JP2018506531A - Irak1/4阻害剤としての大環状化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、IRAK阻害剤としての式(I)の化合物、並びに癌、及び慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むIRAK過剰発現に関連する他の疾患、の治療におけるそれらの使用を提供する。
本出願は、2015年2月5日に出願された米国仮特許出願第62/112.374号の利益を主張する。前記出願の全内容は参照のため本明細書に組み込まれる。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、及び他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理学のあらゆる局面において重要な役割を果たす。特にプロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、成長因子、サイトカイン、又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して、細胞の活性化、増殖、分化、及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般にプロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリン及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するものとの2つのグループに分類される。
ある態様において本発明は、式Iの化合物:
1.本発明の化合物の一般的説明
特定の態様において本発明は、IRAKの阻害剤を提供する。いくつかの実施態様において、そのような化合物は、本明細書に記載される式の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ここで各変数は、本明細書に定義及び説明されている通りである。
−F、−Cl、−Br、−I、重水素、
−OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護されたアミノ、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NHアルキニル、−NHシクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−カルボシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−カルボシクリル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクリル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−カルボシクリル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクリル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−カルボシクリル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクリル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−カルボシクリル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクリル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−カルボシクリル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクリル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルキニル、−NHC(O)NH−カルボシクリル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−カルボシクリル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルキニル、−NHC(NH)NH−カルボシクリル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルキニル、−NHC(NH)−カルボシクリル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクリル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−カルボシクリル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクリル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−カルボシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクリル、−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−カルボシクリル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクリル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−カルボシクリル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクリル、
−CH2NH2、−CH2SO2CH3、
−モノ−、ジ−又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−カルボシクリル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
1つの態様によれば、本発明は、式Iの化合物:
環Aは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
環Bは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する6員のアリール環若しくは6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
環Cは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
Xは、存在しないか、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、―SO2―、−SO−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−であり;
Yは、存在しないか、二価C3-10アリール、二価の3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価の5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
各Rは、独立して水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又は
各Rは、独立して−ORc、−SRc、−SO2Rc、−SORc、−C(O)Rc、−C(O)2Rc、−C(O)N(R)Rc、−OC(O)N(R)Rc、−NRC(O)Rc、−NRC(O)N(R)Rc、−NRSO2Rc、又は−N(R)Rcであり;
同じ原子上の2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10アリール環、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;その各々は場合により置換されている;
Raは、H、又は場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
Rbは、H、又は場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
各Rcは、独立してH、又は場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
nは、1、2、3、4、又は5であり;
pは、0、1、2、3、又は4であり;そして
rは、0、1、又は2である。
医薬的に許容される組成物
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体、及び医薬的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるIRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるIRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。
本発明は更に、式Iの化合物の有効量及び関連する処方をIRAK関連障害を患っている被験体に投与することを含む、前記被験体を治療する方法に関する。
アルキル化剤:例えば、アルテレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン:アポジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、TH−3024、VAL−0834;
白金化合物:例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA改変剤:例えば、アムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラムスチン1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤:例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン;
微小管修飾物質:例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル;
代謝拮抗剤:例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボフォリネートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール; ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキセート;
抗癌抗生物質:例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン剤/拮抗剤:例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3;
アロマターゼ阻害剤:例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤;例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レバニチブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ピリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザチニブS−マレート1、3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL−6474;
光増感剤:例えば、メトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
抗体;例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、タスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラミシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナツズマブ1,3、ラコトモマブ1、タブルマブ1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
