DE2043797B2

DE2043797B2 - S-(2-bzw.4-n-oxypyridyl)-1- cysteinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende kosmetische zubereitungen

Info

Publication number: DE2043797B2
Application number: DE19702043797
Authority: DE
Inventors: Gregoire Paris; Bouillon Claude Eaubonne; Kalopissis (Frankreich)
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1977-11-24
Also published as: FR2060407B1; DE2043797A1; AT325776B; NL7013073A; CH532577A; CH525671A; NL161746B; BE755674A; SE395889B; IT1017503B; DE2043797C3; GB1290602A; FR2060407A1; AT302301B; ES383354A1

Description

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder Toluoylrest oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie deren Li-, Na-, K-, Ca-, Ba-, Zn-, Fe-, Mn-, Sn-, Cd-, Ti-, Al- und Mo-Salze, sei es in der einfachen Salz- oder in der Chelatform.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 in der Chelatform der folgenden allgemeinen Formel Il

1")

C-O

S-CH₁-CH

nh;

,M (II)

ί

in der

M für ein Zink-, Eisen-, Cadmium- oder Manganatom steht und

/η eine der Wertigkeit des Metallatoms M entsprechende ganze Zahl

bedeutet. -ίο

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Halogenderivat von Pyridin-N-oxid mit Cystein oder einem entsprechenden Cysteinderivat in wäßriger, alkoholisch-wäßri- -r> ger Lösung oder in Dimethylformamid unter basischen Bedingungen bei einer Temperatur von weniger als 80°C umsetzt und gewünschtenfalls ein anorganisches oder organisches Salz des in die Salzform oder in die Chelatform zu überführenden ">o Metalls zusetzt.

4. Verfahren nech Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenderivat ein entsprechendes Brom- oder ein Chlorderivat von Pyridin-N-oxid einsetzt. >^r>

5. Kosmetische Zubereitung zur Behandlung der Haare oder der Haut oder für die weibliche Hygiene, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Bestandteilen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 als Wirkstoff in einem wi geeigneten kosmetischen Träger enthält.

Die Frfindimg betrifft S-(2- bzw. 4-N-Oxypyridy!)-!- teinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und enthaltende kosmetische Zubereitungen.

Diese Verbindungen, die fungizide, bakterizide Eigenschaften und eine Wirkung gegen Haarschuppen und Seborrhöe aufweisen, sind insbesondere für den Einsatz auf kosmetischem und hygienischem Gebiet geeignet.

Von der Anmelderin sind bereits gegen Seborrhöe wirkende kosmetische Zubereitungen auf der Basis bestimmter S-substituierter Derivate von Cystein und seinen Homologen vorgeschlagen worden, in jedem Fall muß betont werden, daß die Wirkstoffe der Erfindung verstärkte fungizide, bakterizide Eigenschaften und eine erhöhte Wirkung gegen Hautschuppen sowie gegen Seborrhöe aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher S-(2- bzw. 4-N-Oxypyridyl)-l-cysteinderi"ate der allgemeinen Formel 1

S -CH₂-CH-COOR

NH-R₁ (I)

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder Toluoylrest oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie deren Li-, Na-, K-, Ca-, Ba-, Zn-, Fe-, Mn-, Sn-, Cd-, Ti-, Al- und Mo-Salze, sei es in der einfachen Salz- oder in der Chelatform.

In der Chelatform oder der komplexen Form entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II

C-O

S-CH₂-CH

NH,'

(II)

in der

M für ein Zink-, Eisen-, Cadmium- oder Manganatom steht und

m eine der Wertigkeit des Metallatoms M entsprechende ganze Zahl

bedeutet.

Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen:

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein der Formel

"CH-COOH

NH,

Diese Verbindung ist in Beispiel A beschrieben und besitzt in Wasser eine Löslichkeit von 15%.

