NO157259B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzyl-fenyl-osider for terapeutisk anvendelse. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzyl-fenyl-osider for terapeutisk anvendelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157259B NO157259B NO842916A NO842916A NO157259B NO 157259 B NO157259 B NO 157259B NO 842916 A NO842916 A NO 842916A NO 842916 A NO842916 A NO 842916A NO 157259 B NO157259 B NO 157259B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- xylopyranoside
- osides
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- -1 alpha -hydroxybenzylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XHVZGMBTQPLORJ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(4-methylsulfonylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XHVZGMBTQPLORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVNRQUICFRHQDY-YTWAJWBKSA-N [(3r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-bromooxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AVNRQUICFRHQDY-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- LCLRNQJIZBANOD-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(4-methylsulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LCLRNQJIZBANOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001424309 Arita Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KXIOYXDMVGZJLZ-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenoxy]phenyl]-phenylmethanol Chemical class C=1C=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C(O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 KXIOYXDMVGZJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SUGXYMLKALUNIU-UHFFFAOYSA-N silver;imidazol-3-ide Chemical compound [Ag+].C1=C[N-]C=N1 SUGXYMLKALUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzylfenyl-osider med den nedenstående generelle formelen I samt deres salter, som alle er terapeutisk virk-somme .
Det er kjent at det tidligere har blitt foreslått å anvende fenylglykosider som midler med antivirus-egenskaper, og i den forbindelse kan det vises til en artikkel av HIROSHI ARITA, Carbohydrate Research 62, 143-154 (1978).
Det er også kjent at europeisk patentsøknad A-51 023 foreslår
å anvende benzoylfenyl og a-hydroksybenzylfenyl-osider som ulcus-inhibitorer, blodplateaggregasjons-inhibitorer, antitrombose-midler samt celebral-oksygenatorer.
Det er også overraskende funnet at det ved erstatning av CO-og CHOH-gruppene, som er plassert mellom de to fenyl-kjernene i den generelle formelen i europeisk patentsøknad A-51 023
med en Cl^-gruppe resulterer i forbindelser som er spesielt verdifulle som hypokolesterol- og hyplipid-midler, mens det tidligere kjente benzoylfenyl-osid- og a-hydroksybenzylfenyl-osid-derivater er blottet for hypokolesterolsk og hypolipi-disk virkning.
Produktene som fremstilles ifølge nærværende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av:
(i) benzylfenyl-osidene med den generelle formelen I
hvor:
X^, X2, X^/X4 og X^, som alle er like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-C^-alkyl-gruppe substituert med en eller flere halogenatomer, og da spesielt en CF^-gruppe, en OH-gruppe, en C^-C4-alkoksygruppe, en nitro-gruppe, en gruppe NR'R" (hvor R' og R", hvilke er like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe eller acetyl-gruppe), en metyltio-gruppe, en metylsulfinyl-gruppe eller en mesylgruppe, og hvor R betyr en a-L-ramnosyl-, g-D-xylosyl-, g-D-glukosyl-, g-D-galaktosyl-, a-L-arabinosyl- eller g-D-glukosaminylgruppe hvor eventuelt hydroksyl- og amin-gruppene i gruppen R kan være acetylert; og
(ii) deres syreaddisjons-salter, i de tilfeller hvor minst en av gruppene X^, X2, X^ / X^, X^ og R utgjør en basisk gruppe,
Med hensyn til strukturen av den ovenstående formel I kan gruppen -O-R befinne seg i orto-, meta- eller para-stilling i forhold til CH2~gruppen, som befinner seg mellom de to fenylkjernene.
Uttrykket "halogenatom" betyr her fluor-, klor- og jod-atomer, hvorved de foretrukkede halogenene er fluor, klor og brom. Av disse er halogenene med størst verdi ut fra terapeutisk syns-punkt klor og brom.
Forbindelsene ifølge formel I kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte son består i å redusere en forbindelse med formelen II
hvor Z betyr CO eller CHOH og X1, X2, X3, X^, X^ og R har oven angitte betydning, ved hjelp av et reduskjonsmiddel utvalgt fra NaBH4 og KBH^ i trifluoreddiksyre.
Den beste utførelsesformen av fremgangsmåten består i (i) suksessivt å tilføre reduksjonsmidler til en blanding som består av forbindelsen II og trifluoreddiksyre og da ved en temperatur under eller lik med 0°C, og fortrinnsvis mellom størkningspunk-tet til reaksjonsmediet og 0°C og hvorved reduksjonsmidlet er tilsatt i overskudd i forhold til forbindelsen II, og (ii) å
la, etter at nevnte tilsetning er foretatt, reaksjonen fort-sette 0,5 til 12 timer ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 20°C under omrøring.
