS (m/z) : 6 8 4 [M]
<!>H-NMR (3 00MHz, DMSO-dt) , <5(ppm) : 1 0. 4 5
(1H. s) , 8. 90 (1H, d. J = 0. 75Hz). 8. 68 (1H,
d. J = 0. 75Hz). 7. 18 (2H, d, J = 0. 75Hz). 7. 1 1
(2H. d. J=0. 7 5Hz) . 7. 2 0-7. 5 0 (1 1 H. m) . 5. 3 5-5. 45 (5H. m) . 5. 17 (1H. d. J=0. 38Hz) , 5. 10 (1H. d. J = 0. 45Hz) . 4. 98 (2H. s) . 3. 90-4.
0 0 (2H, m) . 3. 6 0-3. 7 0 (2H. m)
Eksempel 50
Forbindelsen representert med formel
33,0 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 3 ml N,N-dimetylformamid, 8,4 mg hydroksyacetohydrazid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 døgn- Dette ble konsentrert til tørrhet og residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,5 x 25 cm), og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 30 ml
etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, og etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,5 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 29,0 mg av forbindelsen representert ved formel (52).
FAB-MS (m/z) :59 3 [M+H]
^-NMR (3 0 0MHz. DMS0-d«) . <5 (ppm) : 1 1. 00
(1H. s). 10. 55 (1H. s) . 10. 41 (1H. s) . 10. 02
(1H. s) . 8. 63 (1H. d. J = 7. 8Hz). 8. 47 (1H, d.
J = 7. 8Hz) . 7. 20 (2H. t. J = 7. 8Hz). 7. 04 (3H.
m) . 5. 88 (1H. t, J = 7. 0Hz). 5. 41 (1H. d, J = 6.
2Hz). 5. 35 (1H. br). 5. 20 (1H. d. J = 6. 2Hz). 4. 90 (1H. d. J = 6. 2Hz). 4. 16 (2H. d, J = 5.
7Hz) , 4. 03 (2H, m) . 3. 7 4 (1H. m) . 3. 59-3. 68
(2H. m) . 3. 3 9 (1 H. m)
Eksempel 51
Forbindelsen representert ved formelen
35,0 mg av forbindelsen erholdt i eksempel A ble oppløst i 1,0 ml N,N-dimetylformamid, 35,0 mg etylhydrazin-oksalat og 0,5 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80<*>C i 1 døgn. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble oppløst i en liten mengde metanol, underkastet kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (1,5 x 15 cm) og eluert med metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert til tørrhet for å gi 20,8 mg av forbindelsen representert ved formelen (53).
RF-verdi: 0,5 (Merck Co., Kieselgel 6OF254® fremkallings-oppløsningsmiddel, kloroform : metanol : tetrahydrofuran = 2:1:1).
FAB-MS (m/z) :5 6 3 [M+H]
* H —NMR (300 MHz. DMS0-ds). 6 (ppm) : 1 0. 90
(1H. s). 10. 3 5 (1 H. s) , 9. 9 6 (1 H. s), 8. 72
(1H. d. 3 = 7. 9Hz) . 8. 54 (1H. d. 3 = 7. 9Hz) . 7.
17 (2H. t. 3 = 7. 9Hz) . 7. 0 3 (3H, m) . 5. 7 2 (1 H. t. J = 4. 8Hz), 5. 41 (1H. d. J = 6. 3Hz). 5. 35 (1H, t. 3 = 4. OHz). 5. 21 (1H. d. 3 = 4. 0Hz). 4. 87 (1H, d. J = 6. 3Hz) . 3. 9 6 - 4. 0 9 (2H. m) 3. 73-3. 77 (1 H. m) , 3. 58-3. 67 (2H. m). 3. 37-3. 4 5 (1 H. m) . 3. 0 7 (2H, m) . 1. 0 9 (3H. t, 3 = 7.
1 Hz)
Eksempel 52
50 g av forbindelsen i eksempel 5 ble oppløst i en løsning hvori 600 g "macrogol 400" (i henhold til Japanese Pharma-copoeia) var oppløst i 400 g destillert vann for injeksjon, og oppløsningen ble filtrert for å fjerne bakterier under anvendelse av et filter med porestørrelse 0,2 jjm. 5 ml porsjoner av filtratet ble fylt i vaskede og steriliserte ampuller i henhold til konvensjonell fremgangsmåte, og ampullene ble korket og tettet til-å gi en injeksjonsopp-løsning inneholdende 250 mg av forbindelsen ifølge eksempel 5 pr. ampulle. Administrasjon utføres under anvendelse av en anordning for intravenøst drypp hvori 5 - 10 ml av denne injeksjonsvæske (250 - 500 mg av forbindelsen ifølge eksempel 5) ble tilsatt til og fortynnet med 500 ml av en infusjonsvæske såsom 5%-ig glukose.
