FI61685C - Vid mikrobiologisk framstaellning av antibiotika anvaendbar 1d(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol - Google Patents
Vid mikrobiologisk framstaellning av antibiotika anvaendbar 1d(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol Download PDFInfo
- Publication number
- FI61685C FI61685C FI750405A FI750405A FI61685C FI 61685 C FI61685 C FI 61685C FI 750405 A FI750405 A FI 750405A FI 750405 A FI750405 A FI 750405A FI 61685 C FI61685 C FI 61685C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- diamino
- cyclohexanediol
- aminocyclitol
- tosyl
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 3
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- ANLMVXSIPASBFL-MBWODLHSSA-N 2-epi-Streptamine Chemical compound N[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ANLMVXSIPASBFL-MBWODLHSSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANLMVXSIPASBFL-UHFFFAOYSA-N Streptamin D Natural products NC1C(O)C(N)C(O)C(O)C1O ANLMVXSIPASBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- ANLMVXSIPASBFL-FAEUDGQSSA-N streptamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ANLMVXSIPASBFL-FAEUDGQSSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187438 Streptomyces fradiae Species 0.000 description 1
- 241000187419 Streptomyces rimosus Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003999 cyclitols Chemical class 0.000 description 1
- PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCCC1 PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Γ5Βτ*1 [Bl (11) KUULUTUSJULKA,SU 616or
UTLÄGGNINGSSKRIFT OIOOO
C ! nt,?nttl ay'jru-tty 10 09 1932 *163^0 Patent meddelat ^ T (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C O? C 91/Ί^ SUOMI-FINLAND <*1) Ptt«nulhtk«mut — Pittntkntekning 75^05 (22) H»k«ml«ptlvl — An*ttknlng*dag li.02.75 (23) Alkupilvi — GlltighMsdag 11+.02.75 (41) Tullut julklMksi — Blivlt offwitllg l6.08.75
Patentti· ja rekisterihallitus .... ....... , . .....
1 (44) Nlhtlvlkslpanon f· kuuLjulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökin utlagd och utl.tkriftan publtcend 31.05.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolksu* —Begird prlorltet 15.0 2.7 h
Ranska-Frankrike(FR) 7^05110 (71) GAN0FI, l+o, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Cier, Neuilly-sur-Seine, Stephan Gero, Ablon, Alain Olesker, Gif-sur-Yvette, Jean Leboul, Gif-sur-Yvette, Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Borenius & Co Ab (5*0 Antibioottien mikrobiologisessa valmistuksessa käyttökelpoinen 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-sykloheksaanidioli - Vid mikrobio-logisk framställning av antibiotika användbar 1D-(1,3,5/2)-1,5--di umino-2,3-cyklohexandiol Tämä keksintö kohdistuu uuteen 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-syklo-heksaanidioliin ja menetelmään sen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena olevaa, antibioottien mikrobiologisessa valmistuksessa käyttökelpoista sykloheksaanidiolijohdannaista esittää yleinen kaava:
0H
H1X-^ 5\ H N /1 (I)
\_V OH
6 1 Tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan I mukaisen diaminosykli-tolin happoadditiosuolat. Nämä happoadditiosuolat voivat olla joko yksinkertaisia (mono-) t.s. muodostettu yhdestä diaminosyklitoli- ja yhdestä happomolekyylistä, tai kaksinkertaisia (di-) t.s. muodostettu yhdestä molekyylistä diaminosyklitolia ja kahdesta molekyylistä happoa.
2 61685 Tässä selityksessä on käytetty nimistöä, joka on esitetty aikakausi-lehdessä Eur. J. Biochem. 5_, 1, (1 968) "Recommended Rules by the I.'J.P.A.C. - I.U.B. Tentative Cyclitol Nomenclature Rules".
Naavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa kuumentamalla sopivassa väliaineessa kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosfori-triamidissa ja alkalimetalliatsidin, esim. natriumatsidin, läsnäollessa kaavan:
OH
\C^> R\- 0R3 mukaista yhdistettä, jossa merkitsee Ng-ryhmää, silloin kun R2 merkitsee vetyatomia tai R^ merkitsee vetyatomia, silloin, kun R2 merkitsee alkaanisulfonyvlioksiryhmää, kuten esim. metaanisulfonyyli-oksiryhmää tai areenisulfonyylioksiryhmää, kuten esim. p-tolueenisulfo-nyylioksi- tai p-bromibentseenisulfonyylioksiryhmää ja R, merkitsee alkaanisulfonyyliryhmää, kuten esim. metaanisulfonyyliryhmää tai areenisulfonyyliryhmää, kuten p-tolueenisulfonyyli- tai p-bromibentseeni-sulfonyyliryhmää, jolloin saadaan kaavan
OH
di)-.
