DE1768846C3

DE1768846C3 - Quartäre Ammoniumverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1768846C3
Application number: DE1768846A
Authority: DE
Inventors: Nathan Norman Cincinnati Ohio Crounse (V.St.A.)
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1967-07-05
Filing date: 1968-07-05
Publication date: 1974-04-04
Also published as: US3576873A; CH485657A; GB1214734A; FR8078M; DE1768846B2; DE1768846A1

Description

worin R und R' jeweils Methyl und R" höheres Alkyl mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, An ein Anion und ν die Wertigkeit von An bedeutet und η eine ganze Zahl gleich dieser Wertigkeit ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel

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R'—N

Die vorliegende Erfindung betrifft neue keimtötende, fungizide und Algenwuchs beseitigende quartäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

R'—N —CH₁CH

R"

OH

An

worin R und R'jeweils Methyl und R" höheres Alkyl mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, An ein Anion und i' die Wertigkeit von An bedeutet und η eine ganze Zahl gleich der Wertigkeit ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Beispiele für höheres Alkyl umfassen Octyl. Nonyl, Tridecyl, Hexadecyl, Eicosyl und Docosyl.

Der Ausdruck »Anion«, wie er hier verwendet wird, bezeichnet das Anion irgendeiner salzbildenden anorganischen oder organischen Säure. Die Wahl eines Anions ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht entscheidend. Demgemäß können beispielsweise im Rahmen der Erfindung Anionen verwendet werden, wie Bromid, Chlorid. .Iodid, Fluorid, Nitrat, Sulfat. Phosphat, Acetat, Formiat, p-Toluolsulfonat, Phenoxyacetat. Die Wahl irgendeines besonderen Anions wird von der besonderen Verwendung, für die das quaternäre Ammoniumsalz bestimmt ist, abhängen. Beispielsweise wird im Falle der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze, die in Präparaten Tür die innere Anwendung beim Menschen oder Tier verwendet werden sollen, das Anion einer pharmazeu

R"

entweder mit einer starken Säure und Epoxyäthylbenzol oder mit einem «-Hydroxy-zi-halogenäthylbenzol umsetzt.

tisch verträglichen salzbildenden anorganischen oder organischen Säure gewählt. Eine derartige Säure ist eine, deren Anionen nicht toxisch und gegenüber dem tierischen Organismus unschädlich in wirksamen Konzentraiionen des quaternären Ammoniumsalzen sind, so daß nützliche Eigenschaften, die den gemeinsamen Strukturen eigen sind, nicht durch Nebeneffekte beeinträchtigt werden, die dem Anion zugeschrieben werden können. Da es außerdem einer dei Zwecke der Erfindung ist, geschmacklose, quaternär; Ammonium-Antiseptika zur oralen Verwendung ?u schaffen, werden salzbildende Säuren bevorzugt, deren Anionen in Kombination mit den erfindungsgcmaßen quaternären Ammoniumverbindungen geschmacklos sind. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Chlorid und Sulfat die bevorzugten Anionen sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verehren zur Herstellung der quaternären Ammonium\erbindungen der allgemeinen Formell, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannt*.·· Weise ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel Il

R — N

R"

mit einer starken Säure und Epoxyälhylbenzolumsct/i Dabei wird die stöchiometrische Menge einer sal/-bildenden Säure, H_nAn¹, worin η und r die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit annähernd einem Moläquivalent Epoxyäthylbenzol umgesetzt Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 C in Wasser oder einem Niedrinalkano! mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen durchgeführt Obgleich gewünschtenfalls das tertiäre Amin der Formel II in Form eines zuvor isolierten Additionssalzes der starken Säure verwendet werden kann.

werden in einer bevorzugten Ausführungsiorm dus Amin und die starke Säure in situ so umgesetzt, dall zu Beginn annähernd 50% der theoretischen Säurcmenge mit dem Amin umgesetzt werden. Dann wird etwa die Hälfte der insgesamt zu verwendenden Epoxyüthylbenzolmenge zur Mischung hinzugefügt, gefolgt vom Rest der Säure und schließlich vom Rest des Epoxyäthylbenzols.