Claims (6)
1. Forbindelse, karakterisert ved den følgende generelle formel (I)
samt et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R<1> og R<2> hver uavhengig betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, fenylgruppe, fenylalkylgruppe eller en pyridyl- eller imidazolinylgruppe (den lavere alkylgruppe, lavere alkenylgruppe, fenylgruppen, fenylalkylgruppen, pyridyl- eller imidazolinylgruppen kan hver ha 1 - 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av karboksylgrupper, karbamoylgrupper, cyanogrupper, hydroksylgrupper og halogenatomer), eller er en gruppe med formelen -Y-R<3>, og hvor Y representerer en karbonylgruppe, tiokarbonylgruppe eller sulfonylgruppe, og R<3> betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, trifluormetylgruppe, fenylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydrazingruppe, aminogruppe, fenylaminogruppe, karbamoylgruppe eller pyridylgruppe (den lavere alkylgruppe, fenylgruppen og pyridylgruppen kan hver ha 1 - 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksylgrupper, vicinale hydroksylgrupper beskyttet med alkylen, aminogrupper, karboksylgrupper og cyanogrupper); eller
R<1> og R<2> er kombinert til å representere en lavere alkyli
dengruppe (som kan være substituert med karboksylgrupper); eller
R<1> og R2 er kombinert med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet og danner en piperazin- eller pyrrolidingruppe (som kan være substituert med én eller flere lavere alkylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere hydroksylgrupper) ,
G representerer en heksosegruppe, og
X<1> og X<2> representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller lavere alkoksygruppe.
2. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (III)
hvori
G representerer en heksosegruppe, og
X<1> og X<2> representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller lavere alkoksygruppe.
3. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel [I] angitt i krav l eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Antitumormiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel [I] som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel [I] angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, samt en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
6. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel [I] ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et antitumoraktivt medikament.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34191691 | 1991-11-29 | ||
JP6926992 | 1992-02-18 | ||
JP25730692 | 1992-09-01 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924593D0 NO924593D0 (no) | 1992-11-27 |
NO924593L NO924593L (no) | 1993-06-01 |
NO178929B true NO178929B (no) | 1996-03-25 |
NO178929C NO178929C (no) | 1996-07-03 |
Family
ID=27300000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924593A NO178929C (no) | 1991-11-29 | 1992-11-27 | Indolopyrolkarbazol-derivater |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0545195B1 (no) |
JP (1) | JP2629542B2 (no) |
KR (1) | KR100275976B1 (no) |
AT (1) | ATE130617T1 (no) |
AU (1) | AU650376B2 (no) |
BG (1) | BG61036B1 (no) |
CA (1) | CA2083534C (no) |
CZ (1) | CZ287304B6 (no) |
DE (1) | DE69206242T2 (no) |
DK (1) | DK0545195T3 (no) |
DZ (1) | DZ1634A1 (no) |
ES (1) | ES2079774T3 (no) |
FI (1) | FI106864B (no) |
GR (1) | GR3018527T3 (no) |
HU (3) | HU9203754D0 (no) |
IL (1) | IL103844A (no) |
MX (1) | MX9206847A (no) |
MY (1) | MY114655A (no) |
NO (1) | NO178929C (no) |
NZ (1) | NZ245203A (no) |
PL (1) | PL171468B1 (no) |
RO (1) | RO113469B1 (no) |
RU (1) | RU2117671C1 (no) |
SA (1) | SA93130351B1 (no) |
TW (1) | TW224469B (no) |
WO (1) | WO1993011145A1 (no) |
YU (1) | YU48963B (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2190007C (en) * | 1994-05-09 | 2003-04-15 | Katsuhisa Kojiri | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
WO1995030682A1 (fr) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral |
WO1995034663A1 (fr) * | 1994-06-13 | 1995-12-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene codant la glycosyl-transferase et utilisation de ce gene |
AU3086495A (en) * | 1994-08-02 | 1996-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazoles |
US5594009A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
AU6836696A (en) * | 1995-09-05 | 1997-03-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
US5616724A (en) * | 1996-02-21 | 1997-04-01 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones |
RU2167880C2 (ru) * | 1996-08-22 | 2001-05-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Индолопирролокарбазольные производные сахаров, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ингибирования роста опухолей |
GB9811624D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
US6013646A (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-11 | Bayer Corporation | Indolocarbazole derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6703373B1 (en) | 1999-09-10 | 2004-03-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives and antitumor agents |
FR2801054B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2003-06-13 | Adir | Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6790836B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing indolopyrrolocarbazole derivatives, intermediates therefor, and preparation process of the intermediates |
US6653290B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Tumor proliferation inhibitors |
US6677450B2 (en) | 2000-10-06 | 2004-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Topoisomerase inhibitors |
US6610727B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles |
US6555677B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