I praksis tilføres reduksjonsmidlet i mindre mengder over et tidsrom på minst 0,5 timer.
Når Z betyr CHOH er den beste utførelsesform av den ovenfor angitte fremgangsmåte å anvende minst 3 mol reduksjonsmiddel pr. mol forbindelse II, og når Z betyr CO anvendes minst 6 mol reduksjonsmiddel pr. mol forbindelse II.
Videre, for å løse opp utgangsmaterialet II, er det fordelaktig å anvende trifluoreddiksyre i forbindelse med et klorert løs-ningsmiddel, og da spesielt metylenklorid, i et forhold CF^COOH/ CH2Cl2 på 1:2 regnet i volumdeler.
For å erholde en forbindelse med formel I, hvor radikalet R ikke er acetylert, kan det være fordelaktig å redusere en forbindelse med formel II, hvor R er acetylert, for å gi en forbindelse I, hvor R er acetylert, hvorved sistnevnte blir gjen-stand for en deacetylerings-reaksjon på grunn av at 1) det acetylerte derivat II er mer løselig i reaksjonsmediet enn det ikke-acetylerte derivatet II, og 2) hver COCH^-gruppe som er festet til radikalet R ikke påvirkes av reduksjons-reaksjonen hvor NaBH^ eller KBH^ er innvolvert.
Deacetyleringen av gruppen R utføres fortrinnsvis ved oppvarming under tilbakeløp i en lavere C^-C-^-alkohol i nærvær av det tilsvarende metallalkoholat. Fortrinnsvis anvendes som lavere alkohol metanol, og som metallalkoholat envendes natriummety-lat eller magnesiummetylat.
Forbindelsene som blir fremstilt ifølge nærværende oppfinneO.se kan danne del av en terapeutisk sammensetning som inneholder i forbindelse med en fysiologisk aksepterbar eksipiens i det minste en forbindelse utvalgt fra gruppen som består av produktene ifølge formel I samt deres ikke-toksiske addisjons-salter.
Forbindelsene med formel I er anvendbare i terapien som hypokolesterolemi- og hypolipidemi-midler. Det anvendes ved behandlingen av hyperkolesterolemi og hyperlipidemi, og da spesielt ved behandlingen av lipid-overskudd.
Den vanlige egenskapen til forbindelsene ifølge formel I er hypokolesterolemi- og hypolipidemi-virkninger. I tillegg til denne vanlige egenskapen har enkelte forbindelser, og da spesielt produktet ifølge nedenstående eksempel 1, også fordel-aktige antitrombose-virkninger.
Ytterligere karakteristika samt fordeler ved fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen vil klarere bli forstått ved å studere nedenstående fremstillings-eksempler.
Fremstilling I
Fremstilling av [ 4-( 4- nitrobenzyl)- fenyiQ - g- D- xylopyranosid
(eksempel 1; kode nr. 646)
llg (o,o291 mol) [4-(4-nitro-a-hydroksybenzyl)-fenylj -g-D-xylopyranosid oppløses i 100 ml vannfri CH2C12 og 50 ml trifluoreddiksyre under gjennomstrømning av nitrogen. 3 g (0,0773 mol) natriumtetraborhydrid tilsettes forsiktig i små mengder ved 0°C. Tilsetningen tar ca. 4 5 minutter.
Omrøring fortsetter ved denne temperatur inntil utgangsmaterialet fullstendig er forsvunnet, som bestemmes ved hjelp av TLC (elusjonsmiddel: CHCL3/CH3OH = L:L volumdeler), hvilket tar ca. 0,5 timer. Reaksjonsmediet blir deretter helt på is, og det dannede bunnfallet filtreres. Det erholdte bunnfall vaskes med kaldt vann inntil vaskevannets pH er nøytralt, og rekrystallisasjon foretas i isopropanol. Herved erholdes 10,2 g av det ønskede produkt (utbytte: 97%).