mukainen 1D-C1,3,5/2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaanidioli. Tämä diatsidi hydrogenoidaan sitten liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa tai heksametyylifosforitriamidissa ja Raney-nikkeli-, platinaoksidi- tai palladiumhiilikatalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista diaminosyklitolia, jota vielä voidaan käsitellä sopivalla hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla happoadditiosuolan saamiseksi.
616 8 5 3
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä liuottimessa, esim. pyridiinissä, kaavan: V—k R2\-/
OH
mukaista epoksidia, missä ja R2 merkitsevät samaa kuin kaavassa II, kaavan: R3-CI (IV) mukaisella kloridilla, missä R^ merkitsee samaa kuin kaavassa II, jolloin saadaan kaavan: V h «N—/ 0R3 mukainen epoksidi, missä R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa II.
Täten saatua kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään sitten hapolla kuumentamalla esim. rikkihapon vesiliuoksessa, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen yhdiste.
Kaavan III mukaisista yhdisteistä ovat tunnettuja 1L-2,3-anhydro-5-0-tosyyli-1,2,3,5/0-sykloheksaanitetroli ja 1L-2,3-anhydro-(1 ,2,3/5)-5-atsido-1 , 2,3-sykloheksaanitrioli, jotka on tarkemmin kuvattu DE-hake.mus-julkaisussa 2.352.061, julkaistu 16.5.1974.
Muita kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla menetelmällä, joka on esitetty edellä mainituissa patenttijulkaisuissa kahden edellä mainitun kaavan II johdannaisen valmistuksessa.
61685
K
Kaavan I mukainen diaminosyklitoli ja sen suolat ovat hyvin hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa sinänsä tunnetulla tavalla aineita, joilla on antibakteerisia ominaisuuksia. Yhdisteet ovat erityisen arvokkaita sen johdosta, että diaminosyklitoli sisältää kemiallisessa rakenteessaan amino- ja hydroksiryhmien steerisen järjestyksen, joka on analoginen, mutta kuitenkin erilainen kuin luonnon diaminosyklitoleissa, jotka sisältyvät hybrimysiinisarjän antibioottien molekyylirakenteeseen.
US-patenttijulkaisusta 3.669.838 on tunnettua, että mikro-organismeista, joiden tiedetään muodostavan aminosyklitolialaryhmän, kuten neomysiini-tai paromysiiniryhmän, sisältäviä antibiootteja, voidaan muodostaa mu-tantteja, joilta puuttuu kyky biosyntetisoida aminosyklitolialaryhmä. Tällöin antibioottia ei voi muodostua. Tällaiset mutantit kuitenkin pystyvät käyttämään hyväkseen sopivaa aminosyklitolimolekyyliä, jos sellainen lisätään ravinneliuokseen, ja näin antibiootti voi muodostua. US-patenttijulkaisussa 3.669.838 esitetään streptamiini ja 2-epistrepta-miini tällaisina sopivina aminosyklitoleina.
Kirjallisuudessa esitetyistä tuloksista ilmenee kuitenkin, että ei ole mahdollista etukäteen tietää, tuleeko tietty aminosyklitoli liittymään antibioottiin edellä esitetyn biokonversiotekniikan mukaisesti vai ei. Monessa tapauksessa nimittäin tällainen valmistusmenetelmä on todettu tehottomaksi, eikä sitä näin ollen voida pitää yleisenä menetelmänä puolisynteettisten tai täysin synteettisten antibioottien valmistamiseksi.
Esimerkiksi julkaisussa "The Journal of Antibiotics", Voi. XXVI, No 10, p. 551...551 (1973) on selitys kokeista, joita on suoritettu 29:llä eri aminosyklitolilla näiden liittämiseksi antibioottiin US-patenttijulkaisun 3.569.838 esittämällä tavalla. Näistä 29 aminosyklitolista todettiin ainoastaan streptamiinin ja 2-epistreptamiinin liittyvän tähän tarkoitukseen käytettyjen mutanttien eli Streptomyces fradiaen, Streptomyces rimosus forma paromycinys1 n ja Streptomyces kanamycetius1 n 2-deoksi-streptamiini-negatiivisten (D”)-mutanttien avulla.
