WO2011113351A1 - [(4-甲基-2-丙基-n-甲氧基取代苯烷基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及制备方法 - Google Patents

[(4-甲基-2-丙基-n-甲氧基取代苯烷基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及制备方法 Download PDF

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methoxy
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周智明
章军
李志怀
汪进良
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北京理工大学
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to [(4-methyl-2-propylmethoxy substituted phenylalkyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide)-1- which is used as an angiotensin ⁇ ATi receptor antagonist
  • the methyl]biphenyl compound, a preparation method and a pharmaceutical composition belong to the field of medical technology. Background technique
  • Hypertension is the most common cardiovascular disease, and its complications are one of the leading causes of human death and a major public health problem worldwide. China is in a period of rapid social and economic development. With the transformation of society and the aging of the population, people's living standards and behaviors have undergone tremendous changes, and the prevalence of hypertension has also shown a rapid upward trend. There are 160 million people with high blood pressure among adults in China, and more than 6 million new hypertensive patients are added each year. Therefore, it is particularly important to strengthen prevention and treatment of hypertension.
  • Non-peptide angiotensin ⁇ ATi receptor antagonist is a new class of antihypertensive drugs acting on the renin-angiotensin system (RAS), compared with angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI).
  • RAS renin-angiotensin system
  • ACEI angiotensin converting enzyme inhibitor
  • the antihypertensive effect is more significant, and the RAS is more selectively blocked, and the side effects are small.
  • ARB drugs such as losartan, valsartan, telmisartan, irbesartan and candesartan.
  • telmisartan has the highest activity, but its structure is complex and the synthesis is relatively difficult. Therefore, it is important to simplify its structure and synthesize new highly active compounds. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to solve the problems of complex structure and relatively difficult synthetic difficulty of the ARB antihypertensive drug telmisartan, and to provide a [[4-methyl-] for synthesizing a new highly active compound.
  • the [(4-methyl-2-propylmethoxy substituted phenylalkyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide)-1-yl]methylbiphenyl compound of the present invention has the following formula: Wherein n is 1 or 2; is 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 3,4-dimethoxy or 2,5-dimethoxyphenyl; R 2 is Carboxyl or tetrazolyl.
  • P is a methoxycarbonyl group or a trityltetrazolyl group.
  • N-methoxy substituted phenylalkylamine is any one represented by the following formula:
  • the passage of the intermediate A is as follows:
  • n 1 or 2; is 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 3,4-dimethoxy or 2, 5- Dimethoxy;
  • n 1 or 2; is 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 3,4-dimethoxy or 2, 5- Dimethoxy; P is methoxycarbonyl or trityltetrazolyl;
  • the molar ratio of the compound C to the aqueous sodium hydroxide solution is 1: 5;
  • P represents a trityltetrazolyl group
  • the compound C is added to the solvent tetrahydrofuran and methanol, and then 10% hydrochloric acid is added thereto, and the reaction is stirred at room temperature for 12 hours ; the reaction mixture is adjusted to pH 12 with 2 mol/L sodium hydroxide, and then the reaction mixture is adjusted to pH 12 with 2 mol/L sodium hydroxide.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, which comprises a therapeutically effective amount of the above [(4-methyl-2-propylmethoxy substituted phenylalkyl-1H-benzimidazole- 6-carboxamide)-1-yl]methylbiphenyl compounds and pharmaceutically conventional excipients.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be obtained by a conventional method of pharmacy.
  • the present invention provides a method for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, which comprises administering to a patient suffering from cardiovascular and cerebrovascular diseases a therapeutically effective amount of the above [(4-methyl-2-propylmethoxy substituted phenylalkyl-1H-benzene) And imidazole-6-carboxamide-1-yl]methylbiphenyl compounds.
  • the beneficial effects of the present invention are as follows:
  • the compound of the present invention has a good angiotensin A ATi receptor inhibitory activity, and can be used for preparing a medicament for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, and an aqueous solution thereof is directly reacted with sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the sodium salt or potassium salt of the product has simple structure and synthesis process, and the raw material is easy to obtain, and is suitable for China's national conditions. Detailed ways
  • reaction mixture was naturally warmed to room temperature and reacted at room temperature for 5 h.
  • the reaction solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried and evaporated to dryness.
  • Amino) -1H-benzimidazole-6-carboxamide 2.63 g.
  • the total yield in two steps was 77.9 %.
  • IR KBr vmax/cm- 1 3308, 1727, 1631, 1590, 1544, 1458, 1288, 1244, 1129;
  • the methoxy-substituted phenylalkylamine is 10 mmol of 4-methoxybenzylamine, and the other feeding and carrying methods are the same as in the step (1) of Example 1, the product is a white solid 4-methyl-2-propyl -N-(4-Methoxybenzylamino)-1H-benzimidazole-6-carboxamide, yield 71.4%, m.p. 133 - 135.
