CN103467446A - 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法，包括将伊马替尼碱加到二甲亚砜中，加热至充分溶解，加入甲磺酸反应，然后加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，再加入醇类溶剂，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。通过本发明所提供的制备方法得到的α晶型甲磺酸伊马替尼其晶型单一，操作简单，工艺稳定，而且解决了溶剂残留的难题，得到了高质量的伊马替尼甲磺酸α晶型，完全可以满足药物制剂的需求。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体而言，涉及一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法。
背景技术
伊马替尼甲磺酸盐，中文化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其化学结构式如下：
伊马替尼甲磺酸盐是口服活性的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，能有效治疗多种癌症。目前广泛应用于治疗急变期、加速期的慢性粒细胞白血病(CML)或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者以及治疗不能切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发中，需要全面考虑药品的多晶型问题。
甲磺酸伊马替尼存在多种晶型，有α、β、δ、ε、α2、F、G、H、H1、I、K、Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ等等，其中α晶型在稳定性、溶出度方面均非常适合用于制成药物制剂。专利申请WO9903854、US20060223816、WO2005095379、WO2006024863、WO2006048890等公开了一些α晶型的制备方法，包括用伊马替尼碱在酮溶剂与甲磺酸进行反应后析晶得到α晶型，例如US20060223816中，伊马替尼碱悬浮于酮类溶剂，加热溶解，然后加入晶种并滴加甲磺酸，反应完成后降温析晶，该方法中酮类溶剂价格高，生产成本较高；或者伊马替尼碱在醇溶剂、或者醇/水混合溶剂中与甲磺酸进行反应后析晶得到α晶型，例如，WO9903854中，伊马替尼碱悬浮于乙醇，滴加甲磺酸，加热回流反应后浓缩，残留物加乙醇和水升温溶解再冷却析晶，此方法因采用混合溶剂析晶不利于溶剂的回收，而且有混晶现象；同样地，在WO2006048890中，甲磺酸伊马替尼溶解于醇和水的混合溶剂，减压浓缩干燥，此方法有混晶现象；WO2006024863中，伊马替尼碱悬浮于C3-C5的醇类溶剂，滴加甲磺酸，加热回流反应，冷却析晶，该方法溶剂残留不合格。在药物中，混晶比例的变动很容易影响药物的稳定性或者生物利用度，而在生产中控制不同批次的混晶产品的比例一致比较困难；而对于溶剂残留，各国药典对药品的溶剂残留均有严格的规定。上述专利申请中的方法，主要存在成本高，容易有混晶现象，溶残不合格而不易控制产品质量等缺点，因而不能满足用于制备高质量的药物。
发明内容
为了克服上述缺点，制备高质量的伊马替尼甲磺酸盐α晶型晶体，本发明提供了一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法，得到的α晶体纯度高，且其溶剂残留符合药典中关于溶剂残留的规定。
为了获得单一的α晶体，申请人尝试用甲醇，甲醇和水等溶剂对伊马替尼甲磺酸盐粗品进行重结晶，发现这些溶剂均容易获得混晶，不能满足制剂的需求。当结晶溶剂为异丙醇时，申请人虽然获得了单一的α晶体，但存在如现有技术中普遍存在的关于溶剂残留不合格的问题，申请人经过多次实验，意外地发现一种可以达到发明目的的方法。
根据本发明，一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法，包括：将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜中得到伊马替尼甲磺酸盐溶液，再加入醇类溶剂进行析晶；或者将伊马替尼碱在二甲亚砜中和甲磺酸进行反应得到伊马替尼甲磺酸盐溶液，再加入醇类溶剂进行析晶。其中，所述醇类溶剂是选自C2-C6(2个碳到6个碳)的醇。在一些实施例中，所述醇类溶剂为乙醇，正丙醇和异丙醇或其组合；在一些实施例中所述醇类溶剂为异丙醇，在一些实施例中所述醇类溶剂为为正丙醇。