Samaten on todettu, etteivät DE-hakemusjulkaisun 2.352.061 mukaiset diaminosyklitolit liity antibioottiin, kun käytetään edellä mainittuja D -mutantteja.
Näin ollen on aivan yllättävää, että tämän keksinnön mukainen diamino- syklitoli ja sen suolat voidaan liittää antibiootteihin käyttämällä US-patenttijulkaisussa 3.669.838 selitettyä menetelmää.
61 685 5
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä:
Esimerkki 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-sykloheksaanidiolin valmistus A. 1D—(1,3,5/2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaanidioli (kaava VI) a. 1 L-2,3-anhydro-1,5-di-0-tosyyli-1 ,2,3,5/0-sykloheksaani-tetroli (kaava V) 4 g tosyylikloridia (p-tolueenisulfonyylikloridia) liuotettuna 25 ml:aan pyridiiniä lisättiin 0 °C:n lämpötilassa tipoittain 4 g:n 1L-2,3-anhydro-5-0-tosyyli-1,2,3,5/0-sykloheksaanitetrolia liuokseen 20 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseoksen annettiin seistä 20 tuntia 0 °C:ssa ja kaadettiin sitten jään päälle. Seosta uutettiin useita kertoja kloroformilla ja kloroformiuutteet pestiin vedellä. Vedettömän natrium-sulfaatin päällä kuivaamisen ja kloroformin ja pyridiinin haihduttamisen jälkeen erottui valkoinen vaahto, josta saatiin metanolista kiteyt-tämisen jälkeen 4,3 g kiteitä. Saatu tuote pestiin kolme kertaa 10 ml:11a metanolia.
Tällä tavoin saatiin etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen avulla analyysipuhtaita 1L-2,3-anhydro-1,5-di-0-tosyyli-1,2,3,5/0-syklo-heksaanitetrolikiteitä. Sp. 143,5...145 °C.
/ a7^ = + 34° (c = 1,93, kloroformista).
Metanolista kiteyttämisen jälkeen emäliuosta käsiteltiin huoneenlämmössä 6 ml :11a natriummetylaattiliuosta, joka oli valmistettu 2 g:sta natriumia 75 ml:ssa metanolia. Muutamien minuuttien kuluttua saostui kiteitä. Seoksen annettiin seistä vielä tunnin ja suodatettiin sitten.
Tällä tavoin saatiin vielä 1,3 g haluttua ditosylaattia, mikä vastaa lopullisesti 5,6 g 1L-2,3-anhydro-1,5-di-0-tosyyli-1,2,3,5/0-syklo-heksaanitetrolia.
Kokonaissaanto: 90%.
616 8 5 6 b) 1L-1, 5-di-0-tosyyli-1,2,5/3-sykloheksaanitetroli (kaava II)
Pulloon, jossa oli 3,2 g 1L-2,3-anhydro-1,5-di-0-tosyyli-1 ,2,3,5/0-sykloheksaanitetrolia, joka oli valmistettu edellä kerrotulla tavalla ja liuotettuna 10 ml:aan 1,2-dimetoksietaania, lisättiin 50 ml 1,5 N rikkihapon vesiliuosta.
Reaktioseosta lämmitettiin palautusjäähdyttimen alla 150 minuuttia ja jäähdytettiin 0 °C:een, kun oli syntynyt sekoittumaton faasi. Seos neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin valkea vaahto, josta saatiin kloroformista kiteyttämisen jälkeen 3,1 g 1 L-1,5-di-0-tosyyli-1 ,2,5/3-sykloheksaanitetrolia (saanto: 90%). Analyysipuhdas tuote suli 121...123 °C:ssa uudelleenkiteytyksen jälkeen.
/ ot_7^ = + 10° (c = 1 , etanolista) c) 1 D-(1 ,3,5/2)-1 ,5-diatsido-2,3-sykloheksaanidioli (kaava VI)
Seokseen, jossa oli 2,6 g natriumatsidia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliforma-midia, lisättiin 4,5 g 1L-1 ,5-di-0-tosyyli-1,2,5/3-sykloheksaanitetrolia, joka oli valmistettu edellä kuvatulla tavalla.
Saatua mustaa liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttimen alla 2 tuntia, kaadettiin jääveteen ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin pois. Tällä tavoin erottui 1,92 g mustaa öljyä, joka oli hyvin juoksevaa ja sen väri poistettiin osittain etanolissa luuhiilen avulla.