  • IR KBr vmax/cm- 1 3357, 1652, 1593, 1533 , 1511, 1454, 1293, 1245, 1041, 880,
  • the methoxy-substituted phenylalkylamine is 10 mmol 3,4-dimethoxybenzylamine, and the other conditions and methods are the same as in the step (1) of Example 1, and the product is a white solid 4-methyl- 2-propyl-N-(3,4-dimethoxybenzylamino)-1H-benzimidazole-6-carboxamide, yield 75.0%, m.p.
  • the methoxy-substituted phenylalkylamine is 10 mmol 2,5-dimethoxyphenethylamine, and the other preparation and implementation methods are the same as in the step (1) of Example 1, and the product is a white solid 4-methyl.
  • IR KBr ax/cm- 1 3361 , 1654, 1597, 1536, 1501, 1465, 1355, 1291, 1244, 1039, 809, 764;
  • step (2) of 1 Replacing 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester with 4'-bromomethylbiphenyl-2-(2'-N-triphenylmethyl)tetrazole, other conditions are the same as in the examples In step (2) of 1, the product is a white solid 4-methyl-2-propyl-N-(2-methoxybenzylamino)-1-[2'-(1-tritylmethyltetrazole -5-yl)biphenyl-4-yl]methylbenzimidazole-6-carboxamide, yield 86.3%.
  • IR KBr ix/cm- 1 3263 , 1635, 1591, 1536, 1492, 1458, 1392, 1275, 1240, 1119, 1026, 877, 754;
  • the methoxy-substituted phenylalkylamine is 10 mmol 3-methoxyphenethylamine, and the other feeding and carrying out methods are the same as in the step (1) of Example 1, the product is a white solid 4-methyl-2- Propyl-indole 3-methoxyphenethylamino)-1H-benzimidazole-6-carboxamide, yield 75.7%.
  • IR KBr vmax/cm- 1 3427, 1637, 1593, 1541, 1457, 1352, 1262, 1215, 1149, 1093, 875, 757;
  • the methoxy-substituted phenylalkylamine is 10 mmol 4-methoxyphenethylamine, and the other preparation and implementation methods are the same as in the step (1) of Example 1, and the product is a white solid 4-methyl-2- Propyl-indole 4-methoxyphenethylamino)-1H-benzimidazole-6-carboxamide, yield 76.6%, mp 149 ⁇ 151 °C.
  • the methoxy-substituted phenylalkylamine is 10 mmol of 3,4-dimethoxyphenethylamine, and the other preparation and implementation methods are the same as in the step (1) of Example 1, and the product is a white solid 4-methyl.
  • reagents were added sequentially to a 96-well culture plate (COSTAR, USA): AT i Receptor 15 ⁇ /well (diluted to 2.0 ⁇ ⁇ /well with assay buffer, pre-warmed at 37 °C buffer), ⁇ 0.1 % DMSO, tested Add 10 ⁇ of different concentrations of test drug to the tube, add 10 ⁇ of deionized water to the tube, add 1 mg / mL Angiotensin II standard ⁇ (55 ⁇ / well) to the tube, and incubate at 37 °C for 30 min. , [ ⁇ -Sar 1 is added to each hole.

Description

说 明 书
[(4_甲基 _2-丙基 -TV-甲氧基取代苯烧基 苯并咪唑 _6_甲酰胺) 基】甲基联苯类化合物及 制备方法
技术领域
本发明涉及一种用作血管紧张素 Π ATi受体拮抗剂的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯 烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯类化合物及制备方法和药物组合物， 属于医药 技术领域。 背景技术
高血压是最常见的心血管疾病， 其并发症是造成人类死亡的主要原因之一， 是全球范 围内重大公共卫生问题。 我国正处于社会经济高速发展的时期， 随着社会的转型， 加上人 口老龄化的加剧， 人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变， 高血压的患病率亦呈现迅 猛的上升趋势。我国成年人中患有高血压的人现在有 1.6亿，而且每年新增高血压患者 600 多万， 因而加强预防和治疗高血压显得尤为重要。 非肽类血管紧张素 Π ATi受体拮抗剂 (ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统（RAS ) 的一类新型抗高血压药， 与血管紧张素转 化酶抑制剂 （ACEI) 相比， 降压作用更显著， 更有选择性地阻断 RAS， 且副作用小。 目 前， ARB类药物已有多个品种上市， 如氯沙坦、 缬沙坦、 替米沙坦、 厄贝沙坦和坎地沙坦 等。 其中， 替米沙坦活性最高， 但其结构复杂， 合成难度相对较大， 因此， 简化其结构， 合成新的高活性的化合物有着重要意义。 发明内容
