CN112745302A - 苯并咪唑类化合物及其医药用途 - Google Patents

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CN112745302A CN201911056092.4A CN201911056092A CN112745302A CN 112745302 A CN112745302 A CN 112745302A CN 201911056092 A CN201911056092 A CN 201911056092A CN 112745302 A CN112745302 A CN 112745302A
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李剑
倪帅帅
陈鑫
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East China University of Science and Technology
Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体公开了一类苯并咪唑类化合物，其具有式I所示的结构，式I中：R1为H、羟基、C1～C3烷氧基；R2为H、C4～C6元杂环；R3为H、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链杂烷基、C3～C6元脂肪环，C3～C6元杂环、取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环，其中所述取代基为氟、氯、溴、甲基、酯基或甲氧基，取代基的个数为0～2的整数。本发明还公开了苯并咪唑类化合物在制备治疗与neddylation通路参与或介导的疾病的药物中的用途，该类化合物可通过抑制Neddylation通路达到对肿瘤疾病的治疗。
Figure DDA0002256589260000011

Description

苯并咪唑类化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类苯并咪唑类化合物，该类化合物可通过抑制Neddylation通路达到对肿瘤疾病的治疗。
背景技术
在真核细胞中，为了维持蛋白质的稳态平衡，时刻都在发生着蛋白质的合成与降解。蛋白质的降解途径主要分为溶酶体途径与泛素(ubiquitin)参与的蛋白酶体途径。其中，泛素-蛋白酶体降解系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是泛素化修饰的底物蛋白最主要的去向，该过程介导了真核生物体内80％-85％的蛋白质降解。
类泛素化Neddylation是一类新型的蛋白翻译后修饰途径，其修饰途径与泛素化(ubiquitination)十分相似，都是由E1、E2、E3参与的多酶催化级联反应。与ubiquitination所不同的是，Neddylation主要作为细胞蛋白活化信号来调控各个转录因子活性，而不直接参与蛋白的降解。其作用过程如下：首先在ATP存在的条件下，NEDD8激活酶E1(NAE1与UBA3的异聚体，NAE)与类泛素蛋白NEDD8(neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated protein 8)共价结合；随后通过一个转硫醇反应转移到NEDD8转移酶E2(UBC12或UBE2F)形成E2-NEDD8；最后在E3连接酶的催化下，NEDD8从E2-NEDD8转移到特异性底物蛋白上形成一个异肽键，进而调控相关底物发挥生理功能。
相比于泛素化途径中E3连接酶多达4个家族和600多种亚型，类泛素化E3连接酶只有10种，且大部分都包含泛素相关RING(Really Interesting New Gene)结构特征域。Neddylation修饰参与调控的底物众多，迄今已发现的底物蛋白，包括cullin蛋白家族(cullin 1、2、3、4a、4b、5、7、9)、癌基因蛋白Mdm2、抑癌蛋白P53及核糖体蛋白等。目前，cullin1介导活化的cullin-RING E3泛素连接酶(CRLs)是研究最多，调节下游底物最丰富的的Neddylation修饰底物。
2009年，千禧制药(Millennium Pharmaceuticals)通过高通量筛选技术首次报道了通过高通量药物筛选模型发现腺嘌呤核苷酸(AMP)类似物MLN4924能够通过和ATP竞争NAE蛋白结合口袋，抑制ATP对NAE的二次激活，最终阻断Neddylation对CRLs的修饰。随后的蛋白共晶结构也揭示出MLN4924结构中的氨基磺酸甲酯侧链与NEDD8的半胱氨酸巯基共价结合，目前该候选药物现已进入急/慢性骨髓性白血病临床III期实验阶段。但目前临床前实验已发现MLN4924在NAE口袋的共价结合位点附近发生突变，并产生耐药情况，提示针对该靶点开发共价抑制剂存在一定风险。同时，核苷类化合物的代谢毒性、易产生耐药性且核心骨架几乎被专利严密覆盖，无论在成药性与知识产权的保护上都面临巨大的障碍，因此发展一类新结构非共价抗肿瘤小分子Neddylation抑制剂是十分迫切的。
发明内容
本发明所涉及的化合物具有全新的苯并咪唑类化合物。
本发明的一个目的是，提供一种苯并咪唑类化合物，其为式I所示化合物，或其(与可药用酸或碱所成的)盐：
Figure BDA0002256589240000021
式I中：R1为H、羟基、C1～C3烷氧基
R2为H、C4～C6元杂环