Eine andere, für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I geeignete Ausführungsform umfaßt die Alkylierung eines tertiären Amins der obigen Formelll mit einem .i-H\droxy-₍->'-halogcn-älhylbenzol in an sieh bekannter Weise.

Quaternäre Ammoniumsalze, die früher als keimtötende und fungizide Mittel verwendet wurden, hatten gewisse Nachteile. Finer dieser Nachteile ist, daß derartige Verbindungen gewöhnlich wachsariigc Feststoffe oder viskose Flüssigkeiten sind, die dazu neigen. rasch Feuchtigkeit aus der Atmosphäre zu absorbieren. Dies macht die Handhabung der Verbindungen schwierig und macht es praktisch unmöglich, den Verbraucher mit einer Verbindungsform zu beliefern, die bequem in richtig proportionierter Menge abgegeben werden kann. Ein anderer Nachteil jener keimtötenden und fungiziden quaternären Ammoniumverbindungen, die bisher in Präparaten zur oralen Hygiene verwendet wurden, z. B. in Mundwasser, Zahnpasta, antiseptischen Pastillen, ist ihr unangenehmer Geschmack..

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind frei von den obengenannten Nachteilen. Wenn z. B. N,N-Dimethyl-N-(/i-hydroxy-/i-phenyl-äthyl)-N-myristylammoniumchlorid in biozid wirksamer Menge einer Zusammensetzung zur oralen Hygiene einverleibt wild, so ist die Zusammensetzung frei von unangenehmem Geschmack, kribbelndem Gefühl und Nachgeschmack. Darüber hinaus ist die Verbindung ein frei fließendes weißes Pulver, das nicht dazu neigt, Feuchtigkeit aus der Luft zu absorbieren. _!0 Diese Eigenschaften, zusammen mit ihrem relativ hohen Schmelzpunkt (97,8 bis 99,8° C) machen die Verbindungen für die Einarbeitung in Tabletten durch übliche Preßtechniken besonders geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Eine gerührte Lösung von 192 g (0,795 Mol) frisch destilliertem Ν,Ν-Dimethylmyristylamin in 40 g wasserfreiem Isopropylalkohol wurde auf 20^ C gekühlt. Während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 und 25° C wurden tropfenweise 39,2 g (0,397MoI) 37%ige Chlorwasserstoff- _2$ säure-Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang auf 80° C erhitzt. Bei einer Temperatur von 80 bis 85' C wurden während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden 49,6 g (0,415 Mol) Epoxyäthylbenzol zugefügt. Die Temperatur der Mischung wurde noch einmal eine weitere Stunde lang auf 80 bis 85 C gehalten, dann wurde sie auf 25' C abgekühlt. Eine zweite Menge von 39,2 g (0,397 Mol) einer 37° eigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurde bei einer Temperatur zwischen 25 und 30 C während 30 Minuten _3S der Reaktionsmischung zugefügt. Nachdem man die Mischung 4 Minuten lang gerührt hatte, wurde der pH-Wert der Mischung unter Verwendung von Bromphenolblau als Indikator bestimmt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe eines Anteiles von 2,0 g N.N-Dimethylmyrislylamin auf 3,0 bis 4,0 eingestellt. Die Mischung wurde erneut 30 Minuten lang auf 80 C erhitzt, und über einen Zeitraum von 1.5 Stunden wurden 49,6 g (0,415 Mol) Epoxyäthylbenzol bei einer Temperatur zwischen 80 und 85' C zugefügt. Fs wurde weitere 2 Stunden lang gerührt und auf 80 bis K 5 C erhitzt, und der pH-Wert der nun alkalischen Lösung wurde durch Zugabe einer 16,08%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Weitere 5,0 g (0,042 Mol) Epoxyäthylbenzol wurden /ugefügt, und die Reaktionsmischung wurde noch 1 Stunde langer auf 80 bis 85 C erhitzt. Der pH-Wert wurde dann durch Zugabe von 15%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7.0 bis 8,0 eingestellt und dort gehalten, während die Mischung 3 Stunden lang einer Wasserdampfdestillation unterworfen wurde, um wasserdampfflüchtige Verunreinigungen zu entfernen.