Tällä tavoin saatiin 1,2 g 1D-(1,3,5 /2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaani-diolia beige-väristen kiteiden muodossa kahden peräkkäisen uudelleenkiteytyksen jälkeen kloroformi/petrolieetteriseoksesta. Tämä vastaa 60%:n saantoa. Sp. 62...63,5 °C.
/ a 7^5= 2° - 1 (c = 1, metanolista) _ — u 7 616 8 5 B. 1D-(1,3,5/2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaanidioli (kaava VI) a) 1 L-2,3-anhydro-5-atsido-1 -O-tosyyli-1 ,2,3/5-sykloheksaanitrioli (kaava V)
Liuokseen, jossa oli 125 mg 1L-2,3-anhydro-(1,2,3/5)-5-atsido-1 , 2,3-sykloheksaanitriolia 3 ml:ssa pyridiiniä ja joka oli valmiiksi jäähdytetty, lisättiin 280 mg tosyylikloridia. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiän avulla käyttämällä 50/50 etyyliasetaatti/ petrolieetteriseosta ja ultravioletti-ilmaisua. 12 tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt ja suoritettiin uutto kloroformin avulla. Tällöin saatiin 192 mg hyvin paksujuoksuista kirkasta öljyä, joka sitten puhdistettiin ohutkerroskromatografiän avulla.
Tällä tavoin saatiin 1L-2,3-anhydro-5-atsido-1-O-tosyyli-1,2,3/5-syklo-heksaanidiolia.
/ a_7^5= + 35° (c = 1,28, kloroformista)
Analyysi: C.,^ C% H% N% S%
Laskettu 50,47 4,89 13,58 10,37
Mitattu 50,26 4,90 13,33 10,39 b) 1 L-5-atsido-1-O-tosyyli-1 ,2/3,5-sykloheksaanitrioli (kaava II)
Liuokseen, jossa oli 150 mg edellä selostetulla tavalla valmistettua 1 L-2,3-anhydro-5-atsido-1-O-tosyyli-1,2,3/5-sykloheksaanitriolia 2 ml:ssa 1,2 dimetoksietaania, lisättiin 2 ml 1,5 N rikkihapon vesi-liuosta. Reaktioseosta lämmitettiin palautusjäähdyitimen alla 150 minuuttia ja reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiän avulla käyttämällä liuottimena 7/3 etyyliasetaatti/petrolieetteri-seosta.
Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:een ja neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tämän jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 102 mg öljymäistä tuotetta, josta ohutkerroskromatograf iällä saatiin näkyville useita likatahroja.
Tällä tavoin valmistettiin 1L-5-atsido-1-O-tosyyli-1,2/3,5-sykloheksaani-triolia 64%:n saannolla.
8 61 685
Kahden hydroksyyliryhmän läsnäolo varmistettiin tuotteen N.M.R-spektrin avulla deuteroimisen jälkeen.
c) 1D-(1,3,5/2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaanidioli (kaava I)
Seokseen, jossa oli 50 mg natriumatsidia ja 2 ml N,N-dimetyyliformami-dia, lisättiin edellä selostetulla tavalla valmistettua 1L-5-atsido-1-/-tosyyli-1,2/3,5-sykloheksaanitriolia. Reaktioseosta lämmitettiin 2 tuntia palautusjäähdyitimen alla ja saatu liuos kaadettiin jäiseen veteen. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin pois osatyhjössä ja saatiin erottumaan 30 mg ruskeata öljyä, josta poistettiin väri luuhiilen avulla ja haluttu tuote saatiin kiteyttämällä kloroformi/petrolieetteri-seoksesta.
Tällä tavoin saatiin 23 mg 1D-(1,3,5/2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaani-diolia 61,5...53,5 °C:ssa sulavina kiteinä.
/ a_7^5= 2° - 1 (c = 1,36, metanolista).
C. 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-sykloheksaanidioli-dihydrokloridi (kaava I)
Liuokseen, jossa oli 0,4-9 g edellä kuvatulla tavalla valmistettua 1D-(1,3,5/2)-1,5-diatsido-2,3-sykloheksaanidiolia 25 ml:ssa etanolia, lisättiin 2 ml Raney-nikkeliä (t.s. hienojakoista nikkelikatalysaatto-ria, joka on saatu liuottamalla alkalin avulla alumiini nikkeli-alumiinilejeeringistä).