R3为H、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链杂烷基、C3～C6元脂肪环，C3～C6元杂环、取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环，其中所述取代基为氟、氯、溴、甲基、酯基或甲氧基，取代基的个数为0～2的整数。
本发明另一个目的在于，揭示了上述7-取代苯并咪唑类化合物(式I所示化合物)的一种用途，即式I所示化合物在预防、延缓或治疗Neddylation通路参与或介导的疾病，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。
在本发明一个优选的技术方案中，R1为羟基、C1～C3烷氧基。
进一步优选的技术方案是：R1为羟基或C2烷氧基(乙氧基)。
在本发明另一个优选的技术方案中，R2为氰基或五元杂环。
进一步优选的技术方案是：R2为四氮唑环，R3为C1～C6直链或支链杂烷基、C3～C6元脂肪环，C3～C6元杂环、取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环，其中所述取代基为氟、氯、溴、甲基、酯基或甲氧基，取代基的个数为0～2的整数。
更进一步优选的技术方案是：R2为四氮唑环，R3为取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环，其中所述取代基为氟、氯、溴、甲基、酯基或甲氧基，取代基的个数为0～2的整数。
本发明推荐的技术方案是：R2为四氮唑环，R3为取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环，其中所述取代基为氯与溴，取代基的个数为0～2的整数。
最佳的技术方案是：R2为四氮唑环，R3为取代或未取代的芳香环、其中所述取代基为氯，取代基的个数为2。
本发明还提供通式I结构的7-取代苯并咪唑类化合物及其中间体的制备方法，具体合成策略分别如下。
I-1与I-2的合成：
Figure BDA0002256589240000041
1)将2,3-二胺基苯甲酸溶于冰醋酸中，在0℃下，将原碳酸四乙酯缓慢滴加入体系中，冰浴条件下继续搅拌，室温反应4h，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，剧烈搅拌，抽滤，得灰白色固体2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(中间体III)。
2)在圆底烧瓶中加入中间体III，2-溴丙烷，碳酸氢钠，碘化钠,N,N-二甲基甲酰胺。60℃反应过夜，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:1(v/v)洗脱，得异丙基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐(中间体IV)。
3)在圆底烧瓶中加入中间体IV，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌10分钟后，加入N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑)。60℃反应过夜，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析粗分离纯化，得异丙基2-乙氧基-1-(((2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐(中间体V)。
4)在圆底烧瓶中加入0.3克中间体V，5毫升浓盐酸，20毫升甲醇作溶剂。室温反应2小时，旋蒸除去溶剂，加碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体异丙基1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐(I-1)0.11克，产率61％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.59–7.49(m,3H),7.44(t,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,3H),5.19(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),5.01(s,2H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).
5)在圆底烧瓶中加入0.3克中间体V，4毫升含20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。室温反应4小时，旋蒸除去溶剂，加碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体异丙基1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐(I-2)0.092g，产率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.97(m,1H),7.65–7.53(m,2H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.00(s,2H),6.89(d,J＝7.7Hz,2H),6.79(d,J＝7.2Hz,2H),5.64(s,2H),5.02–4.85(m,1H),4.45(s,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.1Hz,6H).