在一些实施例中，制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法，包括：先将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜或者将伊马替尼碱在二甲亚砜中和甲磺酸进行反应，再加入异丙醇析晶。
在一些实施例中，析晶前加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种。加入晶种时，控制含伊马替尼甲磺酸盐的溶液的温度，在一些实施例中，含伊马替尼甲磺酸盐的溶液的温度控制为70℃-30℃；在一些实施例中，含伊马替尼甲磺酸盐的溶液的温度控制为60℃-40℃；在一些实施例中，含伊马替尼甲磺酸盐的溶液的温度控制为60℃-50℃；在一些实施例中，含伊马替尼甲磺酸盐的溶液的温度控制为60℃；在一些实施例中，含伊马替尼甲磺酸盐的溶液的温度控制为50℃-40℃。所述晶种的量以伊马替尼碱的质量计算，为0.5%-5%，或者为1%-3%，或者为1%-2%。
析晶过程中，可控制含伊马替尼甲磺酸盐的结晶体系的温度为40℃至-5℃，在一些实施例中，控制结晶体系温度为30℃至0℃；在一些实施例中，控温结晶体系温度为28℃-20℃；在一些实施例中，控温结晶体系温度为25℃。
析晶过程中，结晶体系析晶一段时间以使晶体充分析出，在一些实施例中，结晶体系搅拌析晶1小时-24小时；在一些实施例中，结晶体系搅拌析晶4小时-18小时；在一些实施例中，结晶体系搅拌析晶4小时-15小时。
在一些实施例中，制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法包括：将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜中，控制溶液温度为70℃-30℃，加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作晶种，加入醇类溶剂，降温，析晶。
在一些实施例中，制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法包括：将伊马替尼甲磺酸盐加入到二甲亚砜中，加热至65℃-120℃充分溶解，溶解后降温至30℃-70℃或者降温至40℃-60℃，加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，然后加入异丙醇，降温，搅拌析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶体，其中，晶种的量以伊马替尼碱质量计算。
在一些实施例中，制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法包括：将伊马替尼甲磺酸盐加入二甲亚砜中，加热至65℃-120℃充分溶解，溶解后降温至60℃，加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，然后加入异丙醇，降温，搅拌析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以伊马替尼碱质量计算。
在一些实施例中，制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法包括：将伊马替尼碱加入到二甲亚砜中，加热至65℃-120℃充分溶解，溶解后降温至-10℃-60℃，或者-5℃-55℃，或者0℃-50℃，或者10℃-40℃，加入甲磺酸反应，然后加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，然后缓慢加入醇类溶剂，降温，搅拌析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体；其中，晶种的量以伊马替尼碱的质量计算。
在一些实施例中，制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法包括：将伊马替尼碱加入到二甲亚砜中，加热至65℃-120℃充分溶解，溶解后降温至-10℃-60℃，或者-5℃-55℃，或者0℃-50℃，或者10℃-40℃，加入甲磺酸反应，然后控制溶液体系的温度为30℃-70℃或者40℃-60℃，加入1%-2%α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，然后缓慢加入异丙醇，降温，搅拌析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶体；其中，晶种的量以伊马替尼碱的质量计算。