3

Dichlorhydrat des Methylesters von S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein der Formel

NH₁

^_nZ-S-CH₂-CH-CO₁CH.,, 2 HCl

1 ο

Die Verbindung liegt in Form von weißen Kristaüen vur, die bei etwa 20O⁰C (Zersetzung) schmelzen und in Wasser eine Löslichkeit von > 100% und in Äthanol eine Löslichkeit von 0,1% besitzen.

S-(2-N-Oxypyridyl)-N-acetyl-l-cystein der Formel

-¹— S -CH₂-CH-CO₂H

NHCOCH₃

Die Verbindung liegt in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C vor. Die Verbindung besitzt eine Löslichkeit in Wasser von 2%.

Zinksalz von S-(2-N-Oxypyridyl)-N-acetyl-l-cystein der Formel

1
O

S-CH₁-CH-CO,

NHCOCHj

Zn²·

Weißer Feststoff F. 140 bis 145°C.

Zinkchelat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein der Formel

Il

CO NH₂

/ \ / < ;—CH₂-CH Zn CH-CH₂-S

O ² ν

Die Verbindung ist im Beispiel B beschrieben und besitzt eine Löslichkeit in Wasser von 160 ppm.

Eisenchelat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein der Formel

CO NH₂

S-CH₂-CH Fe CH-CH₂-S

NH₂ CO O

Die Verbindung liegt vor in Form eines beigefarbenen Pulvers mit einem unscharfen Schmelzpunkt. Die Verbindung kristallisiert niit λ Molekülen Kristallwasser.

Analyse:

Berechnet ... Fe 10,4%;
Befunden ... Fe 10.35%.

Cadmiumchelat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-1 -cystein der Formel

CO NH₂

/ \ / \ _N S-CH₂-CH Cd CH-CH₂-S_n

o ¹^ £° ό

CO

Il ο

Die Verbindung liegt vor in Form eines weißen Feststoffs mit ungenauem Schmelzpunkt. Sie kristallisiert mit 2 Molekülen Wasser.

Analyse:

Berechnet ... Cd 19,6%;
gefunden ... Cd 19,65%.

MangancheJat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-1-cystein der Formel

Il

CO NH₂

/ \ / ^ S-CH₂-CH Mn CH-CH₂-S

Die Verbindung liegt in Form eines weißlichen Feststoffs mit ungenauem Schmelzpunkt vor. Die Verbindung kristallisiert mit 3 Molekülen Wasser. v>

Analyse:

Ber.: Mn 10,25%;
gef.: Mn 10,15%.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur w Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes Halogenderivat von Pyridin-N-oxid mit Cystein oder einem entsprechenden Cysteinderivat in wäßriger, alkoholisch-wäßriger Lösung oder in «r, Dimethylformamid unter basischen Bedingungen bei einer Temperatur von weniger als 80°C in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls ein anorganisches oder organisches Salz des in die Salzform oder in die Chelatform zu überführenden Metalls ^r>o zusetzt.

Vorzugsweise setzt man 1 bis 15 Mol des Halogenderivats mit 1 Mol Cystein bzw. 1 Mol des Cysteinderivats um und arbeitet insbesondere bei einem pH-Wert von 7,5 bis 10. τ>

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Metallsalze bzw. -chelate verwendet man das anorganische oder organische Metallsalz vorzugsweise in äquimolaren Mengen. Man verwendet vorzugsweise Acetate oder Carbonate. wi

Außer bakteriziden Eigenschaften weisen die Verbiii düngen dieser Erfindung ausgezeichnete fungizide Eigenschaften auf.

Beispielsweise haben mit S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein vorgenommene Versuche gezeigt, daß die e> > Verbindung zur Inhibierung des Wachstums von Aspergillus Niger und Saccharomyces Cervisiae sehr Wirksam ist. Sie bewirkt eine vollständige Inhibicrung des Wachstums von Penicillium Notatum und von Mucor und ist in gleicher Weise wirksam zur Inhibierung des Wachstums von pythirosporum ovalis.

