DE1768846B2

DE1768846B2 - Quartaere ammoniumverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1768846B2
Application number: DE19681768846
Authority: DE
Inventors: Nathan Norman Cincinnati Ohio Crounse (V St A)
Original assignee: Sterling Drug Inc , New York, N Y (V St A )
Priority date: 1967-07-05
Filing date: 1968-07-05
Publication date: 1973-08-30
Also published as: DE1768846A1; DE1768846C3; GB1214734A; FR8078M; CH485657A; US3576873A

Description

worin R und R' jeweils Methyl und R" höheres AIkTyI mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen. An ein Anion und ν die Wertigkeit von An bedeutet und η eine ganze Zahl gleich dieser Wertigkeit ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel

R'—N

R"

entweder mit einer starken Säure und Epoxyäthylbenzol oder mit einem u-Hydroxy-zj-halogenv.chylbenzol umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue keimtötende, fungizide und Algenwuchs beseitigende quartäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

R
\

R'— N-CH₂CH

R" OH

An

tisch verträglichen salzbildenden anorganischen oder organischen Säure gewählt. Eine derartige Säure ist eine, deren Anionen nicht toxisch und gegenüber dem tierischen Organismus unschädlich in wirksamen Konzentrationen des quaternären Ammoniumsalzes sind, so daß nützliche Eigenschaften, die den gemeinsamen Strukturen eigen sind, nicht durch Nebencffekte beeinträchtigt werden, die dem Anion zugeschrieben werden können. Da es außerdem einer der Zwecke der Erfindung ist. geschmacklose, quaternärc Armnoiiium-Antiseptika zur oralen Verwendung zu schaffen, werden salzbildende Säuren bevorzugt, deren Anionen in Kombination mit den erfindungsgemaßen quaternären Ammoniumverbindungen geschmacklos sind. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Chlorid und Sulfat die bevorzugten Anionen sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft au..! ein Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch seicennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel II

worin R und R'jeweils Methyl und R' höheres Alkyl mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, An ein Anion und ν die Wertigkeit von An bedeutet und η eine ganze Zahl gleich der Wertigkeit ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Beispiele für höheres Alkyl umfassen Octyl, Nonyl, Tridecyl, Hexadecyl, Eicosyl und Docosyl.

Der Ausdruck »Anion«, wie er hier verwendet wird, bezeichnet das Anion irgendeiner salzbildenden anorganischen odsr organischen Säure. Die Wahl eines Anions ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht entscheidend. Demgemä3 können beispielsweise im Rahmen der Erfindung Anionen verwendet werden, wie Bromid, Chlorid, Jodid, Fluorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Forrniat, p-Toluolsulfonat, Phenoxyacetat. Die Wahl irgendeines besonderen Anions wird von der besonderen Verwendung, für die das quaternäre Ammoniumsalz bestimmt ist, abhängen. Beispielsweise wird im Falle der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze, die in Präparaten für die innere Anwendung beim Menschen oder Tier verwendet werden sollen, das Anion einer pharmazeu

R'—N

/
R"

mit einer starken Säure und Epoxyäthylbenzol umsetzt.

Dabei wird die stöchiometrische Menge einer salzbildenden Säure, H„An'\ worin η und ν die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit annähernd einem Moläquivalent Epoxyäthylbenzol umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 10O⁰C in Wasser oder einem Niedrigalkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen durchgeführt. Obgleich gewünschten falls das tertiäre Amin der Formel II in Form eines zuvor isolierten Additionssalzes der starken Säure verwendet worden kann, werden in einer bevorzugten AusPihrungsform das Amin und die starke Säure in situ so umgesetzt, daß zu Beginn annähernd 50% der theoretischen Säuremenge mit dem Amin umgesetzt werden. Dann wird etwa die Hälfte der insgesamt zu verwendenden Epoxyäthylbenzolmenge zur Mischung hinzugefügt, gefolgt vom Rest der Säure und schließlich vom Rest des Epoxyäthylbenzols.

Eine andere, für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I geeignete Ausführungsform umfaßt die Alkylierung eines tertiären Amins der obigen Formel II mit einem «-Hydroxy-^-halogen-athylbenzol in an sich bekannter Weise.

