HU195835B - Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU195835B HU195835B HU842794A HU279484A HU195835B HU 195835 B HU195835 B HU 195835B HU 842794 A HU842794 A HU 842794A HU 279484 A HU279484 A HU 279484A HU 195835 B HU195835 B HU 195835B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- compound
- cork
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű benzil-fenil-ozidok valamint a fenti vegyületeket hatanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A fcnil-glükozídok vírusellenes szerként való felhasználását már Hiroshi Arita [Carbohydrute Research 62, 143-154 (1978)J javasolta.
A benzoil-fenil- és cc-hidroxi-benzil-fenil-ozídok fekélygátló, vérlemezke-aggregációt gátló, trombózisclloneB ée agyi oxigenáló hatása 0 051 023 számú európai szabadalmi leírásból ismert.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 0 051 023 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek általános képletében a két fenilcsoport közötti -CO- vagy -CHOHcsoportot -CHj- csoportra cseréljük, a kapott vegyületek értékes lipidszinl- éa koleszterinszint-csökkentő hatással rendelkeznek, inig az ismert benzoil-fenil- és oc-hidroxi-benzil-fenil-ozidok a fenti hatást nem mutatják,
Λ találmány szerinti eljárás tehát az (I) általános képlelű benzil-fenil-ozidok - a képletben
Χι, X2, Xj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösen trifluor-metil-csoport), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, nitrocaoport, melil-lio-csoporl, metil-szulfinii-ceoport vagy mezilcsoporl (-SO1CH3), vagy NR’R állalános képlelű csoport, az utóbbi képletben
R' és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénalpmos alkilcsoport vagy acetilcsoport,
X, és Xj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
R jelentése egy óz-csoporl, amely
a) cc-L-ramnozil-csoport,
b) 5-vagy 6 szénatomos, aldóz típusú monoszacharid bél származó ceoporl, vagy
c) olyan 5- vagy 6 szénatomos, aldóz típusú monoszacharidból származó csoport, amelynek 2-es helyzetű szénatomján a hidroxilcsoporl aminocsoportra van cserélve, és a fenti csoportokban lévő hidroxil- és/vagy amino-csoportok adott eeetben acetilezve vannak - előállítására vonatkozik.
Λζ (I) általános képletben az -O-R csoport a kél fenilcsoport közötti -CHi- csoporthoz viszonyítva orto-, méla- vagy para-helyzetben lehet.
Λ leírásban „óz kifejezés alatt - amely az R csoport definíciójának részét képezi egy (CHaO)ii empirikus képletű 5 vagy 6 Bzénatomos, aldóz tipuBŰ nem-hidrolizálható elemi ezénhidrát-egységet értünk, azaz egyrészről nem hidrolizálhatő monoszacharid szénhidrátokat, másrészről egy CiHuOs öszszegképlelű dezoxi-öz-szórmazékol, az <r-L-rnmnózt. A találmány értelmében az óz-cbopoi’t minden egyes hidroxilcsoporljának hidrogénatomját -COCHj csoporttal helyettesllheíjük, ée a 2-es helyzetű hidroxilcsoportot aminocsoportra cserélhetjük, amely maga is szvbszliluálhaló egy -COCHa csoporttal.
Fentiek következtében R közelebbről egy glü kozilcsoportot - például 3-D-glükozil-, fl-D-xilozil-, 0-D-galaktozil-, «t-L-arabinozil-, β-lí-glükózaminil- vagy oc-L-ratnnozil-ceoportol - jelent, amely csoportokban a hidroxílés aininocsoporlok kívánt esetben acelilcaopor Ital lehetnek szubsztituálva.
A leírásban halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot. A fentiek közül terápiás szempontból legelőnyösebbek a klór- és brómatom.
Előnyösek azok az (I) általános képlelű vegyületek, amelyék képletében Χι, X», X», X» és Xs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, brómatom, metil-, trifluor- nelil-, hidroxil-, metoxi-, nitro-, amino-, diinetil-amino-, metil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoporl, és R jelentése <c-L -ramnozil-, 3-D-glükozil-, 3-D-xilozil-, 3-D-galaktozil-, tc-L-arabinozil-, vagy 3-D-glúkózaminil- csoport, amelyek kívánt esetben hidroxil- vagy aminocsoportjukon acetilezve lehetnek.
A találmány értelmében αζ (I) általános képlelű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a képletben
Z jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport, és Χι, Xs, Xs, X«, Xs és R jelentése a fenti nátrium-bór-hidrid vagy kálíum-bór-hidrid redukálóezerrel redukálunk, trifluor-ecetsavban.
A találmány szerinti eljárást előnyösen ügy valósíthatjuk meg, hogy a (II) általános képletű vegyület és a trifluor-ecetsav elegyébe 0 ’C és a reakcióközeg fagyáspontja közötti hőmérsékleten visszük be a redukálószeri, a (II) általános képletű vegyületre számolva feleslegben, és a redukálóezer hozzáadása után a reakció lejátszódására a re-2195835 akcióelegyct 0 ób 20 ®C közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük.
Λ gyakorlatban a rcdukáióezerl kis részletekben, közel fél óra alatt adjuk az elegyhez.
Z -CHOIl- jelentése esetén egy mól (il) általános képletű vegyület redukálásához legalább 3 mól redukálószert használunk, míg Z -CO- jelentése eeetén a redukálószer mennyisége előnyösen legalább 6 mól, 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva.
Λ (II) általános képletű kiindulási anyag oldódásának biztosítására a trifluor-ecelsavat előnyösen egy klórtartalmú oldószerrel - közelebbről metilén-kloriddal - együtt használjuk, az elegyben a trifluor-ecetsav és rnetilén-klorid térfogataránya 1:2.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése nem acetilezett csoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általánoe képletű vegyületet acotilezűnk, amelynek képletében R acetilezett csoportot jelent, ée a kapott, R helyén acetilezett csoportot tartalmazó (1) képletű vegyületet dezacelilezzük, mivel
1) az acetilezett (II) általános képletű vegyület jobban oldódik a reakciókőzegben, mint a nem acetilezett megfelelő (II) általános képletű* származék, és
2) az R csoportban lévő -COCIb csoportokat nem befolyásolja a nátrium-bór-hidriddel vagy kálium-bér-hidriddel végzett redukciós reakció.
Az R csoportok dezacelilezésél előnyöeer ügy folytatjuk le, hogy a vegyületet 1-3 szénatomot rövidszénláncú alkoholban, * a megfelelő fém-alkoholál jelenlétében visszafolyalós hűtó alatt forraljuk. Rövidszénláncú alkoholként előnyösen metanolt, és fém-alkoholálkénl nótrium-meliiátol vagy magnézium-melilálot használunk.