Reaktioseosta pelkistettiin vedyn avulla 5 tuntia. Sitten erotettiin katalysaattori pois suodattamalla Celiten läpi ("Celite" on rekisteröity tavaramerkki kaupalliselle piimaatuotteelle) ja pestiin useita kertoja seoksella, jossa oli 50 osaa metanolia ja 50 osaa vettä. Hydrattu liuos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Tällä tavoin saatiin 0,33 g 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-sykloheksaanidiolia heikosti violetinvärisenä vaahtona. Tämä vaahto jäi homogeeniseksi ohutkerroskromatograafisessa analyysissä selluloosalla, kun käytettiin liuottimena seosta, jossa oli 2 osaa pyridiiniä + 1 osa ammoniakki-liuosta + 2 osaa etanolia + 1 osa vettä.
61 6 8 9 Täten saadut 0,33 g diamiinia otettiin 5 ml:aan absoluuttista metano-lia ja 3,5 ml:aan metanoli/10%-kloorivetyhappoliuosta.
Liuoksen annettiin seistä 12 tuntia 0 °C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotettiin linkoamalla.
Tällä tavalla saatiin 0,2 g 1 D-(1 ,3,5/2)-1 ,5-diamino-2,3-sykloheksaani-diolin dihydrokloridia hygroskooppisina kiteinä metanoli/eetteriseokses-ta kiteyttämisen jälkeen. Sp. 230...232 °C.
/"a_7^5 = + 3,5° - 1 (c = 1,17, vedestä)
Eri emäliuosten metanoli/eetteriseoksista kiteyttämisen jälkeen saatiin erotetuksi vielä noin 0,25 g haluttua dihydrokloridia.
Kokonaissaanto: 90%.
Claims (3)
1. Aminosyklitoli, joka lisätään ravintoalustaan valmistettaessa mikrobiologisesti aminosyklitoli-rakenneyksikön sisältäviä antibiootteja, tunnettu siitä, että aminosyklitoli on kaavan OH X "h. mukainen 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-sykloheksaanidioli tai sen happo-additiosuola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aminosyklitoli, tunnettu siitä, että se on 1D—(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-sykloheksaanidiolidihyd-rokloridia.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen aminosyklitolin ja sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diat-sidi, jonka kaava on OH < k, hydrogenoidaan liuottimessa Raney-nikkelin, platinaoksidin tai palla-diumhiilen läsnäollessa halutun diaminosyklitolin saamiseksi ja haluttaessa valmistetaan diaminosyklitolin happoadditiosuolaa käsittelemällä sopivalla määrällä orgaanista tai epäorgaanista happoa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI802250A FI62284C (fi) | 1974-02-15 | 1980-07-15 | Som mellanprodukt foer 1d-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexadiol anvaendbar 1d-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexandiol och foerfarande foer dess framstaellning |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7405110A FR2270235B1 (fi) | 1974-02-15 | 1974-02-15 | |
| FR7405110 | 1974-02-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750405A7 FI750405A7 (fi) | 1975-08-16 |
| FI61685B FI61685B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61685C true FI61685C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=9134935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750405A FI61685C (fi) | 1974-02-15 | 1975-02-14 | Vid mikrobiologisk framstaellning av antibiotika anvaendbar 1d(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3952027A (fi) |
| JP (1) | JPS5929062B2 (fi) |
| AR (1) | AR204193A1 (fi) |
| AT (1) | AT334873B (fi) |
| BE (1) | BE825456A (fi) |
| CA (1) | CA1042919A (fi) |
| CH (2) | CH601183A5 (fi) |
| DE (1) | DE2506305C2 (fi) |
| DK (1) | DK4475A (fi) |
| ES (1) | ES434746A1 (fi) |
| FI (1) | FI61685C (fi) |
| FR (1) | FR2270235B1 (fi) |
| GB (2) | GB1445675A (fi) |
| HU (1) | HU168810B (fi) |
| IE (1) | IE40955B1 (fi) |
| IT (1) | IT1044269B (fi) |
| NL (1) | NL179050C (fi) |
| NO (2) | NO139436C (fi) |
| OA (1) | OA04961A (fi) |
| SE (2) | SE420918B (fi) |
| SU (1) | SU545253A3 (fi) |
| YU (1) | YU36684B (fi) |
| ZA (1) | ZA75548B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5480992A (en) * | 1993-09-16 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Anomeric fluororibosyl amines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496196A (en) * | 1965-10-02 | 1970-02-17 | Tanabe Pharm Co Ltd | 4,6-diazido-4,6-dideoxy-myo-inositol tetraacylates |
-
1974
- 1974-02-15 FR FR7405110A patent/FR2270235B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257585A patent/AR204193A1/es active
- 1975-01-09 DK DK4475*#A patent/DK4475A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-01-24 IE IE147/75A patent/IE40955B1/xx unknown