Smeltepunkt = 166°C
[a]p° = -21° (c = 0,5 g/liter; metanol)
Fremstilling II
Fremstilling av [ 4-( 4- klorobenzyl)- fenyl]- 2, 3, 4- tri- 0- acetyl- g-D- xylopyranosid ( eksempel 44)
7,1 g (0,014 mol) av [4-(4-klorobenzoyl)-f enyl]-2, 3 , 4-tri-0-acetyl-3-D-xylopyranosid og deretter 10 0 ml vannfritt metylenklorid samt 58 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt ved 0°C til en 250 ml stor rundbunnet flaske, som var utstyrt med en kraftig omrører samt plassert under en nitrogenstrøm. Ved å holde temperaturen ved 0°C tilsettes 3,5 g (0,09 mol) natriumtetraborhydrid forsiktig i små mengder. Denne tilsetning tar ca. 2 timer. Når tilsetningen er slutt omrøres blandingen ved 0°C i ca. 3
timer inntil utgangsmaterialet har forsvunnet helt, og da bestemt ved hjelp av TLC (elusjonsmiddel: CH3CgH5/CH3C02C2H5 i forholdet 2:1 volumdeler). Blandingen blir deretter hydrolysert på is samt ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Den således erholdte organiske fasen vaskes med vann, deretter med en mettet løsning av natriumbikarbonat og til slutt med vann inntil vaskevannets pH er nøytralt. Denne organiske fasen blir tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert . Filtratet blir deretter fordampet under redusert trykk ved 30-40°C. Etter krystallisasjon i metanol ble det erholdt 6,5 g rent produkt (utbytte: 94%).
Smeltepunkt = 101°C
[ct]p° =-19°C (c = 0,5 g/liter; etylacetat)
Fremstilling III
Fremstilling av [ 4-( 4- klorobenzyl)- f enyl]- g- D- xylopyranosid
(Eksempel 9; kode nr. 94 0)
5,5 g (0,0015 mol) av [4-(4-klorobenzyl)-f enyl]-2 , 3 , 4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid (produkt erholdtifølge eksempel 44 iføl-ge ovenstående fremstilling II) ble oppløst i 150 ml metanol under en nitrogenstrøm og ved romtemperatur (15-20^C). 1,8 ml 7 vekt-% natriummetylat-løsning ble tilsatt, og reaksjonsmediet ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. "Amberlite IR 120 H"-harpiks ble deretter tilsatt hvoretter pH til alkoholløs-ningen ble regulert automatisk. Ved oppnåelse av nøytralt pH
ble harpiksen filtrert, og filtratet ble fordampet under redusert trykk ved 30-40°C. Det erholdte produkt ble rekrystallisert fra en etanol/vann-blanding hvor forholdet var 1:1 volumdeler. Det ble erholdt 2,5 g (utbytte: 62%).
o
Smeltepunkt = 14 9 C
a 20 = _25oc (c = 0f5 g/nter; CH30H)
Fremstilling IV
Fremstilling av [ 4-( 3- nitrobenzyl)- f enylj- 2 , 3 , 4- tri- O- acetyl-g- D- xylopyranosid (eksempel 37)
17,3 g (0,0345 mol) av [.4-(3-nitrobenzyl)-f enyl]-2, 3 , 4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid, 250 ml vannfritt metylenklorid og 125 ml trifluoreddiksyre ble tilført suksessivt til en 500 ml rundbunnet flaske, som plassert under en nitrogenstrøm. Reaksjons-
mediet ble avkjølt til 0°C og 7,9 g (0,203 mol) natriumtetraborhydrid ble tilsatt forsiktig i små mengder under kraftig omrør-ing. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt 2 timer ved 0°C og deretter 1 time ved romtemperatur (15-20°C), hvoretter blandingen ble hydrolysert på is. Man foretok ekstraksjon flere ganger med metylenklorid, og ekstraktene ble vasket med vann, deretter med en mettet løsning av NaHCO^ og til slutt med vann inntil vaskevannet viste et nøytralt pH. Den organiske fasen ble tørket og deretter fordampet under redusert trykk. Etter rekrystallisasjon fra diisopropyleter ble det erholdt 12,24 g (utbytte: 73%) av det ønskede produkt.
Smeltepunkt = 105°C
[a]p° = -25° (c = 0,5 g/liter; etylacetat)
Fremstilling V
Fremstilling av 1. 4- ( 3- nitrobenzyl)- fenyli - g- D- xylopyranosid
(eksempel 2; kode nr. 938)
12,24 g (0,025 mol) av [4-(3-nitrobenzyl)-fenyl] -2,3,4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid (produkt erholdt ved eksempel 37 ifølge fremstilling IV) ble oppløst i 200 ml metanol ved romtemperatur (15-20°C) ved omrøring. 3 ml 7 vekt-% natriummetylat-løsning
ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet var totalt forsvunnet (d.v.s. ca. 2 timer). "Amberlite IR 12 0 H"-harpiks ble deretter tilsatt inntil man opp-nådde nøytralt pH, hvoretter blandingen ble filtrert. Det således erholdte filtrat ble fordampet under redusert trykk ved 30-40°C for å fjerne metanol. Fordampningsresten ble deretter rekrystallisert fra isopropanol, hvorved det ble oppnådd 6,9 3 g av det ønskede produkt (utbytte: 77%).