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein weist gleichzeitig eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Seborrhoea auf. In Zubereitung verringert es die lipoide Ausscheidung des Haarbodens, wahrscheinlich durch Inhibierung der Hydrolyse der Triglyzeride. Es wirkt in gleicher Weise als Inhibitor der Liposynthese. Gleichzeitig bewirkt es eine Verringerung des Hautcholesterinwertes um ungefähr 25%.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Herstellungsbeispiele.

Beispiel A
Herstellung von S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein

In eine Lösung aus 52,6 g Chlorhydrat von 2-Brompyridin-N-oxid und 39,6 g Chlorhydrat von !-Cystein in 200 cm³ Wasser, wahlweise in 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Äthanol, gießt man unter Rühren langsam 200 cm³ 5 η-Natronlauge ein, um den pH-Wert der Lösung zwischen 8,5 und 9 zu halten. Die Temperatur wird während der Zugabe der Natronlauge und bis zum Verschwinden der Thiolgruppen auf 50°C gehalten.

Nach Abkühlen wird die Lösung mit einem sauren Kationenaustauscherharz (Korngröße: 100 — 200 mesh) in Kontakt gebracht, das nachfolgend mit Wasser gewaschen, dann mit einer verdünnten Ammoniaklösung behandelt wird, die ermöglicht, daß das auf dem Harz festgehaltene Produkt freigegeben wird; hiernach Verdampfen unter Vakuum; der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.

Man erhält mit einer Ausbeute von 81% ein Produkt in Form weißer Nadeln, die in Wasser löslich sind und bei 180⁰C unter Zerfall schmelzen.

Analyse:

die Brultofoimei C«HHiN₂OjS(M =214,2) erfordert:

C 44,81, H 4,70, N 13,13%;

gefunden:

C 44,86, H 4,81. N 12,90%.

Das Infrarotspektrum der vorliegenden Verbindung zeigt eine Absorptionsbande bei 1250 cm ', die für die N-Oxidgruppe charakteristisch ist.

Beispiel B

Herstellung des Zinkchclats von
S-(2-Pyridyl-N-»xid)-l-cystcin

In eine Lösung von 217 g Chlorhydrat von 2-Brompyridin-N-oxid und 175,5 g Chlorhydrat von monohydratisiertem 1-Cystein in 700 cm³ Wasser gießt man 401 cm' 1 n-NaOH. Die Temperatur des Gemische steigt während der Zugabe der Natronlauge auf 55°C, und man behält diese Temperatur bis zum Verschwinden der Thiolgruppen bei. Man filtriert, soweit erforderlich, und stellt dann den pH-Wert der Lösung auf 10 ein.

Man gibt dann eine Lösung von 110 g dehydratisicrtem Zinkacetat in 400 cm³ Wasser hinzu. Es bildet sich sofort ein Niederschlag, der filtriert, mit Äthanol und Äther gewaschen, abgequetscht und unter Vakuum über P2O5 getrocknet wird.

Man erhält auf diese Weise 264 g Zinkchelal von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein, einer weißen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 245"C (Zersetzung).

Die Analyse zeigt, daß dieses Chelat mit 4 bis 5 Molekülen Wasser kristallisiert.

	H,O) H₂O)	Bei	NH2(mÄq/g)	Zn (%)
Theoretisch (4 Theoretisch (5 gefunden	3,54 3.44 3,48	11,6 12,2 11,55
	spiel C

Propylesler, den Isopropylester und den Butylcster. Die Schmelzpunkte dieser Ester sind die folgenden:

Dihydrochloriddes

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cyslein-äthylesters,

K=IOO⁰C;

Dihydrochlorid des

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein-propylcsters,

F.= 115°C;

Dihydrochloriddes

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystcin-isopropylesters,

F.= 135°C;

Dihydrochloriddes

S-(2- N -oxy pyridyl)-1 -cy stein -bu ty !esters,

R=IOO⁰C.