Λ találmány szerinti eljáráBeal előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagát képezhetik. A gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák, gyógyászalilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve.
Az (I) általánoe képletű vegyületek lipidszinl- és koleszlevinBzint-csökkentö hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében hiperlipémin vagy hiperkoleszterinómia, különösen a vér fokozott zsírtartalma miatti rendellenességek kezelésére használhatók.
Λζ (I) általános képletű vegyületek közös tulajdonsága a hipokoleszlerinémiás és hipolipémiÓB hatás; eme közös tulajdonság mellett egyes vegyületek, közelebbről az 1. példa szerint előállított vegyület trombózisellenes hatással is rendelkezik.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
4-(4-Nitro-beiizil)-fenil-j)-D-xi]o-pjranozid előállítású (1. vegyület; jele 646) g (0,0291 mól) 4-(4-nitro-«:-hidroxi-benzil)-fenil-/j-D-xilo-piranazidol 100 ml vízmentes metilén-klorid és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, nitrogéngáz-áramban. Óvatosan, kie részletekben hozzáadunk 3 g (0,0773 mól) nátrium-bór-hidritet 0 ®C-on. A beadagolás közel 45 percet vesz igénybe.
A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten addig keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (eluens: kloroform és metanol 1:1 térfogatarányű elegye) teljesen átalakul, ez közel 0,5 éra alatt megy végbe. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és a képződött csapadékot leszűrjük. A csapadékot hideg vízzel semleges pH eléréséig mossuk, majd izopropanólból átkristályosítjuk. 10,2 g cim szerinti terméket kapunk, a hozam 97%.
Olvadáspont: 166 ’C;
[<£]dm = -21® (c = 0,5 g/liter; metanol).
2. példa
4-{4-Klór-benzil)-fenil-2,3,4-tri-O-acctil-β -D-xilo-piranozid előáll!táea (44. vegyület)
7,1 g (0,014 mól) 4-(4-klór-benzoil)-fenil-2,3,4-lri-O-acelil-/» -D-xilo-piranozidol, majd 100 ml vízmentes metilén-kloridot és 58 ml trifluor-ecelsavat 0 ®C-on egy 250 ml-es, keverővei felszerelt gömblombikba viszünk, majd a lombikba nitrogéngáz-áramoL vezetünk. A hőmérÓBkletel 0 ®C-on tartva bemérünk kis részletekben, óvatosan 3,5 g (0,09 mól) nátrium-bór-hidridel. A beadagolás közel 2 órán át tart. Ezután a reakcióelegyet 0 ®C-onl közel 3 órán ál keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyréleg-kormatográfiás kimutatás szerint teljesen átalakul (eluenskénl toluol és etil-acetát 2:1 térfogalarányú elegyél használjuk). A reakcióelegyet ezután jégre öntve hidrolizáljuk, és metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonál-old,ittál, végül ismét vizzel mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja semleges kémhatást mulat. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felelt szárítjuk, majd szűrjük és a szűrlelelet csökkentett nyomáson bepároljuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 6,5 g cím ezerinti terméket kapunk, a hozam 34%. Olvadáspont: 101 ®C;
[«]»*· = -19® (c = 0,5 g/liler; etil-acetát).
i
-3Ί
3. példa
4-(4-K/ór-benzil)-feiiU-ji -D-xilo-piranozid előállítása (9. vegyület; jele 940,
5,5 g (0,0015 mól) 4-(4-klór-benzil)-fenil-2,3,4-tri-O-ncolil-a-D-xilo-piranozidot (a 2. példa szerint előállított 44. vegyületet) 150 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten (15-20 C-on, nitrogéngáz-áramban. Hozzáadunk 1,8 ml közel 7 vegyes%-os nétrium-inclilál-oldalol, és a reakcióelegyet szobahómerséketen 2 órán át keverjük. Ezután Amberlite IR 120 II gyantát adunk hozzá, és az alkohololdat pll-ját folyamatosan mérjük. A semleges pH elérésekor a gyantát leszűrjük, n szúrlelet csökkentett nyomáson 30-40 °C-on bepároljuk és a terméket etanol és viz 1:1 térfogatarány ü elegyéből átkrístályosítjuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 62%.
olvadásponl:149 C;
(oc]o20 = -25 (c = 0,5 g/liter; metanol)
4. példa
4-(3-Nilro-benziJ)-fenil-2,3,4-trÍ-0-acelil-H-D-xilo-piranozid előállítása (37. vegyület)
17.3 g (0,0345 mól) 4-(3-nitro-bonzoil)-fenil-2,3,4-Lri-0-ncetil-/>-D-xilo-piranozidot,
250 ml vízmentes metilén-kloridot és 125 ml trifiuor-ecetsavat egymást követően 500 ml-es gömblombikba adagolunk, nitrogéngáz-almoszfóra alatt. Λ reakcióelegyet 0 “C-ra hűtjük, ée óvatosan, kis részletekben hozzáadunk 7,9 g nátrium-bór-hldridet, intenzív keverés közben. A reakcióelegyet ezután 0 “C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten (15-20 “C-on) 1 órán ál keverjük, végül, jégre öntve hidrolizáljuk. Néhányszor extraháljuk metilén-kloriddal, az extraktumokat vízzel, telített nátriurn-hidrogén-karbonát-oldallal, majd ismét vízzel mossuk, míg a mosófoíyadék pH-ja semleges kémhalású lesz. Λ szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diizopropil-élerból átkristályosítva 12,24 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 73%. Olvadáspont: 105 “C;
(cc]»J0 = -25’ (c = 0,5 g/1; elil/acelét).
5. példa
4-(3-Nitro-beiizil)-fBnil-j}-B-xilo-piranozid előállítása (2. vegyület; jele 938)
12.4 g (0,025 mól, 3-(3-nitro-benzil,-fenil-2,3,4-tri-0-acelil-o-0-xilo-piranozidot (4.
példa szerint előállított 37. vegyületet) 200 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten (15-20 “C-on), keverés közben. Hozzáadunk 3 ml 7 vegyesX-os nátrium-melilál-oldatol. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a kiindulási anyag teljes átalakulásáig keverjük (kb. 2 órán ót). Az elegy pll-ját AmberIte IR 120 H gyantával semlegesre állítjuk, majd az elegyel szűrjük. A kapott ezűrletet csökkentett nyomóson 30-40 C-on bepórolva eltávolítjuk a metanolt. A bepárlási maradékot izopropanol bél átkristályosítva 6,93 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 77%. Olvadáspont: 139 “C;
[«Jó*0 = -24,4® (c = 0,5 g/liter; metanol).