Smeltepunkt = 139°C
[ct]p° = -24° (c = 0,5 g/liter; MeOH)
Fremstilling VI
Fremstilling av [ 4-( benzyl)- fenyl]- 2, 3, 4- tri- O- acetyl- g- D- xylopyranosid (eksempel 68)
Det ble anvendt samme fremgangsmåte som beskrevet ved fremstilling II ved utgå fra 20 g [4-(benzoyl)-fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid. Det ble erholdt 13 g av det ønskede produkt (ut-
bytte: 67%).
Smeltepunkt = 112°C
[a]^° = -27° (c = 0,5 g/liter; etylacetat)
Fremstilling VII
Fremstilling av 1. 4-( benzyl)- fenyl]- g- D- xylopyranosid
(eksempel 3 3; kode nr. 939)
Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet ved fremstilling III utgikk man fra 12 g L4-(benzyl)-fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid. Det ble erholdt 3,13 g av det ønskede produkt.
Smeltepunkt = 16 0°C
[o£° -28° (c = 0,5 g/liter; MeOH)
Fremstilling VIII
Fremstilling av 1, 4- ( 4- metyltiobenzyl)- fenyl] - g- D- xylopyranosid
(eksempel nr. 85; kode nr. 887)
Fremstilling av (4-metyltiobenzoyl)-fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid ble foretatt ved å oppløse 18 g (0,0736 mol)
(4-hydroksyfenyl)(4-metyltiofenyl)-metanol i 500 ml acetonitril. Ved å beskytte mot lys ble 21 g (0,088 mol) sølvoksyd tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter 30 g (o,088 mol) acetobromxylose ble tilsatt. Reaksjonsmediet ble omrørt i 3 timer. Det ble deretter filtrert, og filtratet ble ekstrahert med metylenklorid. Den erholdte organiske fase ble vasket med IN natriumhydroksyd-løsning, og deretter med vann til vaskevannet viste et nøytralt pH, og hvoretter det hele ble tørket over mag-nesiumfulfat og fordampet. Fordampningsresten ble krystallisert ved tilsetning av eter. Dette ga 22,3 g av det ønskede produkt (utbytte: 6 0,16%).
Smeltepunkt = 13 2°C
Fremstilling av U -( 4- metyltiobenzyl)- fenyl]- 2, 3, 4- tri- O- acety1-g- D- xylopyranosid (eksempel nr. 86)
Ved å anvende samme fremgangsmåte som ved fremstilling II utgikk man fra L~4-(4-metyltiobenzoyl)-f enyl] -2 ,3 , 4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid. Det erholdte produkt fra eksempel 86 var i form av en olje.
Fremstilling av produktet ifølge eksempel nr. 85.
Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet ved fremstilling II utgikk man fra 6 g (0,012 mol) U~ (4-metyltiobenzoyl) -feny]j-2 , 3 , 4-tri-O-acetyl-fJ-D-xylopyranosid (produkt fra eksempel 86). Det ble erholdt 3,9 g av det ønskede produkt etter rekrystallisasjon fra en etanol/vann-blanding (utbytte: 86%).
Smeltepunkt.= 140°C
[ot]^° = -26° (c = 0,5 g/liter; metanol)
Fremstilling IX
Fremstilling av [ 4-( 4- metylsulfinylbenzyl)- fenyl] - g- D- xylopyranosid (eksempel 87; kode nr. 909)
14,6 g (0,0403 mol) [4-(4-metyltiobenzyl)-fenyl]-g-D-xylopyranosid (produkt fra eksempel 85; kode nr. 887) ble tilsatt til 400
ml metanol. 6,94 g (0,0403 mol) m-kloroperoksybenzosyre (MCPBA) ble deretter tilsatt den erholdte løsning og blandingen får stå ved romtemperatur i 12 timer under omrøring. Det totale fravær av utgangsmaterialet ble bestemt ved TLC (elusjonsmiddel: toluen/ metanol 3:1). Reaksjonsmediet ble fordampet. Syren ble ekstrahert med eter og produktet utfelles. Den erholdte utfelling ble deretter avfiltrert og vasket med eter for å fjerne eventuelle rester av MCPBA. Eter-fasen ble vasket med vann for å gjenvinne det ønskede produkt. Den således erholdte vandige fasen ble for-enet med krystallene. Dette resulterte i en sirup som ble krystallisert fra en isopropylalkohol/eter-blanding, og de erholdte krystaller ble deretter rekrystallisert fra isopropylalkohol. Dette ga 7,8 g av det ønskede produkt (utbytte: 51%).