Beispiel D

Herstellung von
S-(4-Pyridyl-N-oxid)- 1-cystcin

Ij + HS-CH₂-CH-CO₂H
NH₂

S-CH₂-CH-CO₂H
NH,

Herstellung des Dihydrochlorids von
S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cysteinmethylester

Man erhitzt eine Lösung von 1,5 Mol 2-Chlor-pyridin-N-oxid und 1 Mol l-Cystein-monohydrat-hydrochlorid in 500 cm³ Wasser unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50⁰C.

Man hält den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer verdünnten alkalischen Lösung bis zum Verschwinden der Thiolgruppen auf einem Wert zwischen 8 und 9.

Nach dem Abkühlen stellt man den pH-Wert mit einer Säurelösung auf 7 ein und filtriert den gegebenenfalls gcbildc'.::n Niederschlag ab. Anschließend stellt man den pH-Wert auf 5,5 ein und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Chloroform um, filtriert ihn ab und trocknet ihn.

Anschließend behandelt man das Produkt 2 bis 3 Stunden mit siedendem Methanol, das mi! Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist. Man filtriert die anorganischen Salze ab und erhält durch Abkühlen weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200"C (auf das Gewicht bezogene Ausbeute - 75 bis 90%).

In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol anstelle von Methanol bereitet man den Äthylester, den Zu einer Lösung von 17,55 g Cyslein-hydrochloridmonohydrat in 200 cm³ 1 η-Natronlauge gibt man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 12,95 g 4-Chlor-pyridin-N-oxid in Alkohol. Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, bringt den pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 6 und engt ein. Den festen Rückstand löst man in der minimalen Menge siedenden Wassers. Man behandelt die Lösung mit Tierkohle und filtriert sie ab. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen als Dihydrat in Form von weißen Nadeln (Ausbeute = 13,6 g) aus, die sich bei 250°C zersetzen.

Analyse für C₈Hi₀N₂OjS, 2 H₂O:
Ben: C 38,39, H 5,64, N 11,19%;
gef.: C 38,53, H 5,69, N 11,30%.

B c i s [) i e I I·!

S-(4-Pyridyl-N-oxid)-l-cystcin-mcthylesierdihydrochlorid

Man sättigt eine Suspension von 1,25 g der in Beispiel D erhaltenen Verbindung in 40 cm¹ Methanol mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Die Temperatur steigt auf 50°C an, und das Produkt löst sich. Nach 2- oder 3stündigem Stehenlassen gibt man Äther zu, worauf man den gebildeten harzartigen Niederschlag mit reinem Äthanol aufnimmt und erneut durch Zugabe von wasserfreiem Äther aus der äthanolischen Lösung ausfällt. Man erhält 1 g eines hygroskopischen, weißen Produktes, das sich ab 180" C zu /.ersetzen beginnt.

709 547/123

Analyse für C₄Hi₄Cl₂N.O₁S:

Ber.: C 35,89, H 4,68, N 9,30%;
gef.: C 35,92, H 4,80, N 9,13%.

Beispiel F

Zinkchelat von S-(4-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein Man gibt eine wäßrige Lösung von 0,55 g Zinkacetat zu einer Lösung von 1,25 g des gemäß Beispiel ü hergestellten S-(4-Pyridyl-N-oxid)-l-cysteins in 50 cm³ 0,1 η-Natronlauge. Man dampft die erhaltene Lösung zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit verdünntem wäßrigem Äthanol. In dieser Weise erhält man 1,15 g eines weißen Produkts, dessen Analysenwerte dem Tetrahydrat entsprechen.

Analyse fürCibHi»N₄ObS₂Zn,4 H₂O: Ber.: S 11,25%;
gef.: S 11,00%.

