CN103864752B - 甲磺酸伊马替尼的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甲磺酸伊马替尼的晶型及其制备方法，特别是式（1）所示4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐的晶型，及其制备方法。
Description
本申请是申请号为201010176726.2，申请日为2010年5月19日，发明名称为“甲磺酸伊马替尼的晶型及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及甲磺酸伊马替尼4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐的晶型及其制备方法。背景技术
甲磺酸伊马替尼（ImatinibMesilate，Gleevec，Glivec）是由Novartis公司研究，已在美国、欧盟和日本等国家上市，用于治疗慢性髓性白血病。
甲磺酸伊马替尼具有多种晶型。NovartisA.-G.在1998-07-16在US6894051第一次公开伊马替尼甲磺酸盐，β-变体结晶，针状α-晶型；WO2004106326（HeteroDrugsLimited,India）报道了H1-晶型；WO2005077933（NatcoPharmaLimited,India）报道了α2-晶型；WO2006048890（SunPharmaceuticalIndustriesLimited）报道了非针状α-晶型；WO2006054314（NatcoPharmaLimited,India）报道了I晶型和II晶型；WO2007023182（novartisAG）报道了δ-晶型和ε-晶型；WO2007059963（novartisAG）报道了晶型F、G、H、I、K；WO2007136510（Teva）报道了晶型Ⅳ至晶型ⅩⅥ。
发明内容
以下借助附图和其它辅助办法来更详细的描述本发明。
本发明的目的在于提供结构为式1的伊马替尼的新晶型。
其中，
式（1）化合物为晶型A：
其在衍射角2θ为（a）18.3°、（b）19.8°、（c）21.6°、（d）22.3°处显示X-射线衍射峰；
其在衍射角2θ为（a）18.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为（b）19.8°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为60；在衍射角2θ为（c）21.6°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为76；在衍射角2θ为（d）22.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为63；
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为50或以上的X-射线衍射谱线（谱线强度在括号内给出）：18.3°（100）、19.8°（60）、21.6°（76）、22.3°（63）；
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为30或以上的X-射线衍射谱线（谱线强度在括号内给出）:6.5°（31）、17.7°（34）、18.3°（100）、19.8°（60）、21.6°（76）、22.3°（63）、23.1°（35）、23.4°（49）、25.3°（33）；
其以有关物质在99.5%以上的形式存在；
其具有附图1所示的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度不偏离附图1所示图谱中相对峰强度20%以上；
其含有一分子结晶乙醇。
或者，式（1）化合物为晶型B：
其在衍射角2θ为(a)6.0°、(b)18.1°、（c）24.2°处显示X-射线衍射峰；
其在衍射角2θ为(a)6.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为99；在衍射角2θ为(b)18.1°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为77；在衍射角2θ为(c)24.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为87；
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为50或以上的X-射线衍射谱线（相对强度在括号内给出）：6.0°（99）、18.1°（77）、24.2°（87）；
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其以有关物质在99.5%以上的形式存在；
其具有附图2所示的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度不偏离图2所示图谱中相对峰强度20%以上。
附图说明
图1：显示式1化合物甲磺酸伊马替尼的晶型A的X-射线衍射图，在图中，横轴所示为衍射角2θ，纵轴所示为谱线相对强度。X-射线衍射图中，衍射角2θ为18.3°处，具有100%的谱线相对强度。A晶型的特征在于在衍射角2θ为6.5°（31）、17.7°（34）、18.3°（100）、19.8°（60）、21.6°（76）、22.3°（63）、23.1°（35）、23.4°（49）、25.3°（33）处所具有的衍射。
图2：显示式1化合物甲磺酸伊马替尼的晶型B的X-射线衍射图，在衍射角2θ为6.0°（99）、15.9°（21）、17.1°（37）、18.1°（77）、18.7°（31）、19.1°（24）、19.8°（45）、20.9°（35）、23.8°（29）、24.2°（87）、25.2°（30）所具有的衍射。
具体实施方式
实施例1：使用乙醇和水制备甲磺酸伊马替尼的晶型A
将化合物1（460g，0.78mol）悬浮乙醇（5L）中，加入纯化水（70ml），加热回流使溶解，然后自然冷却搅拌12h析晶。过滤，滤饼用乙醇（300ml）洗涤，所得固体65℃下减压干燥至恒重。得目标产物（414g，类白色固体），产率90%。
实施例2：使用THF制备甲磺酸伊马替尼的晶型B
将伊马替尼碱10.0g悬浮于THF200ml中，控制温度在10-15℃，滴加甲磺酸1.85g，10分钟内加毕，然后保温继续搅拌30min。固体过滤，滤饼用THF洗涤20ml×2，固体60℃真空干燥48h，得黄色固体11.4g。
Claims (3)
1.式(1)化合物的晶型，
其特征在于，其在衍射角2θ为6.0°、15.9°、17.1°、18.1°、18.7°、19.1°、19.8°、20.9°、23.8°、24.2°、25.2°处显示X-射线衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其在衍射角2θ为6.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为99；衍射角2θ为15.9°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为21；衍射角2θ为17.1°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为37；在衍射角2θ为18.1°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为77；衍射角2θ为18.7°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为31；衍射角2θ为19.1°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为24；衍射角2θ为19.8°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为45；衍射角2θ为20.9°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为35；衍射角2θ为23.8°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为29；在衍射角2θ为24.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为87；衍射角2θ为25.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为30。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的晶型，其具有附图2所示的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度不偏离图2所示图谱中相对峰强度20％以上。
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Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Patentee after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Patentee before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160315 Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151125 |