6. példa
4-Benzil-fenil-2,3,4-lri-O-ncetil-/)-V-xilo-piranazid előállítása (68. vegyület) g 4-benzoil-fenil-2,3,4-lri-O-acelil-j»-D-xilo-piranozidból kiindulva a 2. példa szerinti eljárással 13 g cim ezerinti termékei állítunk elő, a hozam 67%.
Olvadáspont: 112 ’C;
[κJd30 = -27“ (c = 0,5 g/liter; etil-acetát).
7. példa
4-Benzil-fenil-β -D-xilo-piranozid előállítása (33. vegyület; jele 939) g 4-benzil-fenil-2,3,4-tri-O-acelil-j>-D-xilo-piranozidból kiindulva a 3. példában leírt eljárással 3,13 g cim szerinti terméket állítunk elő.
Olvadásont: 160 “C;
[ccj»20 = -28 (c = 0,5 g/liter; metanol).
8. példs
4-(4-Melil-tio-benzilj-fenil-4-l,-Xiio-piranozid előállítása (85. vegyüld; jele 887)
a) 4-(4-Metil-lio-benzoil)-feriil-2,3,4-lri-0-acetil-/) -D-xilo-piranozid előállítása g (0,0736 mól) (4-hidroxi-feníl)-(4-inelil-Uo-fcnil)-melanont 500 ml acélon itril ben oldunk. Fénytől védve hozzáadunk 21 g (0,088 mól) ezűst-oxidot, az elegyet 15 per-49 cen fii. keverjük, majd 30 g (0,088 inól) acoLo-bróm-xilézl adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán ál keverjük, ezután leszűrjük, és a szürletet metilén-kloriddal extraliáljuk. A szerves fázist I n riátrium-hidroxid-oldattal, majd somleges pll eléréséig vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk éa bepereljük. A bepárlási maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk. 22,3 g din szerinti terméket kapunk, a hozam 60,16%.
Olvadáspont: 132 ’C.
b) 4-(4-motil-lio-bonzil)-fenil-2,3,4-tri-0-acelil-0-D-xilo-piranozid előállítása (86. vegyület)
4-(4-metil-tio-bonzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-aeetil-^-D-xilo-piranozidbóJ kiindulva a 2 példában leírtak szerinti eljárással cím szerinti 86. vegyületet kapunk, olaj formájában.
c.) 85. vegyület előállítása
C g (0,012 mól) 4-(4-melil-tio-bonzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-aceliI-K-D-xilo-piranozidból (86. vegyület) kiindulva a 2. példa ezerinti eljárással 3,9 g cím szerinLi terméket kapunk, elanol-víz elegyből végzett álkristályosílás után. Λ hozam 86%.
Olvadáspont: 140 °C;
R)bjo - -26° (c - 0,5 g/litor; metanol).
9. példa
4-(4-Moíil-ezul fini 1-benzjJ)-fonil-β -D-xilo-piratiozid e/os'/lításu (87. vegyülot; jele 909)
14,6 g (0,0403 mól) 4-(4-motil-tio-boiizil)fenil-ű-O-xilo-piranozidot (85. vegyület, jele 887) 400 ml metanolhoz adunk.
6,94 g (0,0403 mól) m-klór-perbenzoecetsaval (MCPBA) adunk a kapott oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A kiindulási anyag teljee átalakulást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük (eluons: toluol és metanol 3:1 térfogalaranyú elegye). A reakcióelegyet bepároljuk. A savat éterrel extraháljuk és a termék kicsapódik. A kapott csapadékot leszűrjük és a m-klór-perbenzoesav nyomnyi mennyiségétől étores mosással tisztítjuk. Az élcres fázist a kívánt termék teljes kinyerése céljából vízzel mossuk. A kapott vizes fázist a kristályokkal egyesítjük. Az ily módon kopott szirupot izopropanol-éter elegyből kristályosítjuk, és a nyers kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. 7,8 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 51%. Olvadáspont: 163 °C;
[erjo20 = 20° (c. - 0,5 g/liter; metanol).
10. példa
4-(4-Mezil-benzil)-foiiil-2).’ff4,5-(elffi-0-acelil-ű-D-glükci-pirniwzid alóállitíitui (92. vegyület)
11.1 g (0,0183 mól) 4-{4-inezii-benzoil)-fenil-2,3,4,5-telra-0-acetil-j}-D-glüko-piranozidból kiindulva a 2. példában leírt eljárással 10,44 g cím szerinti terméket állítunk eló, amorf szilárd anyag formájában, a hozam 96%.
11. példa
4-(4-M<:zil~banzil)-fenil-^-D-glüko-piranozid előállítása (91. vegyület; jele 1059)
8.1 g (0,0136 uiól) 4-(4-mezil-berizil)-fe25 r’’(l-c'-ra_^“a<'°'-d-D-P-glüko-piranozidból kiindulva a 3. példa szerinti eljárással 4,9 g cím szerinti terméket állítunk elő, amorf sárga por formájában, liofilizálás útján. A hozam
84%.
2q Í(t]p20 - —11® (c ~ 0,5 g/liter; metanol).
12. példa
4~(4-Mezil-benzil)-fetiil-3l4,5-lri-O~acfíLil-β-D-N-acfíLil-glükóz uinino-piranozid előállítása (94. vegyüleL) g (0,0086 mól) 4-(4-tnezil-benzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-ü-N-ocetÍl-glüközaniinopiranozidból kiindulva a 2. példában leírt eljárással 4 g cím szerinti terméket állítunk elő, amorf szilárd anyag formájában, a hozam 83%.
13. példa 50
4-(4-Mozil-benzi])-leriil-j)-l)-N-acet.i/-glükózamino-piranozid előállilása (93. vegyület; jele 1088)
8,9 g (0,0069 mól) 4-(4-mezil-benzil)-fen il-3,4,5-tri-O-nce til-/)-D-N-ace til-glükóza mino-piranozidból kiindulva a 3. példában leírtak szerinti eljárva 2,21 g cím szerinti terméket állítunk elő, a hozam 73,6%. Olvadáspont: 156 °C;
[<c]djo = +7° (c = 0,5 g/liter; metanol).