Smeltepunkt = 16 3°C
La]p° = 20° (c = 0,5 g/liter; metanol)
Fremstilling X
Fremstilling av U-( 4- mesylbenzyl)- fenyl]- 2, 3, 4, 5- tetra- O- acetyl-g- D- glukopyranosid (eksempel 92)
Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet ved fremstilling II, gikk man ut fra 11,1 g (0.0183 mol) [4-(4-mesylbenzoyl)-fenyl]-2,3,4,5-tetra-O-acetyl-g-D-glukopyranosid. Det ble erholdt 10,44 g av det ønskede produkt i form av en amorf masse (utbytte: 96%).
Fremstilling XI ■
Fremstilling av [ 4-( 4- mesylbenzyl)- fenyl]- g- D- glukopyranosid
(eksempel 91; kode nr. 1059)
Ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet ved fremstilling III utgikk man fra 8,1 g (0,0136 mol) li-(4-mesylbenzyl)-fenyl]-tetra-O-acetyl-g-D-glykopyranosid. Det ble erholdt 4,9 g av det ønskede produkt i form av et amorft gult pulver ved hjelp av lyofilisering (utbytte: 84%).
L°0<d>° = "41° (c = 0,5 g/liter; CH3OH)
Fremstilling XII
Fremstilling av U- ( 4- mesylbenzyl)- fenylJ- 3, 4, 5- tri- O- acetyl-g- D- N- acetylglykosaminopyranosid (eksempel 94)
Ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet ved fremstilling II utgikk man fra 5 g (0,0086 mol) 1_4-(4-mesylbenzoyl)-fenyl]-2,3,4,-tri-O-acetyl-g-D-N-acetylglykosaminopyranosid. Det ble erholdt 4 g av det ønskede produkt i form av en amorf masse (utbytte: 83%).
Fremstilling XIII
Fremstilling av [ 4-( 4- mesylbenzyl)- fenyl]- S- D- N- acetyl- glykos-aminopyranosid (eksempel 93; kode nr. 1088)
Ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet ved fremstilling III utgikk man fra 3,9 g (0,0069 mol) [4-(4-mesylbenzyl)-fenyl]-3.4.5-tri-Oacetyl-S-D-N-acetylglykosamincpyranosid. Det ble erholdt 2,21 g av det ønskede produkt (utbytte: 73,6%).
Smeltepunkt = 156°C
W^0 = +7° (c = 0,5 g/liter; CH3OH)
Fremstilling XIV
Fremstilling av j_ 4- ( 4- mesylbenzoyl) - fenyl.]- 2, 3 , 4- tri- O- acetyl-g- D- xylopyranosid (eksempel 90)
Fremstilling av (4-hydroksyfenyl)(4-mesylfenyl)-metanon:
25 g (0,102 mol) (4-hydroksyfenyl)-(4-metyltiofenyl)-metanon ble oppløst i 500 ml metanol. 58 g (0,34 mol) metakloroperoksy-benzosyre (MCPBA) ble tilsatt. Reaksjonsmediet ble deretter
oppvarmet til 40°C og fikk stå 48 timer under omrøring. Metanolen ble deretter fordampet bort, og reaksjonsmediet ble tatt opp med etylacetat. Denne organiske fasen ble vasket med vann inntil vaskevannets pH var nøytralt, og deretter tørket over magnesiumsulfat samt fordampet. Det ble erholdt 26,1 g av et gult fast-stoff (utbytte: 93%).
Fremstilling av jj4- (4-mesylbenzoyl)-f enyl|-2 , 3 ,4-tri-0-acetyl-8-D-xylopyranosid: I en atmosfære av nitrogen og ved å beskytte mot lys ble 26 g (0,0 94 mol) (4-hydroksyfenyl)-(4-mesylfenyl)-metanon delvis opp-løst i 600 ml vannfritt metylenklorid. Deretter ble 47,3 g
(0,14 mol) acetobromxylose, 76,5 g (0,56 mol) ZnCl2 og 19,8 g (0,11 mol) sølvimidazolat tilsatt suksessivt. Dette resulterte i en gul løsning som ble oppvarmet ved 4 0°C i 12 timer under om-røring. Reaksjonsmediet ble deretter filtrert, og filtratet ble vasket med 1 liter metylenklorid. Den organiske fasen ble til slutt vasket med 1 N saltsyre, deretter med vann så med 4% natriumhydroksyd-løsning, og deretter på nytt med vann inntil vaskevannets pH var nøytralt. Etter tørking over magnesiumsulfat ble metylenkloridet fordampet bort. Det ble erholdt 49,9 g av en viskøs gul sirup (utbytte: 89%).