本发明的目的在于解决 ARB类抗高血压药物替米沙坦存在的结构复杂、 合成难度相 对较大等问题， 为了合成新的高活性的化合物， 而提供了一种 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取 代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法、 药物组合物和用 途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯 类化合物， 其通式如下：
Figure imgf000004_0001
其中， n为 1或 2; 为2-甲氧基、 3-甲氧基、 4-甲氧基、 3, 4-二甲氧基或 2, 5-二甲氧 基苯基； R2为羧基或四唑基。
本发明的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯 类化
Figure imgf000004_0002
其中， P为甲氧基羰基或三苯甲基四唑基。
其具体制备步骤如下：
( 1 ) 4-甲基 -2-丙基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸加到亚硫酰氯中， 加热回流 1小时以上， 减 压蒸除过量的亚硫酰氯， 得到的固体加到二氯甲烷中， 冷却到 0〜5°C后加入三乙胺， 再加 入 N-甲氧基取代的苯烷基胺， 加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应 5h以上； 再将反应后的溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩后得到类白色固体， 经乙醇重结晶得到中间体 A;
其中 4-甲基 -2-丙基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸、 亚硫酰氯、 三乙胺和 N-甲氧基取代的苯焼 基胺的摩尔比为 1 : 5-10： 1.5： 1；
所述的 N-甲氧基取代的苯烷基胺为下列通式代表的任意一种：
Figure imgf000005_0001
所述的中间体 A的通 下:
Figure imgf000005_0002
在通式 （Π) 和 （III) 中， n为 1或 2; 为 2-甲氧基、 3-甲氧基、 4-甲氧基、 3, 4- 二甲氧基或 2, 5-二甲氧基；
(2) 将第 （1 ) 步得到的中间体 A加到溶剂 二甲基酰胺中， 冷却到 0〜5 °C后加 入叔丁醇钾反应 30min以上， 再加入联苯化合物 B， 加完后反应混合物自然升至室温并于 室温下反应 8h以上； 再将反应后的混合物倒入水中， 析出的固体用乙酸乙酯提取， 水洗， 干燥， 减压浓缩后残分用柱层析分离， 得到白色固体中间体 C;
其中， 中间体 A、 叔丁醇钾和联苯化合物 B的摩尔比为 1 : 1.1： 1.1；
所述的联苯化合物 B的通式
Figure imgf000005_0003
所述的中间体 C的通式如下:
Figure imgf000005_0004
在通式 （IV) 和 （V) 中， n为 1 或 2; 为 2-甲氧基、 3-甲氧基、 4-甲氧基、 3,4- 二甲氧基或 2, 5-二甲氧基； P为甲氧基羰基或三苯甲基四唑基；
(3)当 P代表甲氧基羰基时， 化合物 C加入溶剂甲醇中， 再加入 2mol/L氢氧化钠水溶 液， 加热回流 2h以上， 冷却至室温， 过滤， 减压蒸除滤液中的甲醇， 剩余液用 2mol/L的 盐酸调节 pH值至 6〜7， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到目标产物；
其中化合物 C和氢氧化钠水溶液的摩尔比为 1 : 5； 当 P代表三苯甲基四唑基时， 化合物 C加入溶剂四氢呋喃和甲醇中， 再加入 10%盐 酸， 于室温下搅拌反应 12h; 反应混合物用 2mol/L氢氧化钠调节 pH值至 12， 再减压蒸除 四氢呋喃和甲醇， 过滤， 滤液用 2mol/L的盐酸调节 pH值至 6~7， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到目标产物；
其中化合物 C和 10%盐酸的摩尔比为 1： 10。
本发明的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯 类化合物的用途， 在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物， 该药物组合物包含治疗有效量的上 述 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯类化合物和 药学上的常规辅料。 根据本发明的药物组合物可以按照制药学上的常规方法制得。
本发明提供一种治疗心脑血管疾病的方法， 该方法包括向心脑血管疾病患者给予治疗 有效量的上述 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯 类化合物。
本发明的有益效果体现在： 本发明的化合物具有很好的血管紧张素 Π ATi受体抑制活 性， 可用于制备治疗心脑血管疾病的药物， 其水溶液与氢氧化钠或氢氧化钾反应直接得到 该产品的钠盐或钾盐， 本发明结构和合成工艺简单， 原料易得， 适合中国国情。 具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述， 但并不由这些实施例限制本发明的范围。
实施例 1
( 1 ) 在装有搅拌、 回流冷凝管和气体吸收装置的 100 mL 单口烧瓶中， 加入 2.18g (lO.Ommol) 4-甲基 -2-丙基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸和 20mL亚硫酰氯， 搅拌下加热回流 1.5h， 然后减压蒸除过量的亚硫酰氯，得到 2.40g浅黄色固体，该固体加到 60mL二氯甲烷中， 冷 却到 0°C后加入 2.1mL (15mmol)三乙胺， 再加入 1.37g ( lOmmol) 2-甲氧基苄胺， 加完后反 应混合物自然升至室温并于室温下反应 5h。再将反应后的溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和 水洗涤， 干燥， 减压浓缩后得到类白色固体， 经乙醇重结晶后得到 4-甲基 -2-丙基 -ΛΚ2-甲 氧基苄胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 2.63g。 两步总收率为 77.9 %。
熔点 129 ~ 131 V；
1H NM (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (t, J = 7.26 Hz, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.09 〜 7.31 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.48 (s, lH (2)将 1.69g (5.0mmol)第 (1)步产物加到 20mL DMF中，用冰浴冷却至 0°C后加入 0.62g (5.5mmol)叔丁醇钾， 反应 30min后再加入 1.68g (5.5mmol) 4'-溴甲基联苯 -2-甲酸甲酯。 加 完后撤去冰浴， 反应混合物自然升至室温， 并于室温下搅拌反应 8h。 将反应混合物倒入 200mL水中， 用乙酸乙酯提取， 提取液合并后用水洗涤， 干燥， 减压浓缩后残分用柱层析 分离， 得到白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(2-甲氧基苄胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基] 甲基联苯 -2-甲酸甲酯 2.37g， 收率 84.7%。
熔点: 163-164 °C ;
IR KBr vmax/cm-1: 3308, 1727， 1631， 1590， 1544， 1458， 1288， 1244， 1129；
1H NM (400MHz, CDC13) δ: 0.97 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.78 (t,
J = 7.16 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.12-7.86 (m, 14H), 8.45
(s, 1H);
ESI-MS(m/z): 562.3(M+H)+o
(3 )将 1.12 g (2.0mmol) 第 (2)步产物加到 50mL甲醇中，搅拌溶解后加入 5mL 2mol/L 氢氧化钠， 加热回流 2h。 冷却至室温后， 过滤， 减压蒸除滤液中的甲醇， 剩余液用 2mol/L 的盐酸调节 pH值至 6〜7， 析出白色固体产品， 过滤， 水洗至中性， 干燥， 得到 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(2-甲氧基苄胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1-基]甲基联苯 -2-甲酸 (即化合物 1) 0.80 g， 收率 73.9%。
其结构式如下：
Figure imgf000007_0001
熔点： 243-245 °C ;
IRiKBr^Jcm 1-. 3395, 1655， 1598， 1540， 1490， 1459， 1358， 1243, 1122， 1026， 870， 818， 764；
JH NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.97 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.12-7.86 (m, 14H), 8.45 (s, 1H), 12.718 (br, 1H);
13C NMR (100MHz, CDC13) δ: 13.98, 16.64, 18.71, 20.69, 28.90, 46.01, 55.48, 56.18, 107.56, 110.58, 110.25, 121.30, 126.19, 127.27, 127.50, 127.61, 127.97, 128.12, 128.89, 129.24, 130.60, 131.00, 132.36, 134.85, 136.08, 140.22, 140.57, 143.98, 156.71, 156.77, 166.92, 169.62；
HRMS: calcd for C34H34N304[M+H]+ 548.2544， found 548.2533。
实施例 2
( 1 ) 甲氧基取代的苯烷基胺采用 10mmol 4-甲氧基苄胺， 其他投料和实施方法同实施 例 1第 （1 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(4-甲氧基苄胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰 胺， 收率 71.4%， 熔点 133 ~ 135 °C。
1H NM (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (t, J = 7.18 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.82 〜 7.29 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (s, 1H),
Figure imgf000008_0001
(2) 条件同实施例 1第 （2) 步， 产物为白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(4-甲氧基苄胺 基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯 -2-甲酸甲酯， 收率 91.5%。
熔点 : 147-148 °C ;
\ ( x),vm cm l : 3312, 1732, 1635， 1595， 1515， 1455， 1429， 1248， 1131；
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.96 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (t,
J = 7.16 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.09-7.90 (m, 14H), 8.44
(s, 1H);
ESI-MS(m/z): 562.3(M+H)+o
( 3 ) 条件同实施例 1第 （3 ) 步， 产物为白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(4-甲氧基苄胺 基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯 -2-甲酸 (即化合物 2)， 收率 79.3%。
其结构式如下：
Figure imgf000008_0002
熔点： >250°C ;
IR KBr vmax/cm-1 : 3357, 1652， 1593， 1533 , 1511， 1454， 1293， 1245， 1041， 880，
818， 756；
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.96 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (t J = 7.16 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.09 〜 7.90 (m, 14H), 8.44 (s, 1H), 12.716 (br, 1H);
13C NMR (lOOMHz, CDC13) δ: 13.98, 16.63, 20.67, 28.89, 42.30, 46.00, 55.20, 56.18, 107.51, 113.81, 121.25, 126.17, 127.47, 127.58, 128.14, 128.79, 128.89, 129.24, 130.69, 131.00, 132.03, 132.36, 134.85, 136.07, 140.21, 140.57, 143.95, 156.76, 158.31, 166.64, 169.63
HRMS: calcd for C34H34N304[M+H]+ 548.2544 found 548.2533。 实施例 3
( 1 ) 甲氧基取代的苯烷基胺采用 lOmmol 3,4-二甲氧基苄胺， 其他条件和实施方法同 实施例 1的第 （1 )步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(3,4-二甲氧基苄胺基) -1H-苯并咪 唑 -6-甲酰胺， 收率 75.0%, 熔点 128 〜 130 °C。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.81 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.99 〜 7.01 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (s, 1H
(2) 条件同实施例 1的第 （2) 步， 产物为白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(3,4-二甲氧 基苄胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯 -2-甲酸甲酯， 收率 78.3%。