Quaternäre Ammoniumsalze, die früher als keimtötende und fungizide Mittel verwendet wurden, hatten gewisse Nachteile. Einer dieser Nachteile ist, daß derartige Verbindungen gewöhnlich wachsartige Feststoffe oder viskose F'üssigkeiten sind, die dazu neigen, rasch Feuchtigkeit aus der Atmosphäre zu absorbieren. Dies macht die Handhabung der Verbindungen schwierig und macht es praktisch unmöglich, den Verbraucher mit einer Verbindungsform zu beliefern, die bequem in richtig proportionierter Menge abgegeben werden kann. Ein anderer Nachteil jener keimtötenden und fungiziden quaternären Ammoniumverbindungen, die bisher in Präparaten zur oralen Hygiene verwendet wurden, z. B. in Mundwasser, Zahnpasta, antiseptischen Pastillen, ist ihr unangenehmer Geschmack.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind frei von den obengenannten Nachteilen. Wenn z. B. N,N-Dimethyl-N-(p'-hydroxy-,;-phenyl-;ithyl)-N-myristylammoniumchlorid in biozid wirksamer Menge einer Zusammensetzung zur oralen Hygiene einverleibt wird, so ist die Zusammensetzung frei von unangenehmem Geschmack, kribbelndem Gefühl und Nachgeschmack. Darüber hinaus ist die Verbindung ein frei fließendes weißes Pulver, das nicht dazu neigt, Feuchtigkeit aus der Luft zu absorbieren. Diese Eigenschaften, zusammen mil ihrem relativ hohen Schmelzpunkt (97,8 bis 99.8 Cl machen die Verbindungen für die Einarbeitung in Tabletten durch übliche Preßtechniken besonders geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Aasführungsformen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Eine gerührte Lösung von 192g (0.795 Mol) frisch destilliertem Ν,Ν-Dimethylmyristylamin in 40 g wasserfreiem Isopropylalkohol wurde auf 20 C gekühlt. Während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 und 25° C wurden tropfenweise 39,2 g (0,397MoI) 37%ige Chlorwasserstoffsäure-Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang auf 80° C erhitzt. Bei einer Temperatur von 80 bis 85⁼C wurden während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden 49,6 g (0,415 Mol) Epoxyathylbenzol zugefugt. Du Temperatur der Mischung wurde noch einmal eine weitere Stunde lang auf 80 bis 85 C gehalten, dann wurde sie auf 25° C abgekühlt. Eine zweite Menge von 39,2 g (0,~97 Mol) einer 37%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurde bei einer Temperatur zwischen 25 und 30⁰C während 30 Minuten der Reaktionsmischung zugelugt. Nachdem man die Mischung 4 Minuten lang gerührt hatte, wurde der pH-Wert der Mischung unter Verwendung von Bromphenolblau als Indikator bestimmt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe eines Anteiles von 2,0 g N.N-Dimethylmyristylamin auf 3,0 bis 4.0 eingestellt. Die Mischung wurde erneut 30 Minuten lang auf 80 C erhitzt, und über einen Zeitraum von 1,5 Stunden wurden 49,6 g (0,415 Mol) Epoxyathylbenzol bei einer Temperatur zwischen 80 und 85°C zugefügt. Es winde weitere 2 Stunden lang gerührt und auf 80 bis 85 C erhitzt, und der pH-Wert der nun alkalischen Lösung wurde durch Zugabe einer 16,08%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Weitere 5,0 g (0,042 Mol) Epoxyathylbenzol wurden züge · fügt, und die Reaktionsmischung wurde noch 1 Stunde langer auf 80 bis 85° C erhitzt. Der pH-Wert wurde dann durch Zugabe von 15%iger wäßriger NatriumcarbonaMösung auf 7,0 bis 8,0 eingestellt und dort gehalten, während die Mischung 3 Stunden lang einer Wasserdampfdestillation unterworfen wurde, um wasserdampfflüchtige Verunreinigungen zu entfernen.

Die Mischung wurde auf eine Temperatur zwischen 55 und 6O⁰C abgekühlt und in eine Mischung von 1300 g Eis/Wasser gegossen. Die entstandene Suspension wurde 15 Minuten lang bei 0 bis 3° C gerührt und anschließend filtriert. Die gesammelte Festsubstanz wurde mit Wasser von 0 bis 3° C gewaschen, bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum bei 60 bis 65° C getrocknet, wobei man N,N-Dimethyl-N-(/f-hydroxy-/J-phenyl-äthyl)-N-myristylammoniumchlorid als eine farblose, frei fließende Festsubstanz erhielt, Fp. 97,8 bis 99,8° C.

Beispiel 2

Unter raschem Rühren wurden 120.7 g (0.5 Mol) frisch destilliertes N.N-Dimethylmyristylamin bei einer Anfangsicmperatur von 25 C mit 95.4 g (0.25 Mol) einer >5,69%igen wäßrigen Lösung von Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wurde nahezu fest, und die Temperatur stieg bis auf etwa 40 C an. Man fügte 50 ml destilliertes Wasser hinzu und erhitzte die

,ο Mischung auf 70"'C. Zur Mischung wurden dann über einen Zeitraum von 30 Minuten 62.0 g (0.515 Mol) Epoxyathylbenzol hinzugefügt. Während 10 Minuten wurde die Mischung auf 100 C erhitzt, die Erhitzung bei KX) bis 101 C wurde für insgesamt 3 Stunden

is fortgesetzt. Der pH-Wert betrug am Ende der Erhitzungsperiode zwischen 7.0 und 7.1. Man kühlte die Mischung auf eine Temperatur zwischen 55 und 60 C und fügte 136 g Aceton hinzu. Dann wurde die entstehende Lösung auf 0^rC abgekühlt,und 408 g Aceton wurden zugefügt. Beim Stehen bei OC schied sich N,N - Dimethyl - N - {,1 - hydroxy - ,ί - phenyl - äthyl)-N-myristylammoniumsulfat aus der Lösung ab. Diese Festsubstanz wurde gesammelt, mit frischem Aceton bei 0 bis 5" C gewaschen und aus siedendem Aceton mit Hilfe von Tierkohle umkristallisiert. Das Produkt wurde als fai 'Mose, frei fließende Festsubstanz erhalten, Fp. 73,5 bis 77= C.

Beispiel 3

Man arbeitet wie im Beispiel I beschrieben, ersetzt jedoch das in diesem Beispiel verwendete N.N-Dimethylmyristylamin durch Ν,Ν-Dimethyloctylamin. wobei man N,N-Dimethyl-N-(/-J-hydroxy-/i-phenyläthyl)-N-octylammonium-chlorid erhält. Nach Umkristallisation aus siedendem Äthylacetat erhielt man das Produkt als frei fließendes weißes Pulver vom Fp. 82 bis 83° C.

B e i s ρ i e I 4

Es wurde vorgegangen wie im Beispiel I beschrieben, wobei jedoch das in diesem Beispiel verwendete Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N,N-Dimethyl-

45. dodecylamin ersetzt wurde; man erhielt N,N-Dimethyl - N - {(i - hydroxy -β- phenyl - äthyl) - N - dodecy I ammonium-chlorid. Nach Umkristallisation aus siedendem Äthylacetat erhielt man das Produkt als frei fließendes farbloses, kristallines Pulver vom Fp. 86 bis 87° C.

Beispiel 5

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, dabei wurde jedoch das in diesem Beispiel verwendete

Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N,N-Dimethylhexadecylamin ersetzt; man erhielt N,N-Dimethyl-N - (ß - hydroxy - β - phenyl - äthyl) - N - hexadecyl ammonium-chlorid. Nach 2maligem Umkristallisieren aus siedendem Isopropylalkohol erhielt man das

Produkt als frei fließendes farbloses, kristallines Pulver

vom Fp. 92 bis 93° C.

B ei s ρ i el 6

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, dabei wurde jedoch das in diesem Beispiel verwendete Ν,Ν-Dimethylmyristylamin durch N,N-Dimethyloctadecylamin ersetzt; man erhielt N,N-Dimethyl-

5 6

N-(,)'-hydroxy-,;-phenyl - äthyl) - N - octadeey I - Produkt wurde, wie vorstehend im Beispiel 12 be-

ammunium-chlorid. Nach Umkristallisalion aus sie- .schrieben, auf seinen Geschmack getestet. Die 1:2000

dendem Athylacetat. unier Verwendung von enlfär- wäßrige Lösung war im wesentlichen geschmacksfrei,

bender Aktivkohle, erhielt man das Produkt als frei und das Produkt ergab weder einen metallischen

fließendes, weißes Pulver vom Fp. 90 bis 93 C. Das 5 Nachgeschmack noch ein kribbelndes Gefühl.

Claims

Patentansprüche:

1. Quartäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

\
R— N — CH.CH -

R" OH

An