サイトカイン:例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
薬剤コンジュゲート:例えば、デニロイキンジフチトックス、イブリツモマブチウセタン、イオベングアンI123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガミシン、アフリバーセプト;シトレデキンベスドトックス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ 1,3、ビンタフォリド;
ワクチン:例えば、シプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)-S3、oncoVAX4、リンドペピムト3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034;及び
その他:アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル、ゲンジシン4、ピシバニール4、レオリシン4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル4、ベリノスタット3、MGN-17034
(1Prop.INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name));2Rec.INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names));3USAN(米国で採択された名称(United States Adopted Name));4INNなし)。
方法:A:H2O中の0.1% TFA、B:ACN中0.1% TFA:
ランタイム:6.5分
流速:1.0mL/分
勾配:4.5分で5〜95%B、波長254及び215nm
カラム:Waters Sunfire C18、3.0x50mm、3.5μm、ポジティブモード
質量走査:100〜900Da
Ac(アセチル)、BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン)、dba(ジベンジリデンアセトン)、Bu(ブチル)、tBu(tert−ブチル)、DCE(ジクロロエタン)、DCM(ジクロロメタン)、δ(化学シフト)、DIEPA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMA(ジメチルアセトアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMF(N、N−ジメチルホルムアミド)、Dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィンフェロセン)、EA(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、eq(当量)、g(グラム)、cHex(シクロヘキサン)、HATU(N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4、5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、h/hr(時間)、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)、LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、MHz(メガヘルツ)、MeOH(メタノール)、min(分)、mL/ml(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、mp(融点)、MS(質量スペクトル法)、MW(マイクロ波)、NMR(核磁気共鳴)、O/N(一晩)、PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)、SNAP(シリカゲルカラム)、RT(室温)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)。
方法:A:H2O中の0.1% TFA、B:ACN中0.1% TFA:
ランタイム:6.5分
流速:1.0mL/分
勾配:4.5分で5〜95%B、波長254及び215nm
カラム:Waters Sunfire C18、3.0x50mm、3.5μm、ポジティブモード
質量走査:100〜900Da
6−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1b)
4−{13,20−ジオキソ−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−16−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 4H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 - 1.91 (m, 6H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.63 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
16−(ピペリジン−4−イル)−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(16)
6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(17)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 20.8, 7.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.14 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 2H).
16−[1−(2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(18)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 - 12.65 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.71 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.25-3.5 (m, 4H), 2.91 (q, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).
N−シクロプロピル−4−{13,20−ジオキソ−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−16−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド(19)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 2.82 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 0.68 - 0.45 (m, 2H), 0.40 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
実施例6
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.44 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.40 - 2.08 (m, 14H), 1.81 (q, J = 7.6 Hz, 5H), 1.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
16−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(22)
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 15.0, 14.5, 9.8 Hz, 6H), 1.79 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
4−[(6−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.21 - 9.03 (m, 1H), 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 4.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.50 (m, 2H).
15−メチル−4,5,11,14,15,18,24−ヘプタアザテトラシクロ[18.3.1.1 2,5 .0 13,17 ]ペンタコサ−1(23),2(25),3,13,16,20(24),21−ヘプタエン−12,19−ジオン(2)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.98-2.0 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H).
4−メチル−4,5,10,13,14,17,23−ヘプタアザテトラシクロ[17.3.1.1 2,5 .0 12,16 ]テトラコサ−1(22),2(24),3,12,15,19(23),20−ヘプタエン−11,18−ジオン(4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (s, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H).
16−メチル−4,5,12,15,16,19−ヘキサアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(1)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 11.58 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H).
メタンスルホン酸6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルエステル
16−(オキサン−4−イル)−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(12)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.30-3.21 (2H), 2.24 - 1.96 (m, 5H), 1.71 (m, 4H), 1.51 (q, J = 6.5 Hz, 2H).
15−(オキサン−4−イル)−4,5,11,14,15,18−ヘキサアザテトラシクロ[18.3.1.1 2,5 .0 13,17 ]ペンタコサ−1(23),2(25),3,13,16,20(24),21−ヘプタエン−12,19−ジオン(6)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.90 (m,2H), 7.70 (d, 1H)), 7.56 (d, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55-4.50(m, 1H), 4,24-4.20 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.58-1,50 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H).