-5u
J4. példa
4-(4-Mezil-benzil) -fenil-2,3,4-Lri-O-acetil-β-D-xilo-piranozid előállítása (90. vegyülol) a, (4-Hidroxi-fenil)-(4-mezil-fonil)-metánon előállító aa g (0,102 tnól) (4-hidroxi-fenil)-(4-inetil-liofenil)-metanont 500 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 58 g (0,34 mól) m-klórperbenzoosavat adunk. A reakcióelegyet 40 ’C-ra melegítjük, és a fenti hőmérsékleten 48 órán át keverjük. A metanolt ledesztillóljuk és a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, míg a inoBÓfolyndék pH-ja semleges lösz, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. 26,1 g sárga szilárd anyagot kapunk, a hozam 93%.
b) 4-(4-Mezil-berizoil)-fenil-2,3,4-tri-0-acotil-β -D-xilo-piranozid előállítása
Nitrogénatmoszfórában, fénytől védve 26 g (0,094 mól) (4-hidroxi-fenil)-(4-mezil-feni))-metanonl 600 ml vízmentes metilén-kloridban részlegesen oldunk, majd egymás után hozzáadunk 47,3 g (0,14 mól) aceto-bróm-xilÓ7,t, 76,5 g (0,56 mól) cink(II)-kloridot és 19,8 (0,11 mól) ezÜBlimidazolátot. A kapott sárga oldatot 40 ’C-on 12 órán át mechanikus keverés mellett melegítjük. A reakcióelegyet ezután loszürjuk és a szürletet 1 liter metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist egymást követően 1 n sósavoldattal, vizzel, 45%-os nátrium-hídroxid-odaltal, majd ismét vízzel mossuk, míg a mosófolyadékok pH-ja semleges kémhatást! leez. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a melilén-kloridot ledesztilláljuk. 49,9 g viszkózus sárga szirupot kapunk, a hozam 98%.
c.) 4-(4-Mozil-benzil)-fenil-2,3,4-tri-O-acelil-3-D-xilo-piranozid előállítása (90. vegyület)
49, 9 g (0,094 mól) 4-(4-mezil-benzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-D-xilo-piranozidot,
5Ö0 ml vízmentes metilén-koridot és 250 ml Lrifluor-ecotsavat adagolunk egymás utón egy 2 literes gömblombikba, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegy színe sárgából naruncsszinüro változik. Az elegyet 0 ’C-ra hűljük, és a fenti hőmérsékleten keverés közben lassan, kis adagokban hozzáadunk 18 g (0,47 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet ezután 12 órán ót keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntve hidrolizáljuk, metilén-kloriddal néhányszor extrahéljuk, az cxlraklumokal vizzel, majd nótrium-hidrogón-karbonót-oldattal, végül ismét vizzel mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja semleges kémhatást mutat. Λ szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
40,4 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 83%.
75. példa
4-(4-MezH-benziJ)-renil-g-D~xilo-piraiiozid előállítása (89. vegyüld; jele 1008) g (0,038 mól) 4-(4-mezi]-benzil)-fcnil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-D-xilo-pirnnozidot szobahőmérsékleten 350 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 5,7 ml 7 vegyes%-os nátrium-melilátol. Λ reakcióelegyet szobahőmérsékleten kiindulási anyag teljes elfogyásáig keverjük (i óra 30 perc). Az elegyhez ezután a semleges pH eléréséig Ainberlite Ili 120 II gyantát adunk, majd az elegyet szűrjük. A kapott srűrletet csökkentett nyomáson, 40 ’C-on bepároíjuk. 14,6 g szirupot kapunk, amely víz hozzáadására kristályosodik. A kristályokat szűrjük, majd izopropariol-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 8,73 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 58%.
í«c!d1b = -10 ’ (c = 0,5 g/liter; metanol)
Λ fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket is. Λ szubsztituensek helyzetét önkényes számozással jelöltük, a fenilcsoport szénatomjait a centrális -ÖHa-csöporttól kiindulva kezdtük számozni.
A II. táblázat a találmány Bzerinti eljárással előállított veyületek fizikai állandóit tartalmazza, míg a III. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatának (toxieitás, koleszlerinszint-csökkentő hatás) eredményeit adjuk meg. Λ farmakológiai vizsgálatokat az alábbi módszer szerint végeztük.
Akut toxieitás
Nz. akut toxieitást egéren vizsgáltuk, intraperitoneális adagolás mellett. A hatást nZ LDso értékkel fejezzük ki, amely alatt az állatok 50%-ára nézve halálos dózist értjük, vagy nz LDo értéket adjuk meg, vagyis azt a maximális dózist, umelytől az, állatok 'még nem pusztulnak el.
koleszterinszint-csökkentő halas
A koleszterinszint-csökkentő hatást 200-220 g tömegű hím Wietar patkányokon vizsgáltuk. Dózisonként és vegyületenként 10 állatból álló csoportiül végeztük a kisérlele-613 kel, az állalokat a kísérlet megkezdése előtt 1 nappal éhezlellük. Λ vizsgálandó vegyületeket 30 g/liter koncentrációjú vizes guminrábikuinoldalban adtuk be az állatoknak, a kísérlet 0. és 7. órájában. A plazma koleszte- 5 rinszinljél a kísérlet 0. és 24. órájában mértük, majd kiszámoltuk a 0. és 24. órák közötti %-os változást a kezelt és a kontrvll csoportokban. Az eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. 'θ
Λζ (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célra orálisan zselatin kapszulában, vagy bevonatos, illetve bevonat nélküli tabletta formájában alkalmazhatjuk, az egyes kapszulák illetve tabletták 0,05-1,5 g (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag-tartalom előnyöeen 0,1-0,9 g lehet.
Az (1) általánoe képletű vegyületek injekció formájában is alkalmazhatók, az injekciós oldal 0,05-0,5 hatóanyagot tartalmazhat 2-10 ml desztillált vízben. A fenti gyógyászati készítményekből naponta 1-4 dózist adhatunk a kezelendő alanynak.
