CN102190649B - 一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法,属于医药领域。它首先将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂的混合溶剂中,搅拌,调整温度在20-30℃;将甲磺酸溶于有机溶剂中,滴入上述反应料液中;滴加完毕,待料液澄清后,升温至50-60℃保温反应0.5-1小时;然后降温至32-40℃,加入α型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加有机溶剂,滴加完毕后继续降温至20-30℃,经析晶、过滤、干燥,得到产品。本发明制备方法操作简单,反应时间短,收率较高,α型产品的晶型纯度较好,生产成本低,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法,属于医药领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)是瑞士诺华(Novartis)公司开发的酪氨酸激酶抑制药物。
中文化学名:
4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐
英文化学名:
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide,Methanesulfonate
化学结构:
2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于α-干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病(CML,Chronic Myebginous Leukemia)的治疗,商品名为格力卫(Glivec);2002年2月,美国FDA又批准本品用于治疗胃肠道间质细胞瘤。目前FDA共批准伊马替尼的适应症有10个。
甲磺酸伊马替尼的制备方法有:(1)专利WO99/03854中的方法为:将伊马替尼碱悬浮于乙醇中,然后滴入甲磺酸的乙醇溶液,加热回流反应后将溶剂蒸净,残留物中再加入大量的乙醇和少量的水升温溶解后降温结晶;(2)专利WO2006/024863的方法为:将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中,然后滴入甲磺酸的异丙醇溶液,升温回流后降温析晶;(3)专利WO2006/0223816的方法为:将伊马替尼碱悬浮于不对称的酮(如甲基乙基酮、甲基异丙基酮等)中,加热溶解后,开始滴加甲磺酸的不对称酮的溶液,滴加过程中在析出固体前加入适量α型产品的晶种,继续滴加完毕并反应完成后降温析晶,或者将以上的操作顺序进行前后的变动。由于方法(1)制备的α型甲磺酸伊马替尼熔点偏低,而方法(2)制备的α型甲磺酸伊马替尼中也存在少量的β型产品,虽然方法(3)对以上情况有所改善,但制备过程中使用的各种酮的价格较高,导致生产过程中成本较高。
发明内容
为了克服上述方法存在的缺点,本发明提供一种工艺简单、反应条件温和、收率较高的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法。
本发明的技术方案是:一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法,其特征是,
(1)将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂的混合溶剂中,搅拌,调整温度在20-30℃;所述水的投料量为0.5-2ml/g(以伊马替尼碱计),优选0.8-1.4ml/g;所述有机溶剂的投料量为3-8ml/g(以伊马替尼碱计),优选4-6ml/g;
(2)将甲磺酸溶于有机溶剂中,并在20-30分钟内滴入步骤(1)的反应料液中;所述甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为1∶1;所述有机溶剂的投料量为1-2ml/g(以伊马替尼碱计);
(3)滴加完毕,待料液澄清后,升温至50-60℃保温反应0.5-1小时;然后降温至32-40℃,加入α型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加有机溶剂,0.5-1小时滴加完毕;所述α型甲磺酸伊马替尼晶种的加入量为0.1%-0.5%(以伊马替尼碱重量计);所述有机溶剂的投料量为15-25ml/g(以伊马替尼碱计);
(4)继续降温至20-30℃,析晶1-2小时,过滤,50-70℃干燥2-3小时,得到产品。
本发明所述步骤(1)、(2)和(3)中所用有机溶剂为常见适用于此类反应的溶剂,优选2-5个碳的直连或支链的醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或两种的混合溶剂;如果有机溶剂为两种溶剂的混合溶剂,两种溶剂的体积比为1∶1-1∶2。
本发明在反应过程中加入一定量的水,可使室温反应过程中生成的甲磺酸伊马替尼较好的溶解在溶剂中,同时可促进悬浮状态的伊马替尼与甲磺酸的反应,从而加快了反应时间,提高了α型产物的纯度(见图1的粉末X-衍射图和图2的DSC热分析图,从图中可以看出本发明制备方法制备的α型产物的纯度高)。
本发明的有益效果是:本发明制备方法操作简单,反应时间短,收率较高(≥85%),α型产品的晶型纯度较好,生产成本低,有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的α型甲磺酸伊马替尼粉末的X-衍射图;
图2为本发明实施例1制备的的α型甲磺酸伊马替尼的DSC热分析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围并不局限于此:
实施例1