熔点: 126-127°C ;
IR(KBr),v /cm : 3375 , 1715 1645 1596 1513 1448 1264 1127
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.96 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (t,
J = 7.19 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.07 〜 7.93
(m, 13H), 8.43 (s, 1H);
ESI-MS(m/z): 592.3(M+H)+o
( 3 ) 条件同实施例 1的第 （3 ) 步， 产物为白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(3,4-二甲氧 基苄胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯 -2-甲酸 (即化合物 3)， 收率 71.7%。
其结构式如下：
Figure imgf000009_0001
熔点： >250°C ;
IR(KBr),v /cm : 3346, 1653 1593 1513 1462 1418 1257 1215 1149 1034 1012 814 754 Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.96 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.19 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.07 〜 7.93 (m, 13H), 8.43 (s, 1H), 12.721 (br, 1H);
13C NMR (lOOMHz, CDC13) 5:13.98, 16.64, 18.71, 20.68, 28.89, 30.09, 45.98, 55.38, 55.95, 56.18, 107.35, 111.73, 111.80, 116.38, 121.19, 126.16, 127.48, 128.44, 128.73, 128.90, 129.25, 130.60, 131.00, 132.36, 134.80, 136.07, 140.22, 140.58, 143.84, 151.55, 152.37, 157.54, 166.70, 169.63
HRMS: calcd for C35H36N305[M+H]+ 578.2650 found 578.2638。 实施例 4
( 1 ) 甲氧基取代的苯烷基胺采用 lOmmol 2,5-二甲氧基苯乙胺， 其他投料和实施方法 同实施例 1 的第 （1 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(2,5-二甲氧基苯乙胺基) -1H- 苯并咪唑 -6-甲酰胺， 收率 72.4%， 熔点 145~147°C。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.19 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.94 〜 7.12 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H
(2) 条件同实施例 1的第 （2) 步， 产物为白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(2,5-二甲氧 基苯乙胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯 -2-甲酸甲酯， 收率 90.7%。
熔点: 130-132°C ;
IR(KBr),v /cm : 3305, 1716 1643 1595 1539 1449 1246 1126 1046
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.96 (t, J = 7.25 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.80 (t,
J = 7.16 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.18 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H),
5.55 (s, 2H), 7.07 〜 7.87 (m, 13H), 8.43 (s, 1H);
ESI-MS(m/z): 606.3(M+H)+o
(3 ) 条件同实施例 1的第 （3 ) 步， 产物为白色固体 4'-[4-甲基 -2-丙基 -N-(2,5-二甲氧 基苯乙胺基) -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯 -2-甲酸 (即化合物 4)， 收率 82.0%。
其结构式如下：
Figure imgf000010_0001
熔点： 231-233 °C ;
IR KBr ax/cm-1: 3361 , 1654， 1597， 1536， 1501， 1465， 1355， 1291， 1244， 1039， 809， 764；
1H NM (400MHz, CDC13) δ: 0.96 (t, J = 7.25 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.80 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.18 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 7.07 〜 7.87 (m, 13H), 8.43 (s, 1H), 12.727 (br, 1H);
13C NMR (100MHz, CDC13) 5:13.98, 16.64, 18.71, 20.68, 28.89, 30.09, 45.98, 55.38, 55.95， 56.18, 107.35, 111.73, 111.80, 116.38, 121.19, 126.16, 127.48, 128.44, 128.73, 128.90, 129.25, 130.60, 131.00, 132.36, 134.80, 136.07, 140.22, 140.58, 143.84, 151.55, 153.14, 156.67, 166.70, 169.63；
HRMS: calcd for C36H38N305[M+H]+ 592.2806， found 592.2795。 实施例 5
( 1 )条件和结果同实施例 1的第（1 )步，得到 4-甲基 -2-丙基 -N-(2-甲氧基苄胺基) -1H- 苯并咪唑 -6-甲酰胺。
(2) 用 4'-溴甲基联苯 -2-(2'-N-三苯基甲基)四唑替换 4'-溴甲基联苯 -2-甲酸甲酯， 其 它条件同实施例 1的第（2)步，产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(2-甲氧基苄胺基 )-1-[2'-(1- 三苯甲基四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺， 收率 86.3%。
熔点: 107-109°C ;