I. táblázat: (I) általános képletű vegyületek
Vegyüiet Jele Xi Xz Xj X« Xs -0R csoport R száma helyzete
1. | 646 | 4-N0j | 11 | 11 | 11 | II | para | 0-D-xil |
2. | 938 | 3-NOi | H | il | 11 | 11 | para | β -1)-xíl |
3. | 1090 | 4-NO2 | H | 11 | 11 | 1! | para | 0-D-ghi-NIlAc |
A '» , | 1311 | 4-NOj | H | 11 | 1! | II | para | p-D-gal |
5. | 1346 | 4-NOí | H | 11 | H | 11 | para | «r-b-ram |
6. | 1244 | 4-NOj | H | H | H | 11 | para | cc-l.-arab |
7. | 1089 | 2-Cl | 11 | H | 11 | 11 | para | β-D-xil |
8. | 1208 | 3-C1 | II | il | 11 | 11 | pora | 0-D-xil |
9. | 940 | 4-C1 | 11 | 11 | H | 11 | para | 0-D-xil |
10. | 1211 | 4-Br | II | II | II | II | para | β -D-xil |
11. | 1091 | 4-Clb | 11 | 11 | 11 | 11 | para | β -D-xil |
12. | 1092 | 2-CIb | II | 11 | II | H | para | A—D—xil |
13. | 1207 | 3-Clb | 11 | il | 11 | II | para | 0-D-xil |
14. | 4-(t-Hu) | H | 11 | 11 | 11 | para | js-D-xil | |
15. | 1133 | 4~0CIb | 11 | ;l | 11 | 1! | para | fl-U-xil |
16. | 2-OCIb | H | 11 | 11 | 11 | para | 0-D-xil | |
17. | 11 35 | 3-OCIb | II | II | Ii | 11 | para | 3-D-xil |
18. | 1305 | 4-CFj | 11 | !I | H | H | para | 0-D-xil |
19. | 1134 | 4-NIb | 1! | >1 | II | II | pora | 0-D-xil |
20. | 1352 | 4-N<Cth)« | H | H | u | ti | para | 0-D-xil |
21. | 4-NH-iPr | 11 | il | 11 | 11 | pora | 0-D-xil | |
22 | 2-Nlb | H | il | 11 | II . | para | 0-D-xil | |
23. | 1252 | 3-Nlb | H | 1 | H | 11 | para | 0-D-xil |
24. | 4-NOj | II | il | 11 | 11 | para | β -D-xil | |
25. | 1364 | 4-NOi | II | 1 | 11 | 11 | nrlo | β -D-xil |
26. | 1136 | 2-Cl | 4-C1 | H | II | II | para | 0-D-xil |
27. | 1197 | 2-CIb | 4-Clb . | G-Clb | il | 11 | para | β-D- xil |
28. | 3-OCIb | 4-OCHj | 5-OCIb | 11 | il | para | 0-D-xil | |
29. | 1206 | 4-011 | 11 | íl | II | il | para | β -D-xil |
30. | 1209 | 4-Clb | H | 1 | 3-Clb | 5-Clb | para | 0-D-xil |
31. | 4-NO2 | 11 | il | 3-OClb | 5-OCIb | para | 0-D-xil | |
32. | H | II | 1 | 2-Clb | 11 | para | 0-D-xil | |
33. | 939 | 11 | 11 | 11 | 11 | II | para | β-D-xil |
34. | 1328 | H | H | 11 | 3-NO2 | 11 | para | 0-D-xil |
36. | 4-NO2 | 11 | 11 | H | II | para | (OAcb-0-D-xil | |
37. | 3-NO2 | 11 | 11 | 11 | 11 | para | (OAc b-0-D-xil | |
38. | 4-NO2 | H | II | Ii | 11 | para | (OAc,j-/)-glu-NIIAe | |
39. | 4-NO2 | H | il | 11 | II | para | (OAc)<-0-D-gal | |
40. | 1245 | 4-NOz | H | 11 | II | II | para | (0 Ac b-oc- L- ram |
41. | 4-NOz | II | 11 | 11 | II | para | (OAc la-oc-b-arnb | |
42. | 2-Cl | H | 11 | H | 11 | pora | (OAc)j-0-D-xil | |
43. | 3-C1 | H | II | II | 11 | para | (OAcb-0-D-xil | |
44. | 4-C1 | 11 | 11 | 11 | II | para | (OAcb-0-b-xil | |
45. | 4-Br | II | i! | H | 11 | para | (OAc)j-0-D-xil | |
46. | 4-Clb | H | Ii | 11 | II | pora | (OAeb-U-D-xil | |
47. | 2-Clb | II | 1: | II | H | para | <OAcb-0-D-xil |
-715
1G
Vegyület száma | Jele | Xi | X2 | X3 | Xí | X5 | -OR csoport helyzete | R |
-18. | 3-CIb | 11 | II | II | II | para | (OAc)3-0-I)-xil | |
49. | H | H | 11 | II | para | (OAc)3-/)-I)-xí1 | ||
50. | 4-OClb | 11 | II | II | Ii | para | (OAc)j-A-D-xíI | |
51. | 2-OCFb | H | II | II | II | para | (OAc)j-/>-D-xil |
1. táblázat | (folytatás) | |||||||
Vegyület száma | Jele | X) | X2 | X3 | x< | Xs | -OR csoport R helyzete | |
52, | 3-OClb | H | 11 | H | II | para | (0Ac)3-/>-D-xil | |
53. | 4-CFa | 11 | H | II | H | para | (OAc)3~/j-D-xíI | |
54. | 4-NH2 | H | H | Ii | 11 | para | (OAcb-fl-D-xil | |
55. | 4-N(CH3)j | 11 | H | II | 11 | para | (OAc)3-0-D-xil | |
5G. | 4-NH-iPr | 11 | H | II | 11 | para | (OAc)3~/j-D-xíI | |
57. | 2-NIb | H | II | H | H | para | (OAcJs-a-ü-xsI | |
58. | 3-NHj | H | II | 11 | ii | para | (OAc)j-a-D-xjI | |
59. | 4-NOa | H | II | H | H | ineta | (OAc)3-0-D~xíI | |
GO. | 4-N0j | II | II | II | II | orto | (OAc)3-0-D-xíí | |
61. | 2-C1 | 4-C1 | II | II | H | para | (0Ac)3-/}-0-xü | |
G2. | 1199 | 2-CIb | 4-CIb | 6-Cib | 11 | 11 | para | (OAc)3-/S-D-xü |
G3. | 3-OClb | 4-OCH3 | 5-OClb | II | H | para | (OAc)3-a-D~xí1 | |
64. | 4-OH | H | H | H | II | para | (OAc)3-a-I)-xíI | |
65. | 4-NOj | II | II | 3-CIb | 5-CIb | para | (OAcb-fl-D-xil | |
6G. | 4-OClb | H | II | 3-OCH3 | 5-OCH3 | para | (OAc)3-£-D~xil | |
67. | H | H | II | 2-CHs | II | para | (OAcb-A-D-xil | |
68. | H | H | H | II | II | para | (OAc)3-/>-D-xil | |
69. | H | H | II | 3-NOa | II | para | (0Ac)3-a-D-xíI | |
71. | 1205 | 4-NOj | H | II | H | II | para | β-D-giu |
72. | 4-N0j | H | II | H | II | para | (OAc)«-A-D-glu | |
75. | 1354 | 4-C1 | H | H | 11 | 11 | méta | A-D-xil |
76. | 4-CI | H | H | II | II | méta | (OAc)3-0-D-xil | |
77. | 1353 | H | H | II | H | H | méta | 0-D-xil |
78. | H | H | H | II | H | méta | (OAcb-A-D-xil | |
79. | 1212 | H | H | II | 3-CIb | II | para | jO—D—xil |
80. | H | II | II | 3-Cíb | 11 | para | (OAcb-A-D-xil | |