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和30ml的乙醇中,搅拌,调整温度在30℃;将1.95g甲磺酸溶于10ml乙醇中,25分钟滴入上述反应料液中;待滴加完毕,料液澄清后,升温至56℃保温反应1小时;然后降温至37℃,加入0.015gα型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加150ml乙醇,0.5小时滴加完毕;继续降温至25℃,析晶1.5小时,过滤,50-70℃干燥2小时,得类白色固体10.3g,纯度为99.86%,收率为86.1%。
实施例2
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和40ml的异丙醇中,搅拌,调整温度在25℃;将1.95g甲磺酸溶于15ml异丙醇中,28分钟滴入反应料液中;待滴加完毕,料液澄清后,升温至55℃保温反应0.8小时;然后降温至35℃,加入0.016gα型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加160ml异丙醇,0.7小时滴加完毕;继续降温至28℃,析晶1.5小时,过滤,50-70℃干燥3小时,得类白色固体10.5g,纯度为99.74%,收率为87.6%。
实施例3
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和50ml的丙酮中,搅拌,调整温度在23℃;将1.95g甲磺酸溶于12ml丙酮中,27分钟滴入反应料液中;待滴加完毕,料液澄清后,升温至56℃保温反应0.7小时;然后降温至38℃,加入0.018gα型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加180ml丙酮,0.7小时滴加完毕;继续降温至23℃,析晶1小时,过滤,50-70℃干燥2小时,得类白色固体10.2g,纯度为99.68%,收率为85.1%。
实施例4
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和30ml的乙酸乙酯中,搅拌,调整温度在26℃;将1.95g甲磺酸溶于11ml乙酸乙酯中,26分钟滴入反应料液中;待滴加完毕,料液澄清后,升温至57℃保温反应0.8小时;然后降温至34℃,加入0.015g α型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加150ml乙酸乙酯,0.8小时滴加完毕;继续降温至22℃,析晶1.6小时,过滤,50-70℃干燥2.5小时,得类白色固体10.7g,纯度为99.70%,收率为89.3%。
实施例5
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和20ml乙醇和20ml异丙醇的混合液中,搅拌,调整温度在22℃;将1.95g甲磺酸溶于5ml乙醇和5ml异丙醇中,并在24分钟内滴入反应料液中;待滴加完毕,料液澄清后,升温至54℃保温反应0.8小时;然后降温至33℃,加入0.015gα型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加80ml乙醇和80ml异丙醇,0.8小时滴加完毕;继续降温至24℃,析晶1.5小时,过滤,50-70℃干燥2.2小时,得类白色固体10.8g,纯度为99.85%,收率为90.2%。
实施例6
将10g伊马替尼碱悬浮于10ml水和20ml丙酮和20ml异丙醇的混合液中,搅拌,调整温度在27℃;将1.95g甲磺酸溶于5ml丙酮和5ml异丙醇中,27分钟滴入反应料液中;待滴加完毕,料液澄清后,升温至55℃保温反应0.8小时;然后降温至30-40℃,加入0.015gα型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加80ml甲基乙基酮和80ml异丙醇,0.6小时滴加完毕;继续降温至25℃,析晶1.8小时,过滤,50-70℃干燥2.7小时,得类白色固体10.4g,纯度为99.79%,收率为86.8%。
Claims (3)
1.一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法,其特征是,
(1)将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂的混合溶剂中,搅拌,调整温度在20-30℃;所述水的投料量为0.5-2ml/g伊马替尼碱;所述有机溶剂的投料量为3-8 ml/g伊马替尼碱;
(2)将甲磺酸溶于有机溶剂中,并在20-30分钟内滴入步骤(1)的反应料液中;所述甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为1:1;所述有机溶剂的投料量为1-2ml/g伊马替尼碱;
(3)滴加完毕,待料液澄清后,升温至50-60℃保温反应0.5-1小时;然后降温至32-40℃,加入α型甲磺酸伊马替尼晶种,滴加有机溶剂,0.5-1小时滴加完毕;所述α型甲磺酸伊马替尼晶种的加入量为伊马替尼碱重量的0.1%-0.5%;所述有机溶剂的投料量为15-25 ml/g伊马替尼碱;
(4)继续降温至20-30℃,析晶1-2小时,过滤,50-70℃干燥2-3小时,得到产品;
所述步骤(1)、(2)和(3)中所用有机溶剂为2-5个碳的直链或支链的醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或两种的混合溶剂。
2.如权利要求1所述的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法,其特征是,所述步骤(1)中水的投料量为0.8-1.4 ml/g伊马替尼碱;所述有机溶剂的投料量为4-6 ml/g伊马替尼碱。
3.如权利要求1或2所述的制备α型甲磺酸伊马替尼的方法,其特征是,所述有机溶剂为两种溶剂的混合溶剂,两种溶剂的体积比为1:1-1:2。
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