Beispiel 1

Man stellt ein Trockenspray zur Verwendung im Intimbereich nach der Erfindung durch Mischen der folgenden Bestandteile her:

Cetyltrimethylammoniumbromid 0,1 g

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 0,4 g

Äthylalkohol 5 g

Parfüm 0,1 g

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein,

20%ig in wäßriger Lösung 1 g

Treibmittel, q.s.p. 100 g

Beispiel 2

Man stellt eine Abdeckcreme, die zur Behandlung von Akne bestimmt ist, dadurch her, daß man die nachfolgenden Bestandteile mischt:

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystcin 2 g

Titanoxid IO g

Eisenoxid rot 0,3 g

Eisenoxid gelb 0,2 g

Eisenoxid braun 0,4 g

Eisenoxid kastanienfarbig 0,2 g

Stearylcetylalkohol, oxyäthyleniert 7 g

Siliconöl 1 g

Polyglykolstearat 6 g

Propylparahydroxybenzoal 0,20 g

Wasser q.s.p. 100 g

ίο

Beispiel 3

Man stellt nach der Erfindung ein Waschmittel i Pulverform her, wozu man folgende Bestandteil mischt:

Natriumlaurylsulfat —

Pulver mit 90% aktiver Substanz 40 g

Lithiumlaurylsulfat —

Pulver mit 90% aktiver Substanz 40 g

Natriumsulfat 15 g

Dichlorhydrat des Methylesters von

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein 5 g

Versuchsbericht

Es wurden folgende Untersuchungen durchgcführ die die überlegene antiseptische Wirkung der erfit dungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen:

Als Vergleichsverbindung wurde S-(2-Pyridyl-roxid)-cysteamin der Formel A

-S-CH₁-CH₁-NH,, HCI

I ο

eingesetzt.

Es wurden folgende erfindungsgemäüen Verbindui gen geprüft:

CO₂CH₁

¹^_nJI-S--CH,--CH

I ^x

I
O

NH₂, HCI

C O, C, H,

- S CH₁-CH (D)

NH,, HCI

CO, NH₂

NH, CH-CH₂-!

N /

CO₂

Me = Zn Mc = Cd Mc = Mn Me - Fc" ι
O

Die Verbindungen A und [J bis H wurden in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension mit einer Konzentration von 1 % in bezug auf ihre Wirkung gegen die repräsentativsten Vertreter verschiedener Klassi von grampositiven und gramnegativen Bakterien, Pil'A und Hefen untersucht.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen als Größe der Inhibierungszonen angegeben, die sich mit den verschiedenen Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen A und B bis H

ergeben. Die dort angegebene Bezeichnung »IT< entspricht einer totalen inhibierung des Wachstums de: betreffenden Mikroorganismus.

Mikroorganismen

Staphylococcus epidcrmitis
Staphylococcus aureus
Sarcina lutea
Bacillus subtilis
Micrococcus aureus
Corynebacterium acnes
Herellea vaginicola
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Aspergillus niger
Penicillium notatum
Mucor mucedo
Saccharomyces ccrevisiae
Pityrosporum ovale

O	17	36	34	22	26	39	18
O	19		47	23	30	47	22
O	15	44	42	17
O	17	40	41
O	0	45	47		25	33	14
O		39	30	21
O	0	26	20	17
O	0	29	29	0
O	0	35	34	13	41	>50	17
O	0	12	18	22	>50	>50	50
O	>30	29	25	2*50	13	35	0
8	50	IT	IT	22	38	>50	33
6	IT	IT	IT	34	30	32	20
8	5>3O	50	>50	24
10	Il	48	50
0	33	35

Wie aus der obigen Tabelle zu ersehen ist, üben die erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen B bis H) eine ausgezeichnete Wirkung gegen bestimmte Mikroorganismen und insbesondere gegenüber Bacillus subtilis, Micrococcus aureus, Aspergillus niger, Penicillium notatum, Mucor mucedo, Saccharomyces cercvisiac und Pityrosporum ovale aus, während die Vergleichsverbindung A nur eine vergleichsweise sehr geringe und in manchen Fällen keine Wirkung gegenüber diesen Mikroorganismen entfaltet.

,V * ja ifc

Claims

Patentansprüche:

1. S-(2- bzw. 4-N-Oxypyridyl)-1 -cysteinderivate der allgemeinen Formel 1

S-CH-,-CH-COOR

" I

NH- R₁

(H