Die Mischung wurde auf eine Temperatur zwischen 55 und 60' C abgekühlt und in eine Mischung von 1300 g Eis/Wasser gegossen. Die entstandene Suspension wurde 15 Minuten lang bei 0 bis 3"C gerührt und anschließend filtriert. Die gesammelte Festsubstanz wurde mit Wasser von 0 bis 3°C gewaschen, bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum bei 60 bis 65"C getrocknet, wobei man N,N-Dimethyl-N-(/V-hydroxy-fi-phenyl-a'thyll-N-myristylammoniumchlorid als eine farblose, frei fließende Festsubstanz erhielt, Fp. 97,8 bis 99,8° C.

Beispiel 2

Unter raschem Rühren wurden 120,7 g (0,5 Mol) frisch destilliertes Ν,Ν-Dimethylmyristylamin bei einer Anfangstemperatur von 25'C mit 95,4 g (0,25MoI) einer 25,69%igen wäßrigen Lösung von Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wurde nahezu fest, und die Temperatur stieg bis auf etwa 40⁰C an. Man fügte 50 mi destilliertes Wasser hinzu und erhitzte die Mischung auf 70⁰C. Zur Mischung wurden dann über einen Zeitraum von 30 Minuten 62,0 g (0,515 Mol) Epoxyäthylbenzol hinzugefügt. Während 10 Minuten wurde die Mischung auf 100° C erhitzt, die Erhitzung bei 100 bis 101⁰C wurde für insgesamt 3 Stunden fortgesetzt. Der pH-Wert betrug am Ende der Erhitzungsperiode zwischen 7,0 und 7,1. Man kühlte die Mischung auf eine Temperatur zwischen 55 und 60° C und fügte 136 g Aceton hinzu. Dann wurde die entstehende Lösung auf 0°C abgekühlt,und 408 g Aceton wurden zugefügt. Beim Stehen bei OC schied sich N,N - Dimethyl - N - 0* - hydroxy - fi - phenyl - äthyl)-N-myristylammoniumsulfat aus der Lösung ab. Diese Festsubstanz wurde gesammelt, mit frischem Aceton bei 0 bis 5° C gewaschen und aus siedendem Aceton mit Hilfe von Tierkohle umkristallisiert. Das Produkt wurde als farblose, frei fließende Festsubstanz erhaken, Fp. 73,5 bis 77⁰C.

Beispiel 3

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch das in diesem Beispiel verwendete Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N,N-Dimethyloctylamin, wobei man N,N-Dimethyl-N-(/>-hydroxy-fi-phenyläthyl)-N-octylammonium-chlorid erhält. Nach Umkristallisation aus siedendem Äthylacetat erhielt man das Produkt als frei fließendes weißes Pulver vom Fp. 82 bis 83° C.

Beispiel 4

Es wurde vorgegangen wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch das in diesem Beispiel verwendete Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N,N-Dimethyldodecylamin ersetzt wurde; man erhielt N,N-Dimethyl - N - ( > - hydroxy -,)' - phenyl -äthyl) - N - dodecyl ammonium-chlorid. Nach Umkristallisation aus siedendem Äthylacetat erhielt man das Produkt als frei fließendes farbloses, kristallines Pulver vom Fp. 86 bis 87" C.

Beispiel 5

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, dabei wurde jedoch das in diesem Beispiel verwendete Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N.N-Dimethylhexadecylamin ersetzt; man erhielt N.N-Dimethyl-N - (/i - hydroxy - /i - phenyl - äthyl) - N - hexadecyl ammonium-chlorid. Nach 2maligem Umkristallisieren aus siedendem Isopropylalkohol erhielt man das Produkt als frei fließendes farbloses, kristallines Pulver vom Fp. 92 bis 93° C.

Beispiel 6

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, dabei wurde jedoch das in diesem Beispiel verwendete Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N,N-Dimelhyloctadecylamin ersetzt; man erhielt Ν,Ν-Diinethyl-

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Claims

Patentansprüche:

1. Quartäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

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R-N-CH₂CH

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