- 1975-01-27 ZA ZA00750548A patent/ZA75548B/xx unknown
- 1975-01-27 NL NLAANVRAGE7500905,A patent/NL179050C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-31 US US05/545,799 patent/US3952027A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-01-31 GB GB364676A patent/GB1445675A/en not_active Expired
- 1975-01-31 GB GB441775A patent/GB1445674A/en not_active Expired
- 1975-02-05 IT IT19946/75A patent/IT1044269B/it active
- 1975-02-07 YU YU0276/75A patent/YU36684B/xx unknown
- 1975-02-12 BE BE153295A patent/BE825456A/xx unknown
- 1975-02-13 SE SE7501612A patent/SE420918B/xx unknown
- 1975-02-13 HU HULA856A patent/HU168810B/hu unknown
- 1975-02-13 CH CH1051677A patent/CH601183A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 AT AT106675A patent/AT334873B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 CH CH173975A patent/CH599928A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 DE DE2506305A patent/DE2506305C2/de not_active Expired
- 1975-02-14 ES ES434746A patent/ES434746A1/es not_active Expired
- 1975-02-14 FI FI750405A patent/FI61685C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 SU SU2105544A patent/SU545253A3/ru active
- 1975-02-14 JP JP50019375A patent/JPS5929062B2/ja not_active Expired
- 1975-02-14 NO NO750499A patent/NO139436C/no unknown
- 1975-02-14 CA CA220,156A patent/CA1042919A/en not_active Expired
- 1975-02-15 OA OA55411A patent/OA04961A/xx unknown
-
1978
- 1978-02-07 SE SE7801405A patent/SE420916B/sv unknown
- 1978-08-29 NO NO782941A patent/NO141688C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3524849A (en) | Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein | |
| US4757139A (en) | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivative, processes for preparing same and antitumor composition containing the same | |
| Chia et al. | Synthesis and anti-inflammatory structure–activity relationships of thiazine–quinoline–quinones: Inhibitors of the neutrophil respiratory burst in a model of acute gouty arthritis | |
| McCormick et al. | The 6-Deoxytetracyclines. 1 Further Studies on the Relationship between Structure and Antibacterial Activity in the Tetracycline Series | |
| US3665018A (en) | Naphthacene derivatives | |
| EP0815110B1 (de) | Halogenierte -carbolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser substanzen zur hemmung der atmungskette | |
| DE69104948T2 (de) | Spiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| FI61685C (fi) | Vid mikrobiologisk framstaellning av antibiotika anvaendbar 1d(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol | |
| EP1904493B1 (en) | Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof | |
| FR2623808A1 (fr) | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0072531A1 (de) | Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE69033342T2 (de) | Etoposidanaloge | |
| OMURA et al. | Chemistry of leucomycins. VIII. Absolute configuration of leucomycin and isoleucomycin | |
| DE3625738A1 (de) | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| Wong et al. | Stereochemistry of (-)-deoxynupharidine. Synthesis of (R)(-)-. alpha.-methyladipic acid | |
| Maggi et al. | Rifamycins. LIX. Acetyl migration in rifampicin | |
| US4782054A (en) | Tetrahydroquinoline morpholine compounds, compositions and use | |
| FI62284C (fi) | Som mellanprodukt foer 1d-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexadiol anvaendbar 1d-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexandiol och foerfarande foer dess framstaellning | |
| Lown et al. | 10-Acetyl-10-hydroxyxantho [2, 3-f] tetralin 8-glycosides as angular chromophore analogs of anthracyclines: synthesis, redox properties, microsomal oxygen consumption, and antileukemic evaluation | |
| PT87631B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de mono-hidroxi-acilo e de poli-hidroxi-acilo de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3275638A (en) | Chjcoo- | |
| US4900737A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| HU182322B (en) | Process for preparing 1-nitro-9-/hydroxy-alkylamino/-acridines and salts thereof | |
| US3828090A (en) | Alkylsulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphospha-cyclic compounds | |
| SU569288A3 (ru) | Способ получени диизохинолилдипиридилбутанов или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |