CN105566291B - 制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，将甲磺酸伊马替尼粗品溶于热的有机溶剂中，于特定温度加入特定粒径的晶种，程序降温析晶，得到粒度呈正态分布、适合制剂生产的良好结晶形态的甲磺酸伊马替尼晶型。本发明提供的制备方法工艺重现性好、操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种可稳定制备具有良好结晶形态的甲磺酸伊马替尼的方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate，商品名Gleevec)是由Novartis公司研究，世界上首个替尼类靶向抗肿瘤药物，已在美国、欧盟和日本等国家上市。
其结构如下：
文献报道的甲磺酸伊马替尼晶型很多，在US6894051首次公开了伊马替尼甲磺酸盐：β-变体结晶，针状α-晶型；WO2004106326报道了H1-晶型；WO2005077933报道了α2-晶型；WO2006048890报道了非针状α-晶型；WO2006054314报道了I晶型和II晶型；WO2007023182报道了δ-晶型和ε-晶型；WO2007059963报道了晶型F、G、H、I、K；WO2007136510报道了晶型Ⅳ至晶型ⅩⅥ。最近CN201010176726.2报道了两种新晶型：A晶型和B晶型，其中A晶型的流动性和表面溶解度都适合制剂生产，可以进行产业化开发。但是，CN201010176726.2公开的晶型A制备方法并非稳定的晶型制备方法，制备的晶型A的粒度分布并不是良好的正态分布，进而影响了甲磺酸伊马替尼晶型A粉体的其他物理性质，诸如流动性和填充性等，导致其在制剂生产中顺利程度降低。因此开发一种可以稳定得到粒径呈现良好正态分布的甲磺酸伊马替尼晶型A的制备方法是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种稳定得到粒径呈现良好正态分布的甲磺酸伊马替尼晶型(即晶型A，其XRPD图谱如图4所示)的制备方法。
本发明采用激光散射法(干法)测定粒径。检测仪器为：Malvern Mastersizer2000激光粒度分析仪，仪器参数：振动进样速率为50％；分散压力为1Bar。
本发明通过加入晶种和程序降温控制甲磺酸伊马替尼晶型A晶体在析晶体系中的生成速度和已生成晶体的成长速度，使得体系中的甲磺酸伊马替尼晶型的晶体有序生成和成长。具体的，本发明提供的制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，包括以下步骤：
(1)、将甲磺酸伊马替尼加热溶解于有机溶剂和水的混合溶液；
(2)、降温至特定温度，加入晶种；
(3)、程序降温析晶。
其中，步骤(1)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。步骤(2)所述的特定温度是60-65℃，优选61℃。加入的晶种是将甲磺酸伊马替尼晶型A经微粉、过筛处理制备的，晶种的粒径呈良好的正态分布，其d(0.9)小于20μm，更优选d(0.9)小于20μm并且d(0.5)大于8μm的。
步骤(3)所述的程序降温为：从特定温度降至50℃，降温速度为1-1.5℃/30分钟；从50℃降温至30℃，降温速度为2-3℃/30分钟；从30℃降温至10℃，降温速度为5-7℃/30分钟。优选的程序降温为：从特定温度降至50℃，降温速度为1.2℃/30分钟；从50℃降温至30℃，降温速度为2.5℃/30分钟；从30℃降温至10℃，降温速度为6℃/30分钟。
晶种的用量为甲磺酸伊马替尼晶型A投料量的0.5％-2％，优选1％。
本发明所提供的晶型制备方法工艺稳定、可操作性强，非常适合于甲磺酸伊马替尼晶型A的工业化生产，制备的甲磺酸伊马替尼晶型A的粒径具有良好的正态分布、粉体的流动性也明显优于CN201010176726.2报道的制备方法制备的甲磺酸伊马替尼晶型A。
附图说明
图1为本发明对比例1制备的甲磺酸伊马替尼晶型A粒径检测图；
图2为本发明实施例1制备的甲磺酸伊马替尼晶型A晶种粒径检测图；
图3为本发明实施例2制备的甲磺酸伊马替尼晶型A粒径检测图；
图4为本发明实施例2制备的甲磺酸伊马替尼晶型A的X-射线衍射图。
具体实施方式
为了更好地理解说明本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
对比例：完全重复CN201010176726.2实施例1，使用乙醇和水制备甲磺酸伊马替尼的晶型A。
将甲磺酸伊马替尼(460g，0.78mol)悬浮乙醇(5L)中，加入纯化水(70ml)，加热回流使溶解，然后自然冷却搅拌12h析晶。过滤，滤饼用乙醇(300ml)洗涤，所得固体65℃下减压干燥至恒重。得目标产物(414g，类白色固体)，产率90％，注入法测得休止角为37°。
实施例1：晶种的制备
将对比例制备的甲磺酸伊马替尼晶型A用流化床气流粉碎机粉碎(粉碎压力为0.75MPa，分级轮频率为30Hz)，经800目过筛得晶种。晶种的粒径为d(0.1)：3.612μm、d(0.5)：8.941μm、d(0.9)：18.400μm，晶种的HPLC纯度：99.90％
实施例2：
将甲磺酸伊马替尼(200g，HPLC纯度：99.4％)悬浮乙醇(2L)中，加入纯化水(30ml)，加热回流使其溶解，然后以3-5℃/小时的降温速度降温至61℃，加入实施例1制备好的晶种2g。程序降温：按1.2℃/30分钟的降温速度从61℃降温至50℃，按2.5℃/30分钟的降温速度从50℃降温至30℃，按6℃/30分钟的降温速度从30℃降温至10℃。过滤，滤饼用乙醇(120ml)洗涤，所得固体65℃下真空干燥至恒重。得目标产物(192g，类白色固体)，产率96％，HPLC纯度：99.98％，注入法测得休止角为30°。
Claims (6)
1.制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，包括以下步骤：
1)将甲磺酸伊马替尼加热溶解于有机溶剂和水的混合溶液；
2)降温至特定温度60-65℃，加入晶种；
3)程序降温析晶；
步骤1的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；
步骤2的晶种的粒径是正态分布的，晶种的粒径为d(0.9)小于20μm、d(0.5)大于8μm，加入的晶种量为0.5％-2％；
步骤3程序降温为：从特定温度降至50℃，降温速度为1-1.5℃/30分钟；从50℃降温至30℃，降温速度为2-3℃/30分钟；从30℃降温至10℃，降温速度为5-7℃/30分钟；
所述晶型XRPD图谱如图4所示。
2.根据权利要求1所述的制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，其特征在于，所述步骤1的有机溶剂选自乙醇。
3.根据权利要求1所述的制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，其特征在于，所述步骤2的特定温度是61℃。
4.根据权利要求1所述的制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，其特征在于，加入的晶种量为1％。
5.根据权利要求1所述的制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，其特征在于，所述步骤3)程序降温为：从特定温度降至50℃，降温速度为1.2℃/30分钟；从50℃降温至30℃，降温速度为2.5℃/30分钟；从30℃降温至10℃，降温速度为6℃/30分钟。
6.根据权利要求1所述的制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，其特征在于，制备的甲磺酸伊马替尼晶型粒径呈正态分布，d(0.5)大于25μm。
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