IR KBr vmax/cm-1: 3427， 1646， 1599， 1513， 1492， 1448， 1355， 1247， 1120， 1028； 1H NM (400MHz, CDC13) δ: 0.94(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.72-1.80(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.74(t
J=7.80 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 4.60(d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 6.58(t, J=5.6 Hz, 1H),
6.75-7.61(m, 28H), 7.91-7.93(m, 1H);
ESI-MS(m/z): 814.4(M+H)+。
(3 )将 0.81g(lmmol)第（2)步的产物加到 40mL四氢呋喃中， 搅拌溶解后加入 40mL 甲醇和 9mL10% HC1， 于室温下搅拌反应 12h。 反应混合物用 2mol/L NaOH调节 pH值至 12， 再减压蒸除四氢呋喃和甲醇， 过滤， 滤液用 2mol/L盐酸调节 pH值至 6~7， 析出白色 固体， 过滤， 干燥得 4-甲基 -2-丙基 -ΛΚ2-甲氧基苄胺基 )-l-[2'-(lH-四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲 基苯并咪唑 -6-甲酰胺 (；即化合物 5)0.51g， 收率为 88.7%。
其结构式如下：
Figure imgf000012_0001
熔点: 192-193 °C ;
IR KBr i x/cm-1 : 3263 , 1635， 1591， 1536， 1492， 1458， 1392, 1275， 1240， 1119， 1026， 877， 754；
1H NM (400MHz, CDC13) δ: 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.71-1.80(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.80(t J=7.40 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.45 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.47(s, 2H), 6.87-7.52(m, 12H), 7.62(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.7 l(t, J=5.60 Hz, 1H);
13C NM (400MHz, CDC13) δ: 13.99, 14.27, 16.68, 20.69, 20.95, 28.90, 46.02, 55.49, 59.94, 107.36, 110.57, 120.29, 121.49, 125.60, 127.01, 127.32, 127.53, 127.62, 127.97, 128.07, 129.63, 130.29, 130.67, 134.84, 135.08, 140.19, 140.93, 143.98, 156.72, 156.78, 166.93；
HRMS: calcd for C34H34N702[M+H]+ 572.2768， found 572.2757。 实施例 6
( 1 )甲氧基取代的苯烷基胺采用 lOmmol 3-甲氧基苯乙胺,其他投料和实施方法同实施 例 1 的第 （1 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -ΛΚ3-甲氧基苯乙胺基) -1H-苯并咪唑 -6- 甲酰胺， 收率 75.7%。
熔点: 148~150 V
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.81 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.77 〜 7.20 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。
(2) 条件同实施例 5的第 （2) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(3-甲氧基苯乙 胺基 )小[2'-(1-三苯甲基四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺， 收率 73.1%。
熔点 :94-97°C ;
\ ( x),vm cm l : 3388, 1652， 1596， 1538， 1488， 1352, 1272， 1215， 1190， 1033； 1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.75-1. 81(m, 2H), 2.69(s, 3H),
2.75(t, J=8. 0 Hz, 2H), 2.87(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.61-3.66(m, 2H), 3.76(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.12(d,
J=4.80 Hz, 1H), 6.76-7.52(m, 28H), 7.90-7.92(m, 1H);
ESI-MS(m/z): 828.4(M+H)+。 (3 ) 条件同实施例 5的第 （3 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 甲氧基苯乙 胺基 )-l-[2'-(lH-四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺 (即化合物 6)， 收率 80.1%。
其结构式如下：
Figure imgf000013_0001
熔点: 164-166°C ;
IR KBr vmax/cm-1: 3427， 1637， 1593， 1541， 1457， 1352, 1262， 1215， 1149， 1093， 875， 757；
JH NM (400MHz, CDC13) δ: 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.71-1.78(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.78-2.84(m, 4H), 3.45-3.52(m, 2H), 3.70(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.74-7.56(m, 13H), 7.84(s, 1H), 8.44(t, J=5.60 Hz, 1H);
13C NMR (100MHz, CDC13) δ: 13.99, 14.27, 16.67, 20.70, 20.95, 28.89, 35.43, 46.00, 55.03, 59.94, 107.21, 111.76, 114.38, 121.09, 121.34, 125.66, 127.14, 127.55, 128.35, 129.49, 129.62, 130.34, 130.69, 134.77, 135.17, 140.26, 140.75, 141.43, 143.87, 156.72, 159.44, 159.53, 166.77；
HRMS: calcd for C35H36N702[M+H] + 586.2925， found 586.2915。 实施例 7
( 1 )甲氧基取代的苯烷基胺采用 lOmmol 4-甲氧基苯乙胺,其他投料和实施方法同实施 例 1 的第 （1 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -ΛΚ4-甲氧基苯乙胺基) -1H-苯并咪唑 -6- 甲酰胺， 收率 76.6%， 熔点 149 ~ 151 °C。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (t, J = 7.26 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 6.84 〜 7.32 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。
(2) 条件同实施例 5的第 （2) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(4-甲氧基苯乙 胺基 )小[2'-(1-三苯甲基四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺， 收率 70.9%。
熔点: 105-107°C ;
IR KBr vmax/cm-1: 3327, 1653， 1595， 1539， 1470， 1357， 1240， 1215， 1033； 1H NM (400MHz, CDC13) δ: 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.75-1.81(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.75(t J=7.80 Hz, 2H), 2.83(t, J=7. 0 Hz, 2H), 3.58-3.63(m, 2H), 3.77(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.08(t, J=5.60 Hz, 1H), 6.77-7.52(m, 28H), 7.90-7.92(m, 1H);
ESI-MS(m/z): 828.4(M+H)+。
( 3 ) 条件同实施例 5的第 （3 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(4-甲氧基苯乙 胺基 )-l-[2'-(lH-四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺 (即化合物 7)， 收率 76.4%。
其结构式如下：
Figure imgf000014_0001
熔点: 180-182°C ;
IRiKBr^Jcm 1 -. 3274， 1637， 1593， 1544， 1511， 1459， 1352, 1297， 1245， 1176， 1034, 877， 820， 757；
JH NM (400MHz, CDC13) δ: 0.9 l(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.68-1.74(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.75-2.80(m, 4H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.68(s, 3H), 5.49(s, 2H), 6.81-7.15(m, 8H), 7.48-7.66(m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.38(t, J=5.20 Hz, 1H);
13C NMR ( 100MHz, CDC13) δ: 13.97, 16.67, 20.69, 28.87, 34.56, 45.92, 55.13, 59.94, 107.37, 113.94, 121.22, 123.68, 126.39, 127.54, 128.00, 128.42, 129.41, 129.77, 130.77, 131.21, 131.67, 134.78, 136.42, 138.68, 141.12, 143.78, 156.71, 157.83, 166.72 ；
HRMS: calcd for C35H36N702[M+H]+ 586.2925， found 586.2912。 实施例 8
( 1 ) 甲氧基取代的苯烷基胺采用 lOmmol 3,4-二甲氧基苯乙胺， 其他投料和实施方法 同实施例 1 的第 （1 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(3,4-二甲氧基苯乙胺基) -1H- 苯并咪唑 -6-甲酰胺， 收率 78.7%， 熔点 147- 149 °C。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.18 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.21 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.98 〜 7.15 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (s, 1H)。
(2) 条件同实施例 5 的第 （2) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(3,4-二甲氧基 苯乙胺基 )小[2'-(1-三苯甲基四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺， 收率 78.0%。 熔点: 127-128 °C ;
IR(KBr),vmax/cm— 3356, 1652， 1594， 1540， 1490， 1357， 1262， 1236, 1155， 1028； 1H NM (400MHz, CDC13) δ: 0.94(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.73-1.88(m,3H), 2.68(s, 3H), 2.74(t, J=7.80 Hz, 2H), 2.83(t, J=7. 0 Hz, 2H), 3.59-3.64(m, 2H), 3.811(s, 3H), 3.843(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.10-6.25(br, 1H), 6.73-7.55(m, 27H), 7.89-7.91(m, 1H);
ESI-MS(m/z): 858.4(M+H)+。
( 3 ) 条件同实施例 5 的第 （3 ) 步， 产物为白色固体 4-甲基 -2-丙基 -N-(3,4-二甲氧基 苯乙胺基 )-l-[2'-(lH-四唑 -5-基)联苯 -4-基]甲基苯并咪唑 -6-甲酰胺 (即化合物 8)，收率 73.6%。
其结构式如下：
Figure imgf000015_0001
熔点: 185-186°C ;
IRiKBr^Jcm 1 -. 3235 , 1640， 1593， 1548， 1514， 1458， 1351， 1261， 1139， 1025， 877， 760；
JH NM (400MHz, CDC13) δ: 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H), 1.69-1.79(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.76-2.81(m, 4H), 3.40-3.51 (m,2H), 3.69(d, J=2.0 Hz, 6H), 5.48(s, 2H), 6.72-7.08(m, 7H), 7.37-7.59(m, 5H), 7.84(s, 1H), 8.40(t, J=5.60 Hz, 1H);