伊马替尼甲磺酸盐粗品可以通过多种方式制得，例如，室温下，在适合的溶剂如乙醇中，将伊马替尼碱和甲磺酸混合进行反应，得到伊马替尼甲磺酸盐粗产品。
溶解伊马替尼碱的二甲亚砜的投料量为0.5mL/g-15mL/g(以伊马替尼碱计，单位：毫升/克)，在一些实施例中为1mL/g-5mL/g，在一些实施例中为2mL/g-3mL/g。
溶解甲磺酸伊马替尼的二甲亚砜的投料量为0.5mL/g-15mL/g(以伊马替尼碱计)，在一些实施例中为1mL/g-5mL/g，在一些实施例中为2mL/g-3mL/g。
伊马替尼碱与甲磺酸的投料摩尔比例为1:0.9-1:1.1，在一些实施例中为1:0.95-1:1.05，在一些实施例中为1:0.99-1:1.02。
醇类溶剂与二甲亚砜体积比为50:1-5:1；在一些实施例中，醇类溶剂与二甲亚砜体积比为25:1-10:1；在一些实施例中，醇类溶剂与二甲亚砜体积比为20:1-12:1；在一些实施例中，醇类溶剂与二甲亚砜体积比为15:1。
在一些实施例中，将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜中或者将伊马替尼碱在二甲亚砜中和甲磺酸进行反应，再加入异丙醇析晶，所述异丙醇与二甲亚砜的体积比为50:1-5:1，在一些实施例中为25:1-10:1，在一些实施例中为20:1-12:1，在一些实施例中为15:1。
在一些实施例中，将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜中，二甲亚砜和伊马替尼甲磺酸盐按照0.5mL/g-15mL/g(以伊马替尼甲碱计)投料，控制溶液温度为70℃-30℃，加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作为晶种，加入异丙醇，降温，控制结晶体系温度为30℃-20℃，析晶，异丙醇与二甲亚砜体积比为50:1-5:1，其中，晶种的量以伊马替尼碱的质量计算。
本发明所获得的α晶型甲磺酸伊马替尼其纯度可以通过XRPD，DSC等检测方式进行检测；本发明所获得的α晶型甲磺酸伊马替尼，其溶剂残留可通过HPLC进行检测。检测结果显示，通过本发明所提供的制备方法得到的α晶型甲磺酸伊马替尼其晶型单一，操作简单，工艺稳定，而且解决了溶剂残留的难题，得到了高质量的α晶型伊马替尼甲磺酸，完全可以满足药物制剂的需求。
附图说明
图1为实施例1制备的伊马替尼甲磺酸盐α晶型的X射线粉末衍射图(XRPD)；
图2为实施例1制备的伊马替尼甲磺酸盐α晶型的差示扫描量热图(DSC)。
具体实施方式
通过下列实施例有助于理解本发明，但不构成对本发明的任何限制。
在以下实施例中，“g”表示“克”，“mL”表示“毫升”，“h”表示“小时”，“℃”表示“摄氏度”。
实施例1:伊马替尼甲磺酸盐α晶型的制备
取伊马替尼碱5.0g，加入12.0mL二甲亚砜，搅拌加热至85℃完全溶解，降温至40℃加入0.9725g(1eq.)甲磺酸，搅拌反应1h，升温至60℃，加入75mg的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，缓慢滴加180ml异丙醇，降至25℃搅拌结晶10h，过滤干燥，得到米白色粉末5.4g，纯度99.70%，收率90%。实施例2:伊马替尼甲磺酸盐α晶型的制备
室温下，取10.0g伊马替尼碱，加入90mL乙醇，缓慢滴加1.94g甲磺酸的乙醇溶液，待滴加完毕，继续搅拌3-5h，过滤干燥，得到伊马替尼甲磺酸盐粗产品。
取伊马替尼甲磺酸盐粗产品5.0g，加入10.0mL二甲亚砜，搅拌加热至85℃完全溶解，降温至60℃，加入75mgα晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，缓慢滴加150mL异丙醇，降至25℃搅拌结晶10h，过滤干燥，得到米白色粉末4.6g，纯度99.77%，收率92%。
对比实施例3:伊马替尼甲磺酸盐α晶型的制备
室温下，取10.0g伊马替尼碱，加入90mL乙醇，缓慢滴加1.94g甲磺酸的乙醇溶液，待滴加完毕，继续搅拌3h-5h，过滤干燥，得到伊马替尼甲磺酸盐粗产品。
取伊马替尼甲磺酸盐粗产品5.0g，加入25.0mL N,N二甲基甲酰胺，搅拌加热至85℃完全溶解，降至室温，加入75mg的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，缓慢滴加250mL异丙醇，搅拌结晶5h，过滤干燥，得到米白色粉末4.5g，纯度99.88%，收率90%。
实施例4：测定实施例1-3中产品的溶剂残留
异丙醇溶残测定：