Fremstilling av j_ 4-( mesylbenzyl)- f enyl]- 2 , 3 , 4- tri- o- acetyl- B-D- xylopyranosid (eksempel 90)
49,9 g (0,094 mol) [4-(4-mesylbenzoyl)-f enyl]-2, 3, 4-tri-O-acetyl-6-D-xylopyranosid , 500 ml vannfritt metylenklorid og 250 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt suksessivt til en 2 liter rundbunnet flaske, som var plassert i en nitrogen-strøm. Fargen til reaksjonsmediet skiftet fra gul til orange. Reaksjonsmediet ble avkjølt og holdt ved 0°C under omrøring, og 18 g (o,47 mol) natriumtetraborhydrid ble tilsatt i små porsjoner.Blandingen ble deretter omrørt i 12 timer, hvorved temperaturen fikk øke grad-vis. Reaksjonsmediet ble deretter hydrolysert på is og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, deretter med natriumbikarbonat-løsning, og til slutt med vann inntil vaskevannets pH var nøytralt. Den erholdte organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fordampet under redusert trykk. Det ble erholdt 40,4 g av det ønskede produkt (utbytte: 83%).
Fremstilling XV
Fremstilling av [ 4-( 4- mesylbenzyl)- fenyl] - g- D- xylopyranosid
(eksempel 89; kode nr. 1008)
20 g (0,038 mol) av (4-(4-mesylbenzyl)-fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-g-D-xylopyranosid ble oppløst i 350 ml metanol ved romtemperatur. 5,7 ml 7 vekt-% natriummetylat-løsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet fullstendig var forsvunnet (1 time og 30 minutter). "Amberlite IR 120 H"-harpiks ble deretter tilsatt inntil pH var nøytralt, hvoretter blandingen ble filtrert. Det erholdte filtrat ble fordampet under redusert trykk ved 4 0°C. Det ble erholdt 14,6 g av en sirup som krystalliserte ved tilsetning av vann. Krystallene ble filtrert av, og det erholdte produkt ble deretter rekrystallisert fra en isopropylalkohol-/isopropyleter-blanding. Det ble erholdt 8,73 g av det ønskede produkt (utbytte: 58%).
[a]^<9> = -10° (c = 0,5 g/liter. MeOH)
Uten å ville angi en begrensning angis et antall forbindelser med formel I ifølge nærværende oppfinnelse i nedenstående tabell I (hvor stillingen til substituentene er tildelt vilkårlig, og hvorved man i fenylkjernen har nummerert fra den sentrale CI^-gruppen).
Nedenstående tabell II oppsummerer de fysikalske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og nedenstående tabell III oppsummerer resultatene fra forsøkene (toksisitet, hypokolesterol-aktivitet), hvilke er utført med antall produkter ifølge nærværende oppfinnelse. De anvendte undersøkelses-protokoller er som følger.
Akutt toksisitet
Den akutte toksisiteten ble studert ved intraperitonal admini-strasjon til mus. Den er uttrykt i form av LD^q (dødelig dose som forårsaker død av halvparten av dyrene) eller LDQ (maksi-mal ikke-dødelig dose).
Hypokolesterolsk aktivitet
Den hypokolesterolske aktivitet ble studert på dyrene Wistar-rotter (som veide ca. 200 til 220 g). Grupper på 10 rotter per produkt og pr. dose fikk faste dagen før forsøket. Produktene som skulle undersøkes ble administrert i gummi-vann (30 g/liter gummi arabicum) ved T = 0 og T = +7 timer. Kolesterolnivået i plasmaet ble målt ved tidene T = 0 og T = +2 4 timer, og den prosentuelle variasjonen mellom T = 0 og T = +24 timer ble deretter beregnet for de behandlete gruppene og kontrollgruppene. Resultatene fremgår av tabell III.