81. | 4-Clb | H | II | 3-CIb | 5-CIb | para | (OAcb-D-D-xil | |
82. | 1198 | 4-NOj | H | H | II | H | méta | 0-D-xil |
83. | 4-NHAc | H | II | II | II | méla | 0-D-xil | |
84. | 4-NHAc | H | II | 11 | II | méla | (OAcb-A-D-xil | |
85. | 887 | 4-SCH3 | H | 11 | II | H | para | A-D-xil |
86. | 4-SCIb | H | II | II | II | para | (OAc)3-0~D-xí1 | |
87. | 909 | 4-SOCIb | 11 | 11 | II | II | para | 0-D-xil |
88. | 4-SOCIb | H | 11 | II | II | para | (OAc)3-D-D-xí1 | |
89. | 1008 | 4-SO2CH3 | H | II | II | II | para | 0-D-xil |
90. | 4-SO2CH3 | H | II | II | II | para | (OAcJj-a-D-xíI | |
91. | 1059 | 4-SO2CH3 | 11 | II | 11 | H | para | A-D-glu |
92. | 4-SO2CII3 | II | 11 | 11 | II | para | (OAcb-0-D-giu | |
93. | 1088 | 4-SO2CH3 | H | H | II | H | para | jtt-D-gluNIIAc |
94. | 4-SO2CH3 | 11 | II | H | H | para | (OAcb~ö-D- gluNHAc | |
95. | H | H | II | db | H | para | 0-D-xil |
-817
II. táblázat: (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület | Jele | Olvadáspont | C : g/liter | ||
saámn | •C | ||||
1. | 646 | 166 | -21 | C = 0.5 | ClbOIi |
2. | 938 | 139 | -24,4 | C = 0.5 | CHjOH |
3. | 1090 | 251 | -30 | C = 0.5 | DMF |
4. | 1311 | 162 | -29 | C = 0.5 | ClbOIi |
5. | 1346 | 58 | -89 | C = 0.5 | CHjCH |
6. | 1244 | 99 | 0 | C = 0.5 | CHjOH |
7. | 1089 | 183 | -27 | C = 0.5 | CHjOH |
8. | 1208 | 153 | -24 | C = 0.5 | CHjOH |
9. | 940 | 149 | -25 | C = 0.5 | CHjOH |
10. | 1211 | 162 | -21 | C = 0.5 | CHjOH |
11. | 1091 | 165 | -28 | C = 0.5 | CHjOH |
12. | 1092 | 175 | -28 | C = 0.5 | CHjOH |
13. | 1207 | 154 | -26 | C = 0.5 | CHjOH |
15. | 1133 | 153 | -28 | C = 0.5 | CHjOH |
17. | 1135 | 138 | -29 | C = 0.5 | CHjOH |
18. | 1305 | 158 | -23 | C = 0.5 | CHjOH |
19, | 1134 | 166 | -30 | C = 0.5 | CHjOH |
20. | 1352 | 160 | -26 | C = 0.5 | CHjOH |
23. | 1252 | 188 | -27 | C = 0.5 | CHjOH |
25. | 1364 | 197 | -43 | C = 0.5 | CHjOH |
ZG. | 1136 | 158 | -26 | C = 0.5 | CHjOH |
27. | 1197 | 222 | -21 | C = 0.5 | CHjOH |
29. | 1206 | 175 | -27 | C = 0.5 | CHjOH |
30. | 1209 | 150 | +22 | C = 0.5 | CHjOH |
31. | 135 | +25 | C = 0.5 | CHjOH | |
33. | 939 | 160 | -28 | C = 0.5 | CHjOH |
34. | 1328 | amorf | -43 | C = 0.5 | CHjOH |
anyag | |||||
36. | olaj | -40 | C = 0.5 | CHCb | |
37. | 105 | -25 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
38. | 227 | -7 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
39. | 118 | +5 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
40. | 1245 | 62 | -64 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs |
41. | 70 | +22 | C = 0.5 | CHjOH | |
42. | 85 | -21 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
43. | 119 | -19 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
44. | 101 | -19 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
45. | 112 | -17 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
46. | 114 | -22 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
47. | 108 | -22 | C - 0.5 | CHjCOOCjHs | |
48. | 90 | -23 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
50. | 80 | -21 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
52. | 108 | -5 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
53. | 82 | -21 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
55. | 145 | -21 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
58. | 69 | -21 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs | |
60. | olaj | -40 | C = 0.5 | CHjCOOCjHs |
(*) diaezlereomerek elegye
-919
II. táblázat (folytatása)
Vegyület száma | Jele | Olvadáspont °C | [«Jd20 | C : g/liter | ||
61. | 99 | -17 | C = 0.5 | CH3COOC2H5 | ||
62. | 1199 | 133 | -16 | C = 0.5 | ClbCOOC2lh | |
64. | 110 | -21 | C = 0.5 | CH3COOC2H5 | ||
65. | 73 | +9 | C = 0.5 | CH3COQC2H5 (*) | ||
68. | 112 | -27 | C = 0.5 | CH3CQOC2H5 | ||
69. | 140 | -46 | C = 0.5 | CH3COOC2II5 | ||
71. | 1205 | (**) | -39 | C = 0.5 | ClbOH | |
72. | 128 | -17 | C = 0.5 | CH3COOC2IIS | ||
75. | 1354 | 134 | -35 | C = 0.5 | CH3OH | |
76. | 99 | -44 | C = 0.5 | CH3COOC2H5 | ||
77. | 1353 | 141 | -38 | C = 0.5 | CH30JI | |
78. | 110 | -46 | C = 0.5 | CH3COOC2H5 | ||
79. | 1212 | 126 | -31 | C = 0.5 | CIlsOH | |
80. | 87 | -29 | C = 0.5 | CH3COOC2II5 | ||
81. | 63 | +3 | C = 0.5 | CH3COOC2H5 (*) | ||
82. | 1109 | 135 | +25 | C = 0.5 | ClbOH {*) | |
83. | 171 | -28 | C = 0.5 | ClbOH | ||
84. | oil | -26 | C = 0.5 | ClbOH | ||
85. | 887 | 140 | -26 | C = 0.5 | ClbOH | |
87. | 909 | 163 | -20 | C = 0.5 | ClbOH | |
89. | 1008 | 146 | -10 | C = 0.5 | ClbOH | |
91. | 1059 | amorf anyag | -41 | C = 0.5 | ClbOH | |
93. | 1088 | 156 | +7 | C = 0.5 | ClbOH | |
95. | 126 | -31 | C = 0.5 | ClbOH |
(*, diasztereomerek elegye
(**) kettős olvadáspont: 84 és 135 °C | ||||
111. táblázat: (I) általános képletű | vegyületek toxicitása és | koleszterinszint-csökkentő hatású | ||