I-4的合成：
Figure BDA0002256589240000051
1)将邻苯二胺溶于冰醋酸中，在0℃下，将原碳酸四乙酯缓慢滴加入体系中，冰浴条件下继续搅拌，室温反应4h，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，剧烈搅拌，抽滤，得灰白色固体2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑(中间体VI)。
2)在圆底烧瓶中加入中间体IV，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌10分钟后，加入N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑)。60℃反应过夜，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品不经纯化直接投入下一步。粗产物溶于二氯甲烷中，冰浴条件下滴加三氟乙酸，滴加完毕后移至室温反应3小时。旋蒸除去溶剂，加碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，得1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑(I-4)。
I-6的合成：
Figure BDA0002256589240000061
1)在圆底烧瓶中加入阿齐沙坦，三苯基甲基溴，三乙胺，溶于二氯甲烷中。室温反应过夜，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:1(v/v)洗脱，得白色晶体2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-2-三苯甲基-2,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-(基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(中间体VII)。
2)在圆底烧瓶中加入中间体VII，1-氯乙基环己基碳酸酯，碳酸氢钠，溶于N,N-二甲基甲酰胺中。70℃反应过夜，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，直接投入下一步反应。粗产物溶于二氯甲烷中，冰浴条件下滴加三氟乙酸，滴加完毕后移至室温反应3小时。旋蒸除去溶剂，加碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体1-((((环己基氧基)羰基)氧基)乙基2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-氧二唑-3-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐(I-6)0.12克，产率为60％。
中间体VIII以及I-7～I-40的合成：
中间体VIII的合成可以用下述流程中所描述的方法或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法：
Figure BDA0002256589240000062
1)在圆底烧瓶中加入坎地沙坦，三苯基甲基溴，三乙胺，溶于二氯甲烷中。室温反应过夜，反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:1(v/v)洗脱，得白色晶体2-乙氧基-1-(((2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(中间体VIII)。
2)在圆底烧瓶中加入中间体VIII，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三氮唑，三乙胺，溶于N,N-二甲基甲酰胺中。半小时后加入胺类化合物后，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倾入冰水浴中，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，直接投入下一步反应。粗产物溶于二氯甲烷中，冰浴条件下滴加三氟乙酸，滴加完毕后移至室温反应3小时。旋蒸除去溶剂，加碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物。
附图说明
图1是优选化合物I-29的细胞内抑制neddylation通路示图，其中，A显示优选化合物I-29阻断了Neddylation底物降解；B显示了是优选化合物I-29对整体Neddylation的抑制(B)。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
在以下的实施例1-34中，具体化合物的制备采用发明内容部分所述合成方法，不再赘述。
实施例1
乙基(1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羰基甘氨酸盐(I-7)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.9Hz,1H),7.94–7.83(m,4H),7.59–7.54(m,2H),7.47(ddd,J＝14.8,7.7,1.2Hz,2H),7.42–7.39(m,1H),7.18–7.13(m,1H),7.11–7.06(m,1H),5.31(s,2H),4.50(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H),4.07–3.98(m,2H),3.85(t,J＝9.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2
甲基(1R，4R)-4-(1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺基)环己烷-1-甲酸(I-8)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.72–7.61(m,2H),7.60–7.51(m,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.18–7.08(m,2H),7.05–6.94(m,4H),5.47(d,J＝32.9Hz,2H),4.58(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.48–3.41(m,1H),3.18(s,3H),2.29–2.14(m,1H),1.90(dd,J＝14.2,3.6Hz,2H),1.70(dd,J＝12.9,3.9Hz,2H),1.44–1.35(m,4H),1.26–1.04(t,3H).
实施例3
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-9)的制备
Figure BDA0002256589240000081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.68–7.58(m,5H),7.58–7.52(m,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,3H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,2H),5.35(s,2H),4.68–4.54(q,2H),1.40(t,J＝13.6,6.6Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C30H25N7O2[M]+516.2148,found 516.2149.
实施例4
1-((((环己基氧基)羰基)氧基)乙基2-乙氧基-1-(((2'-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(I-10)的制备
Figure BDA0002256589240000091
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.68(m,2H),7.57(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(q,J＝5.3Hz,1H),5.51(d,J＝6.8Hz,2H),4.63(q,J＝7.0Hz,2H),4.59–4.53(m,1H),4.21(s,3H),1.81(s,2H),1.61(s,2H),1.45–1.33(m,9H),1.23(t,J＝12.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C30H31N7O2[M]+522.2617,found 522.2614.
实施例5
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环己基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-11)的制备
Figure BDA0002256589240000092
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝12.7Hz,1H),7.65(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),7.59–7.49(m,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(q,J＝7.2Hz,2H),7.02–6.87(m,4H),5.41(d,J＝7.9Hz,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.67–3.57(m,1H),1.70–1.49(m,6H),1.37(dd,J＝12.7,5.7Hz,3H),1.23(t,J＝14.8,9.2Hz,3H),1.11(d,J＝7.6Hz,1H).HRMS(EI)m/z calcd C31H27N7O2[M]+530.2304,found 530.2304.
实施例6
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-苯基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-12)的制备
Figure BDA0002256589240000101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝5.6Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.55–7.48(m,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.30–7.18(m,3H),7.12(dt,J＝7.5,6.2Hz,5H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),5.76(s,1H),5.39(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.19–3.06(m,2H),2.56(dd,J＝18.3,7.5Hz,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,4H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C34H33N7O2[M]+572.2774,found 572.2773.
实施例7
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-13)的制备
Figure BDA0002256589240000102
1H NMR(600MHz,Acetone)δ7.76(t,J＝5.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.31–7.28(m,1H),7.17(dt,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.09–7.04(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,2H),5.44(s,2H),4.64(q,J＝7.1Hz,2H),3.18–3.15(m,2H),1.52(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.46(dd,J＝9.5,4.7Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C27H27N7O2[M]+482.2304,found 482.2302.
实施例8
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环戊基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-14)的制备
Figure BDA0002256589240000111
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.66(dd,J＝16.4,7.7Hz,2H),7.60–7.50(m,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.07(m,2H),7.04–6.92(m,4H),5.42(s,2H),4.56(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.72(dt,J＝12.4,6.2Hz,2H),1.56(dd,J＝14.1,7.3Hz,2H),1.47(dd,J＝14.3,7.5Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.36–1.29(m,2H).HRMS(EI)m/z calcd C29H29N7O2[M]+508.2461,found 508.2460.
实施例9
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-苯甲酰基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-15)的制备
Figure BDA0002256589240000112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.54(dd,J＝12.7,7.8Hz,2H),7.49–7.42(m,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,4H),7.28(t,J＝7.2Hz,5H),7.24–7.12(m,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.1Hz,2H),6.44(d,J＝9.1Hz,1H),5.34(s,2H),4.58(q,J＝7.0Hz,2H),3.17(s,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/zcalcd C36H29N7O2[M]+592.2461,found 592.2460.
实施例10
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-16)的制备
Figure BDA0002256589240000121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.71–7.59(m,5H),7.54(dd,J＝10.7,4.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),7.22–7.11(m,3H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H),5.76(s,1H),5.34(s,2H),4.60(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C30H25FN7O2[M]+534.2054,found 534.2052.
实施例11
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-17)的制备
Figure BDA0002256589240000122
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.45(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.40–7.22(m,4H),7.21–7.05(m,4H),7.00–6.92(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,2H),4.58(q,J＝7.0Hz,2H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C31H27FN7O2[M]+548.2210,found548.2211.
实施例12
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-18)的制备
Figure BDA0002256589240000131
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.68–7.50(m,6H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,6.7Hz,4H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),5.35(s,2H),4.59(q,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C31H28N7O3[M]+546.2254,found 546.2253.
实施例13
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-19)的制备
Figure BDA0002256589240000132
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.59(dtd,J＝21.9,14.5,7.4Hz,4H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.95–6.78(m,5H),5.99(s,2H),5.34(s,2H),4.60(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C31H25N7O4[M]+560.2046,found 560.2042.
实施例14
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-20)的制备
Figure BDA0002256589240000141
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.9Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.60–7.52(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),6.97–6.93(m,2H),6.88(dd,J＝9.3,4.8Hz,3H),6.78(dt,J＝7.9,4.7Hz,2H),5.94(d,J＝4.0Hz,2H),5.39(s,2H),4.58(q,J＝7.1Hz,2H),4.26(d,J＝6.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcdC32H27N7O4[M]+574.2203,found 574.2201.
实施例15
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-21)的制备
Figure BDA0002256589240000142
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.8Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(dt,J＝15.1,6.9Hz,2H),7.00–6.89(m,4H),6.34(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.57(q,J＝7.1Hz,2H),4.36(d,J＝5.7Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C29H25N7O3[M]+520.2097,found 520.2095.
实施例16
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(4-溴苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-22)的制备
Figure BDA0002256589240000151
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝5.6Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.54(td,J＝7.7,1.2Hz,2H),7.50–7.38(m,4H),7.15(s,1H),7.12(dd,J＝10.6,4.8Hz,2H),7.05(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),5.37(s,2H),4.56(q,J＝7.0Hz,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcdC32H28BrN7O2[M]+622.1566,found 622.1564.
实施例17
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(苄氧基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-23)的制备
Figure BDA0002256589240000152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),7.59(ddd,J＝18.3,15.4,7.5Hz,4H),7.43–7.31(m,6H),7.12(dt,J＝7.6,7.0Hz,2H),6.98(s,4H),5.42(s,2H),4.66(s,2H),4.56(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C31H27N7O3[M]+546.2254,found 546.2253.
实施例18
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-硝基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-24)的制备
Figure BDA0002256589240000153
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝5.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(t,J＝5.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),5.75(s,1H),5.37(s,2H),4.56(q,J＝7.0Hz,2H),3.39(dt,J＝16.2,8.1Hz,2H),2.82(t,J＝7.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C32H28N8O4[M]+589.2312,found 589.2311.
实施例19
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-25)的制备
Figure BDA0002256589240000161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.5Hz,1H),7.63(t,J＝6.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),7.23–7.15(m,3H),7.09(dt,J＝7.5,7.1Hz,2H),6.96(q,J＝8.3Hz,4H),5.76(s,1H),5.39(s,2H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),3.39–3.34(m,2H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcdC32H29N7O2[M]+544.2461,found 544.2460.
实施例20
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-26)的制备
Figure BDA0002256589240000162
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.62–8.51(m,2H),7.87(d,J＝6.5Hz,2H),7.69(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.57–7.49(m,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),6.84–6.74(m,4H),5.76(s,1H),5.33(s,2H),4.63(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C29H24N8O2[M]+517.2100,found517.2101.
实施例21
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,4-二氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-29)的制备
Figure BDA0002256589240000171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(t,J＝5.6Hz,1H),7.62(t,J＝6.3Hz,2H),7.58–7.50(m,3H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(dt,J＝14.8,5.2Hz,2H),7.10(dt,J＝7.6,7.1Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),5.39(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.40–3.35(m,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcdC32H27Cl2N7O2[M]+612.1682,found 612.1680.
实施例22
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环丙基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-28)的制备
Figure BDA0002256589240000172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.60–7.50(m,3H),7.49–7.39(m,2H),7.15–7.05(m,2H),5.76(s,1H),5.42(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),2.80–2.70(m,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),0.59(tt,J＝10.1,5.2Hz,2H),0.38–0.31(m,2H).HRMS(EI)m/z calcdC27H25N7O2[M]+480.2148,found 480.2146.
实施例23
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(3-(环己基氨基)丙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-27)的制备
Figure BDA0002256589240000181
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.7Hz,1H),7.61–7.49(m,2H),7.46–7.33(m,3H),7.21–7.11(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,2H),5.46(s,2H),4.53(q,J＝7.0Hz,2H),3.22–3.14(m,2H),2.71(d,J＝33.9Hz,3H),1.87(s,2H),1.70–1.46(m,5H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.16(dd,J＝19.2,12.1Hz,4H),0.94(s,2H).HRMS(EI)m/zcalcd C33H38N8O2[M]+579.3196,found 579.3193.
实施例24
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-30)的制备
Figure BDA0002256589240000182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.8Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.19–7.10(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.78(d,J＝8.2Hz,2H),5.45(s,2H),4.55(q,J＝7.0Hz,2H),3.22–3.18(m,2H),2.95–2.86(m,2H),2.63(s,6H),1.60(dd,J＝14.6,7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcdC29H32N8O2[M]+525.2726,found 525.2723.
实施例25
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,6-二氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-31)的制备
Figure BDA0002256589240000191
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝5.6Hz,1H),7.70–7.61(m,2H),7.60–7.51(m,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),7.02–6.91(m,4H),5.76(s,1H),5.41(s,2H),4.61–4.53(m,2H),3.27(t,J＝6.2Hz,2H),3.21–3.12(m,5H),1.62–1.53(m,2H),1.38(t,J＝8.7,5.4Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C32H27Cl2N7O2[M]+612.1682,found612.1680.
实施例26
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,5-二氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-32)的制备
Figure BDA0002256589240000192
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,2H),7.57–7.50(m,2H),7.43(dd,J＝15.9,7.8Hz,3H),7.31–7.24(m,1H),7.18–7.09(m,2H),6.96(q,J＝8.3Hz,4H),5.42(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.38–3.33(m,2H),3.04–2.95(m,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C32H27Cl2N7O2[M]+612.1682,found612.1680.
实施例27
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(3-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-33)的制备
Figure BDA0002256589240000193
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(t,J＝5.5Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.47–7.36(m,3H),7.31(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),5.37(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.38(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C33H31N7O3[M]+574.2567,found 574.2566.
实施例28
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-甲基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-34)的制备
Figure BDA0002256589240000201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝5.5Hz,1H),7.61(dd,J＝11.8,4.5Hz,2H),7.58–7.49(m,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.15–7.04(m,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(d,J＝6.6Hz,3H),5.38(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.34(d,J＝4.9Hz,2H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C33H31N7O2[M]+558.2617,found 558.2614.
实施例29
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-35)的制备
Figure BDA0002256589240000202
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝5.5Hz,1H),7.61(dd,J＝11.9,4.4Hz,2H),7.53(ddd,J＝7.5,4.3,1.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),7.09–7.05(m,5H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.39(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.29(d,J＝7.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C33H29N7O4[M]+588.2359,found 588.2359.
实施例30
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-36)的制备
Figure BDA0002256589240000211
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.49–7.37(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.09–6.96(m,4H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(s,1H),6.30(t,J＝5.7Hz,1H),5.85(t,J＝5.0Hz,2H),5.27(d,J＝21.7Hz,2H),4.59(q,J＝7.0Hz,2H),3.43(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C34H33N7O4[M]+604.2672,found 604.2673.
实施例31
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2-氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-37)的制备
Figure BDA0002256589240000212
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.95(m,1H),7.54(p,J＝7.3Hz,2H),7.38–7.28(m,3H),7.16(dd,J＝6.9,3.7Hz,4H),7.06–6.96(m,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,2H),5.93(s,1H),5.38(s,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.50–3.38(m,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H),1.48–1.41(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C32H28ClN7O2[M]+578.2071,found 578.2071.
实施例32
1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(4-氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-38)的制备
Figure BDA0002256589240000221
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.95(m,1H),7.54(p,J＝7.3Hz,2H),7.38–7.28(m,3H),7.16(dd,J＝6.9,3.7Hz,4H),7.06–6.96(m,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,2H),5.93(s,1H),5.38(s,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.50–3.38(m,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H),1.48–1.41(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C32H28ClN7O2[M]+578.2071,found 578.2071.
实施例33
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-39)的制备
Figure BDA0002256589240000222
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(dtd,J＝13.7,7.5,6.1Hz,2H),7.40–7.36(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.20–7.12(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.06–6.98(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.08(s,1H),5.37(s,2H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),3.43(dd,J＝13.2,6.8Hz,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C34H30N8O2[M]+583.2570,found583.2571.
实施例34
1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,4二氟苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺(I-40)的制备
Figure BDA0002256589240000223
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.45(t,J＝5.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.58–7.47(m,4H),7.37(d,J＝7.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.13–7.08(m,2H),7.09–7.03(m,1H),6.94(q,J＝8.6Hz,5H),5.41(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.39(d,J＝11.0Hz,2H),2.83–2.73(m,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C32H27F2N7O2[M]+580.2273,found 580.2272.
实施例35-本发明的化合物体外抑制neddylation通路及细胞增殖实验及活性结果
对合成的苯并咪唑类化合物，进行的neddylation通路及细胞增殖抑制活性测试。活性数据如表1所示，共发现了40个本发明化合物对neddylation通路及细胞增殖具有增殖抑制活性，其在25μM给药浓度时，cullin1-Nedd8抑制率大于30％，在100μM给药浓度时人肺癌细胞A549增殖抑制率大于20％；其中7个化合物的cullin1-Nedd8抑制率大于50％，7个化合物的A549增殖抑制率大于50％；
表1.Neddylation通路抑制活性及肿瘤增殖抑制活性
Figure BDA0002256589240000231
Figure BDA0002256589240000241
实施例36-体外肿瘤细胞增殖实验-采用CCK8评价候选化合物I-29对人源性肿瘤细胞的增殖活性。
(1)实验材料：人源性肺癌细胞A549，人源性肝癌细胞HepG2，人源性乳腺癌细胞T-47D，人源性胃癌细胞MGC803。10％牛血清培养基，PBS溶液，胰蛋白酶(sigma)，×10CCK8(sigma)。
(2)实验方法：
(i)A549细胞的复苏和传代：将装有A549的细胞冻存液从-80摄氏度冰箱中取出并离心(1200rmp，3分钟)，去除上层清液，加入2ml 10％牛血清培养基重悬并转入10cm培养皿，37摄氏度培养箱中孵育24小时。选取生长较好的细胞，吸取培养液，PBS清洗并用胰酶消化，离心(1200rmp，3分钟)，去除上层清液，加入2ml 10％牛血清培养基重悬；
(ii)接种细胞：对上述细胞进行计数，按每孔3000～5000个细胞平均分配入各96孔板中，37摄氏度培养箱中孵育过夜；
(iii)加入不同浓度的受试化合物，共孵育24小时；
(iv)吸取上层清液，每孔加入100μL 10％的CCK8培养液，孵育1小时；
(v)酶标仪在450nm下检测各孔吸光度的变化，并计算IC50值。
(3)实验结果：
表2.优选化合物Neddylation通路抑制能
Figure BDA0002256589240000242
实施例37-基于western blotting的细胞内neddyaltion阻断试验
(1)实验材料：人源性肺癌细胞A549，10％牛血清培养基，PBS溶液，胰蛋白酶(sigma)，一抗(anti-cullin1 rabbit，anti-cullin2 rabbit,anti-cullin3 rabbit,anti-cullin4a rabbit,anti-cullin5 rabbit,anti-Nedd8 rabbit,anti-wee1 rabbit,anti-p27 rabbit,abcam公司，2000：1稀释)，二抗(IgG rabbit)，蛋白裂解液，×4SDS-loading。
(2)实验方法：
(i)A549细胞的复苏和传代：将装有A549的细胞冻存液从-80摄氏度冰箱中取出并离心(1200rmp，3分钟)，去除上层清液，加入2ml 10％牛血清培养基重悬并转入10cm培养皿，37摄氏度培养箱中孵育24小时。选取生长较好的细胞，吸取培养液，PBS清洗并用胰酶消化，离心(1200rmp，3分钟)，去除上层清液，加入2ml 10％牛血清培养基重悬；
(ii)接种细胞：对上述细胞进行计数，按每皿30万个细胞平均分配入各培养皿中，37摄氏度培养箱中孵育过夜；
(iii)加入受试化合物(终浓度6.25，12.5，25和50μM)，共孵育6小时；(iv)孵育完，蛋白定量；