Spesielt produktene ifølge formel (I) kan administreres oralt i form av gelatin-kapsler eller belagt eller ikke-belagte tablet-ter, som hver inneholder 0,05 til 1,5 g av en i det minste en forbindelse ifølge formel (I)som aktiv-stoff, og fortrinnsvis 0,1 til 0,9 g på den ene side, og gis ved hjelp av injeksjon i form av løsninger som inneholder fra 0,05 til 0,5 g aktivstoff i 2 til 10 cm^ destillert vann på den annen side. Disse galeni-ske former kan administeres i et forhold på 1 til 4 doser pr. dag.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et nytt osid-
derivat med terapeutisk virkning, og som tilhører gruppen be
stående av: (i) benzylfenyl-osidene ned den generelle formelen I
hvor: , X^, X^, X^ og Xj., som alle er like eller forskjellige,
hver betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-C^-alkyl-
gruppe substituert med en eller flere halogenatomer, og da
spesielt en CF^-gruppe, en OH-gruppe, en C^-C^-alkoksygruppe,
en nitro-gruppe, en gruppe NR1 R" (hvor R' og R", hvilke er
like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom, en C^-
C^-alkylgruppe eller acetyl-gruppe), en metyltio-gruppe, en
metylsulfinyl-gruppe eller en mesylgruppe, og
hvor R betyr en a-L-ramnosyl-, B-D-xylosyl-, 3-D-glukosyl-,
B-D-galaktosyl-, a-L-arabinosyl- eller 3-D-glukosaminylgruppe
hvor eventuelt hydroksyl- og amin-gruppene i gruppen R kan
være acetylert; og (ii) deres syreaddisjons-salter, i de tilfeller hvor minst en
av gruppene X^, X2» X^, X^, X^ og R utgjør en basisk gruppe, karakterisert ved at man reduserer en forbin
delse som tilhører familien til benzoylfenyl-osidene og a-hydroksybenzylfenyl-osidene med formelen II
hvor Z betyr CO eller CHOH og X1, X2, X3, X^, X^ og R har ovennevnte betydning, og hvorved reduksjonen foretas ved hjelp av et reduksjonsmiddel utvalgt fra NaBH^ og KBH^ i trifluoreddigsyre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller følgende forbindelser: [4-(4-nitrobenz<y>l)-fen<y>l] -g-D-xylopyranosid, [4-(4-klorbenzyl)-fenyl]-g-D-xylopyranosid, [3-(4-klorbenzyl)-fenyl] -g-D-xylopyranosid, og 0-(4-mesylbenzyl)-fenyl] -g-D-xylopyranosid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8311982A FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842916L NO842916L (no) | 1985-01-21 |
| NO157259B true NO157259B (no) | 1987-11-09 |
| NO157259C NO157259C (no) | 1988-02-17 |
Family
ID=9290966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842916A NO157259C (no) | 1983-07-20 | 1984-07-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzyl-fenyl-osider for terapeutisk anvendelse. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4598068A (no) |
| EP (1) | EP0133103B1 (no) |
| JP (1) | JPS6041691A (no) |
| KR (1) | KR910008109B1 (no) |
| AT (1) | ATE30726T1 (no) |
| CA (1) | CA1226576A (no) |
| CS (1) | CS244692B2 (no) |
| DD (1) | DD224596A5 (no) |
| DE (1) | DE3467349D1 (no) |
| DK (1) | DK164556C (no) |
| ES (1) | ES534528A0 (no) |
| FR (1) | FR2549476B1 (no) |
| GR (1) | GR82068B (no) |
| HU (1) | HU195835B (no) |
| NO (1) | NO157259C (no) |
| PT (1) | PT78938B (no) |
| ZA (1) | ZA845580B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4960758A (en) * | 1987-05-04 | 1990-10-02 | Fournier Innovation Et Synergie | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals |
| FR2614894B1 (fr) * | 1987-05-06 | 1989-06-16 | Adir | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| EP0367671B1 (en) * | 1988-11-03 | 1993-07-28 | Fournier Industrie Et Sante | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| ATE113956T1 (de) * | 1989-09-22 | 1994-11-15 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-d-thioxyloside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung. |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| ES2254376T3 (es) | 2000-03-17 | 2006-06-16 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno, preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para la preparacion de los indicados derivados. |
| ES2269456T3 (es) * | 2000-09-29 | 2007-04-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno y composiciones medicinales que contienen los mismos. |
| EP1344780A4 (en) * | 2000-11-30 | 2004-01-28 | Kissei Pharmaceutical | GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION |
| TWI255817B (en) * | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