取供试品约0.1g，精密称定至20mL顶空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺1.0mL，超声溶解，作为供试品溶液。按照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP第二法)试验。采用DB-624(30m×0.53mm×3.0μm)色谱柱，程序升温，初始温度为40℃，保持5min，以每分钟20℃的升温速率升至220℃；检测器为FID，温度为250℃；进样口温度为160℃；载气为氮气；顶空进样，顶空平衡温度为80℃，平衡时间为30min。
二甲基甲酰胺和二甲基亚砜溶残测定：
取供试品约0.1g，精密称定至5mL EP管中，精密加入甲醇：水(8:2)混合液1.0mL，摇匀溶解，作为供试品溶液。按照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP第三法)试验。采用HP-INNOWAX(30m×0.32mm×0.5μm)色谱柱，程序升温，初始温度为60℃，保持2min，以每分钟20℃的升温速率升至140℃，保持6min，再以每分钟20℃的升温速率升至220℃，保持2min；检测器为FID，温度为250℃；进样口温度为220℃；载气为氮气；直接进样。
测试结果：
实施例5：XRPD和DSC检测
XRPD检测方法：
粉末X射线衍射仪型号：PANalytical Empyrean；X-射线光管：Cu靶/Kα/1.54电压/电流：45kV/40mA；发散狭缝：1°；防散射狭缝：6.6mm；扫描模式：连续扫描；扫描步长：0.0167°；扫描速度：10s/步；扫描范围：2θ：3°～40°。
DSC检测方法：
DSC测试仪型号：TA Q2000；坩埚类型：铝坩埚(压盖)；气体氛围：氮气(50mL/min)；升温程序：N2氛，10℃/分钟，室温至240℃。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，包括：将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜中得到伊马替尼甲磺酸盐溶液，再加入醇类溶剂析晶；或者将伊马替尼碱在二甲亚砜中和甲磺酸进行反应得到伊马替尼甲磺酸盐溶液，再加入醇类溶剂析晶。
2.权利要求1所述的制备方法，所述醇类溶剂选自乙醇，正丙醇，异丙醇或其组合。
3.权利要求1所述的制备方法，析晶前加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种。
4.权利要求3所述的制备方法，加入的α晶型甲磺酸伊马替尼晶种的量为以伊马替尼碱质量计算的1%-2%。
5.权利要求3所述的制备方法，加入α晶型甲磺酸伊马替尼晶种时，伊马替尼甲磺酸盐溶液的温度为70℃-30℃。
6.权利要求1-5任一所述的制备方法，醇类溶剂与二甲亚砜体积比为50:1-5:1，或者为25:1-10:1，或者为20:1-12:1，或者为15:1。
7.权利要求1-6任一所述的制备方法，所述醇类溶剂为异丙醇。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，将伊马替尼加入二甲亚砜中，加热至65℃-120℃充分溶解，溶解后降温至-10℃-60℃，或者-5℃-55℃，或者0℃-50℃，或者10℃-40℃，加入甲磺酸反应，然后控制溶液体系的温度为40℃-60℃加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，然后加入异丙醇溶剂，降温，搅拌析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以伊马替尼碱质量计算。
9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，将伊马替尼甲磺酸盐溶解在二甲亚砜中，加热至65℃-120℃充分溶解，然后降温至40℃-60℃，加入1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，然后加入异丙醇溶剂，降温，搅拌析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以伊马替尼碱质量计算。
10.根据权利要求1-7所述的制备方法，用于溶解伊马替尼碱的二甲亚砜的投料量以每克伊马替尼碱计算为0.5mL/g-15mL/g，或者为1mL/g-5mL/g，或者为2mL/g-3mL/g。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131225 |