4−({6−[1−(2−クロロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
20−メチル−8,13−ジオキサ−4,5,10,16,19,20,23,29−オクタアザペンタシクロ[23.3.1.1 2,5 .1 10,14 .0 18,22 ]ヘントリアコンタ−1(28),2(31),3,18,21,25(29),26−ヘプタエン−9,17,24−トリオン(8)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.21 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.58 (td, J = 9.1, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 12.3, 9.8 Hz, 1H).
18−メチル−11−オキサ−4,5,8,14,17,18,21,27−オクタアザペンタシクロ[21.3.1.1 2,5 .1 8,12 .0 16,10 ]ノナコサ−1(26),2(29),3,16,19,23(27),24−ヘプタエン−15,22−ジオン(7)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 4.65 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 1H).
10,17−ジメチル−8−オキサ−4,5,10,13,16,17,20,26−オクタアザテトラシクロ[20.3.1.1 2,5 .0 15,19 ]ヘプタコサ−1(25),2(27),3,15,18,22(26),23−ヘプタエン−9,14,21−トリオン(5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 15.6, 8.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 6H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
8,15−ジメチル−4,5,8,11,14,15,18,24−オクタアザテトラシクロ[18.3.1.1 2,5 .0 13,17 ]ペンタコサ−1(23),2(25),3,13,16,20(24),21−ヘプタエン−12,19−ジオン(10)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
8,16−ジメチル−4,5,8,12,15,16,19,25−オクタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(11)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 35.7, 7.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H).
17−メチル−4,5,8,13,16,17,20,26−オクタアザペンタシクロ[20.3.1.1 2,5 .1 8,11 .0 15,19 ]オクタコサ−1(25),2(28),3,15,18,22(26),23−ヘプタエン−14,21−ジオン(9)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H).
26−ヒドロキシ−6−メチル−22−オキサ−2,5,6,9,18,19,24,30−オクタアザペンタシクロ[22.2.2.1 11,15 .1 16,19 .0 4,8 ]トリアコンタ−4,7,11(30),12,14,16(29),17−ヘプタエン−3,10,23−トリオン(21)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.18 (m, 3H), 8.06 - 7.79 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.17 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 1.69 (s, 1H).
4−(3−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
16−(オキサン−4−イル)−4,5,12,15,16,19−ヘキサアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(24)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.61 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 3H), 1.95 (dt, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (dq, J = 23.6, 7.9 Hz, 4H).
15−(オキサン−4−イル)−8−オキサ−4,5,11,14,15,18−ヘキサアザテトラシクロ[18.3.1.1 2,5 .0 13,17 ]ペンタコサ−1(23),2(25),3,13,16,20(24),21−ヘプタエン−12,19−ジオン(20)
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−ペンタ−4−エニルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
(7E)−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,7,14,17,21(25),22−オクタエン−13,20−ジオン(25)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H).
6−[1−(3−クロロ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−(オキサン−4−イル)−9−チア−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(13)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.54 - 3.34 (m, 4H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 4H).
16−(オキサン−4−イル)−9λ 4 −チア−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−9,13,20−トリオン(14)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.85 (m,2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.05 (m, 4H).
16−(オキサン−4−イル)−9λ 6 −チア−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−9,9,13,20−テトロン(15)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 6H), 2.06 (m, 4H).
実施例27
LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.96 (s, 1H), 9.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 2H), 4.28 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.61 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
(8E)−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3、8,14,17,21(25),22−オクタエン−13,20−ジオン(28)
(9E)−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3、9,14,17,21(25),22−オクタエン−13,20−ジオン(29)
LC-MS (M+1): 392. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.76 (m, 2H).
(9Z)−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3、9,14,17,21(25),22−オクタエン−13,20−ジオン(30)
9,10−ジヒドロキシ−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.12,5.014,18]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(31)
7,8−ジヒドロキシ−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(32)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 28.5, 4.9 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H).
8,9−ジヒドロキシ−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−13,20−ジオン(33)
(9E)−17−メチル−4,5,13,16,17,20,26−ヘプタアザテトラシクロ[20.3.1.1 2,5 .0 15,19 ]ヘプタコサ−1(25),2(27),3、9,15,18,22(26),23−オクタエン−14,21−ジオン(34)
LC-MS (M+1): 406. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.69 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). 3.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 28.5, 8.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H).