(iv)10％的SDS-PAGE制胶并进行电泳实验；
(v)转膜1小时后，20％牛奶封闭1小时，加入一抗孵育过夜；
(vi)洗膜，并加入二抗孵育1小时。
(3)实验结果：
9个样品在100μM的给药浓度下，表现出了较好的细胞内NEDDylation抑制活性，特别是IA表现出最好的细胞内NEDDylation抑制活性，具体结果如图1所示。图1中，A显示优选化合物I-29阻断了Neddylation底物降解；B显示优选化合物I-29对整体Neddylation的抑制。
亦即，本发明中优选化合物I-29的细胞内抑制neddylation通路。
本次发明中，我们基于前期发现的先导化合物坎地沙坦酯开发了一系列苯并咪唑类neddylation衍生物。所有47个衍生物都表现出一定的neddylation通路抑制活性和肿瘤增殖抑制活性。其中候选化合物I-29不仅具有较强的neddylation通路抑制活性，且能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，因此本发明提供的化合物可以用于预防和治疗由Neddylation通路引起的相关疾病，尤其是肿瘤相关的疾病。

Claims (8)

1.一种苯并咪唑类化合物，其为式I所示化合物：
Figure FDA0002256589230000011
式I中：R1为H、羟基、C1～C3烷氧基
R2为H、C4～C6元杂环
R3为H、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链杂烷基、C3～C6元脂肪环，C3～C6元杂环、取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环，其中所述取代基为氟、氯、溴、甲基、酯基或甲氧基，取代基的个数为0～2的整数。
2.如权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，R1为H、羟基或乙氧基。
3.如权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，R2为H、5-N-甲基四氮唑基、5-四氮唑基或咪唑氧啉基。
4.如权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，R3为H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、取代芳基或杂芳基。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于：其为异丙基1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐；异丙基1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑；1-((((环己基氧基)羰基)氧基)乙基2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-氧二唑-3-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸盐；乙基(1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羰基甘氨酸盐。甲基(1R，4R)-4-(1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺基)环己烷-1-甲酸；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((((环己基氧基)羰基)氧基)乙基2-乙氧基-1-(((2'-甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环己基-2-乙氧基-1H-苯并[d](1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环己基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-苯基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环戊基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-苯甲酰基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(4-溴苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(苄氧基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-硝基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,4-二氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-环丙基-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(3-(环己基氨基)丙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,6-二氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,5-二氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(3-甲氧基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-N-(4-甲基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2-氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(4-氯苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺；或1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-(2,4-二氟苯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酰胺。
6.权利要求1-5任一项所述苯并咪唑类化合物在制备治疗与neddylation通路参与或介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征是，与neddylation通路参与或介导的疾病是肿瘤或neddylation通路异常高表达的病症。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征是，所述的肿瘤为肺癌、肝癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胆囊癌、喉癌、脑瘤、鳞癌、血管瘤、前列腺癌、肠癌、肾癌、骨癌、舌癌、淋巴癌、胰腺癌、膀胱癌、黑素瘤、白血病、皮肤癌、脂肪瘤、宫颈癌、甲状腺癌或胸腺癌。
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