13C NMR (100MHz, CDC13) δ: 13.98, 14.27, 16.67, 20.69, 20.95, 28.88, 34.95, 41.34, 45.97, 55.48, 107.25, 112.08, 112.72, 120.63, 121.29, 125.90, 127.44, 127.54, 128.23, 128.40, 129.3155.48, 55.68, 59.95, 129.54, 130.49, 130.71, 132.31, 134.78, 135.60, 140.04, 140.55, 143.84, 147.36, 148.76, 156.72, 156.72, 158.04, 166.75；
HRMS: calcd for C36H38N703[M+H]+ 616.3031， found 616.3021 0 对本发明的血管紧张素 Π 受体抑制活性测定：
96孔培养板 （COSTAR, U.S.A) 中依次加入下列试剂： AT i Receptor 15 Ομί /孔 （用实 验缓冲液稀释至 2.0 μ§ /孔， 缓冲液 37 °C预温)， ΙΟμί 0.1 % DMSO, 测试管中加入不同 浓度的受试药物 10μί，总结和管中加入去离子水 10μί，非特异性结和管中加入 1 mg / mL Angiotensin II 标准品 ΙΟμί ( 55μΜ /孔）， 37 °C孵育 30 min后， 各孔中加入 [ ^-Sar1, lie8- Angiotensin II ΙΟμί ( 50 μα / mL, 用时稀释 4倍， 0.27 μΜ /孔）， 37 °C孵育 2h， 结合 和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸 （滤纸事先用 0.3% 聚乙烯亚胺溶液湿润 lh)， 4 °C预冷的洗涤缓冲液 （50mM Tris-HCl, 500mM NaCl, pH7.4) 冲洗滤纸 9次， 每次每孔 200μί， 抽干滤纸， 将膜取下， 置放免管中用 ΗΗ6003 γ计数器 测定 CPM数。 计算抑制百分率， 求出各个化合物的 IC5o。
所得实施例中的本发明化合物的活性测定结果列表如下：
IC50 (nM)
化合物 1 2.4
化合物 2 4.2
化合物 3 1.3
化合物 4 3.6
化合物 5 3.7
化合物 6 2.6
化合物 7 2.2
化合物 8 1.9
Losartan 16.2 表 1 示出实施例化合物的活性结果。
由表 1可以看出， 这些化合物均具有很强的血管紧张素 Π ！^受体抑制活性， 是现有临床 用药氯沙坦 （Losartan) 的 4~12倍。

Claims

权利要求书
1、 一种由如下通式表示的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰 胺) -1-基]甲基联苯类化合物：
Figure imgf000017_0001
其中， n为 1或 2;
为2-甲氧基、 3-甲氧基、 4-甲氧基、 3, 4-二甲氧基或 2, 5-二甲氧基； 和
为羧基或四唑基。
2、 根据权利要求 1 所述的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
3、 一种权利要求 1或 2所述的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6- 甲酰胺 )-1-基]甲基联苯类化合物的制备方法， 该方法包括如下步骤：
( 1 ) 4-甲基 -2-丙基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸加到亚硫酰氯中， 加热回流 1小时以上， 减 压蒸除过量的亚硫酰氯， 得到的固体加到二氯甲烷中， 冷却到 0〜5°C后加入三乙胺， 再加 入 N-甲氧基取代的苯烷基胺， 加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应 5h以上； 再将反应后的溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩后得到类白色固体， 经乙醇重结晶得到中间体 A;
其中 4-甲基 -2-丙基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸、 亚硫酰氯、 三乙胺和 N-甲氧基取代的苯烷 基胺的摩尔比为 1 : 5-10： 1.5： 1；
所述的 N-甲氧基取代的苯烷基胺为下列通式代表的任意一种：
Figure imgf000018_0002
所述的中间体 A的通式如下:
Figure imgf000018_0003
在通式 （Π) 禾 Π (III) 中， n为 1或 2; 为2-甲氧基、 3-甲氧基、 4-甲氧基、 3,4-二 甲氧基或 2, 5-二甲氧基；
(2) 将第 （1 ) 步得到的中间体 A加到溶剂 二甲基酰胺中， 冷却到 0〜5°C后加 入叔丁醇钾反应 30min以上， 再加入联苯化合物 B， 加完后反应混合物自然升至室温并于 室温下反应 8h以上； 再将反应后的混合物倒入水中， 析出的固体用乙酸乙酯提取， 水洗， 干燥， 减压浓缩后残分用柱层析分离， 得到白色固体中间体 C;
其中， 中间体 A、 叔丁醇钾和联苯化合物 B的摩尔比为 1 : 1.1： 1.1；
所述的联苯化合物 B的通式如下：
Figure imgf000019_0001
所述的中间体 c的通式如下:
Figure imgf000019_0002
在通式 （IV) 和 （V) 中的 n为 1或 2; 为 2-甲氧基、 3-甲氧基、 4-甲氧基、 3,4- 二甲氧基或 2, 5-二甲氧基； P为甲氧基羰基或三苯甲基四唑基；
(3)当 P代表甲氧基羰基时， 化合物 C加入溶剂甲醇中， 再加入 2 mol/L氢氧化钠水 溶液， 加热回流 2h以上， 冷却至室温， 过滤， 减压蒸除滤液中的甲醇， 剩余液用 2mol/L 的盐酸调节 pH值至 6〜7， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到目标产物；
其中化合物 C和氢氧化钠水溶液摩尔比为 1 : 5；
当 P代表三苯甲基四唑基时， 化合物 C加入溶剂四氢呋喃和甲醇中， 再加入 10%盐 酸， 于室温下搅拌反应 12h; 反应混合物用 2mol/L氢氧化钠调节 pH值至 12， 再减压蒸除 四氢呋喃和甲醇， 过滤， 滤液用 2mol/L的盐酸调节 pH值至 6~7， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到目标产物；
其中化合物 C和 10%盐酸的摩尔比为 1： 10。
4、 如权利要求 1或 2所述的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲 酰胺) -1-基]甲基联苯类化合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
5、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物， 该药物组合物包含治疗有效量的权利要求 1 或 2所述的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )小基]甲基联苯类 化合物和药学上的常规辅料。
6、 一种治疗心脑血管疾病的方法， 该方法包括向心脑血管疾病患者给予治疗有效量 的权利要求 1或 2所述的 [(4-甲基 -2-丙基 甲氧基取代苯烷基 -1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺 )-1- 基]甲基联苯类化合物。
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