Vegyület | Jele | LDo, LD50 | Koleszterinszinl | változás |
szórna | ing/kg i.p. | (%) | ||
dózis | változás a | |||
(+) | p.o. (ing/kg) | kezelt alanyban (%) (») | ||
(. | 646 | LDso = 650 | 65 | - 39 |
2. | 938 | LDo > 800 | 100 | - 27 |
3. | 1090 | LDo > 800 | 100 | - 42 |
4. | 1311 | LDo >. 900 | 100 | - 33 |
5. | 1346 | 100 | - 7 | |
Γ». | 1244 | LDo >- 900 | 100 | - 29 |
7. | 1089 | LDo > 800 | 100 | - 20 |
8. | 1208 | LDso > 800 | 100 | - 37 |
.9. | 940 | LDo > 800 | 100 | - 37 |
10. | 1211 | LDo i 900 | 100 | - 39 |
II. | 1091 | LDo > 800 | 100 | - 19 |
12. | 1092 | LDo > 800 | 100 | - 28 |
13. | 1207 | LDo > 800 | 100 | - 24 |
15. | 1133 | LDo > 800 | 100 | - 47 |
17. | 1135 | LDo > 1000 | 100 | - 50 |
11 |
-1021
III. táblázat: (I) általános képletű vegyületek toxjcilásu és koleszLerinszint-ceőkkentő hatása
Vegyület | Jele | I.Do, LDso | Koleszterínszinl változás |
színia | mg/kg i.p. | (%) | |
(+) | dózis váilozáe a p.o. (mg/kg) kezelt |
alanyban (%) (*)
18. | 1305 | l.Dso > 900 | 100 | - 17 |
19. | 1134 | I.Do > 800 | 100 | - 29 |
20. | 1352 | 100 | - 22 | |
23. | 1252 | 1 Do > 900 | 100 | - 28 |
Z6. | 1136 | l.Dso = 040 | 100 | - 88 |
27. | 1197 | LDso 5 800 | 100 | - 13 |
29. | 1206 | l.Dso > 800 | 100 | - 37 |
30, | 1209 | LDso 5 630 | 100 | - 12 |
33. | 939 | LDo > 800 | 100 | - 38 |
31. | 1328 | LDso = 250 | 25 | - 15 |
62. | 1199 | LDo > 900 | 100 | - 18 |
71. | 1205 | LDo 2 900 | 65 | - 21 |
75. | 1354 | 100 | - 43 | |
77. | 1353 | 100 | - 25 | |
79. | 1212 | LDso - 320 | 30 | - 37 |
82. | 1198 | LDo > 800 | 100 | - 11 |
85. | 887 | LDo > 800 | 100 | - 23 |
89. | 1008 | LDso = 450 | 45 | - 30 |
91. | 1059 | LDo > 800 | 100 | - 40 |
93. | 1088 | LDo > 800 | 100 | - 36 |
(t) a kontroll csoportban mért változással nem korrigált érték (4) koleszterinszint-csökkentő hatás szempontjából előnyös vegyületek
Claims (6)
1. Eljárás az (I) áillnános képletű benzil- ,,θ
-fonil-ozidok - a képletben
Xi, Xi, Xs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénalom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy ^5 vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos nlkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, nilrocsoporl, metil-tio-csoport, metil- 50 szuIfinil-cBoport, metil-BZulfonilcsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R' és R jelentése ogymástó! 55 függetlenül hidrogénalom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ocetilcsoport, ós
X« ós Xs jelentése egymástól függetlenül 60 hidrogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
11 jelentése hidroxil- és/vagy amiuocsoportjain adott esetben uco- 65 tilcBoporllal szubsztituált 0) «-L-ramnozil-csoporl,
b) 5 vagy 6 szénatomoB áldoz típusú monoszacharidból származó csoport, vagy
c) 2-es helyzetű szénatomján hidroxilcsoport helyett aminocsoportot tartalmazó 5 vagy 6 szénatomos áldoz típusú monoszacharidból származó csoport előállítására, azzal jellemezve hogy egy (II) általános képletű bonzoil-fonil- vagy (C-liidroxí-benzil-feiiil-ozidol - a képletben Z jelentése -CO- vngy CII0I1- csoport ée
Χι, Xi, Xs, Xt, Xs és R jelentése a tárgyi körben megadott náLriuui-bór-hidrid vagy kálium-bór-liidrid' redukálószerrel redukálunk, trifluor-ecetsavbon.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) n redukálószert legalább 0,5 óra alatt adagoljuk a (II) általános képlotű vegyületet és trifluorocetsuvat tartalmazó ologybe,
-1123 legfeljebb 0 ’C hőmérsékleten, όβ a rodukálószerból felesleget biztosítunk; és ii) a fenti adagolás befojozlével a reakció lefolytatására a reakcióelegyet 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük.
3. Λζ I. vagy 2. igénypont szerinti cl járás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Xi, X2 és Xa jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, brómutom, metil-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, dimelil-ηπΰηο-, metil-tio-, metil-szulfinil- vagy motil-szulfonil-csoporl,
X« és Xr. jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport vagy nitrocsoport, és
R jelentése <c-L-rainnozil-, 0-D-glükozil-, 0-D-xilozil-, />-D-gaInklozil-, «c-L-nrabinozil- vagy 0-Dglükózaininil-csoporl, amelyekben n hidroxil- és aminocsoporlok adott esetben acelilezoltek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagkénL olyun (II) általános képletű vegyüietet használunk, amelynek képletében
Xi, Xi, Xí, X«, Xe és H jelentése a fenti.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű ve10 gyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 0-D-g]ükozil-, β-D-xilozil-, /J-D-galaktozil-, tc-L-nrabino^il-, /J-D-glükózaminil-, vagy <c-b-ramnozil-cRoporl, amelyekben n hidroxil- és aroino-csoportok rdoll esetben ucelilezeltek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyüietet husználunk, amelynek képletében
I! jelentése a fenti.
5. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-nil.ro-bonzil)-fenil-/j-D-xilo-piranozid, 4-(4-klór-bonzil)-fenil-/j-D-xiIo-pirauozid,
3-(4-klór- benzil)-fenil-/j-ü-xilo-pirunozid vagy
4 -(4-metil-szufonil-benzil)-fenil-/i-D-xíJo-pirariozid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képlelő benzoil-fenil- vagy tc-hidroxi-benzil-feuil-szárniazékokat használjuk.
6. Kijárás gyógyászati készítmények előá-litására, azzal jellemezve, hogy valamely, oz
1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) á tálé nos képletű vegyüietet - amelynek képletében
Xi, Xj, Xj, Xt, Xs és R jelentése az I. igénypont szerinti a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8311982A FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT36133A HUT36133A (en) | 1985-08-28 |
HU195835B true HU195835B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=9290966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU842794A HU195835B (en) | 1983-07-20 | 1984-07-18 | Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4598068A (hu) |
EP (1) | EP0133103B1 (hu) |
JP (1) | JPS6041691A (hu) |
KR (1) | KR910008109B1 (hu) |
AT (1) | ATE30726T1 (hu) |
CA (1) | CA1226576A (hu) |
CS (1) | CS244692B2 (hu) |
DD (1) | DD224596A5 (hu) |
DE (1) | DE3467349D1 (hu) |
DK (1) | DK164556C (hu) |
ES (1) | ES534528A0 (hu) |
FR (1) | FR2549476B1 (hu) |
GR (1) | GR82068B (hu) |
HU (1) | HU195835B (hu) |
NO (1) | NO157259C (hu) |
PT (1) | PT78938B (hu) |
ZA (1) | ZA845580B (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960758A (en) * | 1987-05-04 | 1990-10-02 | Fournier Innovation Et Synergie | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals |
FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2614894B1 (fr) * | 1987-05-06 | 1989-06-16 | Adir | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
DE68907857T2 (de) * | 1988-11-03 | 1993-12-23 | Fournier Ind Et Sante Paris | Beta-D-phenylthioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
ES2066165T3 (es) * | 1989-09-22 | 1995-03-01 | Fournier Ind & Sante | Nuevos benzopiranona-beta-d-tioxilosidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en terapeutica. |
US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
TR200202200T2 (tr) * | 2000-03-17 | 2002-12-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler. |
AU9025701A (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-15 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containingthe same |
CA2429833A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
TWI255817B (en) * | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
FR2826368B1 (fr) * | 2001-06-21 | 2004-01-30 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL167151C (nl) * | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1983
- 1983-07-20 FR FR8311982A patent/FR2549476B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-17 DE DE8484401496T patent/DE3467349D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 NO NO842916A patent/NO157259C/no unknown
- 1984-07-17 EP EP84401496A patent/EP0133103B1/fr not_active Expired
- 1984-07-17 AT AT84401496T patent/ATE30726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 HU HU842794A patent/HU195835B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 PT PT78938A patent/PT78938B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 US US06/632,009 patent/US4598068A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-19 CA CA000459291A patent/CA1226576A/en not_active Expired
- 1984-07-19 JP JP59151113A patent/JPS6041691A/ja active Pending
- 1984-07-19 DD DD84265446A patent/DD224596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 DK DK353184A patent/DK164556C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 GR GR75362A patent/GR82068B/el unknown
- 1984-07-19 CS CS845568A patent/CS244692B2/cs unknown
- 1984-07-19 ZA ZA845580A patent/ZA845580B/xx unknown
- 1984-07-20 KR KR1019840004282A patent/KR910008109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ES ES534528A patent/ES534528A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1226576A (en) | 1987-09-08 |
EP0133103B1 (fr) | 1987-11-11 |
EP0133103A1 (fr) | 1985-02-13 |
DE3467349D1 (en) | 1987-12-17 |
NO842916L (no) | 1985-01-21 |
ES8505382A1 (es) | 1985-05-16 |
JPS6041691A (ja) | 1985-03-05 |
ZA845580B (en) | 1985-02-27 |
GR82068B (hu) | 1984-12-13 |
DK164556B (da) | 1992-07-13 |
HUT36133A (en) | 1985-08-28 |
CS556884A2 (en) | 1985-09-17 |
KR910008109B1 (ko) | 1991-10-10 |
PT78938B (fr) | 1986-06-02 |
KR850001227A (ko) | 1985-03-16 |
NO157259B (no) | 1987-11-09 |
CS244692B2 (en) | 1986-08-14 |
PT78938A (fr) | 1984-08-01 |
DD224596A5 (de) | 1985-07-10 |
FR2549476B1 (fr) | 1986-04-25 |
FR2549476A1 (fr) | 1985-01-25 |
DK353184D0 (da) | 1984-07-19 |
ATE30726T1 (de) | 1987-11-15 |
US4598068A (en) | 1986-07-01 |
DK353184A (da) | 1985-01-21 |
DK164556C (da) | 1992-12-07 |
ES534528A0 (es) | 1985-05-16 |
NO157259C (no) | 1988-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4292570B2 (ja) | N−置換ピラゾール−o−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
ES2337127T3 (es) | Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen. | |
HU195835B (en) | Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
JPH0225498A (ja) | 新規なα‐グルコシダーゼ抑制剤 | |
US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
US4482562A (en) | Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents | |
DK154287B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider | |
JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
CS203193B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
US3538077A (en) | D-glucofuranoside ether-esters | |
US3950324A (en) | D-glucose-1-0-nicotinoyl-2-deoxy-2-nictinamido derivatives | |
JPS5857373A (ja) | L−アスコルビン酸誘導体の製法 | |
US4425335A (en) | Ester derivatives of alkoxybenzoyldeoxyfluorouridine | |
AU741474B2 (en) | Quinolinone glycoside, production process, and anti-allergic agent | |
HU176145B (en) | Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines | |
KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
JPH06508107A (ja) | 新規かつ改良されたエーテル性置換保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法およびそれらの選択的加水分解 | |
US5246922A (en) | N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3',5'-monophosphates and pharmacutical compositions | |
IL46154A (en) | 1,2-dinicotinoyl derivatives of glucosamine and their preparation | |
CA2464311A1 (en) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS61171498A (ja) | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
JP2631688B2 (ja) | グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 | |
BRPI0612057A2 (pt) | método para sìntese de antocianinas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |