DE1908980B2

DE1908980B2 - Alkyl diathylentriammomumverbindun gen, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE1908980B2
Application number: DE19691908980
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dr. Hofmann; Ulrich Dr. Holtschmidt
Original assignee: TH Goldschmidt AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1969-02-22
Filing date: 1969-02-22
Publication date: 1973-11-08
Also published as: DE1908980C3; DE1908980A1; AT300751B; CH529719A

Description

worin R¹ ein Alkylrest mit gerader Kohlenstoffzahl von 8 bis 18, R² ein Wasserstoff- oder Methylrest ist oder die Bedeutung von R¹ hat, X ein Cl-, Br-, 1-, CH₃SO₄-, NO₃- oder H₂PO₄-Ion oder ein physiologisch unbedenkliches Anion ist.

2. Mikrobicid, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

Diese Verbindungen sollen therapeutische Effekte nicht näher beschriebener Art zeigen. Als Bakterieide kommen sie ihrer fehlenden Oberflächeuaktivität in wäßriger Lösung wegen nicht in Betracht.

Schließlich sind durch Arbeiten von H. I. H ο e c k et al, Applied Microbiology, 1966, Vol. 14, Nr. 3, S. 314, Verbindungen der Formel IV bekannt.

CH,
CH₂-CH₂-CH₂-N^-CH₃

CH₃
■ 5 I \ CH₃

CH₂-CH₂-CH₂-N^-CH₃

CH₃

R—N

CH₃ \

(IV)

CH,

R²

CH₃

R^N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-R¹

CH,

CH₃

■ 3 χDie vorliegende Erfindung betrifft neue Alkyldiäthylentriammoniumverbindungen der vorstehenden Formel I, worin R¹ ein Alkylrest mit gerader Kohlenstoffzahl von 8 bis 18, R² ein Wasserstoffoder Methylrest ist oder die Bedeutung von R¹ hat, X ein Cl-, Br-, I-, CH₃SO₄-, NO₃- oder H₂PO₄-Ion oder ein physiologisch unbedenkliches Anion ist. Die Erfindung betrifft ferner Mikrobicide, die die vorstehenden Verbindungen enthalten.

Chemisch ähnlich aufgebaute Verbindungen sind bekannt. So wird z. B. in der französischen Patentschrift 790 279 die Herstellung der Verbindung II und ihre Verwendung z. B. als Netz- und Schaummittel beschrieben.

CH₃

C₁₂H₂₅-N-CH₂-CH₂-N-C₁₂H

₂₅

CH₃

2 Br

Weiterhin ist die Herstellung von Verbindungen der Formel III Gegenstand der österreichischen Patentschrift 182 389.

CH₂-CH₂-N-R₂

H₃C-N

(III)

R₁ bis R₆

Α^θ

Alkylrest mil I bis 3 Kohlenstoffatomen. Cl-, Br-, CH₃SO₄-. CH₃COO-usw.-lon.

R = Geradzahliger Alkylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen.

Aus dem bakteriologischen Versuchsbericht in der

z₅ zitierten Originalarbeit geht hervor, daß Verbindungen dieser Art gegenüber gramnegativen Bakterien nur sehr mäßige Wirksamkeit zeigen.

Demgegenüber wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I nicht nur wirksame Bakterieide sind, sondern dabei auch eine sehr gute Haut- und Schleimhautverträgiichkeit aufweisen. Auf Grund dieses Sachverhalts eignen sie sich z. B. besonders für die Desinfektion der Haut und Schleimhaut bei Mensch und Tier.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet man zweckmäßig Diäthylentriamin als Ausgangsverbindung. Dieses wird entweder zunächst in bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure permethyliert und dann durch Reaktion mit g 2 Mol eines Alkylhalogenids oder Alkylsulfats mit einer geraden Zahl von Kohlenstoffatomen im Bereich von 8 bis 18 bzw. Mischungen solcher Alkylhalogenide bzw. Alkylsulfate (im folgenden als »Fettalkylhalogenid« und »Fettalkylsulfat« bezeichnet) in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt oder man setzt zuerst Diäthylentriamin mit den Fettalkylhalogeniden oder Fettalkylsulfaten um und führt dann die Umsetzung mit Methylhalogenid oder -sulfat durch, wobei ebenfalls die Verbindungen I entstehen. Da der letztere Weg aber meist die Anwendung von höheren Drücken erfordert, ist dem ersteren der Vorzug zu geben.

Bei der Umsetzung von Penlamethyldiäthylentriamin mit Fettalkylhalogenid oder -sulfat liegt das Molverhältnis vorteilhaft zwischen 1:2 und 1:4, es kann aber auch bei 1:10 liegen.

Als Fettalkylhalogenide können z. B. Oclyl-, Decyl-Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid bzw. -bromid und deren Gemische eingesetzt werden. Als Feltalkyl· sulfate eignen sich Dioctyl-, Didecyl-, Dilauryl- odei Distearylsulfat.

Der Ausdruck »Feltalkyl« soll jedoch nicht die Verwendbarkeit anderer Alkylhalogenide oder -sulfat« ausschließen, die z. B. aus Produkten der Oxosyn· these hergestellt worden sind.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 80 bi:

200° C, vorteilhaft zwischen 120 bis 180⁰C. Die Reaktionspartner können als solche oder in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Äthylglykol, Chlorbenzol und Xylol miteinander umgesetzt werden. Der Einsatz eines basischen Katalysators ist zwar nicht unbedingt erforderlich, aber von Vorteil. Als basische Katalysatoren eignen sich NaOH, KOH, Na₁CO₃, Na-Acetat und Ca(OH)₂. Das Anion X ist von untergeordneter Bedeutung. Von ihm ist nur zu fordern, df.ß es physiologisch unbedenklich ist; gewöhnlich ist es ein Cl-, Br-, 1-, CH₃SO₄-, NO₃- oder H₂PO₄-IOn. In den nachstehend aufgeführten Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert:

Herstellung von

Beispiel

CH₃ H CH₃

C₈H₁₇-N-CH₂-CHp-N-CH₂-CH₂-N-C₈H₁₇ CH₃ CH₃ CH₃

3®

·3Βγ^θ

1 Mol (173 g) Pentamethyldiäthylentriamin (Herstellung: A. Marx er und K. Mi esc her, HeIv. Chim. Acta, 34, 1951, 924 bis 931), 2,5 Mol Octylbromid (483 g), 250 ml n-Butanol und 10 g Na₂CO₃ werden in einem 2-1-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man heiß vom anorganischen Bodenkörper ab und engt im Vakuum ein.

Man extrahiert dreimal mit Äther, wobei eine weiße Festsubstanz zurückbleibt. Diese wird zur weiteren Reinigung mit wenig Alkohol unter Rückfluß erhitzt, wobei ein geringer Rückstand verbleibt. Aus dem Filtrat werden durch Fällung mit Äther weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 195° C erhalten, deren Analyse der Oibromverbindung entspricht:

CH,

CH₃

H₃C-N-(CH₂)₂-N-(CH₂)₂-N-CH₃ C₈H_n CH₃ C₈H₁₇

2 Br¹

Ausbeute: 410 g = 73% der Theorie (auf Pentamelhyldiäthylentriamin bezogen).

Durch Umsetzung dieser Verbindung mit alkoholischer HBr und Einengen bzw. Zusatz von Äther wird das kristalline Tribromid der eingangs erwähnten Formel erhalten.

Herstellung von

Beispiel

CH₃ CH₃ CH₃

C₁₂H₂₅-N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-CH₃ CH₃ C₁₂H₂₅ C₁₂H₂₅

3 t-,

3 Br'

1 Mol (173 g) Pentamethyldiäthylentriamin, 4 Mol Laurylbromid (996 g) und 10 g NaOH werden in einem 2-1-Vierhalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer langsam unter Rückfluß erhitzt. Man kocht weitere 12 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann ab. Der ausgefallene feste Rückstand wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Er enthalt das rohe Reaktionsprodukt sowie NaOH und etwas NaBr. Zur Entfernung des anorganischen Anteils wird in absolutem Alkohol gelöst und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Abkühlen und Einengen die Triammoniumverbindung in Form von fettigen, hygroskopischen Kristallen aus.

Ausbeute: 480 g = 52% der Theorie an Reinprodukt.

Schmelzbereich: 142 bis 153°C.
Brechungsindex einer lO%igen älhanolischen Lösung bei 20⁰C = 1,3740.

Herstellung von

Beispiel

CH, H CH.,

C₁₂H₂₅-N' CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₇-N-C₁₂H₂₅ CH₃ CH₃ CH₃

■ 3 Cl^c

In einem 2-1-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer werden 1 Mol Pentamcthyldiäthylentriamin (173 g), 2,5 Mol Laurylchlorid (511g) und 40 g Na₂CO₃ 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach kühlt man ab, extrahiert mit siedendem Methanol und filtriert den anorganischen Rückstand ab. Sodann engt man weitgehend ein und versetzt mit Äther, wobei eine weiße, kristalline Masse ausfällt. Diese kam aus alkoholischer Salzsäure umkristallisiert werden.

Schmelzbereich 145 bis 156° C.

Brechungsindex einer 10%igen äthanolischen Lösung bei 20⁰C = 1,3836.

Beispiel 4
Herstellung von

CH₃ CH₃ CH₃

I I I

R-N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-R

C-Anzahl

CH,

3Cl^e

R = Mischung von Alkylresten mit gerader Kohlenstoffzahl im Bereich von 8 bis 18.

Es wurde ein handelsübliches Alkylchlorid eingesetzt, welches folgende Kettenlängenverteilung aufGewichtsprozent

8	0,4
10	2,2
12	60,2 mittleres Molgewicht: 217
14	30,5
16	5,3
18	1,4

In einem 2-l-Dreihalskolben wurden 173 g (1 MoI) Pentamethyldiäthylentriamin, 868 g (4 Mol) des obigen Alkylchlorids und 50 g Na₂CO₃ unter Rückfiuß

erhitzt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde abgekühlt und mit heißem Methanol extrahiert. Der anorganische Rückstand wurde verworfen. Der methanolische Extrakt wurde weitgehend eingeengt und anschließend mit Äther versetzt, wobei eine halbfeste hellfarbige hygroskopische Masse ausfiel, die mit H₂O eine klare, stark oberflächenaktive Lösung ergab.

Ausbeute: 625 g = 76% der Theorie (auf Pentamethyldiäthylentriamin bezogen).

Brechungsindex einer 10% igen äthanolischen Lösung bei 20⁰C = 1,3902.

Die vorzügliche baktericide Wirksamkeit der Verbindungen I geht aus den nachfolgend angeführten bakteriologischen Tabellen hervor.

1. Bakteriologische Untersuchung der Wirksamkeit von CH₃ CH₃ CH₃

Ci₂H₂₅-N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-C₁₂H₂₅

CH,

C,,H

12 "2 CH₃

3».

• 3

Es wurde eine 0,1 %ige wäßrige Lösung vom pH = 7 hergestellt und diese entsprechend weiterverdünnl (Suspensionsversuch).

+ = Bakterienwachstum.

— = kein Bakterienwachstum.

	Konzen
Teststamm	tration
	in %
Staphylococcus	0,1
aureus	0,05
	0,01
	0,005
	0,001

Einwirkungszeit in Minuten

10

20

30

Teststamm

45 Pseudomonas aeruginosa

⁵⁰ Proteus vulgaris

~~ Escherichia

- ⁵⁵ coli

Konzen tration	Einwirkungszeil in	1	2	5	10	Minuten
in \		—	_	—	20
0,1	+	-	-	—	—
0,05	+	+	+	—	-
0,01	+	+	+	+	—
0,005	+	4-	+	—	+
0,1	+	+	+	+	—
0,05	+	+	+	+	-
0,01	+	—	—	—	+
0,1	+	+	-	-	—
0,05	+	+	+	-	-
0,01	+	+	+	+	-
0,005	+

2. Suspensionsversuch von CH₃ H CH₃

C₁₂H₂₃-N -CM₂-CH₂- N-CH₂-CH₂-N-C₁₂H₂₅

CH,

CH, CH,

3 Cl¹

Ο,Γ'/oige wäßrige Lösung, deren pH auf 7 eingestellt wurde.

Tcststamm	Konzen tralion	Einwirkungszeit in Min	I	2	C	IO	20
	in %	—	_	_	—	_
Staphylococcus	0,1	—	—	—	—	—
aureus	0,05	—	—	—	—	—
	0,01	-	—	-	—	—
	0,005	+	—	—	—	—
	0,001	+	+	—	—	—
	0,0005	+	+	4-	+	+
	0,0001	—	—	—	—	—
Pseudomonas	0,1	+	—	-	—	-
aeruginosa	0,05	+	—	-	-	-
	0,01	+	+	-	—	—
	0,005	+	+	+	+	4-
	0,001

30

Teslstatnm

Proteus
vulgaris

Escherichia
coli

Konzentration in %

0,1

0,05

0,01

0,005

0,001

0,1

0,05

0,01

0,005

0,001

Uinwirkungszeit in Minuten

10 20

Vergleichsversuch

Als Vergleichssubstanz wurde eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen Hexachlorophen und einem Umsetzungsprodukt von 12 Mol Äthylenoxid mit Tridecylalkohol verwendet. Die angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf den Gehalt an Hexachlorophen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung beträgt 7,7.

Teslstamm	25	C. albicans	30	P. expansum	Konzen tration	Einwirkungszeil in	1	2	5	10	VIinuten	30
				in %	+				20
S. aureus		0,1	4-	—	—	—		—
	0,05	+	4-	4-	+		—
	0,01	4- 4-	4- 4-	4- 4-	4-	4-	4-
20 E. coli	0,005 1,0	4-	+	4-	4-	4- 4-	4-
	0,5	-	—	—	—	4-	—
P. aeruginosa	2,0	4-	4-	4-	4-	—	-
1,0	+	4-	4-	4-	4-	4-
0,5	+	4-	4-	4-	4-	4-
5,0	4-	4-	4-	4-	4-	4-
2,5	+	4-	+	+	4-	4-
1,0	4-	4-	4-	4-	4-	+
5,0	4-	4-	4-	4-	4-	4-
2,5	4-	4-	4-	4-	4-	4-
1,0	4-

Die Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung in bezug auf ihre mikrobicide Wirksamkeit.

3. Augenreiztest nach Draize (I. H. Draize und E. A. KeIley, Drug and Cosmetic Industry, 71 [1952], S. 30 bis 37, 118 bis 120) mit der l%igen wäßrigen Lösung von

CH₃

CH,

C₁₂H₂₅-N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-C₁₂H₂₅ CH₃ C₁₂H₂₅ CH₃

3Βγ^θ

	1	2	Kaninchen Nr. 3	4	5	Mittelwert 8
1-Tag A	2	2	2	2	2
B	1	1	1	1	1
C	1	1	1	1	1	Mittelwert 2,8
2 Tag A	4x2 = 8 1	4x2 = 8 1	4x2 = 8 1	4x2 = 8 1	4x2 = 8 1
B	0 0	0 0	1 0	1 0	0 0
C	1x2 = 2	1x2 = 2	2x2 = 4	2x2 = 4	1x2 = 2

	9	1	O	1 908 980 Forlsetzung	4	ι*	5	10	Mittelwert 0
	O	O	Kaninchen Nr. 3	0	0
3. Tag A	O	O	0	0	0
B	O	0	C)	0
C		0

Wie man aus der Tabelle erkennt, ist die Augenreizwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung überraschend gering.

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ R** CH₃

R^N-CH₂-CH₂- N^-CH₂-CH₂- N-R¹

CH,

CH,

CH₃