| FR2826368B1 (fr) * | 2001-06-21 | 2004-01-30 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL167151C (nl) * | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1983
- 1983-07-20 FR FR8311982A patent/FR2549476B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-17 EP EP84401496A patent/EP0133103B1/fr not_active Expired
- 1984-07-17 DE DE8484401496T patent/DE3467349D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 NO NO842916A patent/NO157259C/no unknown
- 1984-07-17 AT AT84401496T patent/ATE30726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 US US06/632,009 patent/US4598068A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-18 HU HU842794A patent/HU195835B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 PT PT78938A patent/PT78938B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 GR GR75362A patent/GR82068B/el unknown
- 1984-07-19 DK DK353184A patent/DK164556C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 ZA ZA845580A patent/ZA845580B/xx unknown
- 1984-07-19 JP JP59151113A patent/JPS6041691A/ja active Pending
- 1984-07-19 CA CA000459291A patent/CA1226576A/en not_active Expired
- 1984-07-19 CS CS845568A patent/CS244692B2/cs unknown
- 1984-07-19 DD DD84265446A patent/DD224596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ES ES534528A patent/ES534528A0/es active Granted
- 1984-07-20 KR KR1019840004282A patent/KR910008109B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT36133A (en) | 1985-08-28 |
| KR850001227A (ko) | 1985-03-16 |
| FR2549476A1 (fr) | 1985-01-25 |
| NO157259C (no) | 1988-02-17 |
| FR2549476B1 (fr) | 1986-04-25 |
| CS244692B2 (en) | 1986-08-14 |
| CS556884A2 (en) | 1985-09-17 |
| DK353184D0 (da) | 1984-07-19 |
| ATE30726T1 (de) | 1987-11-15 |
| ES8505382A1 (es) | 1985-05-16 |
| ZA845580B (en) | 1985-02-27 |
| NO842916L (no) | 1985-01-21 |
| JPS6041691A (ja) | 1985-03-05 |
| PT78938B (fr) | 1986-06-02 |
| DK164556C (da) | 1992-12-07 |
| DK164556B (da) | 1992-07-13 |
| HU195835B (en) | 1988-07-28 |
| KR910008109B1 (ko) | 1991-10-10 |
| ES534528A0 (es) | 1985-05-16 |
| EP0133103A1 (fr) | 1985-02-13 |
| US4598068A (en) | 1986-07-01 |
| GR82068B (no) | 1984-12-13 |
| PT78938A (fr) | 1984-08-01 |
| DD224596A5 (de) | 1985-07-10 |
| DK353184A (da) | 1985-01-21 |
| EP0133103B1 (fr) | 1987-11-11 |
| DE3467349D1 (en) | 1987-12-17 |
| CA1226576A (en) | 1987-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157259B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzyl-fenyl-osider for terapeutisk anvendelse. | |
| SU1087052A3 (ru) | Рентгеноконтрастное средство | |
| DK165594B (da) | (-)-benzhydrylsulfinylacetamid, fremgangsmaade til fremstilling heraf, terapeutisk praeparat indeholdende denne forbindelse, samt anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel | |
| US3950387A (en) | Cysteine derivatives | |
| CA1161439A (en) | 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine compounds, their production and their medicinal use | |
| CN103626825B (zh) | 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| PL126867B1 (en) | Method of obtaining derivatives of trans-2- substituted -5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole | |
| US4579961A (en) | Organogermanium compounds having both hydrophilicity and lipophilicity and process for producing the same | |
| SK302003A3 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| US4115648A (en) | 2,5-Dihydroxy benzene sulfonic acid mono esters | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| FR2474498A1 (fr) | Derives de bis-moranoline et leur utilisation pour inhiber l'augmentation de sucre dans le sang | |
| DE69414396T2 (de) | Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten | |
| JP2670195B2 (ja) | 新規なスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオシド，それらの製法，およびそれらの治療への使用 | |
| US3891765A (en) | Anti-inflammatory and analgesic L-hydroxyproline derivatives | |
| JPS6241230B2 (no) | ||
| US3661975A (en) | N-acetyl-n-(2,4,6-triiodo-3-aminophenyl)-beta-amino-isobutyric acid | |
| GB1565411A (en) | Sulphur-containing n-(o-amino-benzyl)-amino acids and estes | |
| JP7273997B2 (ja) | Ｓｇｌｔ阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| US4612324A (en) | Imidazole derivatives for treating joint diseases and Wilson's disease | |
| JPS62116545A (ja) | 殺菌性ωアミノアルカノ−ル置換芳香族誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang | |
| US3911015A (en) | Substituted alkanol-thio-alkylamines and salts thereof |