17−メチル−4,5,13,16,17,20,26−ヘプタアザテトラシクロ[20.3.1.1 2,5 .0 15,19 ]ヘプタコサ−1(25),2(27),3,15,18、22(26),23−ヘプタエン−14,21−ジオン(35)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.44 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 0.96 - 0.73 (m, 2H).
9,10−ジヒドロキシ−17−メチル−4,5,13,16,17,20,26−ヘプタアザテトラシクロ[20.3.1.1 2,5 .0 15,19 ]ヘプタコサ−1(25),2(27),3,15,18,22(26),23−ヘプタエン−14,21−ジオン(36)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.42 (s, 1H). 2.20-2.03 (m, 2H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H).
(7Z)−16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3、7,14,17,21(25),22−オクタエン−13,20−ジオン(37)
16−メチル−4,5,12,15,16,19,25−ヘプタアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,5 .0 14,18 ]ヘキサコサ−1(24),2(26),3,14,17,21(25),22−ヘプタエン−7−イン−13,20−ジオン(38)
IRAK4酵素アッセイ:
IRAK4は、ヒト精製組換え酵素(His−TEV−IRAK4(1〜460)である。
IRAK1は、ヒト精製組換え酵素(His−TEV−IRAK1(194〜712))である。
* IC50>5μM
** IC50は1μM〜5μMの範囲
*** IC50は100nM〜1.0μMの範囲
**** IC50<100nM
NT 試験せず
医薬製剤
(A)注射用バイアル:3リットルの2回蒸留水中の本発明の活性成分100gとリン酸水素二ナトリウム5gとの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
Claims (20)
- 式Iの化合物:
[式中、
環Aは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
環Bは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する6員のアリール環若しくは6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
環Cは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
Xは、存在しないか、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、―SO2―、−SO−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−であり;
Yは、存在しないか、二価C3-10アリール、二価の3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価の5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;
各Rは、独立して水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又は
各Rは、独立して−ORc、−SRc、−SO2Rc、−SORc、−C(O)Rc、−C(O)2Rc、−C(O)N(R)Rc、−OC(O)N(R)Rc、−NRC(O)Rc、−NRC(O)N(R)Rc、−NRSO2Rc、又は−N(R)Rcであり;
同じ原子上の2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10アリール環、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;その各々は場合により置換されている;
Raは、H、又は場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
Rbは、H、又は場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
各Rcは、独立してH、又は場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
nは、1、2、3、4、又は5であり;
pは、0、1、2、3、又は4であり;そして
rは、0、1、又は2である]。 - 環Aは、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、又は1,3,4−トリアゾリルであり;その各々は場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 環Bは、フェニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、又はトリアジニルであり、 その各々は場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 環Bはフェニル又はピリジニルである、請求項4に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、環Cは、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、又は1,3,4−トリアゾリルであり;その各々は場合により置換されている、化合物。
- 環Cは、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、又はピラゾリルであり;その各々は場合により置換されている、請求項6に記載の化合物。
- Xは存在しない、請求項1に記載の化合物。
- Xは、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、―SO2―、−SO−、−CO2−、−OC(O)N(Me)−、又は−N(Me)−である、請求項8に記載の化合物。
- Yは存在しない、請求項1に記載の化合物。
- Yは、場合により置換されている二価のフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルである、請求項10に記載の化合物。
- 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される補助剤、担体、又はビヒクルとを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与するか、又は生物学的試料に接触させる工程を含む、前記患者又は生物学的試料中のIRAK又はその変異体の活性を阻害する方法。
- 患者に請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、治療の必要な患者のIRAK関連障害を治療する方法。
- 前記障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、高免疫グロブリン血症D及び周期性熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA(IL−1受容体アンタゴニストの欠乏症)、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選択される、請求項17に記載の方法。
- 被験体に請求項1の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、前記被験体の癌を治療する方法。
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