EP1370673A4 (en) | 2001-03-22 | 2006-08-09 | Bristol Myers Squibb Co | FOR TOPOISOMERASE I SELECTIVE, CYTOTOXIC SUGAR DERIVATIVES OF INDOLPYRROLCARBAZOLS |
US6559299B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-05-06 | Merck & Co., Inc. | Preparation and isolation of indolocarbazole glycosides |
CN100490817C (zh) * | 2002-03-26 | 2009-05-27 | 万有制药株式会社 | 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物和其它抗肿瘤药物联合用药 |
CA2398828A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-09 | Merck & Co., Inc. | A pharmaceutical composition containing an indolopyrrolocarbazole derivative |
AU2003248103A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd | Indolopyrrolocarbazole derivative and antitumor agent |
JPWO2005026185A1 (ja) * | 2003-09-16 | 2006-11-16 | 萬有製薬株式会社 | 抗腫瘍性新規インドロピロロカルバゾール誘導体 |
US7241779B2 (en) * | 2003-12-23 | 2007-07-10 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US7169802B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-01-30 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
ES2326459B1 (es) | 2008-04-08 | 2010-05-28 | Universidad De Oviedo | Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos. |
MX2011005055A (es) | 2008-11-19 | 2011-05-31 | Cephalon Inc | Nuevas formas de un compuesto de indazolo [5,4-a]pirrolo[3,4-c]car bazol. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
IL97233A (en) * | 1990-03-06 | 1995-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Analogs of rabamycin, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
JPH0725787B2 (ja) * | 1990-03-06 | 1995-03-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 臭化物前駆物質物質供給によるレベカマイシン類似体 |
-
1992
- 1992-11-20 NZ NZ245203A patent/NZ245203A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-22 DZ DZ920145A patent/DZ1634A1/fr active
- 1992-11-23 DE DE69206242T patent/DE69206242T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-23 EP EP92119904A patent/EP0545195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-23 DK DK92119904.8T patent/DK0545195T3/da active
- 1992-11-23 IL IL103844A patent/IL103844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 ES ES92119904T patent/ES2079774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-23 AT AT92119904T patent/ATE130617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 CA CA002083534A patent/CA2083534C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 JP JP4336560A patent/JP2629542B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 TW TW081109448A patent/TW224469B/zh active
- 1992-11-25 MY MYPI92002167A patent/MY114655A/en unknown
- 1992-11-26 AU AU29637/92A patent/AU650376B2/en not_active Ceased
- 1992-11-27 YU YU102692A patent/YU48963B/sh unknown
- 1992-11-27 CZ CS19923508A patent/CZ287304B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 RO RO93-01067A patent/RO113469B1/ro unknown
- 1992-11-27 HU HU9203754A patent/HU9203754D0/hu unknown
- 1992-11-27 WO PCT/JP1992/001549 patent/WO1993011145A1/en active Application Filing
- 1992-11-27 PL PL92304729A patent/PL171468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 RU RU93050130A patent/RU2117671C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 FI FI925422A patent/FI106864B/fi active
- 1992-11-27 NO NO924593A patent/NO178929C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 HU HU9203754A patent/HU217611B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 MX MX9206847A patent/MX9206847A/es unknown
- 1992-11-28 KR KR1019920022729A patent/KR100275976B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-30 SA SA93130351A patent/SA93130351B1/ar unknown
- 1993-07-20 BG BG97970A patent/BG61036B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-08 HU HU95P/P00172P patent/HU211254A9/hu unknown
- 1995-12-22 GR GR950403667T patent/GR3018527T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178929B (no) | Indolopyrolkarbazol-derivater | |
US5591842A (en) | Indolopyrrolocarbazole derivatives | |
US5668271A (en) | Indolopyrrolocarbazole derivatives | |
US5589365A (en) | Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms | |
FI63946B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluor-uridin | |
AU758241B2 (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
CN111393404A (zh) | 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
US6291447B1 (en) | Granulatimide compounds and uses thereof | |
RU2548045C1 (ru) | N-ГЛИКОЗИДЫ ИНДОЛО[2,3-a]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
Hassan et al. | Synthesis and antimicrobial activity of some cyclic and acyclic nucleosides of thieno [2, 3-d] pyrimidines | |
Chu et al. | Nucleosides. 117. Synthesis of 4‐oxo‐8‐(β‐D‐ribofuranosyl)‐3H‐pyrazolo [1, 5‐a]‐1, 3, 5‐triazine (OPTR) via 3‐amino‐2N‐carbamoyl‐4‐(β‐D‐ribofuranosyl) pyrazole (ACPR) derivatives | |
EP1097934B1 (en) | Lk6-a derivatives | |
DE60116664T2 (de) | Indolocarbazol-antikrebsmittel und verfahren zu ihrer verwendung | |
CN114262354B (zh) | 一种化合物及其用途 | |
Nogueras et al. | Reaction of 4, 5‐diamino, 5‐amino‐4‐glucosylamino and 4‐amino‐5‐glucosylaminopyrimidines with nitrous acid. synthesis, anticancer and anti‐aids activities of 8‐azapurines | |
CN112300235B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi321及其制备方法和应用 | |
Kazimierczuk et al. | Studies on Improved Synthesis of 2'-Deoxyribonucleosides of Pyridazine Derivatives | |
PL172609B1 (en) | Method of obtaining derivatives of indolopyrrolocarbasole | |
CA2322790C (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives | |
Parmar et al. | 3-Hydroxy-1-nitrophenyl-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridines as selective inhibitors of rat liver xanthine oxidase | |
CN112375112A (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |